ES2228123T3

ES2228123T3 - Heterociclos de nitrogeno biciclicos.

Info

Publication number: ES2228123T3
Application number: ES99953796T
Authority: ES
Inventors: William Harris; Christopher Huw Hill; Ian Edward David Smith
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-13
Publication date: 2005-04-01
Anticipated expiration: 2019-10-13
Also published as: HUP0104199A3; CZ20011394A3; MA27678A1; CA2347474A1; CN1324360A; AU769989B2; DE69920732T2; WO2000024744A1; PL347432A1; EP1123295B1; US6150373A; BR9914677A; TR200101102T2; EP1123295A1; JP3593035B2; NO20011929D0; TWI227235B; JP2002528455A; DE69920732D1; ID28276A

Abstract

Compuestos de **fórmula** en donde R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilo- alquilo inferior, heteroarilo, heteroarilo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquilo inferior -alquilo inferior, R2 representa alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, heteroarilo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquilo inferior-alquilo inferior, y R3 representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilo- alquilo inferior, heteroarilo, heteroarilo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior o ciclo-alquilo inferior-alquilo inferior, y las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I con ácidos, o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos de fórmula I con bases, en donde el término ¿alquilo inferior¿, solo o en combinación significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono.

Description

Heterociclos de nitrógeno bicíclicos.

La presente invención se refiere a heterociclos bicíclicos de nitrógeno. Más particularmente, la invención se refiere a derivados de dihidropirimido[4,5-d]pirimidinona amino-sustituidos, a un procedimiento para su obtención y a las preparaciones que los contienen.

Los derivados de dihidropirimido[4,5-d]pirimidinona amino-sustituidos, proporcionados por la presente invención son compuestos de fórmula general

1

en donde

R^{1}: representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, heteroarilo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquilo inferior-alquilo inferior,

R^{2}: representa alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, heteroarilo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquilo inferior-alquilo inferior, y

R^{3}: representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, heteroarilo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior o cicloalquilo inferior-alquilo inferior,

en donde el término "alquilo inferior", solo o en combinación significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono;

el término "alcoxilo inferior" significa un grupo de alquilo inferior que está enlazado vía un átomo de oxígeno;

el término "cicloalquilo inferior", solo o en combinación significa un grupo cicloalquilo conteniendo de 3 a 7 átomos de carbono;

el término "cicloalquenilo inferior" significa un grupo cicloalquenilo conteniendo de 4 a 7 átomos de carbono;

el término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo de fenilo o naftilo que está opcionalmente mono- o multi-sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior alquilo inferior, trifluoro-metilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo inferior, ácido carboxílico, éster carboxílico, nitro, amino, fenilo, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y/o por un grupo de la fórmula -Z-NR^{4}R^{5} o -Z-OR^{6} en donde Z representa un grupo espaciador y R^{4} y R^{5} representan cada uno, individualmente, hidrógeno o alquilo inferior o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico aromático de 4, 5 ó 6 miembros saturados o parcialmente insaturados o de 5 ó 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno y que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior y/u oxo y/o que está opcionalmente benzo-fusionado, y en donde R^{6} se define como H o alquilo inferior;

el término "grupo espaciador" significa -(CH_{2})_{m}- en donde m significa 1, 2, 3 ó 4 y -O(CH_{2})_{n}- en donde n significa 2, 3 ó 4, donde los átomos de carbono de la cadena -(CH_{2})_{m} pueden estar opcionalmente mono- o di-sustituidos por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior o alcoxilo inferior-alquilo inferior, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes;

el término "heteroarilo" solo o en combinación, significa un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre N, S y O y que puede estar benzo-fusionado y/o sustituido de igual modo que "arilo" antes definido; y

el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; y

sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I con ácidos, o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos de fórmula I con bases.

Los compuestos de fórmula I y sus sales antes mencionadas son inhibidores de las proteino quinasas, especialmente de la tirosina quinasa p56^{lck} de las células T. Por consiguiente pueden emplearse en el tratamiento o profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, en el tratamiento del asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención de rechazos de injertos después de una operación de trasplante.

Documentos que definen el estado general del arte son:

US-A5 654 307

WO 98 11095 A

WO 98 28281 A

Como se emplea aquí, el término "alquilo inferior", solo o en combinación como p. ej. en "arilo-alquilo inferior", "heteroarilo-alquilo inferior" y "cicloalquilo inferior-alquilo inferior", significa una cadena lineal o una cadena ramificada de un grupo alquilo que contiene de 1 a 7, de preferencia 1 a 4, átomos de carbono, tales como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.butilo, terc.butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y similares.

El término "alcoxilo inferior" significa un grupo alquilo inferior como se ha definido antes, el cual está unido vía un átomo de oxígeno, siendo ejemplos de grupos alcoxilo inferior el metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, sec.butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo y similares.

El término "cicloalquilo inferior" solo o en combinación como en "cicloalquilo inferior-alquilo inferior", significa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 7, de preferencia de 4 a 6 átomos de carbono, a saber, ciclopropilo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El término "cicloalquenilo inferior" significa un grupo cicloalquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, p. ej. ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.

El término "arilo" solo o en combinación como en "arilo-alquilo inferior", significa un grupo fenilo o naftilo que opcionalmente está mono o polisustituido con halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxilo alquilo inferior, ácido carboxílico, éster carboxílico, nitro, amino, fenilo o similar, particularmente con halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo, hidroxilo, nitro, amino y fenilo, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y/o con un grupo de fórmula -Z-NR^{4}R^{5} o -Z-OR^{6}, en los cuales Z representa un grupo distanciador y R^{4} y R^{5} representan cada uno individualmente, hidrógeno o alquilo inferior o R^{4} y R^{5} juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un grupo heterocíclico aromático saturado de 4, 5 ó 6 miembros, o parcialmente sin saturar de 5, 6 miembros, el cual contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el nitrógeno, azufre y oxígeno y el cual está opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxilo inferior y/o oxo y/o el cual está opcionalmente benceno-fusionado, y en el cual R^{6} está definido como H o alquilo inferior, de preferencia H. Ejemplos de grupos distanciadores son -(CH_{2})_{m}- en el cual m es 1, 2, 3 ó 4, y -O(CH_{2})_{n}- en el cual n es 2, 3 ó 4. Los átomos de carbono de la cadena -(CH_{2})_{m} pueden ser opcionalmente mono o di-sustituidos con alquilo inferior, hidroxilo inferior-alquilo o alquiloxi inferior alquilo inferior, en donde los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. El pirrolidinilo, piperidinilo, poperazinilo, morfolinilo e indolilo son ejemplos de grupos heterociclilo formados por R^{4} y R^{5} juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos. Así pues, el término "arilo" comprende grupos tales como el fenilo, 1-naftilo, 2-hidroxifenilo, 3-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-(2-aminoetil)-fenilo, 4-(2-hidroxietil-fenilo), 4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilo, 3-(2-ftalimidoetil)-fenilo y similares.

El término "heteroarilo" solo o en combinación como en "heteroarilo-alquilo inferior", significa un grupo hetero-aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O y los cuales pueden estar benceno-fusionados y/o sustituidos de la misma manera como "arilo" definido anteriormente. Ejemplos de grupos heteroarilo típicos son el tienilo, furilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, indolilo, benzofuranilo, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiazol, piridin-N-óxido y similares.

El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

Una clase preferida de compuestos proporcionados por la presente invención, comprende aquellos de fórmula general

2

en donde R^{10} representa alquilo inferior, arilo o arilo-alquilo inferior, R^{20} representa arilo y R^{30} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo o arilo-alquilo inferior.

Compuestos preferidos que están comprendidos dentro de la fórmula Ia, tienen la fórmula

3

en donde R^{101} representa arilo y R^{20} y R^{30} tienen el significado indicado anteriormente.

R^{101} representa de preferencia fenilo. R^{20} representa de preferencia halofenilo, especialmente 2,6-diclorofenilo. R^{30} representa de preferencia fenilo sustituido con un grupo de fórmula -Z-NR^{4}R^{5} definido anteriormente.

Otra clase de compuestos preferidos proporcionados por la presente invención comprende aquellos de fórmula general

4

\vskip1.000000\baselineskip

en donde R^{11} representa alquilo inferior, R^{21} representa arilo y R^{31} representa heteroarilo-alquilo inferior. R^{11} representa de preferencia isopropilo y R^{21} representa de preferencia halofenilo.

1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, es un compuesto particularmente preferido de fórmula I.

Otros compuestos representativos de la presente invención son:

3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

1-bencil-3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[(3-piridil)-metil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-fenil-7-[(4-piridil)amino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y

3-(2,6-diclorofenil)-1-[2-ciclohexen-1(RS)-il]-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]piri-
midin-2(1H)-ona,

Otros compuestos preferidos son:

1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3,4-dihidro-3-(2,6-dimetilfenil)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

3-(2-bromofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimi-
din-2(1H)-ona,

1-[3-((2-amino1,1-dimetil)etil)fenil]-7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

1-[3-(2-aminoetil)fenil]-3-(2-bromofenil)-7-(4-metoxi-anilino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroxi-metil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

1-[4-(aminometil)fenil]-7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-[2-(metilamino)etil]-fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-[2-(dimetilamino)etil]-fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-[2-(metilamino)etil]-fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

1-[4-(2-aminometil)fenil]-7-anilino-3-(2,4-dicloro-fenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,

3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anili-no]-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]piri-
midin-2(1H)-ona,

3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-(dimetilamino)etil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y

1-[3-(1-aminometil-1-etil-propil)-fenil]-3-(2,6-di-cloro-fenil)-7-fenilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.

De acuerdo con el procedimiento aportado por la presente invención, los derivados dihidropirimido[4,5-d]pirimidinona amino-sustituidos antes mencionados, se preparan:

(a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general

5

en donde R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado anteriormente con la condición de que cualquier grupo hidroxilo, amino o ácido carboxílico presente, puede estar en forma protegida, y L significa bencil sulfonilo o alcanosulfonilo inferior.

con una amina de fórmula general

(III)R^{1}-NH_{2}

en donde R^{1} tiene el significado dado anteriormente, con la condición de que cualquier grupo hidroxilo, amino o ácido carboxílico presente puede estar en forma protegida, y cuando es necesario, convirtiendo un grupo hidroxilo protegido o amino protegido o ácido carboxílico protegido presente en el producto de la reacción, en un grupo hidroxilo libre o amino libre o ácido carboxiloico libre,

o

(b) para la obtención de un compuesto de fórmula I en el cual R^{1} representa hidrógeno, escindiendo el grupo arilo-metilo de un compuesto de fórmula I en el cual R^{1} significa arilo-metilo, y

(c) si se desea, convirtiendo un compuesto básico de fórmula I obtenido, en una sal farmacéuticamente aceptable con un ácido, o convirtiendo un compuesto de carácter ácido de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable con una base.

Un grupo hidroxilo protegido o amino protegido o ácido carboxílico protegido, presente en un material de partida de fórmula II o III, es decir, sobre un sustituyente arilo o heteroarilo R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, puede ser cualquier grupo convencional hidroxilo protegido o amino protegido o ácido carboxílico protegido. Así, por ejemplo, un grupo hidroxilo puede estar protegido en forma de un éter, p. ej. el éter metílico, o un éter p. ej. el éster etílico. Con respecto al amino protegido, el ftalimido es un ejemplo de dicho grupo. Un ejemplo de un ácido carboxílico protegido es un éster, p. ej. el éster metílico.

La reacción de un compuesto de fórmula II con una amina de fórmula III de acuerdo con la versión (a) del procedimiento puede efectuarse en presencia o ausencia de un disolvente. Cuando se emplea un disolvente, éste puede ser convenientemente un hidrocarburo alifático halogenado, p. ej. el diclorometano o el 1,2-dicloroetano, un éter de cadena abierta p. ej. el éter dietílico o el éter diiso-propílico, un éter cíclico p. ej. el tetrahidrofurano, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, p. ej. el benceno, tolueno, un xileno o clorobenceno, o una formamida, p. ej. la dimetilformamida. Adecuadamente, la reacción se efectúa a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 200ºC, de preferencia desde aproximadamente 100ºC a aproximadamente 200ºC.

La conversión de un grupo hidroxilo protegido o un amino protegido o un grupo ácido carboxílico protegido presente en un producto obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con una amina de fórmula III, puede efectuarse de una manera de por sí ya conocida. Así, por ejemplo, un éter tal como el éter metílico puede convertirse en hidroxilo mediante tratamiento con ácido bromhídrico y un éster tal como el éster etílico puede convertirse en hidroxilo empleando un hidruro de aluminio y metal alcalino tal como el hidruro de litio y aluminio. De nuevo, por ejemplo, el grupo ftalimido puede convertirse en amino mediante tratamiento con hidrato de hidrazina. El éster, p. ej. el éster metílico puede convertirse a su vez en ácido carboxílico por ejemplo, por reacción con un hidróxido de metal alcalino.

La escisión de un grupo arilo-metilo, p. ej., alcoxi-bencilo inferior, tal como el 4-metoxi-bencilo, a partir de un compuesto de fórmula I en el cual R^{1} significa arilo-metilo de acuerdo con la versión (b) del procedimiento, puede efectuarse empleando métodos de por sí ya conocidos. Por ejemplo, la escisión puede efectuarse empleando ácido trifluoroacético, convenientemente a temperatura elevada, de preferencia a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los compuestos de fórmula I que son básicos, pueden formar sales con ácidos inorgánicos, p. ej. ácidos hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos, p. ej. ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 4-toluensulfónico y similares. Compuestos de fórmula I que son de carácter ácido pueden formar sales con bases p. ej. de metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Ejemplos de metales empleados como cationes son el sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son la etilendiamina, monoetanolamina, dietanolamina y similares. De acuerdo con la versión (c) del procedimiento, estas sales pueden formarse y aislarse de manera de por sí ya conocida. Se prefieren las sales de compuestos básicos de fórmula I, con ácidos.

Los materiales de partida de fórmula II son nuevos y forman también un objeto de la presente invención. Pueden prepararse como se ha ilustrado en el esquema I de más adelante, en el cual R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado anteriormente sujeto a la condición anterior y R^{7} representa alquilo inferior o bencilo.

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Esquema I

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Respecto al esquema I, en el primer paso, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V para dar un compuesto de fórmula VI. Esta reacción se efectúa convenientemente en un disolvente inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente el diclorometano, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, un éter de cadena abierta o cíclico, una formamida o un alcanol inferior. Adecuadamente, la reacción se efectúa desde aproximadamente -20ºC a aproximadamente 120ºC.

El próximo paso comprende la reducción de un compuesto de fórmula VI para dar un alcohol de fórmula VII. Esta reducción se efectúa empleando hidruro de litio y aluminio de manera de por sí ya conocida, p. ej. en un disolvente inerte en las condiciones de la reducción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente el tetrahidrofurano, desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 70ºC, de preferencia desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente.

La oxidación de un alcohol de fórmula VII en el próximo paso proporciona un carboxaldehído de fórmula VIII. Esta oxidación se efectúa con dióxido de manganeso de manera de por sí ya conocida, convenientemente en un disolvente inerte en las condiciones de oxidación, de preferencia un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente dicloro-metano, o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado. Adecuadamente, la oxidación se efectúa desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC.

La reacción de un carboxaldehído de fórmula VIII con una amina de fórmula IX en el próximo paso, proporciona un compuesto de fórmula X. Esta reacción puede efectuarse en presencia de un ácido, p. ej. un ácido sulfónico aromático, de preferencia el ácido 4-toluensulfónico, con eliminación azeotrópica del agua formada durante la reacción. Convenientemente la reacción se efectúa en un disolvente inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia, un hidrocarburo aromático halogenado, especialmente tolueno, y a una temperatura desde aproximadamente 70ºC a aproximadamente 150ºC, especialmente a la temperatura de reflujo del disolvente.

El paso próximo comprende la reducción de un compuesto de fórmula X para dar un compuesto de fórmula XI. Esta reducción se efectúa empleando borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o triacetoxiborohidruro de sodio de manera de por sí ya conocida. De preferencia, el compuesto de fórmula X no se purifica, sino que, la mezcla de reacción en la cual se ha preparado, se concentra y el concentrado obtenido se disuelve en un disolvente inerte en las condiciones de la reducción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente tetrahidrofurano o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado o un alcanol inferior, y a continuación se trata con los agentes reductores antes mencionados. La reducción se efectúa convenientemente desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, de preferencia aproximadamente a 25ºC.

La ciclación de un compuesto de fórmula XI proporciona un compuesto de fórmula XII. Esta ciclación se efectúa mediante reacción con fosgeno o cloroformiato de triclorometilo de manera de por sí ya conocida, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria, de preferencia una tri(alquilo inferior)amina, especialmente trietilamina, y en un disolvente inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente tetrahidrofurano.

El próximo paso comprende la reducción de un compuesto de fórmula VI para dar un alcohol de fórmula VII. Esta reducción se efectúa empleando hidruro de litio y aluminio de una manera de por sí ya conocida, p. ej. en un disolvente inerte en las condiciones de la reducción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente tetra-hidrofurano, desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 70ºC, de preferencia desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente.

La oxidación de un alcohol de fórmula VII en el próximo paso proporciona un carboxaldehído de fórmula VIII. Esta oxidación se efectúa con dióxido de manganeso de una manera de por sí ya conocida, convenientemente en un disolvente inerte en las condiciones de la oxidación, de preferencia un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente dicloro-metano, o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado. Adecuadamente, la oxidación se efectúa desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC.

La reacción de un carboxaldehído de fórmula VIII con una amina de fórmula IX en el próximo paso proporciona un compuesto de fórmula X. Esta reacción puede efectuarse en presencia de un ácido, p. ej. un ácido sulfónico aromático, de preferencia el ácido 4-toluensulfónico, con eliminación azeotrópica del agua formada durante la reacción. Convenientemente la reacción se efectúa en un disolvente inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, especialmente tolueno, y a una temperatura desde aproximadamente 70ºC a aproximadamente 150ºC, especialmente a la temperatura de reflujo del disolvente.

El próximo paso comprende la reducción de un compuesto de fórmula X para dar un compuesto de fórmula IX. Esta reducción se efectúa empleando borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o triacetoxiborohidruro de sodio, de una manera de por sí ya conocida. De preferencia, el compuesto de fórmula X no se purifica sino que la mezcla de reacción en la cual se ha preparado, se concentra y el concentrado obtenido se disuelve en un disolvente inerte en las condiciones de la reducción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente tetrahidrofurano o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado o un alcanol inferior, y a continuación se trata con los agentes de reducción antes mencionados. La reducción se efectúa convenientemente desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, de preferencia a aproximadamente 25ºC.

La ciclación de un compuesto de fórmula XI proporciona un compuesto de fórmula XII. Esta ciclación se efectúa mediante reacción con fosgeno o cloroformiato de tricloro-metilo de una manera de por sí ya conocida, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria, de preferencia una tri(alquilo inferior)amina, especialmente trietilamina, y en un disolvente inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente tetrahidrofosgeno, y tratando el producto de reacción (un compuesto correspondiente a la fórmula XII o II en la cual R^{3} significa arilo sustituido con un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}-Cl, en donde m tiene el significado dado anteriormente) con una sal de metal alcalino de ftalimida, de preferencia la sal de potasio.

Además, los compuestos de fórmula XII del esquema I, los materiales de partida de fórmula II o los compuestos de fórmula I en donde cualquier R^{1}-R^{3} contiene arilo sustituido con un grupo Z-NR^{4}R^{5} pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos sustituidos con Z-OH mediante métodos estándar, por ejemplo mediante activación como metansulfonato o toluensulfonato, y reacción con una amina HNR^{4}R^{5}, o mediante la reacción con HNR^{4}R^{5} en condiciones Mitsunobu.

Cuando cualquier R^{1}-R^{3} incluye un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno, el procedimiento puede conducir a la formación de N-óxido. Los N-óxidos pueden convertirse en compuestos N libres, mediante métodos estándar, por ejemplo mediante reacción con una trifenil fosfina.

En un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de fórmula VI en el esquema I en el cual R^{3} representa hidrógeno, el 4-amino-2-mercapto-pirimidin-5-carboxilato de etilo, de fórmula

7

puede reaccionar con un compuesto de fórmula general

(XV)R^{7}-L

en donde R^{7} tiene el significado dado anteriormente, y L tiene el mismo significado dado para la estructura XIII.

La reacción del compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV se efectúa convenientemente en un disolvente inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia una cetona, especialmente acetona, un hidro-carburo alifático halogenado, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, un éter de cadena abierta o cíclico o una formamida. La reacción se efectúa adecuadamente desde aproximadamente -20ºC a aproximadamente 100ºC, de preferencia 20ºC.

Los compuestos de fórmula IV, XIII, XIV y XV anteriormente, son compuestos ya conocidos o análogos de compuestos conocidos. Un compuesto de fórmula IV, en donde R^{7} es metilo, puede adquirirse comercialmente en Sigma-Aldrich Company Ltd o, cuando R^{7} es bencilo, puede sintetizarse como está descrito por Peters, E. y col.; J. AMER. Chem. Soc., 64, 794-795, 1942. El compuesto XIV puede adquirirse comercialmente en Lancaster Synthesis Ltd. Los compuestos de fórmula XIII y XV pueden adquirirse comercialmente, por ejemplo, cuando L es halógeno como el yoduro de metilo y etilo o bromuro de bencilo, en Sigma-Aldrich Company Ltd. o cuando L es un sulfonato como el metansulfonato de n-butilo o 4-toluensulfonato de etilo, en Lancaster Synthesis Ltd.

Los materiales de partida de amina, de fórmula III, V y IX, anteriores, cuando no son compuestos conocidos o análogos de compuestos conocidos, pueden prepararse de forma similar a los compuestos conocidos o como se ilustra en los ejemplos siguientes. En particular, los compuestos de fórmula III, V y IX pueden obtenerse comercialmente, por ejemplo, en Sigma-Aldrich Company Ltd. o Lancaster Synthesis Ltd. o pueden ser sintetizados mediante métodos estándar como se ilustra en los ejemplos 1, 15, 16, 27, 37, 57, 61, 63, 77, 84 y 85. En general, las aminas aromáticas y hetero-aromáticas pueden prepararse por ejemplo, a partir de los correspondientes nitrocompuestos por reducción con, por ejemplo, níquel Raney, o por hidrogenación catalítica. Los nitrocompuestos a su vez pueden prepararse por nitración de un compuesto aromático o heteroaromático. Las alquilaminas, incluyendo las que contienen grupos aromáticos o hetero-aromáticos, pueden prepararse, por ejemplo, por reacción de los correspondientes compuestos que llevan un grupo lábil, con amoníaco o un grupo como el grupo azida que puede convertirse en una amina mediante métodos ya conocidos. Ejemplos de estos grupos lábiles son los sulfonatos, preparados a su vez a partir de los correspondientes alcoholes, o haluros. Alternativamente, las alquilaminas pueden prepararse a partir de los compuestos ciano por reducción. Por lo tanto, las aminas son accesibles, por ejemplo, a partir de los alcoholes, haluros y nitrilos, comercialmente adquiribles.

Los productos intermedios de fórmula XI del esquema I, pueden también prepararse como se ilustra en el esquema II, en el cual R^{2}, R^{3} y R^{7} tienen el significado dado anteriormente. R^{8} es etilo o bien 4-metoxibencilo.

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Esquema II

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8

Con respecto al esquema II, en el primer paso, un compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con etóxido de sodio en etanol, o bien con la sal de sodio del 4-metoxi-bencilalcohol en tetrahidrofurano, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, para dar un compuesto de fórmula (XVI).

En el próximo paso, el compuesto (XVI) es reducido a un alcohol de fórmula (XVII). La reacción se efectúa con hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio de manera de por sí ya conocida, en un disolvente inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente diclorometano, o un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente tetra-hidrofurano. La reacción se efectúa adecuadamente a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente la temperatura ambiente.

La oxidación de un alcohol de fórmula (XVII) proporciona un carboxaldehído de fórmula (XVIII). Esta oxidación se efectúa con dióxido de manganeso de una manera de por sí ya conocida, convenientemente en un disolvente inerte en las condiciones de oxidación, de preferencia un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente diclorometano, o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado. La oxidación se efectúa adecuadamente desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC.

La reacción de un carbosaldehído de fórmula (XVIII) con una amina de fórmula (IX) en el próximo paso proporciona un compuesto de fórmula (XIX). Esta reacción puede efectuarse en presencia de un ácido, p. ej. un ácido sulfónico aromático, de preferencia el ácido 4-toluensulfónico, con eliminación azeotrópica del agua formada durante la reacción. La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente inerte en las condiciones de reacción, de preferencia un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, especialmente tolueno, y a una temperatura desde aproximadamente 70ºC a aproximadamente 150ºC, especialmente a temperatura de reflujo del disolvente.

El paso próximo comprende la reducción del compuesto de fórmula (XIX) para dar un compuesto de fórmula (XX). Esta reducción se efectúa empleando borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o triacetoxi borohidruro de sodio de una manera de por sí ya conocida. De preferencia, el compuesto de fórmula (XIX) no se purifica, sino que la mezcla de reacción en la cual se ha preparado, se concentra y el concentrado obtenido se disuelve en un disolvente inerte en las condiciones de la reducción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente el tetrahidrofurano o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado o un alcanol inferior, y a continuación se trata con el agente de reducción antes mencionado. Alternativamente, la mezcla de reacción que contiene el compuesto (XIX) puede añadirse sin concentrar, a una solución de uno de los agentes reductores antes mencionados en un disolvente inerte en las condiciones de la reducción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente el tetrahidrofurano o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado o un alcanol inferior.

En el paso de la escisión del éter, un compuesto de fórmula (XX) se hace reaccionar con ácido sulfúrico concentrado, cuando R^{8} es etilo, o con ácido trifluoro-acético, cuando R^{8} es 4-metoxibencilo, para dar una piridona de fórmula (XXI). La reacción se efectúa empleando el reactivo como disolvente. En el caso del ácido sulfúrico, la reacción se efectúa aproximadamente a 120ºC, y en el caso del ácido trifluoroacético a su temperatura de reflujo.

La reacción de un compuesto de fórmula (XXI) con oxicloruro de fósforo en el próximo paso, da un compuesto de fórmula (XXII). La reacción se efectúa empleando oxicloruro de fósforo como disolvente a una temperatura aproximadamente de 100ºC.

Un cloruro de fórmula (XXII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) para dar el producto intermedio (XI). La reacción puede efectuarse en presencia o ausencia de un disolvente. Cuando se emplea un disolvente, éste puede ser convenientemente, un hidrocarburo alifático halogenado p. ej. diclorometano o 1,2-dicloroetano, un éter de cadena abierta, p. ej. éter dietílico o diisopropiléter, un éter cíclico p. ej. el tetrahidrofurano, un hidrocarburo opcionalmente halogenado, p. ej. benceno, tolueno, xileno o clorobenceno, o una formamida, p. ej. la dimetilformamida. La reacción se efectúa en presencia de una base, especialmente una amina terciaria, p. ej. dietilanilina. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el margen aproximadamente de 0ºC a aproximadamente 200ºC, de preferencia desde aproximadamente 100ºC a aproximadamente 200ºC.

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula I, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de fórmula I con ácidos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de carácter ácido de fórmula I con bases, son todos inhibidores de la tirosina quinasa p56^{lck} de las células T, que regulan a la baja la activación de las células T, conduciendo a la inmunosupresión y disminuyen la inflamación. Por lo tanto, los compuestos de la invención son agentes antiinflamatorios que pueden emplearse para combatir la condición inflamatoria que tiene lugar en varias enfermedades, así como también pueden emplearse como inmunosupresores, por ejemplo para prevenir el rechazo de injertos en la terapia de trasplantes. Esta actividad puede demostrarse empleando el siguiente procedimiento de ensayo.

Mezclas de reacción (25 \mul) conteniendo p56^{lck} recombinante humano, 10 mM de MnCl_{2}, 10 \muM de ATP, 0,2 mM de vanadato de sodio, 20 \muM de sustrato del péptido (AlaGluGluGlu IleTyrGlyGluPheGluAlaLysLysLysLys, [\gamma-^{33}P]ATP (1000-2000 cpm/ pmol) en 25 mM de tampón HEPES (pH 7,5) y 0,1% de Triton X-100, se incuban a 30ºC durante 60 minutos y la reacción se interrumpe a continuación mediante la adición de 10 \mul de ácido ortofosfórico al 2%. El péptido marcado radioactivamente se separa del [\gamma-^{33}P]ATP sin reaccionar, por filtración a través de filtros de papel de intercambio catiónico de fosfocelulosa Multiscreen Millipore. El péptido unido se lava con ácido ortofosfórico al 0,5% y la radioactividad incorporada se determina por espectrometría de centelleo.

El grado de bloqueo de la enzima a cada concentración del compuesto de ensayo, se calcula a partir de la siguiente ecuación:

\frac{\text{CPM incorporado (+ compuesto de ensayo + enzima)}}{\text{CPM incorporado (- compuesto de ensayo + enzima)}} x 100

El calor IC_{50} es aquella concentración del compuesto de ensayo que reduce en un 50% la incorporación de proteína inducida por la quinasa de la marcada radioactivamente, en las condiciones de ensayo descritas anteriormente.

La 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2,6-dicloro-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, tiene un IC_{50} de 0,03 nM en el ensayo antes citado. Otros ejemplos vienen dados en la tabla siguiente:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto del ejemplo \+  \hskip3cm \+
IC _{50}   (nM)\cr  1 \+ \+ 10\cr  7 \+ \+
 \;  \;  \;  \;  0,6\cr  10 \+
\+ 19\cr  22 \+ \+ 265  \; \cr  50 \+ \+
 \;  \; 6\cr  63 \+ \+ 17\cr  82 \+ \+
 \;  \;  \;  \;  0,4\cr  85 \+
\+ 
 \;  \; 7\cr}

Los compuestos de fórmula I, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I con ácidos, y las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de carácter ácido de fórmula I con bases, pueden emplearse como medicamentos, p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas especialmente para el tratamiento o profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardio-vasculares, en el tratamiento del asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas, o para la prevención de rechazo de un injerto después de una operación de trasplante. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse entéricamente, p. ej. oralmente en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, nasalmente, p. ej. en forma de sprays nasales, o rectalmente, p. ej. en forma de supositorios. Sin embargo, pueden también administrarse parenteralmente, p. ej. en forma de soluciones para inyección.

Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables antes mencionadas, pueden procesarse con soportes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la elaboración de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, p. ej. como tales soportes para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura. Soportes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares; sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda no es necesario habitualmente ningún soporte. Soportes adecuados para la preparación de soluciones y jarabes son por ejemplo, el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Soportes adecuados para supositorios son por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.

Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también sustancias terapéuticamente valiosas distintas de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables antes mencionadas.

Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con el material de soporte farmacéuticamente compatible son también objeto de la presente invención, como también un procedimiento para la preparación de dichos medicamentos, el cual comprende el empleo de uno o más de estos compuestos o sales y, si se desea, otra u otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica juntamente con un soporte farmacéuticamente compatible.

Como se ha demostrado anteriormente, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse de acuerdo con la invención como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como agentes antiinflamatorios o para la prevención del rechazo de injertos después de una operación de trasplante. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y por supuesto, se ajustará a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración a adultos una dosificación diaria conveniente sería aproximadamente de 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de preferencia, aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La dosificación diaria puede administrarse como dosis única o en dosis divididas y, además, la dosificación del límite superior indicada anteriormente puede ser superada cuando se establece que ello está indicado.

Finalmente, el empleo de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables antes mencionadas para la elaboración de medicamentos, especialmente en el tratamiento o profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, en el tratamiento del asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención del rechazo de injertos después de una operación de trasplante, es también objeto de la invención.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con más detalle, sin que pretendan limitar el ámbito de la misma.

Ejemplo 1

Una mezcla de 2,55 g (6,6 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 7 g (34 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]-anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando primeramente metanol al 5% en diclorometano y a continuación diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación se disolvió en 150 ml de diclorometano. La solución se lavó con 100 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó obteniéndose 1,18 g (35%) de producto bruto. La purificación mediante cristalización con ciclohexano/acetato de etilo dio 310 mg (9%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, pura, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 123-124ºC.

La 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona empleada como material de partida se preparó como sigue:

a) Una solución de 20 g (86 mmoles) de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en 250 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con 35 ml (281 mmoles) de una solución al 33% de metilamina en etanol. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 150 ml de agua y se separaron las fases. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 19 g (97%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.

b) 9 g (237 mmoles) de hidruro de litio y aluminio se agitaron en 300 ml de tetrahidrofurano anhidro y se trataron gota a gota con una solución de 34 g (143 mmoles) de 4-metil-amino-2-metiltio-pirimidin-5-carboxilato de etilo en 300 ml de tetrahidrofurano anhidro y se dejó en reposo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió en hielo y se trató cuidadosamente gota a gota con 18 ml de agua. Se añadieron gota a gota, 36 ml de solución 2M de hidróxido de sodio, y a continuación, 48 ml de agua. La suspensión resultante se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente y seguidamente se filtró. El residuo del filtro se lavó dos veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez y los filtrados y lavados juntos, se evaporaron a presión reducida. El residuo se suspendió en 200 ml de diclorometano/hexano (2:1) y el sólido se separó por filtración y se secó obteniéndose 23,5 g (86%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol en forma de un sólido de color amarillo.

c) 20 g (108 mmoles) de 4-metilamino-2-metiltio-pirimidin-5-metanol, se agitaron en 1 litro de diclorometano y se trataron con 87 g (1 mol) de dióxido de manganeso. La suspensión resultante se agitó durante 24 horas y a continuación se filtró a través de un filtro. El residuo del filtro se lavó con 100 ml de diclorometano y el filtrado y lavados juntos se evaporaron a presión reducida obteniéndose 15,8 g (80%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído en forma de un sólido de color blanco.

d) Una mezcla de 6 g (32,8 mmoles) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído, 5,5 g (33,9 mmoles) de 2,6-dicloroanilina y 1 g (5,3 mmoles) de ácido 4-toluen-sulfónico, en 70 ml de tolueno, se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua durante 17 horas. La mezcla se concentró hasta un volumen de aproximadamente 10 ml a presión reducida y a continuación se trató con 120 ml de etanol. La suspensión obtenida se calentó a 75ºC y se trató durante un período de 15 minutos con 6,2 g (160 mmoles) de píldoras de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó durante 15 minutos más y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se agitó en una mezcla de 200 ml de solución 2M de hidróxido de sodio y 200 ml de acetato de etilo durante 1 hora. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. La evaporación del filtrado a presión reducida y cromatografía flash del residuo empleando éter dietílico/hexano (3:7) para la elusión dieron 5,2 g (48%) de 5-(2,6-diclorofenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltio-pirimidina en forma de un sólido de color blanco.

e) Una solución agitada, enfriada con hielo, de 12 ml de fosgeno (solución al 20% en tolueno; 23 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano, se trató gota a gota con una solución de 5 g (15,2 mmoles) de 5-(2,6-diclorofenil)amino-metil-4-metilamino-2-metiltio-pirimidina y 4 ml (29 mmoles) de trietilamina en 80 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se trató con 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 100 ml de tetra-hidrofurano y las soluciones orgánicas juntas se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida obteniéndose 4,8 g (89%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco.

f) Una solución de 5 g (14,1 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 200 ml de diclorometano se enfrió en hielo y se trató con 10 g (28,9 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, a continuación se trató con 2 ml de sulfóxido de dimetilo y se dejó en reposo durante 10 minutos. A continuación, se añadieron 100 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. La concentración del filtrado a presión reducida proporcionó 5 g (92%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metanosulfoni-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona en forma de un sólido de color blanco.

La 4-[2-(dietilamino)etoxi]-anilina empleada como material de partida se preparó como sigue:

i) Una solución de 27,8 g (0,2 moles) de 4-nitrofenol en 500 ml de etanol se trató con 15 g (0,22 moles) de etóxido de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido residual, de color amarillo, se agitó en una mezcla de 160 ml de xileno y 30 ml de agua y a continuación se trató con 41,4 g (0,3 moles) de carbonato de potasio y 34,4 g (0,2 moles) de hidrocloruro de cloruro de 2-dietilaminoetilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas y se filtró en caliente. El residuo del filtro se lavó con xileno caliente y el filtrado y los lavados juntos, se evaporaron a presión reducida. La destilación del residuo al alto vacío proporcionaron 31,4 g (66%) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]-nitrobenceno en forma de un líquido.

ii) Una solución de 5 g (21 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]-nitrobenceno, en 50 ml de etanol se hidrógeno en presencia de 100 mg de paladio 10% sobre carbón a temperatura ambiente y a la presión atmosférica. Después de 4 horas, se filtró la suspensión a través de un filtro y el filtrado se evaporó a presión reducida obteniéndose 4 g (92%) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]-anilina en forma de un aceite.

Ejemplo 2

Una mezcla de 100 mg (0,31 mmoles) de 3-(2-clorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 300 mg (1,4 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 30 minutos y a continuación, se enfrió. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elusión. Las fracciones que contenían el producto, se juntaron y se evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación se disolvió en 40 ml de diclorometano. La solución se lavó con 40 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó obteniéndose 20 mg (15%) de 3-(2-clorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de un punto de fusión 150-151ºC.

La 3-(2-clorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpiridin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 a)-f) empleando la 2-cloroanilina en lugar de la 2,6-dicloroanilina.

Ejemplo 3

Una mezcla de 100 mg (0,31 mmoles) de 3-fenil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 300 mg (1,4 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 170-180ºC durante 10 minutos y a continuación, se enfrió. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elusión. Las fracciones que contenían el producto, se reunieron y se evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación se disolvió en 40 ml de diclorometano. La solución se lavó con 40 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El sólido residual se purificó por cristalización con ciclohexano/acetato de etilo obteniéndose 14 mg (10%) de 3-fenil-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 141-144ºC.

La 3-fenil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) 350 mg (1,6 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio y a continuación, 0,1 ml (1,7 mmoles) de ácido acético, se añadieron a una mezcla de 200 mg (1,1 mmoles) de 4-metil-amino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído y 110 mg (1,2 mmoles) de anilina en 5 ml de 1,2-dicloroetano. Después de 2,5 horas se añadieron 25 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 20 ml de diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó dos veces con 25 ml de diclorometano. Las soluciones orgánicas juntas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (1:1) para la elusión. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 218 mg (76%) de 5-fenil-aminometil-4-metilamino-2-metil-tiopirimidina en forma de un sólido de color blanco.

b) Una mezcla de 200 mg (0,77 mmoles) de 5-fenil-aminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina y 0,2 ml (1,4 mmoles) de trietilamina en 15 ml de dioxano se añadió gota a gota a una solución, se enfrió con hielo, de 150 mg (0,79 mmoles) de cloroformato de triclorometilo en 10 ml de dioxano. A continuación, se dejó la mezcla en reposo para que se calentara a temperatura ambiente. Después de 10 minutos más, se evaporó la mezcla. Se añadieron 40 ml de diclorometano y 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo. Las fases se separaron y la fase del diclorometano se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó obteniéndose 162 mg (74%) de 3-fenil-7-metiltio-3-, 4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco.

c) Una solución de 160 mg (0,56 mmoles) de 3-fenil-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 20 ml de diclorometano, se trató con 400 mg (1,16 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p en agua). Después de 3 horas, se añadieron 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 20 ml de diclorometano, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y a continuación se evaporó obteniéndose 165 mg (93%) de 3-fenil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 4

Una mezcla de 100 mg (0,31 mmoles) de 3-ciclohexil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 400 mg (1,9 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación, se filtró. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elusión. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación, se disolvió en 40 ml de diclorometano. La solución se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró en hexano, se separó por filtración y se secó obteniéndose 25 mg (18%) de 3-ciclohexil-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 90-92ºC.

El 3-ciclohexil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleado como material de partida se preparó como sigue:

a) Una mezcla de 200 mg (1,1 mmoles) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído y 200 mg (2,02 mmoles) de ciclohexilamina en 10 ml de metanol, se dejó en reposo con 500 mg de tamices moleculares del tipo 4A, durante 3 días. La solución se decantó de los tamices y se añadieron a la misma, 100 mg (2,7 mmoles) de borohidruro de sodio en porciones. Después de 30 minutos, la mezcla se evaporó y se añadieron al residuo, 60 ml de acetato de etilo y 60 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó obteniéndose 245 mg (85%) de 5-ciclohexil-aminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina en forma de un aceite incoloro.

b) Una mezcla de 210 mg (0,79 mmoles) de 5-ciclohexil-aminometil-4-metil-amino-2-metiltiopirimidina y 0,2 ml de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 0,5 ml (0,96 mmoles) de fosgeno (20% de solución en tolueno) en 5 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora se añadieron 15 ml de solución acuosa de cloruro de amonio y 10 m de tetrahidrofurano a la mezcla resultante. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y a continuación se evaporó. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (3:2) para la elusión. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y se evaporaron obteniéndose 120 mg (52%) de 3-ciclohexil-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco.

c) Una solución de 100 mg (0,34 mmoles) de 3-ciclohexil-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 10 ml de diclorometano, se trató con 250 ml (0,74 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p de agua). Después de 3 horas, se añadieron 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 20 ml de diclorometano, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y a continuación se evaporó obteniéndose 165 mg (93%) de 3-ciclohexil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 5

Una mezcla de 250 ml (0,83 mmoles) de 3-terc-butil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona y 600 mg (2,9 mmoles) de 4-(2-(dietilamino)etoxi)anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elusión. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y se evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación se disolvió en 30 ml de diclorometano. La solución se lavó con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró en hexano, se separó por filtración y se secó obteniéndose 70 mg (21%) de 3-terc-butil-7-[4-[2-(dietilamino)-etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco de punto de fusión 130ºC.

La 3-terc-butil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una mezcla de 200 mg (1,1 mmoles) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído y 0,23 (2,18 mmoles) de terc.butilamina en 10 ml de metanol, se dejó en reposo con 500 mg de tamices moleculares del tipo 4A durante 3 días. La solución se decantó de los tamices y se añadieron a la misma 100 mg (2,7 mmoles) de borohidruro de sodio en porciones. Después de 30 minutos, la mezcla se evaporó y se añadieron 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M, al residuo. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó obteniéndose 240 mg (92%) de 5-terc.-butilaminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina en forma de un sólido de color blanco.

b) Una mezcla de 240 mg (1 mmoles) de 5-terc-butilaminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina y 0,28 ml de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo, de 1 ml (1,92 mmoles) de fosgeno (solución al 20% en tolueno) en 5 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora se añadieron 30 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y 20 ml de tetrahidrofurano a la mezcla resultante. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y a continuación se evaporó obteniéndose 220 mg (83%) de 3-terc.butil-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco.

c) Una solución de 220 mg (0,83 mmoles) de 3-terc.butil-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona en 20 ml de diclorometano, se trató con 570 mg (1,66 mmoles) de ácido cloroperbenzoico (50% p/p en agua). Después de 18 horas, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y a continuación se evaporó obteniéndose 250 mg (100%) de 3-terc.butil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 6

Una mezcla de 200 mg (0,65 mmoles) de 3-ciclopentil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 300 mg (1,4 mmoles) de 4-[2-(dietilamino) etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos, y a continuación se enfrió. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y se evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación se disolvió en 30 ml de diclorometano. La solución se lavó con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase invertida (HPLC). La fase móvil fue agua/ácido trifluoroacético al 0,1% (A) y acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,07% (B); el gradiente fue 5%-95%B durante 20 minutos; y el producto se detectó empleando un detector ultravioleta a una longitud de onda de 215 nm. Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron obteniéndose 20 mg (7%) de trifluoroacetato de 3-ciclopentil-7-[4-[2-dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 89ºC.

La 3-ciclopentil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 5a)-c) empleando ciclopentilamina en lugar de la terc.butilamina.

Ejemplo 7

Una mezcla de 120 mg (0,27 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 370 mg (1,8 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina se calentó a 180ºC durante 40 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación se disolvió en 50 ml de diclorometano. La solución se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El sólido residual se purificó mediante cristalización con ciclohexano/acetato de etilo obteniéndose 10 mg (6%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco de punto de fusión 162-163ºC.

La 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una mezcla de 4 g (17,2 mmoles) de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato y 5 g (54 mmoles) de anilina en 40 ml de dioxano, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, la mezcla se evaporó y se añadieron 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M, al residuo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 50 ml de ácido clorhídrico acuoso, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El sólido resultante se purificó por cristalización con etanol acuoso obteniéndose 3,5 g (64%) de 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.

b) Una solución de 3,5 g (11,1 mmoles) de 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo, en 50 ml de tetrahidrofurano, se enfrió en hielo y a continuación se trató gota a gota con 12 ml (12 mmoles) de hidruro de litio y aluminio 1M en tetrahidrofurano. Se retiró el enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se enfrió a continuación en hielo y se trató cuidadosamente gota a gota con 0,5 ml de agua, 0,75 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M, y a continuación 1 ml de agua. La suspensión resultante se filtró a través de un filtro. El filtrado se evaporó obteniéndose 2,7 g (98%) de 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol en forma de un aceite de color amarillo.

c) 2,7 g (10,9 mmoles) de 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol, se agitaron en 50 ml de diclorometano y se trataron con 9,6 g (111 mmoles) de dióxido de manganeso. La suspensión se agitó durante 18 horas y a continuación se filtró a través de un filtro. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (1:1) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 1,8 g (67%) de 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído en forma de un sólido de color blanco.

d) Una mezcla de 700 mg (2,9 mmoles) de 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído, 490 mg (3,0 moles) de 2,6-dicloroanilina y 100 mg (0,5 mmoles) de ácido 4-toluensulfónico en 50 ml de tolueno, se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó. Se añadieron 50 ml de metanol y 400 mg (11,7 mmoles) de borohidruro de sodio, y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió y a continuación se evaporó. El residuo se agitó en una mezcla de 50 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M, y se añadieron 50 ml de acetato de etilo durante 30 minutos y a continuación se separaron las fases. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. La cromatografía flash del residuo sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (2:3) para la elusión, proporcionó 410 mg (36%) de 5-(2,6-diclorofenil)aminometil-4-fenilamino-2-metiltiopirimidina en forma de un sólido de color blanco.

e) Una solución agitada, enfriada con hielo, de 0,25 ml (0,48 ml) de fosgeno (20% en tolueno) en 5 ml de tetrahidrofurano, se trató gota a gota con una solución de 100 mg (0,26 mmoles) de 5-(2,6-diclorofenil)aminometil-4-fenil-amino-2-metiltiopirimidina y 0,1 ml (0,7 mmoles) de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron 20 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó obteniéndose 110 mg (100%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco.

f) Una solución de 110 mg (0,26 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 5 ml de diclorometano, se trató con 190 mg (0,55 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p en agua). Después de 18 horas se añadieron 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 40 ml de diclorometano, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó obteniéndose 120 mg (100%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un aceite de color amarillo pálido.

Ejemplo 8

Una mezcla de 100 mg (0,25 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-1-etil-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 120 mg (0,5 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y se evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación se disolvió en 50 ml de diclorometano. La solución se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó obteniéndose 30 mg (22%) de 3-(2,6-diclorofenil)-1-etil-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color naranja de punto de fusión 85ºC.

La 3-(2,6-diclorofenil)-1-etil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como
material de partida se preparó como sigue:

a) Una mezcla de 49 g (246 mmoles) de 4-amino-5-carboetoxipirimidin-2-tiol y 42 g (304 mmoles) de carbonato de potasio en 400 ml de acetona, se trató con 50 g (352 mmoles) de yodometano. Después de agitar durante 3 horas se añadieron 500 ml de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 300 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas juntas se lavaron con 100 ml de sal muera, se secaron con sulfato de magnesio, se secaron y evaporaron obteniéndose 45,2 g (86%) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo, en forma de un sólido de color amarillo pálido.

b) 13 g (338 mmoles) de hidruro de litio y aluminio, se agitaron en 300 ml de tetrahidrofurano y se trataron gota a gota con una solución de 45 g (211 mmoles) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en 300 ml de tetra-hidrofurano. 15 minutos después de finalizar la adición de la mezcla, se enfrió con hielo y se trató cuidadosamente gota a gota con 25 ml de agua. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en 500 ml de diclorometano/hexano (1:1), se separó por filtración y se secó obteniéndose 28 g (78%) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-metanol en forma de un sólido de color blanco.

c) 28 g (164 mmoles) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-metanol, se agitaron en 500 ml de diclorometano y se trataron con 150 g (1,7 moles) de dióxido de manganeso. La suspensión se agitó durante 24 horas y a continuación se filtró a través de un filtro. El filtrado se evaporó obteniéndose 20,2 g (73%) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido.

d) Una mezcla de 10 g (59,2 mmoles) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído, 9,7 g (59,9 mmoles) de 2,6-dicloroanilina y 1 g (5,3 mmoles) de ácido 4-toluensulfónico en 200 ml de xileno, se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica de agua durante 24 horas. La mezcla se enfrió y evaporó. Se añadieron 50 ml de ácido acético y 20 ml de tolueno al residuo. La mezcla se enfrió con hielo, y se trató en porciones durante 30 minutos con 5 g (147 mmoles) de borohidruro de sodio. Después de 1 hora, la mezcla se evaporó y el residuo se agitó en una mezcla de 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M durante 1 hora. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cristalización del residuo con etanol acuoso proporcionó 2,4 g (13%) de 5-(2,6-diclorofenil)aminometil-4-amino-2-metiltiopirimidina en forma de un sólido de color blanco. Se evaporaron las aguas madre y la cromatografía flash del residuo sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (1:1) para la elución proporcionó 2,1 g más (11%) de 5-(2,6-diclorofenil)aminometil-4-amino-2-metiltiopirimidina, en forma de un sólido de color blanco.

e) Una solución agitada, enfriada con hielo, de 5,8 ml (11,2 mmoles) de fosgeno (20% en tolueno) en 80 ml de tetrahidrofurano, se trató gota a gota con una solución de 1,76 g (5,6 mmoles) de 5-(2,6-diclorofenil)aminometil-4-amino-2-metiltiopirimidina y 1,6 ml (11,2 mmoles) de trietilamina en 80 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó obteniéndose 1,7 g (89%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco.

f) Una solución de 220 mg (0,64 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 10 ml de diclorometano se trató con 440 mg (1,28 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p en agua) y se agitó durante 18 horas. Se añadieron 0,2 ml de sulfóxido de dimetilo. Después de 15 minutos más se añadieron 15 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron y a continuación se lavó la fase orgánica con 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, y se evaporó obteniéndose 250 mg (100%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco.

g) Una solución, enfriada con hielo, de 100 mg (0,27 ml) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 6 ml de dimetilformamida se trató con 11 mg (0,27 mmoles) de hidruro de sodio (60% p/p). Después de 30 minutos la mezcla se trató con 0,03 ml (0,3 mmoles) de yodoetano y a continuación se calentó a 90º durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trató con 30 ml de diclorometano y 30 ml de agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 30 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 100 mg (92%) de 3-(2,6-diclorofenil)-1-etil-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo.

Ejemplo 9

Una mezcla de 100 mg (0,22 mmoles) de 1-bencil-3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 120 mg (0,5 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y se evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación se disolvió en 50 ml de diclorometano. La solución se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 30 mg (23%) de 1-bencil-3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 106ºC.

La 1-bencil-3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

Una solución, enfriada con hielo, de 100 mg (0,27 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 6 ml de dimetilformamida, se trató con 11 mg (0,27 ml) de hidruro de sodio (60% p/p). Después de 30 minutos la mezcla se trató con 0,04 ml (0,3 mmoles) de bromuro de bencilo y a continuación se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó y se añadieron 30 ml de diclorometano y 30 ml de agua al residuo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 30 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 100 mg (80%) de 1-bencil-3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo.

Ejemplo 10

Una mezcla de 60 mg (0,13 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-[(3-piridil)metil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 150 mg (0,72 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos, y a continuación se enfrió. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación se disolvió en 50 ml de diclorometano, se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC de fase invertida. La fase móvil fue agua/ácido trifluoroacético al 0,1% (A) y acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,07% (B). El gradiente fue 5%-95%B durante 20 minutos, detectándose el producto mediante un detector ultravioleta a la longitud de onda de 215 nm. Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron obteniéndose 16 mg (17%) de trifluoroacetato de 3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[(3-piridil)-metil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 64ºC.

La 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-[(3-piridil)-metil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

Una solución enfriada con hielo de 100 mg (0,27 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 6 ml de dimetilformamida se trató con 22 mg (0,54 mmoles) de hidruro de sodio (60% p/p). Después de 30 minutos se trató la mezcla con 50 mg (0,3 mmoles) de hidrocloruro de cloruro de picolilo y a continuación se calentó a 90ºC durante 2 horas y a 100ºC durante una hora más. La mezcla se evaporó y el residuo se trató con 30 ml de diclorometano y 30 ml de agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 30 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 60 mg (48%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-[(3-piridil)metil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo.

Ejemplo 11

Una mezcla de 110 mg (0,29 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 0,31 ml (2,9 mmoles) de bencilamina, se calentó a 180ºC durante 10 minutos y a continuación se filtró. Se añadieron 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M, al residuo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con 20 ml de solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y 20 ml de sal muera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 93 mg (79%) de 7-bencilamino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 195-198ºC.

Ejemplo 12

Una mezcla de 100 mg (0,26 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 0,25 ml (2,6 mmoles) de 4-fluoroanilina, se calentó a 180ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió. Se añadieron 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de ácido clorhídrico 2M al residuo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 20 ml de sal muera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando acetato de etilo/hexano (2:3) para la elusión. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 40 mg (37%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-(4-fluoroanilino)-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color gris claro de punto de fusión 208-211ºC.

Ejemplo 13

Una mezcla de 100 mg (0,26 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 0,24 ml (2,6 mmoles) de anilina, se calentó a 180ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió. Se añadieron 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M, al residuo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 20 ml de sal muera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando acetato de etilo/hexano (1:1) para la elusión. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 42 mg (40%) de 7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color púrpura pálido de punto de fusión 222-224ºC.

Ejemplo 14

Una mezcla de 100 mg (0,26 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 0,32 ml de (2,6 mmoles) de 4-metoxianilina, se calentó a 60ºC durante 4 horas y a continuación se enfrió. Se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M al residuo. El sólido de color amarillo precipitado se separó por filtración, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 2M, agua y éter dietílico y a continuación se secó obteniéndose 45 mg (40%) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-(4-metoxianilino)-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo de punto de fusión 175ºC (descomposición).

Ejemplo 15

Una mezcla de 200 mg (0,52 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 140 mg (0,8 mmoles) de 4-[2-(dimetilamino)etoxi]anilina, se calentó a 160ºC durante 2 horas y a continuación se enfrió. El residuo se cromatografió sobre silicagel empleando primeramente diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2), y a continuación diclorometano/metanol/ácido acético/agua (90:18:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron. El residuo se evaporó con tolueno y a continuación se disolvió en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 35 mg (23%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de un punto de fusión 173-174ºC.

La 4-[2-(dimetilamino)etoxi]anilina empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una suspensión de 5 g (36 mmoles) de 4-nitrofenol en 250 ml de xileno se trató con una solución de 1,63 g (41 mmoles) de hidróxido de sodio en 20 ml de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se trató a continuación con 7,5 g (54 mmoles) de carbonato de potasio y 5,11 g (36 mmoles) de hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoetilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación durante 24 horas más con eliminación azeotrópica del agua. La mezcla se filtró en caliente y el sólido se lavó con xileno caliente. El filtrado y los lavados juntos, se evaporaron y el residuo se destiló al alto vacío obteniéndose 1,28 g (20%) de 4-[2-(dimetilamino)etoxi]-nitrobenceno en forma de un líquido de color naranja.

b) Una solución de 880 mg (3,7 mmoles) de 4-[2-dimetilamino)etoxi]nitrobenceno en 10 ml de etanol, se hidrógeno a la presión atmosférica con 88 mg de paladio al 10% sobre carbón durante 3 horas. La suspensión se filtró a través de un filtro de cartucho y el filtrado se evaporó obteniéndose 680 mg (100%) de 4-[2-(dimetilamino)etoxi] anilina en forma de un líquido de color naranja.

Ejemplo 16

a) Una mezcla de 200 mg (0,52 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-metanosulfonil-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 800 mg de (4,47 mmoles) de 4-aminofenilacetato de etilo, se calentó a 185ºC durante 45 minutos. El residuo se repartió entre 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de ácido clorhídrico 2M y el sólido insoluble de color crema se recogió por filtración y se lavó con 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo y a continuación se secó al alto vacío. Se aislaron 95 mg (38%) de 2-[4-[[3-(2,6-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-2-oxopirimido[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino]fenil]acetato de etilo, de punto de fusión 211-212ºC.

b) Una solución 1,0M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano anhidro (91 \mul; 91 \mumoles) se añadió gota a gota a una solución en agitación de 40 mg (82 \mumoles) de 2-[4-[[3-(2,6-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-2-oxo-pirimido[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]fenil]acetato de etilo, en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0ºC y la mezcla se agitó durante 90 minutos más. La reacción se interrumpió con 10 ml de hidróxido de sodio 2M y la mezcla se extrajo dos veces con 10 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos juntos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash de columna sobre silicagel empleando acetato de etilo/hexano (2:1) para la elusión. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron obteniéndose 25 mg (68%) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-[4-(2-hidroxietil)anilino]-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 148-151ºC.

El 4-aminofenilacetato de etilo empleado como material de partida se preparó como sigue:

Una solución de 1 g (4,78 mmoles) de 4-nitrofenil-acetato de etilo en 10 ml de metanol anhidro, se trató con 100 mg de paladio al 10% sobre carbón y a continuación se hidrógeno a temperatura ambiente y a la presión atmosférica durante 4 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó obteniéndose 830 mg (97%) de 4-aminofenilacetato de etilo en forma de un líquido movedizo de color amarillo.

Ejemplo 17

Una mezcla de 100 mg (0,26 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonil-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 400 \mul (3,4 mmoles) de fenetilamina, se calentó a 180ºC durante 4 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 10 ml de ácido clorhídrico 2M y 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se separó la fase del acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto en crudo se purificó mediante cromatografía flash de columna sobre silicagel empleando metanol al 5%/diclorometano para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 35 mg de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-7-(2-feniletilamino)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo pálido de punto de fusión 148-151ºC.

Ejemplo 18

Una mezcla de 2,2 g (5,7 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonil-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 4,8 g (28,5 mmoles) de 2,4-dimetoxibencilamina, se calentó a 55ºC durante 2 horas y a continuación se dejó enfriar. La mezcla se disolvió en 100 ml de diclorometano y se lavó sucesivamente con 30 ml de ácido clorhídrico 2M, 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 30 ml de sal muera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se trituró con acetato de etilo/hexano (1:1) y se recogió la 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, por filtración en forma de un sólido de color blanco que se secó a 40ºC al alto vacío. El rendimiento fue de 2,35 g (87%) después de secar y el punto de fusión, de 152-154ºC.

Ejemplo 19

Una solución de 200 mg (0,42 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 2 ml de diclorometano se trató con 2 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se trituró con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto se recogió por filtración y se aspiró hasta quedar seco. El producto seco se purificó a continuación mediante suspensión en diclorometano y filtración a través de una membrana de politetrafluoroetileno. El filtrado se evaporó y el residuo se secó obteniéndose 115 mg (84%) de 7-amino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 176-184ºC.

Ejemplo 20

Una solución de 100 mg (0,22 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d] pirimidin-2-ona y 300 \mul (2,4 mmoles) de ciclohexilamina en 2 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con 10 ml de diclorometano, se lavó con 10 ml de ácido clorhídrico 2M y con 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. Se aislaron 99 mg (96%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-ciclohexilamino-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de una espuma de color blanco de punto de fusión 258-259ºC.

Ejemplo 21

Una solución de 100 mg (0,22 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 2 ml de metilamina en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con 10 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de ácido clorhídrico 2M y con 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. Se aislaron 30 mg (34%) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-metilamino-1-fenilpirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 211-213ºC.

Ejemplo 22

Una solución de 100 mg (0,22 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 200 mg (2,12 mmoles) de 4-aminopiridina en 2 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash de columna sobre silicagel empleando metanol 10%/diclorometano para la elución. Las fracciones que contenían el producto se junta-ron y evaporaron obteniéndose 16 mg (15%) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-fenil-7-[(4-piridil)amino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco que se descompuso a los 289ºC.

Ejemplo 23

Una solución de 100 mg (0,22 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 285 \mul (2,2 mmoles) de ciclohexilmetilamina en 2 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con 10 ml de diclorometano, se lavó con 10 ml de ácido clorhídrico 2M y con 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. Se aislaron 100 mg (94%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-(ciclohexilmetilamino)-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de una espuma de color blanco de punto de fusión 229-233ºC.

Ejemplo 24

Una mezcla de 100 mg (0,22 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona y 320 mg (2,2 mmoles) de 1-aminonaftaleno se calentó a 130ºC durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar y a continuación se repartió entre 10 ml de acetato de etilo y ácido clorhídrico 2M. El hidrocloruro de 1-amino-naftaleno insoluble se eliminó por filtración. La fase del acetato de etilo se separó, se lavó con 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash de columna sobre silicagel empleando acetato de etilo/hexano (1:1) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron obteniéndose 46 mg (40%) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-(1-naftilamino)-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color rosa pálido de punto de fusión 213-214ºC.

Ejemplo 25

Una mezcla de 100 mg (0,26 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonil-1-metilpirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona, y 136 mg (1 mmol) de p-xilendiamina se calentó a 70ºC durante 20 minutos. El producto se purificó mediante cromatografía flash de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/agua/ácido acético (90:18: 3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron. El residuo se disolvió en 20 ml de diclorometano, se lavó con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 35 mg (39%) de 7-[4-(aminometil)bencilamino]-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 151-152ºC.

Ejemplo 26

Una mezcla de 100 mg (0,26 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonil-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 140 ml (1 mmol) de 2-(4-aminofenil) etilamina se calentó a 70ºC durante 20 minutos. El producto se purificó mediante cromatografía flash de columna empleando metanol 5% en diclorometano para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron. El residuo se recristalizó con acetato de etilo y se aislaron 3 mg (3%) de 7-[2-(4-(aminofenil)etilamino]-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo de punto de fusión 174-175ºC.

Ejemplo 27

Una mezcla de 100 mg (0,26 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonil-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 238 mg (1,07 mmoles) de 4-(2-dietil-aminoetoxi)bencilamina se calentó a 170ºC durante 30 minutos. El producto se purificó mediante cromatografía flash de columna empleando diclorometano/metanol/agua/
ácido acético (120:14:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron, obteniéndose 40 mg (29%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]bencilamino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 137-138ºC.

La 4-(2-dietilaminoetoxi)bencilamina empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una solución de 8,04 g (67 mmoles) de 4-cianofenol en 100 ml de xileno, se trató con una solución de 2,99 g (74 mmoles) de hidróxido de sodio en 20 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla se añadieron 13,88 g (100 mmoles) de carbonato de potasio y 12,83 g (75 mmoles) de hidrocloruro del cloruro de 2-dietilamino-etilo. La mezcla resultante se calentó a continuación a reflujo durante 3 horas, y seguidamente se dejó enfriar, se lavó dos veces con 50 ml de agua cada vez, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 10,93 g (74%) de 4-(2-dietilaminoetoxi)benzonitrilo en forma de un líquido movedizo incoloro.

b) Una solución 1M de hidruro de litio y aluminio (5 ml; 5 mmoles) se añadió gota a gota a una solución en agitación, de 1,01 g (5 mmoles) de 4-(2-dietilaminoetoxi) benzonitrilo en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de 5 ml de sal de Rochelle y a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre 25 ml de éter dietílico y 25 ml de agua y la fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/agua/ácido acético (60:18:2:3) para la elusión. Las fracciones que contenían el producto se junta-ron y evaporaron, obteniéndose 785 mg (71%) de 4-(2-dietilaminoetoxi)bencilamina en forma de un aceite incoloro [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 223].

Ejemplo 28

Una mezcla de 65 mg (0,19 mmoles) de 3-(2,6-dimetilfenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 180 mg (0,87 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (249:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en 20 ml de diclorometano, se lavó tres veces con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio cada vez, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 15 mg de un aceite de color rosa que se purificó mediante HPLC. La fase móvil fue agua/ácido trifluoroacético al 1% (A) y acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,07% (B); el gradiente fue 5%-95%B durante 20 minutos; y el producto se detectó mediante un detector ultravioleta a una longitud de onda de 215 nm. Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron y el liofilizado se disolvió en 20 ml de diclorometano, se lavó tres veces con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, cada vez, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 10 mg (11%) de 7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metil-3-(2,6-dimetilfenil)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 58ºC.

La 3-(2,6-dimetilfenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) A una mezcla de 200 mg (1,1 mmoles) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído y 0,15 ml (1,2 mmoles) de 2,6-dimetilanilina en 5 ml de diclorometano, se añadieron 350 mg (1,6 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio y a continuación, 0,1 ml (1,7 mmoles) de ácido acético. Después de 5 horas se añadieron 0,15 ml más de 2,6-dimetilanilina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 25 ml de diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó dos veces con 25 ml de diclorometano. Las soluciones orgánicas juntas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (1:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 40 mg (13%) de 5-(2,6-dimetilfenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina en forma de un sólido de color blanco [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 289] y 200 mg (65%) de 5-(2,6-dimetilfenil) iminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 287].

b) Una mezcla de 195 mg (0,68 mmoles) de 5-(2,6-dimetilfenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina y 0,19 ml (1,4 mmoles) de trietilamina en 10 ml de dioxano, se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 0,085 ml (0,7 mmoles) de cloroformiato de triclorometilo en 10 ml de dioxano. A continuación se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 10 minutos más la mezcla se evaporó. Al residuo se añadieron 40 ml de diclorometano y 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron y la fase del diclorometano se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en 15 ml de piridina y se calentó a reflujo durante 1 hora. A continuación se enfrió la mezcla y se evaporó. El residuo se repartió entre 20 ml de diclorometano y 20 ml de ácido clorhídrico 2M. La fase orgánica se lavó con 20 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, obteniéndose 100 mg (47%) de 3-(2,6-dimetilfenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 315].

c) Una solución de 100 mg (0,32 mmoles) de 3-(2,6-dimetilfenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona, en 10 ml de diclorometano, se trató con 220 mg (0,64 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p en agua). Después de 18 horas se añadieron 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 20 ml de diclorometano, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 65 mg (59%) de 3-(2,6-dimetilfenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 347].

Ejemplo 29

Una mezcla de 250 mg (0,67 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 660 mg (2,9 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua 240:24:3:2 para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporarony el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en 30 ml de diclorometano, se lavó dos veces con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio cada vez, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se trituró en hexano, se separó por filtración y se secó obteniéndose 70 mg (21%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3.4dihidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco de punto de fusión 248ºC.

Ejemplo 30

Una mezcla de 70 mg (0,16 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-1-isopropil-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 166 (0,8 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. A continuación, se disolvió el residuo en 30 ml de diclorometano, se lavó dos veces con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio cada vez, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 5 mg (22%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-isopropilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 125ºC.

La 3-(2,6-diclorofenil)-1-isopropil-7-metansulfonil-3,4 -dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleado como material de partida se preparó como sigue:

a) Una solución, enfriada con hielo, de 100 mg (0,27 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 6 ml de dimetilformamida, se trató con 13 mg (0,33 mmoles) de hidruro de sodio (60% p/p). Después de 30 minutos la mezcla se trató con 0,03 ml (0,3 mmoles) de 2-bromopropano y a continuación se calentó a 90ºC durante 2 horas, se enfrió y se dejó en reposo durante 3 días. La mezcla se evaporó y el residuo se trató con 30 ml de diclorometano y 30 ml de agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 30 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 60 mg (54%) de 3-(2,6-diclorofenil)-1-isopropil-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 383].

b) Una solución de 60 mg (0,16 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-1-isopropil-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 10 ml de diclorometano se trató con 108 mg (0,32 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p en agua) y se agitó durante 18 horas. Se añadieron 0,2 ml de sulfóxido de dimetilo. Después de 15 minutos más, se añadieron 15 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, y se evaporó, obteniéndose 65 mg (100%) de 3-(2,6-diclorofenil)-1-isopropil-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} =
415].

Ejemplo 31

Una mezcla de 200 mg (0,6 mmoles) de 3-(2-metilfenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 300 mg (1,4 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evapoaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en 30 ml de diclorometano, se lavó dos veces con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio cada vez, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 30 mg (11%) de 7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metil-3-(2-metilfenil)pirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color rosa, de punto de fusión 132ºC.

La 3-(2-metilfenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una mezcla de 300 mg (1,6 mmoles) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído, 0,20 ml (1,8 mmoles) de o-toluidina y 59 mg (0,3 mmoles) de ácido 4-toluensulfónico en 50 ml de tolueno, se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua durante 18 horas. La mezcla se enfrió y evaporó. El residuo se disolvió en 40 ml de etanol y se calentó a 70ºC. Se añadieron 300 mg (8 mmoles) de boro-hidruro de sodio cuidadosamente, y la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas. Se añadieron cuidadosamente otros 300 mg (0,8 mmoles) de borohidruro de sodio y se continuó calentando durante una hora más. La mezcla se enfrió y a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre 500 ml de solución 2M de hidróxido de sodio y 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (1:1) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 190 mg (43%) de 5-(2-metilfenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 275].

b) Una solución en agitación, enfriada con hielo, de 0,7 ml (1,3 mmoles) de fosgeno (20% en tolueno) en 5 ml de tetrahidrofurano, se trató gota a gota con una solución que contenía 189 mg (0,69 mmoles) de 5-(2-metilfenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina, y 0,2 ml (1,4 mmoles) de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla se añadieron 20 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 210 mg (100%) de 3-(2-metilfenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color crema. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 301].

c) Una solución de 210 mg (0,7 mmoles) de 3-(2-metilfenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 10 ml de diclorometano se trató con 482 mg (1,4 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p en agua). Después de 18 horas se añadieron 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 40 ml de diclorometano y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 200 mg (86%) de 3-(2-metilfenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 333].

Ejemplo 32

Una mezcla de 40 mg (0,096 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 1 ml (11 mmoles) de anilina, se calentó a 180ºC durante 45 minutos, se enfrió y se repartió entre 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de ácido clorhídrico 2M. La fase orgánica separada se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando acetato de etilo/hexano (1:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron proporcionando un sólido de color canela que se purificó posteriormente con HPLC. La fase móvil fue el agua/ácido trifluoroacético al 0,1% (A) y acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,07% (B); el gradiente fue 5%-95%B durante 20 minutos; y el producto se detectó con un detector ultravioleta a una longitud de onda de 215 nm. La fracción que contenía el producto se liofilizó obteniéndose 5 mg (4%) de 7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 138ºC.

Ejemplo 33

Una mezcla de 56 mg (0,13 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 1 ml de 4-metoxibencilamina, se calentó a 100ºC durante 30 minutos, a continuación se enfrió y se repartió entre 30 ml de diclorometano y 30 ml de ácido clorhídrico 2M. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 68 mg (100%) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-(4-metoxibencil)amino-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo, de punto de fusión 56ºC.

Ejemplo 34

Una solución de 40 mg (0,96 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-(4-metoxibencil)amino-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en 5 ml de ácido trifluoroacético, se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, y el residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol (20:1) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 10 mg (27%) de 7-amino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión >300ºC.

Ejemplo 35

Una mezcla de 200 mg (0,56 mmoles) de 3-(2,6-difluorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 400 mg (1,9 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. A continuación el residuo se disolvió en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 30 mg (11%) de 7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color naranja. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 483].

La 3-(2,6-difluorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una mezcla de 300 mg (1,6 mmoles) de 4-metilamina-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído, 232 mg (1,8 mmoles) de 2,6-difluoroanilina y 59 mg (0,3 mmoles) de ácido 4-toluensulfónico monohidrato en 30 ml de tolueno, se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua durante 18 horas. La mezcla se enfrió y evaporó. El residuo se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota a una solución de 1,6 ml (1,6 mmoles) de hidruro de litio y aluminio (1M en tetrahidrofurano) en otros 20 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió con hielo y se añadieron cuidadosamente gota a gota, 0,5 ml de agua, 0,75 ml de solución de hidróxido de sodio 2M y finalmente 1 ml de agua. La suspensión resultante se filtró a través de un filtro, y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (1:1) para la elución, obteniéndose 210 mg (44%) de 5-(2,6-difluorofenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 297].

b) Una solución en agitación, enfriada con hielo, de 0,7 ml (1,3 mmoles) de fosgeno (20% en tolueno), en 5 ml de tetrahidrofurano, se trató gota a gota con una solución de 210 mg (0,71 mmoles) de 5-(2,6-difluorofenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina y 0,2 ml (1,4 mmoles) de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla se añadieron 20 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 200 mg (87%) de 3-(2,6-difluorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 323].

c) Una solución de 200 mg (0,62 mmoles) de 3-(2,6-difluorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 10 ml de diclorometano se trató con 430 mg (1,24 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p en agua). Después de 18 horas se añadieron 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 40 ml de diclorometano y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 200 mg (91%) de 3-(2,6-difluorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 355].

Ejemplo 36

Una mezcla de 200 mg (0,52 mmoles) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 300 mg (1,4 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 30 minutos y a continuación, se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando dicloro/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. A continuación se disolvió el residuo en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 20 mg (8%) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color naranja, de punto de fusión 172ºC.

La 3-(2,4-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó de forma análoga a la descrita en el ejemplo 35 para la 3-(2,6-difluorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona. Empleando la 2,4-dicloroanilina en lugar de la 2,6-difluoroanilina.

Ejemplo 37

Una mezcla de 200 mg (0,52 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 3 ml de anilina se calentó a 180ºC durante 40 minutos y a continuación se enfrió. La mezcla se repartió entre 40 ml de diclorometano y 40 ml de ácido clorhídrico 2M. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (1:1) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 30 mg (29%) de 7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 142ºC.

La 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-
ona empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) A una solución de 10 g (60 mmoles) de ácido 3-nitrofenilacético, en 120 ml de etanol se añadieron 20 ml de solución saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre 120 ml de éter dietílico y 100 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 10,3 g (82%) de 3-nitrofenilacetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido. [Espectro de NMR (250 MHz) \delta 1,25(t)(3H), \delta 3,68(s)(2H), \delta 4,16(q)(2H), \delta 6,5-\delta 6,7(m)(3H), \delta 7,09(dd)(1H).

b) Una solución de 10,3 g (49 mmoles) de 3-nitrofenilacetato de etilo en 120 ml de etanol se hidrógeno en presencia de 1 g de paladio 10% sobre carbón durante 6 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó obteniéndose 9,3 g (100%) de 3-aminofenilacetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo. [Espectro de NMR (250 MHz) \delta 1,19(t)(3H), \delta 3,48(s)(2H), \delta 4,16(q)(2H), \delta 7,48(dd)(1H), \delta 7,62(d)(1H), \delta 8,12(m)(2H).

c) Una mezcla de 5 g (21,5 mmoles) de 4-cloro-2-metiltio-pirimidin-5-carboxilato de etilo y 4 g (22,3 mmoles) de 3-aminofenilacetato de etilo en 80 ml de 1,4-dioxano se trató con 6 ml (43 mmoles) de trietilamina y a continuación se calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió y evaporó. El residuo se repartió entre 120 ml de acetato de etilo y 100 ml de ácido clorhídrico 2M. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 7,4 g (92%) de 4-[3-(etoxicarbonilmetil)-fenil]amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color naranja pálido, que solidificó lentamente en un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 376].

d) A una solución, enfriada con hielo, de 1,3 g (34 mmoles) de hidruro de litio y aluminio en 70 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota una solución de 6,5 g (17 mmoles) de 4-[3-(etoxicarbonilmetil)fenil]amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en 70 ml de tetrahidrofurano. Se eliminó el enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa gota a gota de 1,2 ml de agua, 1,2 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M y finalmente 3,6 ml de agua. La suspensión resultante se filtró a través de un filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol (10:1) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 3,1 g (62%) de 5-hidroximetil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en forma de un aceite de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 292].

e) A una solución de 3,1 g (10,7 mmoles) de 5-hidroximetil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en 250 ml de diclorometano se añadieron 9 g (100 mmoles) de dióxido de manganeso y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de un filtro y el filtrado se evaporó obteniéndose 2,6 g (84%) de 5-formil-4-(3-(2-hidroxietil)fenilamino-2-metiltiopirimidina, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 290].

f) Una solución de 4 g (13,8 mmoles) de 5-formil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en 80 ml de tolueno, se trató con 2,4 g (15 mmoles) de 2,6-dicloroanilina y 0,25 g (1,3 mmoles) de ácido 4-toluensulfónico monohidrato, y la mezcla se calentó a reflujo con eliminación aceotrópica del agua durante 18 horas y a continuación se enfrió. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en 40 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota a una solución de 0,6 g (16 mmoles) de hidruro de litio y aluminio en 40 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa gota a gota de 0,6 ml de agua, 0,6 ml de solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y 1,8 ml de agua. La suspensión resultante se filtró a través de un filtro, y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol para la elución en un gradiente a partir de un ratio 50:1 hasta un ratio de 10:1. Las fracciones del primer producto eluído de la columna, que contenían el producto, se juntaron y evaporaron obteniéndose 1 g (17%) de 5-(2,6-dicloroanilino)metil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas (ESI)MH^{+} = 435. Las fracciones del segundo producto eluído de la columna, que contenían el producto, se juntaron y evaporaron obteniéndose 1,8 g (45%) de 5-hidroximetil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI)MH^{+} = 292].

g) Una solución de 1 g (2,3 mmoles) de 5-(2,6-dicloroanilino)metil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en 60 ml de tetrahidrofurano se trató con 0,8 ml (6 mmoles) de trietilamina y la mezcla se añadió gota a gota a una solución de 1,8 ml de fosgeno (20% en tolueno) en 40 ml de tetrahidrofurano. Se retiró el enfriamiento. Después de 2 horas se añadieron 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se separó y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (1:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 0,5 g (50%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-hidro-1-[3-(2-cloroetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI)MH^{+} = 479].

h) Una solución de 0,5 g (1,1 mmoles) de 3-(2,6-di-clorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-(3-(2-cloroetil)fenil)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 30 ml de dimetilformamida, se trató con 0,2 g (1,1 mmoles) de sal potásica de la ftalimida, y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla enfriada se evaporó y se repartió entre 40 ml de diclorometano y 40 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando éter dietílico/hexano (1:1) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron, obteniéndose 0,43 g (70%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI)MH^{+} = 590].

i) Una solución de 400 mg (0,68 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 20 ml de diclorometano se trató con 470 mg (1,36 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p en agua). Después de 18 horas se añadieron 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 40 ml de diclorometano, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio,se filtró y evaporó, obteniéndose 370 mg (88%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI)MH^{+} = 622].

Ejemplo 38

Una solución de 30 mg (0,05 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-anilino-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil] pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 5 ml de etanol, se trató con 0,02 ml de hidrato de hidrazina. Después de 5 horas, la mezcla se evaporó y se añadieron 10 ml de diclorometano al residuo. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. A continuación se disolvió el residuo en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 12 mg (50%) de 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 208ºC.

Ejemplo 39

Una mezcla de 250 mg (0,98 mmoles) de 3-metil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 560 mg (2,7 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se trituró en hexano, se separó por filtración, y se secó obteniéndose 23 mg (7%) de 7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1,3-dimetilpirimido{4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 186ºC.

La 3-metil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 4 para la 3-ciclohexil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleando la metilamina (en forma de solución 2M en tetrahidrofurano) en lugar de la ciclohexilamina.

Ejemplo 40

Una mezcla de 160 mg (0,45 mmoles) de 3-(2-cloro-6-metilfenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 300 mg (1,4 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 30 ml de diclorome-
tano, se lavó dos veces con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio cada vez, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó posteriormente mediante HPLC. La fase móvil fue agua/ácido trifluoroacético al 0,1% (A) y acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,07% (B); el gradiente fue 5%-95% de B durante 20 minutos y el producto se detectó mediante un detector ultravioleta a una longitud de onda de 215 nm. Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron y el liofilizado se disolvió en 30 ml de diclorometano, se lavó dos veces con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio cada vez, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 5 mg (2%) de 3-(2-cloro-6-metilfenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de una goma de color amarillo. [Espectro de masas (ESI)MH^{+} = 495].

La 3-(2-cloro-6-metilfenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 35 para la 3-(2,6-difluorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleando la 2-cloro-6-metilanilina en lugar de la 2,6-difluoroanilina.

Ejemplo 41

Una mezcla de 350 mg (1,2 mmoles) de 3-isopropil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 500 mg (2,4 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. A continuación, se disolvió el residuo en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se trituró en hexano, se separó por filtración y se secó obteniéndose 40 mg (8%) de 7[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-3-isopropil-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 154ºC.

La 3-isopropil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 4 para la 3-ciclohexil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleando la isopropilamina en lugar de la ciclohexilamina.

Ejemplo 42

Una mezcla de 70 mg (0,15 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-1-[2-ciclohexen-1(RS)-il]-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 150 mg (0,7 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 30 ml de diclorometano, se lavó dos veces con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio cada vez, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 5 mg (22%) de 3-(2,6-diclorofenil)-1-[2-ciclohexen-1(RS)-il]-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de una goma de color naranja. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 581].

La 3-(2,6-diclorofenil)-1-[2-ciclohexen-1(RS)-il]-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

Una solución enfriada con hielo, de 200 mg (0,54 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 12 ml de dimetilformamida se trató con 22 mg (0,54 mmoles) de hidruro de sodio (60% p/p). Después de 30 minutos, la mezcla se trató con 0,07 ml (0,6 mmoles) de 3-bromociclohexeno y a continuación se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se evaporó y se añadieron 30 ml de diclorometano y 30 ml de agua, al residuo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 30 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 70 mg (29%) de 3-(2,6-diclorofenil-1-[2-ciclohexen-1(RS)-il]-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un aceite de color pardo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 453].

Ejemplo 43

Una mezcla de 200 mg (0,5 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 208 mg (1 mmol) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 22 mg (8%) de 3-(2-bromofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color crema, de punto de fusión 144ºC.

La 3-(2-bromofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 35 para la 3-(2,6-difluorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleando la 2-bromoanilina en lugar de la 2,6-difluoroanilina.

Ejemplo 44

Una mezcla de 200 mg (0,52 mmoles) de 3-(2,5-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 218 mg (1,04 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua en la proporción (240:24: 3:2). Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se reevaporó con tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano (40 ml), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 15 mg (6%) de 3-(2,5-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 138ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 514].

La 3-(2,5-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 35 para la 3-(2,6-difluorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleando la 2,5-dicloroanilina en lugar de la 2,6-difluoroanilina.

Ejemplo 45

Una mezcla de 200 mg (0,5 mmoles) de 3-(3-bromofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 300 mg (1,4 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 30 mg (11%) de 3-(2-bromofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blancuzco, de punto de fusión 150ºC.

La 3-(3-bromofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 35 para la 3-(2,6-difluorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleando 3-bromoanilina en lugar de 2,6-difluoroanilina.

Ejemplo 46

Una mezcla de 380 mg (1,1 mmoles) de 3-(2-metoxifenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 3 ml de anilina se calentó a 180ºC durante 45 minutos, a continuación se enfrió y se repartió entre 30 ml de diclorometano y 30 ml de ácido clorhídrico 2M. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol para la elución en un gradiente desde un ratio de 99:1 a un ratio 20:1. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose la 7-anilino-3,4-dihidro-3-(2-metoxifenil)-1-metilpirimido[4-5,d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco, de punto de fusión 225ºC.

La 3-(2-metoxifenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 35 para la 3-(2,6-difluorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleando la 2-metoxi-anilina en lugar de la 2,5-difluoroanilina.

Ejemplo 47

Una solución de 50 mg (0,14 mmoles) de 3-(2-metoxifenil)-7-anilino-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 15 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió y evaporó y el residuo se trituró en hexano. El sólido resultante se separó por filtración y se secó obteniéndose 40 mg (82%) de 7-anilino-3,4-dihidro-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco, de punto de fusión 192ºC.

Ejemplo 48

Una mezcla de 200 mg (0,55 mmoles) de 3-(4-metoxibencil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 300 mg (1,4 mmoles) de 4-(2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 20 minutos y a continuación se enfrió. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se trituró en hexano, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 20 mg (7%) de 7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-3-(4-metoxibencil)-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 112ºC.

La 3-(4-metoxibencil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1- metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 4 para la 3-ciclohexil-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)ona, empleando la 4-metoxibencilamina en lugar de la ciclohexilamina.

Ejemplo 49

Una mezcla de 300 mg (0,6 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 1,5 ml de 4-metoxibencilamina, se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se repartió entre 30 ml de diclorometano y 30 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en 10 ml de ácido trifluoroacético y a continuación se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y evaporó y el residuo se repartió entre 25 ml de acetato de etilo y 25 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, y el residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel empleando acetato de etilo para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 105 mg (40%) de 7-amino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 154ºC.

La 3-(2-bromofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-(3-(2-hidroxietil)fenil)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una solución de 2,5 g (8,65 mmoles) de 5-formil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en 120 ml de tolueno, se trató con 1,5 g (9,3 mmoles) de 2-bromo-anilina y 100 mg (0,5 mmoles) de ácido 4-toluensulfónico monohidrato, y a continuación se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua durante 1 hora. La mezcla enfriada se evaporó y el residuo se disolvió en 4 ml de tetrahidrofurano. La solución obtenida se añadió gota a gota a una solución de 9 ml (9 mmoles) de hidruro de litio y aluminio (como solución 1N en tetrahidrofurano) en 40 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa gota a gota de 0,35 ml de agua, 0,35 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M y 1 ml de agua. La suspensión resultante se filtró a través de un filtro, y el filtrado se evaporó. El residuo se repartió entre 150 ml de acetato de etilo y 50 ml de Solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 3,5 g (91%) de 5-(2-bromoanilino)metil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en forma de una goma de color naranja. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 444].

b) Una solución de 3,5 g (7,9 mmoles) de 5-(2-bromoanilino)metil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en 100 ml de diclorometano se trató con 3,3 g (39 mmoles) de dihidropirano y 15 mg (0,08 mmoles) de ácido 4-toluensulfónico monohidrato. Después de 18 horas, se trató la mezcla con 100 mg (0,4 mmoles) de 4-toluensulfonato de piridinio. Después de 3 días más, se añadieron 100 ml de éter y 100 ml de sal muera saturada al 50%. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 2,6 g (62%) de 5-(2-bromoanilino)metil-4-[3-(2-tetrahidropiran-2-il)oxietil]fenilamino-2-metiltiopirimidina en forma de un aceite de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 529].

c) Una solución de 2,6 g (4,9 mmoles) de 5-(2-bromoanilino)metil-4-[3-(2-tetrahidropiran-2-il)oxietil]fenil-amino-2-metiltiopirimidina en 60 ml de tetrahidrofurano, se trató con 2 ml (14,4 mmoles) de trietilamina y la mezcla se añadió gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 3 ml de fosgeno (20% en tolueno) en 20 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora, se añadieron 50 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en 100 ml de metanol y se añadieron 20 ml de ácido clorhídrico saturado en acetato de etilo. Después de 10 minutos la mezcla se evaporó obteniéndose 1,8 g (78%) de 3-(2-bromofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-(3-(2-hidroxietil)fenil)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 471].

d) Una solución de 1,4 g (3 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-7-metiltio-3,4-dihidro-1-(3-(2-hidroxietil)fenil)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en 60 ml de diclorometano, se trató con 2 g (6 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p de agua). Después de 18 horas, se añadieron 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 1,45 g (100%) de 3-(2-bromofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 503].

Ejemplo 50

Una solución de 200 mg (0,31 mmoles) de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en 20 ml de etanol, se trató con 0,3 ml de hidrato de hidrazina. Después de 20 horas, la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/ metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 50 ml de diclorometano, se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 45 mg (28%) de 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2-bromofeni1)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 130ºC.

La 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona empleada como material de partida, se preparó por un método análogo al descrito en el ejemplo 37 para la 7-anilino-3-(2,6-di-clorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleando la 2-bromoanilina en lugar de la 2,6-dicloroanilina.

Ejemplo 51

Una solución de 500 mg (0,86 mmoles) de 7-anilino-3,4-dihidro-3-(2,6-dimetilfenil)-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil] pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en 30 ml de etanol, se trató con 0,8 ml de hidrato de hidrazina. Después de 18 horas, la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 50 ml de diclorometano, se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. La trituración del residuo con hexano, seguida por una filtración proporcionó 10 mg (3%) de 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3,4-dihidro-3-(2,6-dimetilfenil)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 128ºC.

La 7-anilino-3,4-dihidro-3-(2,6-dimetilfenil)-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó por un método análogo al descrito en el Ejemplo 37 para la 7-anilino-3-(2, 6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleando la 2,6-dimetilanilina en lugar de la 2,6-dicloroanilina.

Ejemplo 52

Una solución de 155 mg (0,23 mmoles) de 7-anilino-3-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en 20 ml de etanol, se trató con 0,3 ml de hidrato de hidrazina. Después de 18 horas la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. La trituración del residuo con hexano seguida de la filtración proporcionó 40 mg (32%) de 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 102ºC.

La 7-anilino-3-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-3,4-di-hidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2
(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó por un método análogo al descrito en el ejemplo 37 para la 7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleando la 2-cloro-4-trifluorometilanilina, en lugar de la 2,6-dicloroanilina.

Ejemplo 53

Una solución de 1,2 g (1,7 mmoles) de 7-anilino-1-[3-(2 -(terc-butildifenil-sililoxi)etil)fenil]-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 30 ml de tetrahidrofurano, se trató con 2,25 ml (2,25 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y evaporó. El residuo se repartió entre 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M. La fase orgánica se lavó con 40 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante una cromatografía flash sobre silicagel empleando para la elución un gradiente de diclorometano/metanol 100:1 a diclorometano/metanol 100:5. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron obteniéndose 350 mg (42%) de 7-anilino-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de una goma. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 486].

La 7-anilino-1-[3-(2-(terc-butildifenilsiloxi)etil)fenil]-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimi-
din-2(1H)ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una solución de 3,4 g (11,7 mmoles) de 5-formil-4-(3-(2-hidroxietil)fenilamino)-2-metiltiopirimidina del ejemplo 37(e) en 50 ml de dimetilformamida, se trató con 3,9 g (14 mmoles) de terc-butildifenilclorosilano 2,4 g (35 mmoles) de imidazol y 50 mg (0,4 mmoles) de 4-(dimetilamino)piridina. La mezcla se agitó durante 18 horas y a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre 150 ml de acetato de etilo y 100 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M. La fase orgánica se lavó con 100 ml más de ácido clorhídrico acuoso 2M, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 6,2 g (100%) de 4-(3-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)fenilamino)-5-formil-2-metiltiopirimi-dina, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 528].

b) Una mezcla de 2,6 g (5 mmoles) de 4(3-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)fenilamino)-5-formil-2-metiltiopirimidina, y 0,63 ml (722 mg, 5,1 mmoles) de 2-cloro-6-metilanilina en 80 ml de tolueno se trató con 170 mg (0,9 mmoles) de ácido 4-toluensulfónico monohidrato, y a continuación se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua durante 2 horas. La mezcla se enfrió y evaporó. El residuo se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota a una solución de 5 ml (5 mmoles) de hidruro de litio y aluminio (solución 1M en tetrahidrofurano) en 30 ml más de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa gota a gota de 1,5 ml de agua, 2 ml de solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y 2,5 ml de agua. La mezcla se filtró a través de un filtro y el filtrado se evaporó obteniéndose 3,3 (100%) de 4-[3-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)fenil]amino-5-(2-cloro-6-metilanilino)metil-2-metiltiopirimidina, en forma de un aceite de color amarillo, que se empleó sin posterior purificación [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 653].

c) Una solución de 3,3 g (5 mmoles) de 4-[3-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)fenil]amino-5-(2-cloro-6-metilanilino)metil-2-metiltiopirimidina, en 50 ml de tetrahidrofurano, se trató con 1,4 ml (10 mmoles) de trietilamina y la mezcla resultante se añadió gota a gota a una solución de 5 ml (9,6 mmoles) de fosgeno (20% en tolueno) en 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se calentó a reflujo durante 18 horas más. La mezcla se enfrió y evaporó. La mezcla se repartió entre 40 ml de diclorometano y 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 1,58 g (47%) de 1[3-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)fenil]-3-(2-cloro-6-metilfenil-3,4-dihidro-7-metiltiopirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 679].

d) Una solución de 1,58 g (2,3 mmoles) de 1-[3-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)fenil]-3-(2-cloro-6-metil-fenil)3,4-dihidro-7-metiltiopirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 40 mi de diclorometano se trató con 1,6 g (4,3 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p de agua). Después de 18 horas se añadieron 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto se recristalizó con etanol obteniéndose 1,1 g (67%) de 1-[3-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)fenil]-3-(2-cloro-6-metil-fenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 711].

e) Una mezcla de 1,1 g (1,5 mmoles) de l-[3-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)fenil]-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 3 ml de anilina, se calentó a 180ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó obteniéndose 1,2 g (100%) de 1[3-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)fenil]-7-anilino-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color canela. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 724].

Ejemplo 54

Una solución de 250 mg (0,4 mmoles) de 7-anilino-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 10 ml de etanol, se trató con 0,5 ml de hidrato de hidrazina. Después de 18 horas la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. La trituración del residuo con hexano seguida por filtración proporcionó 30 mg (15%) de 1-[3-(2-amino-etil)fenil]-7-anilino-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 192ºC.

La 7-anilino-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una solución de 200 mg (0,41 mmoles) de 7-anilino-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparado en el ejemplo 53) en 15 ml de diclorometano, se trató con 0,12 ml (0,82 mmoles) de trietilamina y 87 mg (0,5 mmoles) de anhídrido metansulfónico. Después de 18 horas la mezcla se lavó con 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 233 mg (100%) de 7-anilino-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de una goma. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 564].

b) Una solución de 233 mg (0,41 mmoles) de 7-anilino-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfonil-oxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)ona, en 10 ml de dimetilformamida, se trató con 100 mg (0,54 mmoles) de ftalimida potásica, y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió y evaporó. El residuo se repartió entre 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 250 mg (99%) de 7-anilino-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+}= 615].

Ejemplo 55

Una solución de 90 mg (0,14 mmoles) de 7-anilino-3-(2,5-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)ona, y 0,07 ml de hidrato de hidrazina en 15 ml de metanol, se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash de columna sobre silicagel eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2). Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se reevaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 20 ml de diclorometano, se lavó con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 37 mg (52%) de 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2,5-diclorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 120-123ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 505].

La 7-anilino-3-(2,5-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó a partir de la 7-anilino-3-(2,5-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada de manera análoga a la del ejemplo 53 empleando la 2,5-dicloroanilina en lugar de la 2-cloro-6-metilanilina) en un método análogo al descrito en el ejemplo 54.

Ejemplo 56

200 mg (0,40 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-7-metansulfonilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, se trató con 250 mg (1,2 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, y la mezcla se calentó a 180ºC durante 40 minutos. La mezcla se enfrió y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24: 3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, se evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 45 mg (l8%) de 3-(2-bromofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 98ºC.

La 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-7-metansulfonilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
empleada como material de partida se preparó como sigue:

a) Una solución de 3,5 g (7,9 mmoles) de 5-(2-bromo-anilino)metil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina (preparada con un método análogo al de la 5-(2,6-dicloroanilino)metil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina del ejemplo 37(f) empleando la 2-bromoanilina en lugar de la 2,6-dicloroanilina) en 100 ml de diclorometano se trató don 3,3 g (39 mmoles) de 2,3-dihidropirano y 15 mg (0,08 mmoles) de ácido toluensulfónico monohidrato y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A continuación se añadieron 100 ml de éter dietílico y 100 ml de sal muera. La mezcla se separó y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. La cromatografía flash sobre silicagel empleando éter dietílico y hexano en una proporción 1:1 como eluyente proporcionó 2,6 g de 5-(2-bromoanilino)metil-4-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)etil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en forma de un aceite de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 529].

b) Una solución de 2,6 g (4,9 mmoles) de 5-(2-bromoanilino)metil-4-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)etil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina, en 40 ml de tetrahidrofurano, se trató con 2 ml (14,4 mmoles) de trietilamina y la solución resultante se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de fosgeno (3 ml de una solución al 20% en tolueno, 5,8 mmoles), en 40 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora, se añadieron 50 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se separó y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. A la solución se añadieron 20 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. Después de 10 minutos la solución se evaporó obteniéndose 1,8 g (78%) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-7-metiltiopirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 471].

c) Una solución de 1,4 g (3 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-7-metiltiopirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 60 ml de diclorometano, se trató con 2 g (6 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p de agua) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 1,45 g (100%) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-7-metansulfonilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 503].

Ejemplo 57

Una solución de 1,3 g (1,7 mmoles) de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-l-[3-((1,1-dimetil-2-(terc-butildifenilsililoxi))etil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona, en 30 ml de tetrahidrofurano, se trató con 2,1 ml (2,1 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y evaporó. El residuo se repartió entre 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M. La fase orgánica se lavó con 40 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel empleando una elución con gradiente a partir de diclorometano/metanol 100:1 a diclorometano/metanol 100:5. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el residuo se recristalizó con acetato de etilo obteniéndose 500 mg (54%) de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-((1,1-dimetil-2-hidroxi)etil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color crema, de punto de fusión 178ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 545].

La 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-((1,1-dimetil-2-terc-butildifenilsililoxi))etil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleado como material de partida, se preparó con un método análogo al de la 7-anilino-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-terc-butildifenilsililoxi)etil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona del ejemplo 53, partiendo de la 5-formil-4-(3-((1,1-dimetil-2-hidroxi)etil)fenilamino)-2-metiltiopirimidina, en lugar de la 5-formil-4-(3-(2-hidroxietil)fenilamino)2-metiltiopirimidina y la 2-bromoanilina en lugar de la 2-cloro-5-metilanilina.

La 5-formil-4-(3-((1,1-dimetil-2-hidroxi)etil)fenilamino)-2-metiltiopirimidina, se preparó por un método análogo al de la 5-formil-4-(3-(2-hidroxietil)fenilamino)-2-metiltiopirimidina del ejemplo 37 empleando el (2,2-dimetil-2-(3-nitrofenil))acetato de etilo en lugar del 3-nitrofenilacetato.

El (2,2-dimetil-2-(3-nitrofenil))acetato de etilo, se preparó como sigue:

Una solución de 5 g (24 mmoles) de 3-nitrofenilacetato de etilo en 20 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota a una suspensión de 2,88 g (72 mmoles) de hidruro de sodio (60% p/p) en 80 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, se añadieron 3,6 ml (57 mmoles) de yodometano gota a gota y la suspensión resultante de color pardo, se agitó durante 1 hora. Se añadieron cuidadosamente 50 ml de cloruro de amonio acuoso saturado, seguido de 50 ml de acetato de etilo. La mezcla se separó y la fase orgánica se lavó con 50 ml de sal muera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 5,5 g (97%) de (2,2-dimetil-2-(3-nitrofenil))acetato de etilo, en forma de un aceite de color pardo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 238].

Ejemplo 58

Una solución de 250 mg (0,37 mmoles) de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-((1,1-dimetil-2-ftalimido)etil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en 10 ml de etanol se trató con 0,5 ml de hidrato de hidrazina. Después de 18 horas la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 50 ml de diclorometano, se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se trituró en hexano obteniéndose 40 mg (20%) de 1-[3-((2-amino-1,1-dimetil)etil)fenil]-7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 188ºC.

La 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3((1,1-dimetil-2-ftalimido)etil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2
(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó a partir de la 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-((1,1-dimetil-2-hidroxi)etil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparado en el ejemplo 57) en un método análogo al empleado en el ejemplo 54.

Ejemplo 59

Una solución de 130 mg (0,31 mmoles) de 3-(2-bromo-fenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona a partir del ejemplo 50, se trató con 1 g (8 moles) de 4-metoxianilina. La mezcla se calentó a 1.210ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se trató con 30 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M.El sólido suspendido se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido se disolvió en 20 ml de etanol y se trató con 0,2 ml de hidrato de hidrazina. Después de 18 horas, la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron, y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 50 ml de diclorometano, se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 35 mg (31%) de 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-3-(2-bromofenil)-7-(4-metoxianilino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 132-133ºC.

Ejemplo 60

25 mg de 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-3-(2-bromofenil)-7-(4-metoxianilino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2
(1H)-ona (preparada en el ejemplo 59), se trató con 2 ml de ácido bromhídrico acuoso al 40% y la mezcla se calentó a 150ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y evaporó. El residuo se trituró con hexano obteniéndose 20 mg (80%) de hidrobromuro de 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-3-(2-bromofenil)-7-(4-hidroxianilino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 210ºC (descomposición).

Ejemplo 61

Una solución de 230 mg de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(ftalimidometil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en 10 ml de etanol, se trató con 0,5 ml de hidrato de hidrazina. Después de 18 horas la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 50 ml de diclorometano, se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 5 mg (2,8%) de 1-[3-(aminometil)fenil]-7-anilino)-3-(2-bromo-fenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 121ºC.

La 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3(ftalimidometil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una solución de 5 g (33 mmoles) de 3-nitrobencil alcohol en 100 ml de dimetilformamida se trató con 10,8 g (40 mmoles) de terc-butildifenilclorosilano, 6,7 g (99 mmoles) de imidazol y 100 mg (0,9 mmoles) de 4-(dimetilamino) piridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M. La fase orgánica se lavó con otros 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 12,9 g (100%) de 3-(terc-butildifenilsililoximetil)nitrobenceno en forma de un aceite incoloro. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 392].

b) Una solución de 12,9 g (33 mmoles) de 3-(terc-butildifenilsililoximetil)nitrobenceno en 150 ml de etanol se trató con 1 g de paladio 10% sobre carbón, y a continuación se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó obteniéndose 12 g (100%) de 3-(terc-butildifenilsililoximetil)anilina en forma de un aceite incoloro. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 362].

c) Una solución de 2,32 g (10 mmoles) de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en 30 ml de 1,4-dioxano, se trató con 1,4 ml (10 mmoles) de trietilamina y 4,7 g (13 mmoles) de 3-(terc-butildifenilsililoximetil) anilina. La mezcla se calentó a 50ºC durante 18 horas y a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 5,6 g (100%) de 4-[3-(terc-butil-difenilsililoximetil)anilino]-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo, en forma de un aceite incoloro. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 558].

d) Una solución de 5,6 g (10 mmoles) de 4-[3-(terc-butildifenilsililoximetil)anilino]-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo, en 30 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 10 ml de una solución 1M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (10 mmoles) en 20 ml más de tetrahidrofurano. Después de 1 hora, la reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición consecutiva de 1 ml de agua, 1,5 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M, y 2 ml de agua. La mezcla se filtró a través de un filtro de alto rendimiento y los sólidos se lavaron completamente con tetrahidrofurano. El filtrado combinado y los lavados se evaporaron obteniéndose 4,6 g (88%) de 4-[3-(terc-butil-difenilsililoximetil)anilino]-5-hidroximetil-2-metiltiopirimidina, en forma de un aceite de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 516].

e) Una solución de 7,7 g (15 mmoles) de 4-[3-(terc-butildifenilsililoximetil)anilino]-5-hidroximetil-2-metiltiopirimidina en 100 ml de diclorometano, se trató con 13 g (150 mmoles) de dióxido de manganeso y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel empleando acetato de etilo/hexano como eluyente en una proporción de 1:2. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 3,5 g (46%) de 4-[3-(terc-butildifenilsililoximetil)anilino]-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido en forma de un aceite incoloro. [Espectro de masas (ESI) MH^{+}= 514].

f) Una solución de 3,5 g (6,8 mmoles) de 4-[3-(terc-butildifenilsililoximetil)anilino]-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido en 100 ml de tolueno se trató con 12 g (7 mmoles) de 2-bromoanilina y 100 mg (0,5 mmoles) de ácido toluensulfónico monohidrato. La mezcla se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica de agua durante 2 horas y a continuación se enfrió y evaporó. El residuo se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y a continuación se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 7 ml de hidruro de litio y aluminio 1M en tetrahidrofurano (7 mmoles) en 200 ml más de tetrahidrofurano. Después de 1 hora, la reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición consecutiva de 1,5 ml de agua, 2 m l de hidróxido de sodio acuoso 2M y 3 ml de agua. La mezcla se filtró a través de un filtro de alto rendimiento y los sólidos se lavaron completamente con tetrahidrofurano. El filtrado y los lavados juntos,se evaporaron obteniéndose 4,5 g (100%) de 5-((2-bromoanilino) etil)-4-[3-(terc-butildifenilsililoximetil)anilino]metiltio-pirimina, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 670].

g) Una solución de 4,5 g (6,8 mmoles) de 5-((2-bromoanilino)metil)-4-[3-(terc-butildifenilsililoximetil) anilino]-2-metiltiopirimidina y 1,9 ml (13,6 mmoles) de trietilamina en 50 ml de tolueno, se añadieron gota a gota a una solución de 7 ml de una solución al 20% de fosgeno en tolueno (13,6 mmoles) en 50 ml más de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas y se enfrió. Se añadieron 50 ml de acetato de etilo y 60 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se separó. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 4,7 g (100%) de 3-(2-bromofenil)-1-[3-(terc-butildifenilsililoximetil)fenil]-3,4-dihidro-7-metiltio-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un aceite incoloro. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 696].

h) Una solución de 4,7 g (6,8 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-1-[3-(terc-butildifenilsililoximetil)fenil]-3,4-dihidro-7-metiltio-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 100 ml de diclorometano, se trató con 4,6 g (13,6 mmoles) de ácido 3-dicloroperbenzoico (50% p/p de agua) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se añadieron 60 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se recristalizó con etanol obteniéndose 4,3 g (87%) de 3-(2-bromofenil)-1-[3-(terc-butildifenilsililoximetil)fenil]-3,4-dihidro-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 728].

i) Una solución de 400 mg (0,55 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-1-[3-(terc-butildifenilsililoximetil)fenil]-3,4-dihidro-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 30 ml de metanol, se trató con 400 mg (11 mmoles) de fluoruro de amonio y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel eluyendo con diclorometano/metanol en una proporción de 20:1. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 257 mg (96%) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(hidroximetil)fenil]-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 490].

j) Una solución de 257 mg (0,53 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(hidroximetil)fenil]-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin2(1H)-ona, en 15 ml de diclorometano se trató con 0,15 ml (1,06 mmoles) de trietilamina y 104 mg (0,6 mmoles) de anhídrido metansulfónico. Después de 18 horas se añadieron 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se separó y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 250 mg (83%) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-7-(metansulfonil)-1-[3-(metan-sulfoniloximetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un aceite incoloro. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} =
567].

k) Una solución de 250 mg (0,44 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-7-(metansulfonil)-1-[3-(metansulfonil)-oximetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 10 ml de dimetilformamida, se trató con 111 mg (0,6 mmoles) de ftalimida potásica, y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 hora, a continuación se enfrió y evaporó. El residuo se repartió entre 30 ml de diclorometano y 30 ml de agua. La fase orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 270 mg (99%) de 3-(2-bromo-fenil)-3,4-dihidro-7-(metansulfonil)-1-[3-(ftalimidometil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 618].

l) 270 mg (0,44 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-7-(metansulfonil)-1-[3-(ftalimidometil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, se trató con 3 ml de anilina y la mezcla se calentó a 180ºC durante 20 minutos y se enfrió. Se añadieron 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 230 mg (83%) de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(ftalimidometil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color canela. [Espectro de masas (170) = 632].

Ejemplo 62

Una solución de 1,5 g (2 mmoles) de 7-anilino-3(2-bromofenil)-1-[3((terc-butildifenilsililoxi)fenil]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 30 ml de tetrahidrofurano se trató con 2,5 ml (2,5 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y evaporó. El residuo se repartió entre 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M. La fase orgánica se lavó con 40 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel empleando diclorometano/metanol 100:1 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron obteniéndose 550 mg (55%) de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(hidroximetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 136ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 486].

La 7-anilino-3-(2-bromofenil)-1-[3-((terc-butildifenilsililoxi)metil)fenil]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2
(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

1,5 g (2 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-l-[3-(terc-butildifenilsililoximetil)fenil]-3,4-dihidro-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparado en el ejemplo 61(h), se trató con 3 ml de anilina y la mezcla se calentó a 180ºC durante 20 minutos y se enfrió. La mezcla se vertió en 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M y el producto precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 1,5 g (100%) de 7-anilino-3-(2-bromo-fenil)-1-[3-((terc-butildifenilsililoxi)metil)fenil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color pardo claro. [Espectro de masas (ESI) MH^{+}= 741].

Ejemplo 63

Una mezcla de 180 mg (0,37 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroximetil)fenil]-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 0,34 ml (3,7 mmoles) de anilina, se calentó a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se trituró con 5 ml de ácido clorhídrico 2M. El sólido de color leonado se recogió por filtración, se lavó con agua y a continuación con éter dietílico. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel empleando metanol 3% en diclorometano para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 65 mg (35%) de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroximetil)fenil]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco, de punto de fusión 129-132ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 502].

La 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroximetil)fenil-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una solución de 5,9 (38,7 inmoles) de 4-nitrobenzol alcohol, 17,6 ml (193,5 mmoles) de 3,4-dihidro-2H-pirano y 500 mg (2,6 mmoles) de ácido p-toluensulfónico monohidrato en 200 ml de diclorometano, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel empleando acetato de etilo/hexano 1:4 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 8,52 g (93%) de 2-(4-(nitrobenciloxi)-tetrahidropirano, en forma de un aceite de color amarillo pálido.

b) Una solución de 8,5 g (35,9 mmoles) de 2-(4-nitrobenciloxi)-tetrahidropirano en 150 ml de metanol, se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica en presencia de 800 mg de paladio 10% sobre carbón durante 8 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó obteniéndose un aceite de color amarillo oscuro. La purificación mediante cromatografía flash de columna sobre silicagel empleando acetato de etilo/hexano 1:2 como eluyente, proporcionó 4,8 g (65%) de 4-(tetra-hidropiran-2-iloximetil)anilina en forma de un aceite de color amarillo pálido. [Espectro de masas (ESI) [MH+MeCN]^{+} = 249].

c) Una solución de 4,25 g (18,26 mmoles) de 4-cloro-2-metiltio-pirimidin-5-carboxilato de etilo, 4,73 g (22,85 mmoles) de 4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)anilina y 6,4 ml (45,7 mmoles) de trietilamina en 1,4-dioxano secado con tamices, se calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó obteniéndose un aceite de color pardo que se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel empleando acetato de etilo/hexano 1:4 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 6,68 g (90%) de 4-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo, en forma de un aceite de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+}= 404].

d) Una solución de 6,6 g (16,37 mmoles) de 4-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadió gota a gota a 20,5 ml (20,5 mmoles) de hidruro de litio y aluminio (1M en tetrahidrofurano) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación a 65ºC en donde se interrumpió mediante la adición consecutiva de 0,75 ml de agua, 0,75 ml de solución 2M de hidróxido de sodio y 2,25 ml de agua. La reacción se dejó enfriar, a continuación se filtró a través de un filtro y el filtrado se evaporó obteniéndose 4,5 g (75%) de 4-[4-(tetra-hidropiran-2-iloximetil)fenil]amino-5-hidroximetil-2-metiltiopirimidina en forma de un semisólido de color amarillo.

e) La reacción de 4,54 g (12,57 mmoles) de 4-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]amino-5-hidroximetil-2-metiltiopirimidina mediante un método análogo al ejemplo 7(c) proporcionó 4,02 g (89%) de 5-formil-4-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]amino-2-meti1tiopirimidina.

f) La reacción de 4,0 g (11,1 mmoles) de 5-formil-4-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]amino-2-metiltio-pirimidina con 2-bromoanilina mediante un método análogo al ejemplo 37(f), proporcionó 1,13 g (24%) de 5-(2-bromo-anilino)metil-4-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina en forma de una goma de color amarillo pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 515].

g) Una solución que contenía 0,93 g (1,8 mmoles) de 10 5-(2-bromoanilino)metil-4-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina y 0,5 ml (3,61 mmoles) de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadió gota a gota a 1,9 ml (3,61 mmoles) de una solución al 20% de fosgeno en tolueno disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0ºC durante 60 minutos más y a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y ácido clorhídrico 2M (10 ml), la capa del acetato de etilo se separó a continuación se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 0,945 g (97%) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)feni1]-7-metiltio-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de una goma de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 541].

h) Una solución de 0,945 mg (1,75 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]-7-metiltio-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 10 ml de cloruro de hidrógeno saturado en acetato de etilo, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), a continuación se lavó con agua (10 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 0,68 g (85%) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroximetil)fenil]-7-metiltio-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de una goma de color amarillo. [Espectro de masas (ESI)MH^{+} = 457].

i) 0,68 g (1,49 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroximetil)fenil]-7-meti1tio-pirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona, se hicieron reaccionar con ácido 3-cloroperbenzoico de manera análoga a 7f obteniéndose 0,36 g (49%) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroximetil) fenil]-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de una espuma de color crema. [Espectro de masas (ESI)MH^{+} = 491].

Ejemplo 64

Una solución de 160 mg (0,253 mmoles) de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-l-[4-(ftalimidometil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 0,5 ml de hidrato de hidrazina en 5 ml de etanol, se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se reevaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 20 ml de diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 55 mg (43%) de -[4-(aminometil)fenil]-7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 133-136ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 501].

La 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(ftalimidometil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó a partir de la 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroximetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada en el ejemplo 63) mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 54.

Ejemplo 65

Una mezcla de 160 mg (0,3 mmoles) de 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonil-1-(1-naftil)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 200 \mul (2,2 mmoles) de anilina se calentó a 120ºC durante 2 horas. El residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y ácido clorhídrico 2M (10 ml) y la capa del acetato de etilo se separó a continuación se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 100 mg (67%) de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-1-(1-naftil)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color naranja, de punto de fusión 120-125ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 522].

La 3-(2-bromofenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonil-1-(1-naftil)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 7 a partir del 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo y l-naftilamina.

Ejemplo 66

Una mezcla de 0,655 g (1,1 mmoles) de 3-[[7-bencilsulfonil-3-(2-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirimido[[4,5-d]pirimidin-1-il]metil]benzoato de metilo, y 0,55 ml (6 mmoles) de anilina, se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (10 ml) y ácido clorhídrico 2M (10 ml) y la capa del diclorometano se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel empleando acetato de etilo/hexano 1:1 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 120 mg (20%) de 3-[[7-anilino-3-(2-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]metil]benzoato de metilo, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 79-82ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+}= 546].

El 3-[[7-bencilsulfonil-3-(2-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]metil]benzoato de metilo, empleado como material de partida, se preparó 25 como sigue:

a) 650 \mul (8,8 mmoles) de cloruro de tionilo se añadió gota a gota a una solución agitada de 1 g (5,8 mmoles) de ácido 3-(clorometil)benzoico, en 40 ml de metanol a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2x40 ml), sal muera (40 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 0,94 g (88%) de 3-(cloro-metilo)benzoato de metilo, en forma de un líquido movedizo incoloro.

b) Una solución de 1 g (2,2 mmoles) de 7-bencilsulfonil-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 20 ml de dimetilformamida, se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, se trató con 112 mg (4,2 mmoles) de hidruro de sodio 60% en aceite mineral, y a continuación se agitó durante 30 minutos. Se añadieron 440 mg (2,4 mmoles) de 3-(clorometil)benzoato de metilo, a continuación la reacción se calentó a 90ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml) la capa del acetato de etilo se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:1. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 750 mg (56%) de 3-[[7-bencilsulfonil-3-(2-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirimido[4,5-d]pirimidinil]metil]benzoato de metilo, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 607].

La 7-bencilsulfonil-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 8(a)-(f) a partir del 4-amino-5-carbetoxipirimidin-2-tiol comercialmente adquirible y empleando el bromuro de bencilo en lugar del yodometano y la 2-bromoanilina en lugar de la 2,6-dicloroanilina.

Ejemplo 67

Una solución de 90 mg (0,17 mmoles) de 3-[[7-anilino-3-(2-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]metil]benzoato de metilo en tetrahidrofurano/metanol/agua (6 ml:6 ml:1,5 ml), se trató con 27 mg (1,125 mmoles) de hidróxido de litio monohidrato, a continuación se calentó a 60ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y ácido clorhídrico 2M (10 ml). La capa del acetato de etilo se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 30 mg (35%) del ácido 3-[[7-anilino-3-(2-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]metil]benzoico, en forma de un sólido de color amarillo pálido, de punto de fusión 180-183ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 530].

Ejemplo 68

Una mezcla de 158 mg (0,35 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada en el ejemplo 7) y 250 \mul (1,9 mmoles) de 4-etoxianilina, se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (10 ml) y ácido clorhídrico 2M (10 ml) y la capa del diclorometano se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El material en crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:1. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron, obteniéndose 126 mg (71%) de 3-(2,6-diclorofeni1)-7-(4-etoxianilino)-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 224-226ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 506].

Ejemplo 69

Una solución de 960 mg (1,29 mmoles) de 7-anilino-1-[3-(2-terc-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en tetra-hidrofurano anhidro (8 ml) se trató con 1,6 ml de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a 0ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y ácido clorhídrico 2M (30 ml), y la capa del acetato de etilo se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 730 mg de un sólido de color pardo oscuro. El material en crudo se trituró con éter dietílico, el sólido se recogió por filtración y se lavó con más éter dietílico obteniéndose 240 mg (37%) de 7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil]fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco, de punto de fusión >250ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} =
506].

La 7-anilino-1-[3-(2-t-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2
(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una solución de 0,8 g (1,84 mmoles) de 5-(2,6-dicloroanilino)metil-4-[3-(2-hidroxietil)fenil]amino-2-metiltiopirimidina (preparada en el ejemplo 37(f), 580 \mul (2,2 mmoles) de terc-butilclorodifenilsilano, 0,38 mg (5,5 mmoles) de imidazol y 15 mg de N,N-dimetilaminopiridina en dimetilformamida (5 ml) , se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y ácido clorhídrico 2M (40 ml), y se separó la capa del acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 1,36 g de 4-[3-(2-terc-butildifenilsililoxietil)fenil]amino-5-(2,6-dicloroanilino)metil-2-metiltiopirimidina, en forma de una goma de color amarillo. [Espectro de masas (ESI)MH^{+} = 673].

b) Una solución conteniendo 1,35 g (2 mmoles) de 4-[3-(2-terc-butildifenilsililoxietil)fenil]amino-5-(2,6-dicloroanilino)metil-2-metiltiopirimidina, y 0,85 ml (6 mmoles) de trietilamina en 5 ml de tolueno anhidro, se añadió gota a gota a 3,2 ml (6 mmoles) de una solución 20% de fosgeno en tolueno, disuelto en 10 ml de tolueno a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a continuación a reflujo durante 6 horas y a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y ácido clorhídrico 2M (40 ml) y se separó la capa del acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 1,5 g de 1-[3-(2-t-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de una goma de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 699].

c) 1,4 g (2 mmoles) de 1-[3-(2-t-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona se hicieron reaccionar con ácido 3-cloroperbenzoico de manera análoga a la descrita en el ejemplo 7(f) obteniéndose 0,98 g (67%) de 1-[3-(2-terc-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color crema. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 731].

d) Una mezcla de 980 mg (1,22 mmoles) de 1-[3-(2-t-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 5 ml de anilina, se calentó a 100ºC durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar y a continuación se vertió sobre 50 ml de ácido clorhídrico 2M. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml), a continuación, hexano (50 ml), y se secó obteniéndose 960 mg (96%) de 7-anilino-1-[3-(2-terc-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color leonado. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 744].

Ejemplo 70

Una solución de 125 mg (0,214 mmoles) de 7-anilino-3-(2,6-clorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 5 ml de metilamina 33% en etanol, se calentó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el material en crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (120:14:3:2). Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 50 ml de diclorometano, se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 38 mg (34%) de 7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-[2-(metilamino)etil]fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 122-125ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 519].

La 7-anilino-3-(2,6-clorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 54(a) a partir de 7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparado en el ejemplo 69).

Ejemplo 71

Una solución de 125 mg (0,214 mmoles) de 7-anilino-3-(2,6-clorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil) fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada como se ha descrito en el ejemplo 70) en 5 ml de dimetilamina 33% en etanol, se calentó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el material en crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (120:14:3:2). Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 50 ml de diclorometano, se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 18 mg (16%) de 7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-[2-(dimetilamino)etil]fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 101-105ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 533].

Ejemplo 72

Una mezcla de 1,09 g (2,2 mmoles) de 3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y anilina, se calentó a 120ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (20 ml) y ácido clorhídrico 2M (20 ml) y la capa de diclorometano se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El material en crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel eluyendo con acetato de etilo/hexano 5:1. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 630 mg (55%) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 213-217ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 506].

La 3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-7-metansulfonilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) 1,97 g (2,83 mmoles) de 1-[3-(2-terc-butil-difenilsililoxietil)fenil]-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-metiltio-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada de manera análoga a la descrita en el ejemplo 53(a)-(b) empleando la 2,4-dicloroanilina en lugar de la 2-cloro-6-metilanilina), se hizo reaccionar con una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio de manera análoga a la descrita en el ejemplo 69. Se obtuvieron 1,3 g (100%) de 3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-7-metiltio-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 461].

b) 1,3 g (2,8 mmoles) de 3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-7-metiltio-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, se hizo reaccionar con ácido 3-cloro-perbenzoico de manera análoga a la descrita en el ejemplo 7(f), obteniéndose 1,1 g (78%) de 3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color crema. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 493].

Ejemplo 73

Una solución de 370 mg (0,6 mmoles) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 0,3 ml (6 mmoles) de hidrato de hidrazina en 5 ml de diclorometano/metanol, se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/ agua (120:14:3:2). Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se reevaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 20 ml de diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 100 mg (33%) de 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 131-135ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 505].

La 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2- ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó a partir de la 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxi-etil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada en el ejemplo 72) mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 54.

Ejemplo 74

Una solución de 120 mg (0,2 mmoles) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 4 ml de metilamina 40% en etanol, se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el material en crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (120:14:3:2). Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 18 mg (16%) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-[2-(metilamino)etil]fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 120-122ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 519].

La 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-
ona, empleada como material de partida, se preparó a partir de la 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, preparada en el ejemplo 72 mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 54(a).

Ejemplo 75

Una solución de 204 mg (0,35 mmoles) de 7-anilino-3-(2,4-clorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada en el ejemplo 74) en 4 ml de dimetilamina 33% en etanol, se calentó a 40ºC durante 2 horas. La reacción se evaporó y el material en crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (120:14:3:2). Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron, obteniéndose 80 mg (43%) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-[2-(dimetilamino)etil]fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 101-105ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 533].

Ejemplo 76

Una mezcla de 240 mg (0,4 mmoles) de 7-bencilsulfonil-3-(2-bromofenil)-1-ciclohexilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 0,39 ml (4,3 mmoles) de anilina, se calentó a 150ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre ácido clorhídrico 2M (20 ml) y diclorometano (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El material en crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:2. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 80 mg (42%) de 7-anilino-3-(2-bromofenil)-1-ciclohexilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco, de punto de fusión 200-202ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 492].

La 7-bencilsulfonil-3-(2-bromofenil)-1-ciclohexilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin2(1H)-ona empleada
como material de partida, se preparó a partir de la 7-bencil-sulfonil-3-(2-bromofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada en el ejemplo 66) y bromometil-ciclohexano mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 66(b).

Ejemplo 77

Una solución de 195 mg (0,3 mmoles) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(2-ftalimidoetil)fenil]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 150 \mul (3 mmoles) de hidrato de hidrazina en metanol/diclorometano (3 ml:3 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (120:14:3:2). Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron y el residuo se reevaporó con tolueno. El residuo se disolvió en 20 ml de diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 90 mg (67%) de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 117-121ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 505].

La 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(2-ftalimidoetil)fenil]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó a partir del 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato de etilo y 4-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]anilina, de manera análoga a la descrita en el ejemplo 63. Se usó la 2,4-dicloroanilina en lugar de la 2-bromoanilina en el paso 63 (f).

La 4-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]anilina, se preparó como sigue:

Una solución conteniendo 3 g (18 mmoles) de 4-nitrofenetil alcohol, 5,2 ml (20 mmoles), de terc-butilclorodifenilsilano, 3,05 g (45 mmoles) de imidazol y 438 mg (3,5 mmoles) de N,N-dimetilaminopiridina en dimetilformamida (20 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y ácido clorhídrico 2M (40 ml). La capa del acetato de etilo se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 6,56 g de 4-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]nitrobenceno en forma de una goma de color amarillo.

Una solución de 6,5 g (16 mmoles) de 4-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]nitrobenceno en metanol (30 ml) conteniendo 750 mg de paladio 10% sobre carbón, se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó obteniéndose 5,7 g de 4-[2-(terc-butildifenilsililoxi)-etil]fenilamina en forma de un líquido incoloro. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 376].

Ejemplo 78

Una mezcla de 350 mg (0,7 mmoles) de 3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroximetil)fenil]-7-metansulfonilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 2 ml de anilina, se calentó a 120ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre ácido clorhídrico 2M (20 ml) y diclorometano (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 200 mg (57%) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroximetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo, de punto de fusión 121-125ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 492].

La 3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[4-(hidroximetil)fenil]-7-metansulfonilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 63. Se empleó la 2,4-dicloroanilina en lugar de la 2-bromoanilina en el paso 63(f).

Ejemplo 79

Una mezcla de 200 mg (0,48 mmoles) de 3-(2,4,6-triclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)ona, y 300 mg (1,4 mmoles) de 4[2-(dietilamino)etoxi]anilina se calentó a 180ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió, y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel, empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 45 mg (17%) de 3-(2,4,6-triclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)ona, en forma de un sólido de color blanco de punto de fusión 142ºC.

La 3-(2,4,6-triclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó por un método análogo al de la 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona del ejemplo 1, empleando la 2,4,6-tricloroanilina en lugar de la 2,6-dicloroanilina.

Ejemplo 80

Una solución de 200 mg (0,23 mmoles) de 1-[3-(terc-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 5 ml de tetrahidrofurano, se trató con 0,5 ml (0,5 mmoles) de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. Después de 1 hora, la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía sobre silicagel, empleando diclorometano/metanol en una proporción 20:1 como disolvente de elusión. La evaporación de las fracciones que contenían el producto seguido por la trituración del residuo con hexano y filtración, dieron 60 mg (42%) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil))fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 110ºC.

La 1-[3-(terc-butildifenilsililoxietil)-fenil-3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleado como material de partida, se preparó como sigue:

Una mezcla de 500 mg (0,7 mmoles) de 1-[3-(terc-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,4-diclorofenil)3,4-dihidro-7-metansulfonil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y 1 g (4,8 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel, empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 200 mg (33%) de 1-[3-(terc-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,4-diclorofeni1)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidropirimido[4,4-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de una goma de color amarillo. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 859].

La 1-[3-(terc-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonilpirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona, se preparó de manera análoga a la de la 1-[3-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)fenil]-3-(2-cloro-6-metilfenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)ona, del ejemplo 53(d) empleando la 2,4-dicloroanilina en lugar de la 2-cloro-6-metilanilina.

Ejemplo 81

Una solución de 50 mg (0,07 mmoles) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 5 ml de etanol, se trató con 0,5 ml de hidrato de hidrazina. Después de 18 horas, la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel, empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (60:18:2:3) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se trituró con pentano y se filtró obteniéndose 10 mg (23%) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-aminoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 108ºC.

La 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin,2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una solución de 100 mg (0,16 mmoles) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-hidroxietil))fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, del ejemplo 80 en 10 ml de diclorometano, se trató con 0,05 ml (0,32 mmoles) de trietilamina y 34 mg (0,2 mmoles) de anhídrido metansulfónico. Después de 4 horas la mezcla se lavó con 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 100 mg (90%) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 699].

b) Una solución de 50 mg (0,07 mmoles) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en 5 ml de dimetilformamida, se trató con 17 mg (0,09 mmoles) de ftalimida potásica, y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió y evaporó. El residuo se repartió entre 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, y se evaporó, obteniéndose 50 mg (95%) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-ftalimidoetil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 750].

Ejemplo 82

50 mg (0,07 mmoles) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, del ejemplo 81(a) se trató con 3 ml de una solución al 33% de dimetilamina en etanol, y la mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió y evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel, empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 10 mg (22%) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-[3-(2-(dimetilamino)etil)fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 92ºC.

Ejemplo 83

Una mezcla de 300 mg (0,65 mmoles) de 3-(2,4-diclorofenil)3,4-dihidro-7-metansulfonil-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 400 mg (1,9 mmoles) de 4-[2-(dietilamino)etoxi]anilina, se calentó a 180ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel, empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 30 mg (8%) de 3-(2,4-diclorofenil)-7-[4-[2-(dietilamino)etoxi]anilino]-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión l06-l08ºC.

La 3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-metansulfonil-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida se preparó mediante un método análogo al de la 3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-3,4-dihidro-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, del ejemplo 7 empleando la 2,4-dicloroanilina en lugar de la 2,6-dicloroanilina.

Ejemplo 84

Una mezcla de 370 mg (0,6 mmoles) del éster terc-butílico del ácido (2-[3-[3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]-pirimidin-1-il]-fenil]-1,1-dimetil-etil)carbámico y 300 mg (3,2 mmoles) de anilina, se calentó a 140ºC durante 40 minutos y se enfrió. Se añadieron 10 ml de diclorometano y 10 ml de ácido trifluoroacético. Después de 10 minutos la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel, empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió a continuación en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose después de trituración en diclorometano/pentano, 73 mg (23%) de 1-[3-(2-aminometilpropil)-fenil]-3-(2,6-diclorofenil)-7-fenilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 128ºC.

El éster terc-butílico del ácido (2-[3-[3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d] pirimidin-1-il]-fenil]-1,1-dimetiletil)carbámico, empleado como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una suspensión enfriada con hielo, de 50 g (215 mmoles) de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en 300 ml de etanol, se trató gota a gota con una solución de etóxido de sodio (preparado a partir de 5,1 g (222 mg átomo) de sodio y 300 ml de etanol). Después de 1 hora, la mezcla se evaporo y el residuo se repartió entre 400 ml de diclorometano y 400 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 48 g (92%) de 4-etoxi-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido de un aceite incoloro. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 243].

b) Una solución enfriada con hielo seco/acetona, de 15 g (62 mmoles) de 4-etoxi-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo, en 500 ml de diclorometano, se trató gota a gota con 185 ml (185 mmoles) de una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano. Después de 1 hora, se añadieron 12 ml de cloruro de amonio saturado y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un filtro de alto rendimiento, y se evaporó obteniéndose 12,4 g (100%) de 4-etoxi-2-metiltio-5-(hidroximetil)pirimidina en forma de un aceite de color amarillo pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 201].

c) Una solución de 12,4 g (62 mmoles) de 4-etoxi-2-metiltio-5-(hidroximetil)pirimidina, en 500 ml de diclorometano, se trató con 54 mg (620 mmoles) de dióxido de manganeso. Después de 3 horas, la mezcla se filtró y evaporó obteniéndose 12,7 g (100%) de 4-etoxi-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido, en forma de un sólido de color blanco [Espectro de masas (ESI) MH^{+}= 199].

d) Una mezcla de 12,7 g (64 mmoles) de 4-etoxi-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido, 10,4 g (64 mmoles) de 2,6-dicloroanilina, y 0,6 g (3 mmoles) de ácido toluensulfónico monohidrato en 400 ml de tolueno, se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se añadió gota a gota a una suspensión enfriada con hielo de 2,4 g (65 mmoles) de hidruro de litio y aluminio en 400 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora, la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de 2,4 ml de agua, 1,2 ml de solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y 3,6 ml de agua. La mezcla se filtró a través de un filtro de alto rendimiento, y se evaporó obteniéndose 22 g (100%) de 5-(2,6-dicloroanilinometil)-4-etoxi-2-metiltiopirimidina en forma de un aceite viscoso de color naranja que se empleó sin posterior purificación. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 344].

e) 22 g (64 mmoles) de 5-(2,6-dicloroanilinometil)-4-etoxi-2-metiltiopirimidina, se trataron con 100 ml de ácido sulfúrico concentrado, y la mezcla se calentó a 120ºC durante 20 minutos, se enfrió y se añadió cuidadosamente a 1.500 ml de hielo/agua. La mezcla se extrajo con dicloro-metano (3 x 300 ml). Las fases orgánicas juntas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron, obteniéndose 14 g de un sólido de color pardo. Se purificó una porción pequeña mediante cromatografía flash empleando acetato de etilo/isohexano en la proporción de 1:2 como eluyente obteniéndose la 5-(2,6-dicloroanilinometil)-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+}= 316].

f) 13,6 g (43 mmoles) de 5-(2,6-dicloroanilinometil)-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona, en crudo, se trataron con 120 ml de oxicloruro de fósforo y la mezcla se calentó a 100ºC durante 15 minutos, y a continuación se enfrió. La mezcla se evaporó y se repartió con cuidado entre 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con éter dietílico/isohexano en la proporción de 1:9 obteniéndose 3,2 g (22%) de 4-cloro-5-(2,6-dicloroanilinometil)-2-metiltiopirimidina, en forma de un aceite de color amarillo pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 334].

g) Una solución de 520 mg (1,6 mmoles) de 4-cloro-5-(2,6-dicloroanilinometil)-2-metiltiopirimidina, 420 mg (1,6 mmoles) del éster terc-butílico del ácido (2-(3-aminofenil)-1,1-dimetiletil)-carbámico, y 250 mg (1,7 mmoles)) de N,N-dietilanilina en 5 ml de diclorometano, se calentó a 80ºC hasta que el disolvente se evaporó y a continuación se calentó a 120ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió. El producto se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con éter dietílico/isohexano en la proporción de 1:1 obteniéndose 350 mg (39%) del éster terc-butílico del ácido (2-(3-[5-[(2,6-diclorofenilamino)-metil]-2-metiltiopirimidin-4-il-amino]-fenil)-1,1-dimetil-etil)-carbámico, en forma de un sólido de color blanco [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 562].

h) Una solución de 320 mg (0,6 mmoles) del éster terc-butílico del ácido (2-(3-[5-[(2,6-diclorofenilamino)-metil]-2-metiltiopirimidin-4-il-amino]-fenil)-1,1-dimetiletil)-carbámico, en 40 ml de tolueno, se trató con 0,25 ml (1,8 mmoles) de trietilamina y la solución resultante se añadió gota a gota a una solución de fosgeno (0,6 ml de una solución al 20% en tolueno) en 40 ml más de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y a continuación se enfrió. Se añadieron 80 ml de acetato de etilo y 80 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 350 mg (100%) del éster terc-butílico del ácido (2-[3-[3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-1,1-dimetil-etil)carbámico, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 588].

i) Una solución de 350 mg (0,6 mmoles) del éster terc-butílico del ácido (2-[3-[3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-1,1-dimetil-etil)carbámico, en 10 ml de diclorometano, se trató con 400 mg (1,2 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p en agua) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió sulfóxido de dimetilo (0,5 ml). Después de 10 minutos más, se añadieron 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 370 mg (100%) del éster terc-butílico del ácido (2-[3-[3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-1-il]fenil]-1,1-dimetil-etil)carbámico, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 620].

El éster terc-butílico del ácido (2-(3-aminofenil)-1,1-dimetil-etil)-carbámico, empleado como material de partida en el paso (g) de más arriba, se preparó como sigue:

j) Una solución de 4 g (16,5 mmoles) de 4-bromo-fenilacetato de etilo en 60 ml de éter dietílico, se trató con 26 ml (36,4 mmoles)) de una solución 1,4M de bromuro de metilmagnesio en tolueno/tetrahidrofurano (3:1) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 1 hora y a continuación se enfrió. Se añadieron 100 ml de cloruro de amonio acuoso saturado, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 3,5 g (93%) de 1-(4-bromofenil)-2-metil-propan-2-ol en forma de un aceite incoloro [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 229].

k) Una solución de 3,5 g (15,4 mmoles) de 1-(4-bromo-fenil)-2-metil-propan-2-ol, en 20 ml de ácido acético glacial, se trató con 630 mg (15,4 mmoles) de acetonitrilo y se enfrió en hielo. Se añadieron lentamente 10 ml de ácido sulfúrico concentrado, y la mezcla se agitó durante 72 horas. La mezcla se vertió en 300 ml de hielo/agua y se neutralizó con carbonato de potasio. El producto se extrajo con éter dietílico (2x250 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El producto se purificó por recristalización con éter dietílico/hexano obteniéndose 3,3 g (80%) de N-[2-(4-bromofenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 270].

l) Una solución enfriada con hielo de 3,3 g (12 mmoles) de N-[2-(4-bromofenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida en 3 ml de ácido sulfúrico concentrado, se trató gota a gota con una mezcla de 3 ml de ácido sulfúrico concentrado y 6 ml de ácido nítrico 90%. Después de 1 hora, la mezcla se añadió cuidadosamente a 200 ml de hielo/agua y el producto precipitado se extrajo con 150 ml de diclorometano. La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 3,7 g (98%) de N-[2-(4-bromo-3-nitrofenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 315].

m) Una solución de 3,5 g (11 mmoles) de N-[2-(4-bromo-3-nitrofenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida, en 60 ml de etanol, se trató con 3 ml (22 mmoles) de trietilamina y 500 mg de paladio 10% sobre carbón. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 6 horas, se filtró y evaporó. El residuo se repartió entre 60 ml de acetato de etilo y 60 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 1,7 g (75%) de N-[2-(3-aminofenil)-1,1-dimetil-etil]acetamida, en forma de una goma de color naranja. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 207].

n) Una solución de 1,7 g (8,3 mmoles) de N-[2-(3-aminofenil)-1,1-dimetil-etil]acetamida, en 20 ml de etilenglicol, se trató con 3 g (75 mmoles) de hidróxido de sodio, y la mezcla se calentó a 195ºC durante 20 horas. La mezcla se enfrió y se añadió a 150 ml de hidróxido de sodio acuoso 1M saturado con cloruro de sodio. El producto se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron, obteniéndose, 1,2 g (88%) de 3-(2-amino-2-metil-propil)-anilina en forma de un aceite incoloro. [Espectro de masas (ESI) M+CH_{3}CN^{+} = 206].

o) Una solución enfriada con hielo seco/acetona, de 1 g (6,1 mmoles) de 3-(2-amino-2-metil-propil)anilina, en 30 ml de tetrahidrofurano, se trató gota a gota con una solución de 1,13 g (6,1 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo, en 20 ml de tetrahidrofurano. El baño de enfriado se retiró después de 1 hora, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadieron 40 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, empleando éter dietílico/ isohexano en la proporción de 1:1 como eluyente, obteniéndose 960 mg (60%) del éster terc-butílico del ácido (2-(3-aminofenil)-1,1-dimetil-etil)-carbámico. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 265].

Ejemplo 85

Una mezcla de 400 mg (0,62 mmoles) del éster terc-butílico del ácido (2-[3-[3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-2-etil-butil)-carbámico, y 600 mg (6,5 mmoles) de anilina, se calentó a 140ºC durante 45 minutos y se enfrió. El residuo se disolvió en 20 ml de una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético. Después de 10 minutos la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, empleando una elución de gradiente diclorometano/metanol de 98:2 a diclorometano/metanol 95:5. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el residuo se disolvió en 4 ml de diclorometano. El producto se precipitó mediante la adición de pentano y a continuación se filtró y secó obteniéndose 65 mg (19%) de trifluoroacetato de 1-[3-(1-aminometil-1-etil-propil]-fenil]-3-(2,6-dicloro-fenil)-7-fenilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 232ºC.

El éster terc-butílico del ácido (2-[3-[3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-2-etil-butil)-carbámico, empleado como material de partida se preparó empleando un método análogo al descrito para el éste terc-butílico del ácido (2-[3-[3-(2,6-diclorofenil)-7-metansulfonil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-1,1-dimetil-etil)-carbámico, del ejemplo 84 empleando el éster terc-butílico del ácido (2-(3-aminofenil)-2-etil-butil)carbámico en lugar del éster terc-butílico del ácido (2-(3-aminofenil) 1,1-dimetil-etil)-carbámico.

El éster terc-butílico del ácido (2-(3-aminofenil)-2-etil-butil)carbámico, se preparó como sigue:

a) Una solución enfriada con hielo seco/acetona, de 2 g (12 mmoles) de 3-nitrofenilacetonitrilo en 100 ml de tetrahidrofurano, se trató con 4,4 g (26,5 mmoles) de yodoetano, 3 g (27 mmoles) de terc-butóxido de potasio, y 800 mg (3 mmoles) del 18-éter corona-6. La mezcla se agitó durante 18 horas dejando que la temperatura de reacción aumentara gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se añadieron 100 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y la fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, empleando éter dietílico/hexano en la proporción de 3:7 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron obteniéndose 2,1 g (80%) de 2-etil-2-(3-nitro-fenil)butironitrilo en forma de un aceite de color pardo pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 219].

b) Una solución de 3,2 g (14,7 mmoles) de 2-etil-2-(3-nitro-fenil)-butironitrilo en 50 ml de etanol, se trató con 350 mg de níquel Raney humedecido con agua, y la mezcla se calentó a 60ºC. Se añadieron 10 ml de hidrato de hidrazina, gota a gota, durante 20 minutos y la reacción se agitó durante 1 hora más a 60ºC. La mezcla enfriada se filtró a través de un filtro de alto rendimiento y se evaporó obteniéndose 2,5 g (90%) de 2-(3-amino-fenil)-2-etil-butironitrilo, en forma de un aceite de color naranja. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 189]

c) Una solución de 2,5 g (13 mmoles) de 2-(3-amino-fenil)-2-etil-butironitrilo, en 30 ml de tetrahidrofurano, se trató con 30 ml (30 mmoles) de una solución 1M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se enfrió. La reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición de 1 ml de agua, 0,5 ml de hidróxido de sodio 2M y 1,5 ml de agua y a continuación se filtró a través de un filtro de alto rendimiento. El filtrado se evaporó obteniéndose 0,88 g (35%) de 3-(1-aminometil-1-etil-propil)-anilina, en forma de un aceite de color amarillo pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 193].

d) Una solución enfriada con hielo seco/acetona de 880 mg (4,6 mmoles) de 3(1-aminometil-1-etil-propil)-anilina en 30 ml de tetrahidrofurano, se trató gota a gota con una solución de 850 mg (4,6 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo en 30 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora se retiró el baño de enfriado. Después de 2 horas más, se añadieron 40 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, empleando éter dietílico/isohexano en la proporción de 2:3 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron obteniéndose 950 mg (71%) del éster terc-butílico del ácido (2-(3-aminofenil)-2-etil-butil)-carbámico, en forma de un aceite de color naranja pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 293].

Ejemplo 86

Una solución de 200 mg (0,3 mmoles) de 2-(3-[3-[3-(2, 4-diclorofenil)-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-propil)-isoindol-1,4-diona en 10 ml de etanol, se trató con 1 ml de hidrato de hidrazina. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel, empleando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:24:3:2) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se juntaron, evaporaron y el residuo se evaporó con tolueno. A continuación, se disolvió el residuo en 40 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio,se filtró y evaporó, obteniéndose después de la trituración en diclorometano/pentano, 25 mg (16%) de 1-[3-(3-amino-propil)-fenil]-3-(2,4-diclorofenil)-7-fenilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de punto de fusión 120ºC.

La 2-(3-[3-[3-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-propil)-isoindol-1,3-diona, empleada como material de partida, se preparó como sigue:

a) Una suspensión enfriada con hielo de 2,1 g (53 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión 60% p/p en aceite mineral), en 120 ml de tetrahidrofurano, se trató gota a gota con una solución de 6,5 g (47 mmoles) de 4-metoxibencil alcohol en 40 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, se añadió lentamente una solución de 10 g (43 mmoles) de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo. Después de 40 minutos más, la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de 60 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se separó y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 14,2 g (99%) de 4-(4-metoxi-benciloxi)-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+}= 335].

b) Una suspensión enfriada con hielo de 1,6 g (42 mmoles) de hidruro de litio y aluminio en 150 ml de tetrahidrofurano, se trató lentamente con una solución de 14 g (42 mmoles) de 4-(4-metoxi-benciloxi)-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en 150 ml de tetrahidrofurano. Después de 15 minutos la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de 1,5 ml de agua, 0,8 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M, y 2,3 ml de agua. La suspensión resultante se filtró a través de un filtro de alto rendimiento. El sólido filtrado se lavó a fondo con tetrahidrofurano y se evaporaron el filtrado junto con los lavados. El residuo se repartió entre 200 ml de diclorometano y 100 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. Al filtrado se añadieron 100 ml más de diclorometano, y a continuación se trató con 36 g (414 mmoles) de dióxido de manganeso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró a través de un filtro de alto rendimiento. El filtrado se evaporó obteniéndose 11,6 g (95%) de 4-(4-metoxi-benciloxi)-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido en forma de un aceite de color amarillo pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 291].

c) Una mezcla de 11,6 g (40 mmoles) de 4-(4-metoxi-benciloxi)-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido, 6,5 g (40 mmoles) de 2,4-dicloroanilina y 400 mg (2,1 mmoles) de ácido toluensulfónico monohidrato se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del. agua durante 1 hora, y se enfrió. La mezcla se añadió gota a gota a una suspensión enfriada con hielo de 1,5 g (40 mmoles) de hidruro de litio y aluminio en 100 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora, la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de 1,5 ml de agua, 0,7 ml de solución acuosa 2M de hidróxido de sodio, y 2,2 ml de agua. Se añadieron otros 100 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se filtró a través de un filtro de alto rendimiento y el filtrado se evaporó obteniéndose 10,5 g (60%) de 5-(2,4-dicloroanilinometil)-4-(4-metoxi-benciloxi)-2-metiltiopirimidina, en forma de un aceite viscoso de color naranja, que se empleó sin purificación posterior. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 436].

d) Una solución de 5 g (11,5 mmoles) de 5-(2,4-dicloroanilinometil)-4-(4-metoxi-benciloxi)-2-metiltio-pirimidina en 30 ml de ácido trifluoroacético, se calentó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, empleando acetato de etilo/isohexano en la proporción de 1:2 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron, obteniéndose 1,2 g (24%) de 5-[2,4-dicloroanilinometil]-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona, en forma de un sólido de color amarillo pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 316].

e) Una solución de 1,2 g (3,8 mmoles) de 5-(2,4-dicloroanilinometil)-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona en 40 ml de oxicloruro de fósforo, se trató con 0,6 ml (3,7 mmoles) de N, N-dietilanilina y la mezcla se calentó a 110ºC durante 1 hora, se enfrió y evaporó. El residuo se repartió cuidadosamente entre 40 ml de hielo/agua y 30 ml de éter dietílico. La fase acuosa se extrajo con 30 ml más de éter dietílico, y las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron, obteniéndose 1,1 g (87%) de 4-cloro-5-(2,4-dicloroanilinometil)-2-metiltio-pirimidina, en forma de un aceite que solidificó lentamente en un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} =
334].

f) Una solución de 180 mg (0,54 mmoles) de 4-cloro-5-(2,4-dicloroanilinometil)-2-metiltiopirimidina en 3 ml de diclorometano, se trató con 150 mg (0,54 mmoles) de 2[3-(3-aminofenil)propil]-isoindol-1,3-diona y 85 mg (0,57 mmoles) de N,N-dietilanilina, y la mezcla se calentó a 120ºC dejando que el diclorometano se evaporara y a continuación se calentó a 120ºC durante 30 minutos más. La mezcla enfriada se sometió a una cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con acetato de etilo/isohexano en la proporción de 1:2. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron, obteniéndose 200 mg (64%) de 2-[3-[3-[(2,4-di-cloroanilinometil]-2-metiltiopirimidin-4-il-amino]-fenil]-propil]-isoindol-1,3-diona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 578].

g) Una solución de 200 mg (0,35 mmoles) de 2-[3-[3-[5-[(2,4-dicloroanilinometil]-2-metiltiopirimidin-4-il-amino]-fenil]-propil]-isoindol-1,3-diona, en 10 ml de tolueno se trató con 0,15 ml (1,05 mmoles) de trietilamina y la mezcla resultante se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 0,4 ml (0,7 mmoles) de fosgeno (como una solución al 20% en tolueno) en 20 ml más de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y a continuación se enfrió. Se añadieron 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, obteniéndose 180 mg (85%) de 2-[3-[3-[3-(2,4-diclorofenil)-7-metiltio-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-propil]-isoindol-1,3-diona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 604].

h) Una solución de 180 mg (0,3 mmoles) de 2-[3-[3-[3-(2,4-diclorofenil)-7-metiltio-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-propil]-isoindol-1,3-diona, en 10 ml de diclorometano se trató con 200 mg (0,6 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (50% p/p de agua) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió 0,1 ml de sulfóxido de dimetilo. Después de 15 minutos más, se añadieron 10 ml de diclorometano y 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 190 mg (100%) de 2-[3-[3-[3-(2,4-diclorofenil)-7-metansulfonil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-propil]-isoindol-1,3-diona, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 636].

i) Una mezcla de 190 mg (0,3 mmoles) de 2-[3-[3-[3-(2,4-diclorofenil)-7-metansulfonil)-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-propil]-isoindol-1,3-diona, y 1 ml de anilina, se calentó a 140ºC durante 35 minutos y a continuación se enfrió. La mezcla se añadió a 40 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M y el producto precipitado se separó por filtración, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2M, a continuación con agua y finalmente se secó, obteniéndose 200 mg (100%) de 2-[3-[3-[3-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-7-fenil-amino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-fenil]-propil]-isoindol-1,3-diona, en forma de un sólido de color pardo pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 649].

La 2-[3-(3-aminofenil)-propil]-isoindol-1,3-diona em-pleada como material de partida en el paso (f), se preparó como sigue:

j) A una solución de 15 g (100 mmoles) de yoduro de sodio en 120 ml de acetona, se añadieron 3 g (11 mmoles) de N-(3-bromopropil)ftalimida y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla enfriada se filtró y se evaporó. El residuo se repartió entre 50 ml de éter dietílico y 50 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 2,5 g (75%) de N-(3-yodopropil)ftalimida, en forma de un sólido de color blanco. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 316].

k) En una atmósfera de nitrógeno, una suspensión agitada de 1,6 g (24 mg átomo) de polvo de zinc (diámetro <10 micras), en 20 ml de dimetilformamida, se trató con 0,11 ml (1,2 mmoles) de 1,2-dibromoetano y la mezcla se calentó a 60ºC y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. El calentamiento y enfriamiento se repitieron dos veces más. Se añadieron 0,04 ml (0,24 mmoles) de cloro-trimetilsilano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se trató a continuación con 1,26 g (4 mmoles) de N-(3-yodopropil)ftalimida, y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 35ºC durante 1 hora y se enfrió. A continuación se añadieron a la mezcla consecutivamente, 750 mg (3 mmoles) de 1-yodo-3-nitrobenceno, 60 mg (0,06 mmoles) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, y 70 mg (0,23 mmoles) de tri(o-tolil)fosfina, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró y el filtrado se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con 40 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, empleando acetato de etilo/isohexano en la pro-porción de 1:2 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron, obteniéndose 190 mg (20%) de 2-[3-(3-nitrofenil)-propil]-isoindol-1,3-diona en forma de un sólido de color rosa pálido. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 311].

l) Una solución de 190 mg (0,6 mmoles) de 2-[3-(3-nitrofenil)-propil]-isoindol-1,3-diona, en 20 ml de etanol, se trató con 50 mg de paladio 10% sobre carbón, y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó obteniéndose 120 mg (71%) de 2-[3-(3-aminofenil)-propil]-isoindol-1,3-diona, en forma de un aceite de color amarillo [Espectro de masas (ESI) MH^{+}= 281].

Ejemplo 87

Una solución de 58 g (0,1 mmoles) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada en el ejemplo 74) y 0,5 ml de dietilamina en 2 ml de etanol se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el material crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 16 mg (28%) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-1-[3-[2-(dietilamino)etil]fenil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blancuzco, de punto de fusión 186ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 561].

Ejemplo 88

Una solución de 58 mg (0,1 mmoles) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidrol-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)-fenil]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada en el ejemplo 74), y 0,5 ml de morfolina en 2 ml de etanol se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el material crudo se purificó mediante cromato-grafía flash sobre silicagel, eluyendo con metanol 5% en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 26 mg (45%) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-morfolinoetil)fenil]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo pálido, de punto de fusión 118ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 575].

Ejemplo 89

Una solución de 58 mg (0,1 mmoles) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-(2-metansulfoniloxietil)fenil]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada en el ejemplo 74), y 100 mg de piperazina en 2 ml de etanol se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el material crudo se purificó mediante cromato-grafía flash sobre silicagel, eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (90:18:3:2). Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron. El residuo se disolvió en 10 ml de diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, obteniéndose 3 mg (5%) de 7-anilino-3-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-[3-[2-(1-piperazinil)-etil]fenil]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco, de punto de fusión 126ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+}= 574].

Ejemplo 90

Una mezcla de 100 mg (0,26 mmoles) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-(metansulfonil)-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparado en el ejemplo 1f) y 2 ml de furfurilamina, se agitó a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (10 ml) y ácido clorhídrico 2M (10 ml), y la base orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El material crudo se trituró con éter dietílico/hexano, se filtró y se secó al vacío, obteniéndose 80 mg (76%) de 3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-7-(furan-2-il)-metilamino)-1-metilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color pardo pálido, de punto de fusión 150ºC (con descomposición). [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 404].

Ejemplo 91

Una solución de 320 mg (0,47 mmoles) de 1-[3-(2-terc-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(1-oxipiridin-3-il)-7-fenilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se trató con 0,425 ml (0,425 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano), y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el material crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con metanol 10% en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 95 mg (61%) de 1-[3-(2-hidroxietil)-fenil]-3-(1-oxipiridin-3-il)-7-fenilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color pardo pálido, de punto de fusión 220ºC (con descomposición) [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 455].

La 1-[3-(2-terc-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(1-oxipiridin-3-il)-7-fenilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimi-
din-2(1H)-ona, empleada como material de partida, se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 53, empleando la 3-aminopiridina en lugar de la 2-cloro-6-metil-anilina (53b) y 3 equivalentes molares de ácido 3-cloro-perbenzoico, en lugar de 2 (53d).

Ejemplo 92

Una solución de 320 mg (0,47 mmoles) de 1-[3-(2-terc-butildifenilsililoxietil)fenil]-3-(furan-2-il-metil)-7-fenilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se trató con 0,6 ml (0,6 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el material crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel, eluyendo con acetato de etilo/hexano 4:1. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron obteniéndose 170 mg (82%) de 3-(furan-2-il-metil)-1-[3-(2-hidroxietil)-fenil]-7-fenilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de un sólido de color rosa pálido, de punto de fusión 195ºC. [Espectro de masas (ESI) MH^{+} = 442].

La 1-[3-(2-terc-butildifenilsililoxietil)-fenil]-3-(furan-2-il-metil)-7-fenilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona, empleada como material de partida se preparó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 53, empleando la furfurilamina en lugar de la 2-cloro-6-metil-anilina (53b)

Claims

1. Compuestos de fórmula general

9

en donde

R^{2}: representa alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, heteroarilo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquilo inferior-alquilo inferior,

y

R^{3}: representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, heteroarilo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior o ciclo-alquilo inferior-alquilo inferior,

y las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I con ácidos, o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos de fórmula I con bases,

el término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo de fenilo o naftilo que está opcionalmente mono- o multi-sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior alquilo inferior, trifluoro-metilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo inferior, ácido carboxílico, éster carboxílico, nitro, amino, fenilo, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y/o por un grupo de la fórmula -Z-NR^{4}R^{5} o -Z-OR^{6} en donde Z representa un grupo espaciador y R^{4} y R^{5}representan cada uno, individualmente, hidrógeno o alquilo inferior o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico aromático de 4, 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado o de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno y que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior y/u oxo y/o que está opcionalmente benzofusionado, y en donde R^{6} se define como H o alquilo inferior;

el término "grupo espaciador" significa -(CH_{2})_{n}- en donde n significa 2, 3 ó 4, donde los átomos de carbono de la cadena -(CH_{2})_{m} pueden estar opcionalmente mono- o di-sustituidos por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior o alcoxilo inferior-alquilo inferior, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes;

el término "heteroarilo" solo o en combinación, significa un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegido entre N, S y O y que puede estar benzo-fusionado y/o sustituido de igual modo que "arilo" antes definido; y

el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I con ácidos, o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos de fórmula I con bases.

2. Compuestos, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo de fenilo o naftilo que está opcionalmente mono- o multi-sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo interior, trifluorometilo, hidroxilo, nitro, amino y fenilo.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general

10

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, de fórmula general

11

en donde R^{101} representa arilo que tiene el mismo significado que el término arilo de la reivindicación 1 y R^{20} y R^{30} tienen el significado dado en la reivindicación 3.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R^{101} representa fenilo.

6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R^{20} representa halofenilo.

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R^{20} representa 2,6-diclorofenilo.

8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde R^{30} representa fenilo sustituido con un grupo de fórmula -Z-NR^{4}R^{5}, en el cual Z representa un grupo distanciador y R^{4} y R^{5} representa cada uno individualmente, hidrógeno o alquilo inferior, o R^{4} y R^{5} juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un grupo heterocíclico aromático saturado de 4, 5 ó 6 miembros, o un grupo heterocíclico aromático parcialmente sin saturar de 5 ó 6 miembros, el cual contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el nitrógeno, azufre y oxígeno y el cual está opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxilo inferior y/o oxo, y/o el cual está opcionalmente fusionado con un benceno.

9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general

12

en donde R^{11} representa alquilo inferior, R^{21} representa arilo, y R^{31} representa heteroarilo-alquilo inferior, en donde estos términos tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.

10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R^{11} representa isopropilo.

11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en donde R^{21} representa halofenilo.

12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 que es 1-[3-(2-aminoetil)fenil]-7-anilino-3-(2,6-diclorofenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable para empleo como un medicamento.

14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 13 en el tratamiento o profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, en el tratamiento del asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención de rechazos de injertos después de una operación de trasplante.

15. Un procedimiento para la obtención de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, el cual procedimiento comprende

(a) reacción de un compuesto de fórmula general

13

en donde R^{2} y R^{3} tienen el significado dado en la reivindicación 1, con la condición de que cualquier grupo hidroxilo, amino o ácido carboxílico presente, puede estar en forma protegida, y L significa bencil sulfonilo o alcanosulfonilo inferior,

con una amina de fórmula general

(III)R^{1}-NH_{2}

en donde R^{1} tiene el significado dado en la reivindicación 1, con la condición de que cualquier grupo hidroxilo, amino o ácido carboxílico presente puede estar en forma protegida, y cuando se requiera, conversión un grupo hidroxilo protegido o amino protegido o ácido carboxílico protegido presente en el producto de la reacción, en un grupo hidroxilo libre o amino libre o ácido carboxílico libre,

o

(b) para la obtención de un compuesto de fórmula I en el cual R^{1} representa hidrógeno, escisión del grupo arilo-metilo de un compuesto de fórmula I en el cual R^{1} significa arilo-metilo, y

(c) si se desea, conversión un compuesto básico de fórmula I obtenido, en una sal farmacéuticamente aceptable con un ácido, o conversión un compuesto de carácter ácido de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable con una base.

16. Compuestos de fórmula general

14

en donde R^{2} y R^{3} tienen el significado dado en la reivindicación 1, con la condición de que cualquier grupo hidroxilo, amino o ácido carboxílico, presentes, puede estar en forma protegida, y L significa bencil sulfonilo o alcanosulfonilo inferior.

17. Una preparación farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable en asociación con un material de vehículo farmacéutico compatible.

18. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, para el tratamiento o profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, para el tratamiento del asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención de rechazos de injertos después de una operación de trasplante.

19. Un procedimiento para la elaboración de una preparación farmacéutica, el cual procedimiento comprende la conversión de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica, conjuntamente con un soporte farmacéuticamente compatible.

20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la preparación obtenida es para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, inflamatorias, inmunológicas, oncológicas, broncopulmonares, dermatológicas y cardiovasculares, para el tratamiento del asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención de rechazos de injertos después de una operación de trasplante.

21. La utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades.

22. La utilización de acuerdo con la reivindicación 21, que es para el tratamiento o profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, para el tratamiento de asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención de rechazos de injertos después de una operación de trasplante.

23. Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se preparen de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 14 o de acuerdo con un procedimiento equivalente.

24. Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y sus sales farmacéuticamente aceptables para empleo como un medicamento.

25. Compuestos, de conformidad con la reivindicación 24 para el tratamiento o profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, para el tratamiento de asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención de rechazos de injertos después de una operación de trasplante.