JP2002501529A - Ｓ−オメプラゾールの新規な形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールの(−)−鏡像異性体、すなわちＳ−オメプラゾールの新規な形態に関する。より詳しくは、本発明はオメプラゾール三水和物のＳ−鏡像異性体のマグネシウム塩の新規な形態に関する。本発明はＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩のそのような形態及びそれを含む医薬組成物の製造方法にも関する。さらに、本発明はこの方法に使用する新規な中間体にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｓ−オメプラゾールの新規な形態 発明の分野 本発明は５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニ ル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールの(−)−鏡像異性体の新規 な形態のもの、すなわちＳ−オメプラゾールに関する。より特定すると、本発明 はオメプラゾール三水和物のＳ−鏡像異性体のマグネシウム塩の新規な形態のも のに関する。本発明はＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩のそのような形態の もの及びそれを含む医薬組成物の製造方法にも関する。さらに、本発明は前記方 法に使用する中間体、及びそれらの製造にも関する。 発明の背景及び先行技術 一般名がオメプラゾールである化合物５−メトキシ−２−［[(４−メトキシ− 3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]スルフィニル］−1H−ベンゾイミダゾ ール、及びその療法的に許容し得る塩はEP 5129に記述されている。オメプラゾ ールの特定のアルカリ塩はEP 124 495に開示されている。オメプラゾールはプロ トンポンプ阻害剤であり、すなわち胃酸分泌の抑制に有効であり、そして抗潰瘍 剤として有用である。より一般的な意味では、オメプラゾールは哺乳動物そして 特に人における胃酸関連疾患の予防及び治療に使用することができる。 オメプラゾールはスルホキシドであり、そしてキラル化合物であるが、この場 合硫黄原子が立体異性体形成中心(stereogeniccenter)である。従って、オメプ ラゾールはその２つの単一鏡像異性体、すなわち本明細書でＲ−オメプラゾール 及びＳ−オメプラゾールと称するオメプラゾールのＲ及びＳ−鏡像異性体のラセ ミ混合物である。オメプラゾールの鏡像異性 体の絶対配置は非塩形態の(＋)−鏡像異性体のＮ−アルキル化誘導体のＸ線研究 により決定された。非塩形態の(＋)−鏡像異性体及び非塩形態の(−)−鏡像異性 体はそれぞれＲ及びＳ配置を有することが判明しており、そしてマグネシウム塩 の(＋)−鏡像異性体及びマグネシウム塩の(−)−鏡像異性体もまたそれぞれＲ及 びＳ配置を有することが判明している。これらの鏡像異性体のそれぞれの旋光度 測定の条件はWO 94／27988に記述されている。 オメプラゾールの単一鏡像異性体のある種の塩及びそれらの製造はWO 94／279 88に記述されている。これらの化合物は改良された薬動力学（pharmacokinetic ）及び代謝特性を有し、これはより低い程度の個人間変動のような改良された治 療プロフィールを与える。 WO 96／02535はオメプラゾールの単一鏡像異性体及びそれらの塩の製造方法を 開示しており、そしてWO 96／01623は例えばＲ−及びＳ−オメプラゾールのマグ ネシウム塩の適当な錠剤投薬形態を開示している。 図面の簡単な説明 図１は本発明により製造したＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩の Ｘ線粉末回折図を示す。 図２は本出願で製造しそして使用するＳ−オメプラゾールのカリウム塩のＸ線 粉末回折図を示す（実施例２及び３参照）。 図３は本出願で製造しそして使用するＳ−オメプラゾール二水和物のマグネシ ウム塩のＸ線粉末回折図を示す（実施例５参照）。 図４は図３に示す二水和物の多形であるＳ−オメプラゾール二水和物のマグネ シウム塩のＸ線粉末回折図を示す（実施例６参照）。このＳ−オメプラゾール二 水和物のマグネシウム塩は本発明により製造されそしてＳ−オメプラゾール三水 和物のマグネシウム塩の製造に使用することができ る。 図５はWO 96／01623の実施例Ａにより製造したＳ−オメプラゾールのマグネシ ウム塩のＸ線粉末回折図を示す。 発明の詳述 驚くべきことにＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩は幾つかの構造的に異な る形態で存在することを見いだした。以後本発明の化合物と称する実質的に純粋 なＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩を提供することが本発明の目的 である。この三水和物は十分に明確にされた化合物として得ることができる。本 発明はＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩を他の形態のＳ−オメプラ ゾールのマグネシウム塩から得る方法及び識別する方法も提供する。 本発明の化合物は先行技術における対応するマグネシウム塩化合物と比べてよ り安定であり、従って取り扱い及び貯蔵がより容易である点で有利である。本発 明の化合物は十分に明確にされた状態で存在するので確認することもより容易で ある。さらに、本発明の化合物は再現性を伴って合成することがより容易であり 、その結果本格的規模の生産における取り扱いがより容易である。 本発明により得られるＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩はＲ−オ メプラゾールのマグネシウム塩を実質的に含まない。本発明により得られるＳ− オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩はＳ−オメプラゾールのマグネシウム 塩の他の形態、例えば先行技術に記述された対応するマグネシウム塩化合物、及 び本発明により三水和物の製造に使用される二水和物を実質的に含まない。 本発明の化合物はＸ線粉末回折図における主要ピークの位置及び強度に特徴を 有するが、慣用的なFT−IR分光法によっても特徴づけられる。これ らの特徴はＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩の他のいずれの形態にも表れず 、従ってＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩は先行技術に開示された Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩の他のいずれの結晶形態とも容易に識別す ることが可能である。本発明の化合物は高度に結晶性であること、すなわち先行 技術に開示されたＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩の他のいずれの結晶形態 よりも高度に結晶性であることを特徴とする。用語「他のいずれかの形態」は先 行技術に開示された非水和物、水和物、溶媒和物、及びその多形又は非晶質形態 を意味する。Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩の他のいずれかの結晶形態の 例は非水和物、一水和物、二水和物、三二水和物、三水和物、アルコラート、例 えばメタノラート及びエタノラート、及びそれらの多形又は非晶質形態を含むが これに限定されない。 本発明の化合物はその単位セルによっても特徴付けられる。 さらに別の態様においては、本発明はＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシ ウム塩の製造方法を提供し、この方法は次の段階からなる。 ａ）任意の形態のＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩、例えば参照により本 明細書に組み入れるWO 96／01623の実施例Ａのようなこの技術分野で既知の方法 により製造したそれを水で適当な温度で適当な時間処理する。適当な温度とは出 発物質の生成物への変態を、これらの化合物のいずれも分解することなく誘導す る温度を意味する。そのような適当な温度の例は室温及びそれより高温を含むが これに限定されない。適当な時間とは出発物質から生成物への高い転化を、いず れの化合物の分解をも起こすことなく生ずる、すなわち良好な収得量が得られる 時間を意味する。この適当な時間はこの技術分野の熟練者によく知られているよ うに使用温度に依存して変動する。温度が高いほど所望の転化が達成されるのに 要する時間は短 い。水の量は重要ではなくそして使用する工程条件に左右される。Ｓ−オメプラ ゾール三水和物のマグネシウム塩はその後水性スラリーから例えば濾過又は遠心 分離により分離され、その後恒量になるまで乾燥される；又は ｂ）５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル) −メチル]チオ]−1H−ベンゾイミダゾールを酸化剤及びキラルチタニウム錯体を 使用して、場合により塩基の存在下で酸化する。この酸化は有機溶媒、例えばト ルエン又はジクロロメタン中で実行される。 粗生成物はカリウム源、例えばメタノール性水酸化カリウム又はメタノール性 カリウムメチラートで処理し、次いで生成した塩を単離することにより対応する カリウム塩に転化される。 得られるＳ−オメプラゾールのカリウム塩はその後マグネシウム源、例えば低 級アルコール例えばメタノール中の硫酸マグネシウムで処理することにより対応 するマグネシウム塩に転化される。溶液は場合により濾過しそして沈殿はアセト ンのような非溶媒の添加により開始される。生成物を濾別しそして場合により水 で洗浄し、そしてさらに上のａ)に記述したように処理する。別法として、カリ ウム塩をマグネシウム源例えば水中で硫酸マグネシウムで処理し、そしてＳ−オ メプラゾール三水和物のマグネシウム塩を単離するか、又はカリウム塩を対応す るマグネシウム塩に変換する任意の他の慣用的な方法を使用することができ、そ してそれらは本発明の範囲内にある。 その上、さらに別の本発明の態様は本発明の化合物の製造に使用される適当な 中間体、並びにその製造方法を提供することである。Ｓ−オメプラゾールのカリ ウム塩はそのような適当な中間体であることが分かっている。Ｓ−オメプラゾー ルのカリウム塩は胃腸病の治療に使用する医薬処方の活 性成分として使用することもできる。 本発明により製造した本発明の化合物、すなわちＳ−オメプラゾール三水和物 のマグネシウム塩はそれ自体既知の方法であるXRPDにより分析することができる 。 Ｓ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩の中の水分量はそれ自体既知の 方法である熱重量分析法により測定される。 本発明の化合物は胃酸分泌抑制剤として有効であり、そして抗潰瘍剤として有 用である。より一般的な意味では、このものは例えば逆流性食道炎、胃炎、十二 指腸炎、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍のような哺乳動物そして特に人における胃酸関 連疾患の防止及び治療に使用することができる。さらに、このものは胃酸抑制作 用が望まれるその他の胃腸障害、例えばNSAID療法を受ける患者、非潰瘍性消化 不良の患者、徴候的胃食道逆流疾患の患者、及びガストリノーマの患者の治療に 使用することができる。本発明の化合物は集中治療下にある患者に、急性上部胃 腸出血の患者に、手術の前及び後に胃酸の吸引を防止しそしてストレス性潰瘍を 防止しそして治療するために使用することもできる。さらに、本発明の化合物は 乾癖の治療並びにヘリコバクター感染及びこれに関連する病気の治療に有用であ る。本発明の化合物は人を含む哺乳動物における炎症疾患の治療に使用すること もできる。 本発明のＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩の有効量を患者に与え るには任意の適当な投与経路を使用することができる。例えば、経口又は非経口 処方物などを使用することができる。投薬形体はカプセル、錠剤、分散物、懸濁 物などを含む。 さらに、医薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に活性成分として 本発明のＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩、そして場 合により他の治療成分からなる医薬組成物が提供される。他の治療成分を含む組 成物は特にヘリコバクター感染の治療において関心が持たれている。本発明は又 、胃酸関連疾患の治療に使用するための医薬の製造における本発明のＳ−オメプ ラゾール三水和物のマグネシウム塩の使用、そして胃酸関連疾患にかかった患者 に本発明のＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩の治療的に有効な量を 投与することからなる前記疾患の治療方法を提供する。 本発明の組成物は経口又は非経口投与に適当な組成物を含む。最も好ましい経 路は経口経路である。この組成物は単位投薬形体で提供するのが便利であり、そ して薬学技術分野で既知の任意の方法により製造することができる。 本発明を実行する場合、任意の所与の場合における最も適当な投与経路並びに 本発明のＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩の治療的用量の大きさは 治療する病気の性質及び重さにより変動する。用量及び投与頻度も個々の患者の 年齢、体重、及び応答により変動することがある。ゾリンガーエリソン症候群の 患者の場合、平均的な患者より高い用量を必要とするといった特別な要件が必要 となることがある。児童及び肝臓病の患者は一般に平均より幾らか低い用量が有 利であろう。従って、病気によっては下記に述べる範囲から外れた用量の使用が 必要となること、例えば長期間の治療ではより低い投与量が必要となることがあ る。そのようなより高い及びより低い用量は本発明の範囲内にある。そのような 一日当たり用量は５mgから300mgの間で変動する。 一般に、本発明の化合物の適当な経口投薬形体は５mgから300mgの合計１日当 たり用量の範囲にわたり、これを一回用量で又は等しい分割された用量で投与す る。好ましい１回量の範囲は10mgから80mgである。 本発明の化合物はこれを活性成分とする慣用的な方法による医薬担体との完全 な混合物として、例えばWO 96／01623及びEP 247 983に記述されたような経口処 方物として組み合わせることができ、前記文献の開示は全体を参照により本明細 書に組み入れる。 Ｓ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩及び他の活性成分を含む組合せ 製剤も使用することができる。そのような活性成分の例は抗菌性化合物、非ステ ロイド抗炎症剤、抗酸剤、アルギネート及びプロカイネティック剤を含むがこれ に限定されない。 下記の実施例は種々の工程経路によるそして新しい中間体を含む本発明の化合 物の製造をさらに例証するものである。これらの実施例は上で定義した又は下で 特許請求の範囲に定義した本発明の範囲を限定するものではない。 実施例 実施例 １ Ｓ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メ チル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩三水和物 水（157kg）を下記の実施例４により製造したＳ−オメプラゾールのマグネシ ウム塩の湿潤結晶に添加した。混合物を撹拌しながら38℃に加熱しそして３時間 放置した。結晶を濾別しそして真空下で乾燥した。収量：31.6kg。 Ｘ線粉末回折分析を上で製造した結晶の試料につき標準方法により実行した。 この方法は例えばKitaigorodsky，A．I．(1973年)，分子結晶及び分子(Molecula r Crystals and Molecules)，Academic Press，New York；Bunn，C．W．(1948年 )，化合物結晶学（Chemical Crystal lography）， Clarendon Press，London；又はKlug，H．P．& Alexander，L．E．(1974年)，Ｘ 線回折方法(X-Ray Diffraction Procedures)，John Wiley and Sons，New York に記述されている。分析により図１に示す回折図が得られた。主要ピークの位置 及び相対強度を抜き出しそして下の表１に示す。相対強度は比較的信頼性が低く 、従って数値の代わりに次の定義を使用する。 幾つかのその他の極めて弱いピークが回折図に認められたが表１から除いた。 表１．Ｓ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩のXRP回折図における主要 ピークの位置及び強度 実施例 ２ Ｓ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メ チル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールカリウム塩 トルエン（70ml）中の５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル− ２−ピリジニル)メチル]チオ]−1H−ベンゾイミダゾール（15.4ｇ，46.8mmol） の溶液を50℃に加熱しそして水（0.05ml，2.8mmol）及びＤ−(−)−酒石酸ジエ チル（2.02ｇ，9.82mmol）を添加した。反応混合物を20分間撹拌した。チタニウ ム(IV)イソプロポキシド(1.34ｇ，4.68mmo1)を添加しそして反応混合物を45分間 撹拌した。混合物を30℃に冷却しそしてジイソプロピルエチルアミン（0.91ｇ， 7.01mmol）、次にクメンヒドロペルオキシド（9.52ｇ，51.89mmol）を添加した 。得られる混合物を30℃で３時間撹拌した。メタノール（40ml）と次いでメタノ ール（30ml）中の水酸化カリウム（3.05ｇ，46.8mmol）とを添加した。種結晶を 添加しそして反応混合物を35℃で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、メタ ノール及びトルエンで洗浄しそして真空下で乾燥した。収得量：9.74ｇ（54％） 。 実施例 ３ Ｓ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メ チル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールカリウム塩 水含量0.031％（w／w）のトルエン中の５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ− 3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]チオ]−1H−ベンゾイミダゾールの溶液 （370ml，211.5ｇ／ｌ）の溶液に水（157.6μl）を添加し、次いでＤ−(−)−酒 石酸ジエチル（8.55ml）を添加した。溶液を50℃に加熱しそしてこの温度で20分 間撹拌した。チタニウム(IV)イソプロポキシド（7.15ml）を添加しそして反応を 50℃で45分間放置した。 温度を30℃に下げそしてジイソプロピルエチルアミン（6.2ml）を添加した。ク メンヒドロペルオキシドを温度が28℃から34℃に保たれる適当な速度で添加した 。温度を２時間後35℃に上げそしてメタノール（222ml）中のカリウムメトキシ ド（24.55ｇ）を添加した。混合物を14時間後濾過しそして結晶をメタノール： トルエン（240m1；１：１）及びメタノール（120ml）で洗浄しそして乾燥した。 収得量：79ｇ(74％)，ee＞99.9％。 [α]_D ²⁰＝＋28.7°（ｃ＝１％，水）；分析：89％はＳ−５−メトキシ−２−[ [(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H− ベンゾイミダゾールカリウム塩であった（11％はメタノールであった）。 実施例２及び３の生成物につき実施例１に記述したＸ線粉末回折分析を使用し て分析し、結果を図２に示し、そして下の表２に示す回折図が得られた。幾つか のその他の極めて弱いピークが回折図に認められたが表２から除いた。 表２．Ｓ−オメプラゾールのカリウム塩のXRP回折図における主要ピークの位置 及び強度実施例 ４ Ｓ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メ チル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩 メタノール（148kg）をＳ−５−メトキシ−２−[［(４−メトキシ−3,5−ジメ チル−２−ピリジニル)メチル］スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールカリウ ム塩（71kg，メタノール含量＝13％）に添加した。MgSO₄×７H₂0（40kg）を混合 物に撹拌しながら添加した。70分後混合物を濾過しそして濾液をメタノール（46 kg）で洗浄した。溶液を100リットルの液量に濃縮し、アセトン（253kg）を添加 しそして得られた混合物を４時間放置した。沈殿した生成物を濾別し、アセトン 及び水で洗浄した。湿潤結晶は実施例１に記述したように直接使用した。 実施例 ５ Ｓ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メ チル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩二水和物 乾燥物含量が約74％の実施例４からの湿潤生成物の5.0ｇを35℃で一晩真空乾 燥してＳ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニ ル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩二水和物3.5 8ｇ（2.68mmol）を収得し、このものをＢ型と称した。 生成物を実施例１に記述したＸ線粉末回折分析を使用して分析し、結果を図３ に示し、そして下の表３に示す回折図が得られた。幾つかのその他の極めて弱い ピークが回折図に認められたが表３から除いた。 表３．Ｓ−オメプラゾールニ水和物のマグネシウム塩、Ｂ型のXRP回折図におけ る主要ピークの位置及び強度Ｓ−オメプラゾールニ水和物のマグネシウム塩の三水和物への転化 この物質はその後、実施例１において湿潤物質に関連して記述した方法により Ｓ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メ チル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩三水和物に転化し た。 実施例 ６ Ｓ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メ チル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩二 水和物 Ｓ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル) メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩のメタノール溶 液を実施例４に記述したように調製した。５mlのメタノール中のＳ−５−メトキ シ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]スルフィニ ル]−1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩（1.86ｇ）のそのような溶液を1.5 8mlのメタノールが残るまで蒸発により濃縮した。次いで、1.6mlの水と6.32mlの アセトンとの混合物を添加した。溶液を室温で26時間結晶化させた。得られる結 晶を濾別しそして40℃で減圧下で乾燥して1.17ｇのＳ−５−メトキシ−２−[［( ４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メチル］スルフィニル]−1H− ベンゾイミダゾールマグネシウム塩二水和物を収得し、このものをＡ型と称した 。 生成物を実施例１に記述したＸ線粉末回折分析を使用して分析し、結果を図４ に示し、そして下の表４に示す回折図が得られた。幾つかのその他の極めて弱い ピークが回折図に認められたが表４から除いた。 表４．Ｓ−オメプラゾールニ水和物のマグネシウム塩、Ａ型のXRP回折図におけ る主要ピークの位置及び強度 実施例 ７ Ｓ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メ チル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩三水和物 22.0ｇ（29.1mmol）のＳ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチ ル−２−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールカリウム 塩を40mLの水に溶解した。この溶液に0.11ｇ（0.1mmol）のＳ−５−メトキシ− ２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]スルフィニル] −1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩三水和物の種結晶を添加した。22mL（ 69.6mmol）のMgSO₄（aq）を３時間の間に添加した。スラリーを濾別しそして沈 殿を水中で約30分間水簸し、そして結晶を濾別しそして乾燥した（35℃、真空） 。 収率：9.15ｇ（11.6mmol；80％）．この物質は純度（HPLC）：99.8面積％、Mg 含量：3.40％（w／w）そしてee：99.8％であった。 生成物はＸ線粉末回折を使用して分析しそしてその結果は図１及び表１と対応 した。 参照実施例Ａ Ｓ−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メ チル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールマグネシウム塩（使用した方法は WO 96／01623の実施例Ａに記述された方法による） マグネシウム（0.11g，4.5mmol）を触媒量の塩化メチレンと一緒に40℃でメタ ノール（50ml）で溶解しそして反応させた。反応は窒素ガス下で進行しそして５ 時間後に完了した。室温で５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル −２−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンゾイミダゾールの２つの鏡 像異性体の混合物［(−)−異性体90％及び(＋)−異性体10％］(2.84g，8.2mmol) をマグネシウムメトキシド溶液に添加した。混合物を12時間撹拌しそこで無機マ グネシウム塩を沈殿させるため少量の水（0.1ml）を添加した。30分撹拌後、こ れらの無機塩を濾別しそして溶液を回転蒸発器で濃縮した。この時、残留物は光 学純度（鏡像異性体過剰、e.e.）が80％の鏡像異性体混合物（すなわち(＋)−異 性体が混入した標題化合物）の濃縮メタノール溶液であった。この混合物をアセ トン（100ml）で希釈しそして室温で15分間撹拌した後白色沈殿が得られた。さ らに15分間撹拌しそしてその後濾過して1.3ｇ（50％）の標題化合物を白色結晶 として得た。結晶及び母液のキラル分析を分析用キラルカラムによるクロマトグ ラフィーにより実行した。結晶及び母液の光学純度はそれぞれ98.4e.e.及び64.4 ％e.e.であることが分かった。従って、光学純度（e.e.）は簡単にアセトン及び メタノールの混合物からＭｇ塩を結 晶化することにより80％から98.4％に向上した。生成物は粉末Ｘ線回折で示され たように結晶性でありそしてマグネシウム含量は原子吸光分光法による結果とし て3.44％であった。[α]_D ²⁰＝−131.5°（ｃ＝0.5％、メタノール）。 生成物を実施例１に記述したＸ線粉末回折分析を使用して分析し、結果を図５ に示し、そして下の表５に示す回折図が得られた。幾つかのその他の極めて弱い ピークが回折図に認められたが表５から除いた。 表５．図５に示したXRP回折図における主要ピークの位置及び強度

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年７月１５日（１９９９．７．１５） 【補正内容】 請求の範囲 １．Ｓ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩。 ２．高度に結晶性であることを特徴とする請求項１に記載のＳ−オメプラゾール 三水和物のマグネシウム塩。 ３．安定であることを特徴とする請求項１に記載のＳ−オメプラゾール三水和物 のマグネシウム塩。 ４．そのＸ線粉末回折図において次の主要ピークを特徴とする請求項１に記載の Ｓ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩。 ５．他のいずれかの形態のＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を水で処理する ことを包含する請求項１〜４のいずれかの項に記載のＳ−オメプラゾール三水和 物のマグネシウム塩の製造方法。 ６．次の段階： ａ）Ｓ−オメプラゾールのカリウム塩を有機溶媒と混合する段階、 ｂ）Ｓ−オメプラゾールのカリウム塩をマグネシウム源で処理することによ る前記カリウム塩をＳ−オメプラゾールの対応するマグネシウム 塩に転化する段階、 ｃ）非溶媒の添加によりＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を沈殿させる 段階、 ｄ）得られたＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を単離する段階、 ｅ）得られたＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を水で処理する段階、及 び ｆ）このようにして得られたＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩 を単離しそして乾燥する段階 からなる請求項１〜４のいずれかの項に記載のＳ−オメプラゾール三水和物のマ グネシウム塩の製造方法。 ７．段階ａ)で使用する前記有機溶媒がメタノールである請求項６に記載の方法 。 ８．段階ｃ)で使用する前記非溶媒がアセトンである請求項６〜７のいずれかの 項に記載の方法。 ９．段階ａ)からｅ)を次の単一段階： ｉ）Ｓ−オメプラゾールのカリウム塩を水中でマグネシウム源で処理するこ とによる前記カリウム塩をＳ−オメプラゾールの対応するマグネシウム塩に転化 する段階 で置き換える請求項６に記載の方法。 10．請求項６〜８の段階ｂ)又は請求項９の段階ｉ)で使用する前記マグネシウム 源が硫酸マグネシウムである請求項６〜９のいずれかの項に記載の方法。 11．方法が次の段階： ａ）有機溶媒中で５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２ −ピリジニル)メチル]チオ]−1H−ベンゾイミダゾールをＳ− オメプラゾールに酸化する段階、 ｂ）前記Ｓ−オメプラゾールをカリウム源で処理することによるＳ−オメプ ラゾールをＳ−オメプラゾールの対応するカリウム塩に転化する段階、 ｃ）このようにして得られたＳ−オメプラゾールのカリウム塩を単離する段 階 からなる、請求項６〜１０のいずれかの項で使用するＳ−オメプラゾールのカリ ウム塩の製造方法。 12．段階ａ)で使用する前記有機溶媒がトルエンである請求項１１に記載の方法 。 13．段階ｂ)で使用する前記カリウム源がメタノール性カリウムメトキシド又は メタノール性水酸化カリウムである請求項１１または１２に記載の方法。 14．そのＸ線粉末回折図において次のピークを特徴とする請求項１１により製造 したＳ−オメプラゾールのカリウム塩。 15．医薬的に許容し得る担体と共に活性成分として請求項１〜４のいずれかの項 に記載のＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩および場合により他の治 療成分を含有する医薬組成物。 16．胃酸関連疾患の治療に使用するための医薬の製造における請求項１〜４のい ずれかの項に記載のＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩の使用。 17．胃酸関連疾患の患者に請求項１〜４のいずれかの項に記載のＳ−オメプラゾ ール三水和物のマグネシウム塩の治療的に有効な量を投与することからなる前記 疾患の治療方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マトソン，アンダーシュ スウエーデン国エス―151 85 セーデル テイエ．アストラ・プロダクション・ケミ カルズ・アクチエボラーグ (72)発明者 メーレル，エーヴァ スウエーデン国エス―151 85 セーデル テイエ．アストラ・プロダクション・ケミ カルズ・アクチエボラーグ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｓ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩。 ２．高度に結晶性であることを特徴とする請求項１に記載のＳ−オメプラゾール 三水和物のマグネシウム塩。 ３．そのＸ線粉末回折図において次の主要ピークを特徴とする請求項１に記載の Ｓ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩。 ４．他のいずれかの形態のＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を水で処理する ことを含む請求項１〜３のいずれかの項に記載のＳ−オメプラゾール三水和物の マグネシウム塩の製造方法。 ５．次の段階： ａ）Ｓ−オメプラゾールのカリウム塩を有機溶媒と混合する段階、 ｂ）Ｓ−オメプラゾールのカリウム塩をマグネシウム源で処理することによ る前記カリウム塩をＳ−オメプラゾールの対応するマグネシウム塩に転化する段 階、 ｃ）非溶媒の添加によりＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を沈殿 させる段階、 ｄ）得られたＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を単離する段階、 ｅ）得られたＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を水で処理する段階、及 び ｆ）このようにして得られたＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩 を単離しそして乾燥する段階 からなる請求項１〜３のいずれかの項に記載のＳ−オメプラゾール三水和物のマ グネシウム塩の製造方法。 ６．段階ａ)で使用する前記有機溶媒がメタノールである請求項５に記載の方法 。 ７．段階ｃ)で使用する前記非溶媒がアセトンである請求項５〜６のいずれかの 項に記載の方法。 ８．段階ａ)からｅ)を次の単一段階： ｉ）Ｓ−オメプラゾールのカリウム塩を水中でマグネシウム源で処理するこ とによる前記カリウム塩をＳ−オメプラゾールの対応するマグネシウム塩に転化 する段階 で置き換える請求項５に記載の方法。 ９．請求項５〜７の段階ｂ)又は請求項８の段階ｉ)で使用する前記マグネシウム 源が硫酸マグネシウムである請求項５〜８のいずれかの項に記載の方法。 10．方法が次の段階： ａ）有機溶媒中で５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２ −ピリジニル)メチル]チオ]−1H−ベンゾイミダゾールをＳ−オメプラゾールに 酸化する段階、 ｂ）前記Ｓ−オメプラゾールをカリウム源で処理することによるＳ− オメプラゾールをＳ−オメプラゾールの対応するカリウム塩に転化する段階、 ｃ）このようにして得られたＳ−オメプラゾールのカリウム塩を単離する段 階 からなる請求項５〜９のいずれかの項で使用するＳ−オメプラゾールのカリウム 塩の製造方法。 11．段階ａ)で使用する前記有機溶媒がトルエンである請求項１０に記載の方法 。 12．段階ｂ)で使用する前記カリウム源がメタノール性カリウムメトキシド又は メタノール性水酸化カリウムである請求項１０または１１に記載の方法。 13．そのＸ線粉末回折図において次のピークを特徴とする請求項１０により製造 したＳ−オメプラゾールのカリウム塩。 14．医薬的に許容し得る担体と共に活性成分として請求項１〜３のいずれかの項 に記載のＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩および場合により他の治 療成分を含有する医薬組成物。 15．胃酸関連疾患の治療に使用するための医薬の製造における請求項１〜３のい ずれかの項に記載のＳ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩の使用。 16．胃酸関連疾患患者に請求項１〜３のいずれかの項に記載のＳ−オメプラゾー ル三水和物のマグネシウム塩の治療的に有効な量を投与することからなる前記疾 患の治療方法。