KR101522865B1

KR101522865B1 - 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 형태 a의 제조방법

Info

Publication number: KR101522865B1
Application number: KR1020147033405A
Authority: KR
Inventors: 다르마라즈 라마찬드라 라오; 라젠드라 나라얀라오 칸칸; 스리니바스 락스미나라얀 파씨; 수마나 고파라크리쉬나 방갈로르
Original assignee: 시플라 리미티드
Priority date: 2007-02-21
Filing date: 2008-02-21
Publication date: 2015-05-26
Anticipated expiration: 2028-02-21
Also published as: US20100113526A1; AU2008217603A1; CA2678702A1; AU2008217603B2; KR20100014468A; EP2125783A2; WO2008102145A2; KR20140146226A; KR101522219B1; EP2186807B1; NZ579136A; AU2008217603C1; EP2186807A1; US8394963B2; ZA201002379B; JP2010519284A; WO2008102145A3; EP2842953A1; US20130150587A1; ES2532854T3

Abstract

(S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A의 제조방법, (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A의 제조에 유용한 다양한 중간체의 제조방법, 및 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 신규의 결정다형 형태 II.

Description

에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 형태 A의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM A OF ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM DIHYDRATE}

본 발명은 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물 즉, 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 결정다형 형태 A의 개선된 제조방법, 중간체인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸] 티오]-1H-벤즈이미다졸의 신규의 결정다형 및 그의 합성방법에 관한 것이다.

오메프라졸은 화학적으로 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일) 메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸로 명명된다. S-에난티오머는 화학적으로 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐}-1H-벤즈이미다졸로 알려져 있으며 따라서 "에소메프라졸(esomeprazole)"로 명명된다. 에소메프라졸의 마그네슘염은 화학식 I로 나타내어 진다.

에소메프로졸은 소화불량, 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease), 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease) 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome)의 치료에 사용되는 프로톤 펌프 저해제이다. 에소메프라졸은 (로섹/프릴로섹으로 판매되는) 오메프라졸의 S-에난티오머이다.

설피드(sulphides)의 설폭시드(sulfoxides)로의 비대칭 산화 방법이 Kagan 및 공동 연구자들에 의해 개발된 바 있으며(J. Am. Chem. Soc. 1984; 106, 8188-8193), 상기 산화는 산화제로서 tert-부틸 히드로퍼옥시드(TBHP)를 사용하여 1 당량의 키랄 복합체 존재하에서 수행된다.

상응하는 설피드의 산화에 의해 킬랄 설폭시드를 제조하기 위하여, 다양한 금속 촉매화된 에난티오선택적 산화 혹은 화학량론적 전이금속-촉진 반응(stoichiometric transition-metal-promoted reactions)이 문헌에 개시되어 있다(Kagan H.B. In Catalytic Asymmetric Synthesis; Madesclaire M. Tetrahedron 1986; 42, 5459-5495; Procter D.J Chem. Soc Perkin Trans 1999; 835-872; Fernandez et. Al., Chem Review 2002; 2002). 금속 촉매화된 에난티오선택적 산화는, 다양한 산화제 존재하에서, 디에틸 타르트레이트, 트리알칸올아민 티타늄 (IV) 복합체, 지르코늄 (IV) 복합체 등과 같은 키랄 리간드와 복합체화된 금속 촉매를 포함한다.

오메프라졸 및 그의 치료학적을 허용가능한 염은 EP 5129 및 US 4255431에 최초로 개시되어 있다. 오메프라졸의 특정 알카리 염이 또한 US 4738974, US 5714504 및 US 5877192에 개시되어 있다.

오메프라졸 라세믹체의 광학분할 방법이 예를 들어 DE 4035455 및 WO 94/27988에 개시되어 있다.

비대칭 산화에 의한 오메프라졸의 에난티오선택적 합성방법이 WO 96/02535(대응 특허 US 5948789 및 EP 0773940)에 보고되어 있으며, 상기 특허는 단일 에난티오머로서 혹은 에난티오머적으로 풍부한 형태로 설폭시드의 에난티오선택적 합성방법을 특허청구하고 있으며, 상기 합성방법은 유기 용매 중에서 산화제를 사용하여 키랄 티타늄 복합체 존재하에서, 선택적으로 염기 존재하에서, 프로-키랄(pro-chiral) 설피드를 산화시키는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 티타늄 복합체는 상기 프로-키랄 설피드 존재하에서 제조된 것이다. 상기 특허의 명세서 및 실시예로부터, 실시예 7 및 8에 나타낸 바와 같이, 염기가 없으면 낮은 에난티오머적 순도를 갖는 생성물이 얻어진다는 것이 명백히 이해된다. 과량의 에난티오선택성은 반응 중의 염기의 존재 및 프로-키랄 설피드 존재하에서의 키랄 복합체의 제조로 인하여 얻어진다. WO 96/02535의 실시예 6, 7, 8, A, B 및 C는 염기 비존재하에서 설폭시드를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 예시된 제조방법에서 생성되는 원하는 설폭시드의 양은 22 내지 31% 범위이다.

광학적으로 순수한 설폭시드의 제조방법이 WO 04/02982에 특허청구되어 있다. 상기 특허는 산 설폭시드 기에서 전이 금속 복합체를 형성하는 방법을 개시하고 있으며, 이는 키랄 산과 반응되어 부가 생성물을 형성시킨 후, 분리된다.

US 6369085는, 상응하는 칼륨염으로부터 제조된, 다양한 형태의 에소메프라졸 마그네슘 3수화물 및 2수화물을 개시하고 있다.

EP 0897386은 7-12의 pKa를 갖는 유기 염기 및 마그네슘원(magnesium source) 존재하에서 설폭시드를 마그네슘염으로 직접 전환하는 것을 포함하는 에소메라졸의 마그네슘염의 제조방법을 특허청구하고 있다.

WO 04/046134는 에소메프라졸 마그네슘 3수화물의 결정형 II를 개시하고 있다.

무정형 에소프라졸 마그네슘 및 그의 제조방법이 특허 WO 01/87831, WO 04/235903, US 3212274 및 WO 06/96709에 개시되어 있다.

WO 05/23797은 R 및 S 오메프라졸의 신규의 염을 개시하고 있다.

US 2006-0089386은 설폭시드 유도체를 캠포 설포닐 클로라이드와 같은 키랄 산으로 처리한 후, 분별 결정화(fractional crystallization), 탈보호화, 및 염으로의 전환을 포함하는 제조방법을 개시하고 있다.

유사한 방법이 WO 05/116011 및 US 6166986에 또한 개시되어 있으며, 여기에서 벤즈이미다졸 설피드 유도체를 키랄 산 시약과 반응시키고, 산화시키고, 디아스테레오머를 분리한 후, 최종적으로 탈보호화한다.

US 6369085는 에소메프라졸 마그네슘 2수화물 형태 A 및 B를 개시하고 있다. 에소메프라졸 마그네슘 2수화물 형태 A의 제조방법은, 상기 2수화물이 3수화물 또는 무정형 에소메프라졸 마그네슘으로 자주 변환되기 때문에, 산업적으로 효율적이지 않다. 상기 방법은, 젖은(wet) 2수화물이 건조 중에 3수화물 혹은 무정형 형태로 변환되기 때문에, 상기 2수화물의 결정다형 A가 일관되게 얻어질 수 없어 불리하다. 상기 생성물을 슬러리화하고 건조하기 위한 아세톤의 사용은 일관성없는 결정다형을 야기한다.

따라서, 고수율로, 일관되게, 큰 규모로, 및 재현성있는 방법으로, 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 명백한(robust) 합성 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 에소메프라졸 마그네슘 2수화물, 더욱 구체적으로는 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 형태 A의 산업적으로 적합한 제조방법을 제공한다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 중간체인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 산화시키는 것으로부터 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 중간체인 5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 신규의 결정다형체를 산화시킴으로써 에소메프라졸 마그네슘 2수화물 형태 A의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 큰 규모로 에소메프라졸 마그네슘 2수화물 형태 A의 일관성있는 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 신규의 결정다형체의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상기 신규의 제조방법을 사용하여 제조된 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 결정다형 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 결정다형 형태를 포함하는 조성물을 사용하는 치료학적 용도 및 치료방법을 제공하는 것이다.

발명의 설명

본 발명의 첫번째 태양에 따라, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II가 제공된다. 일 구현예에서, 20.7, 20.9 및 25.6 ± 0.2 °2θ에서 °2θ 값을 갖는 XRPD 패턴을 갖는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II가 제공된다. 상기 XRPD 패턴은 8.1, 23.0, 25.7 및 29.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서 추가의 피크를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 도 2에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II가 제공된다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 조(crude) 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 에틸 아세테이트로부터 결정화 또는 재결정화하는 단계, 냉각하는 단계 및 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II를 분리하는 단계를 포함하는, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II의 제조방법이 제공된다. 일 구현예에서 상기 에틸 아세테이트로부터의 결정화 또는 재결정화는 40℃ 내지 70℃, 바람직하게는 50℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 구현예에서, 상기 냉각은 -10℃ 내지 -5℃ 범위의 온도로 냉각된다. 적합하게는, 상기 분리는 여과 후 에틸 아세테이트로 세척하는 것을 포함한다. 선택적으로, 상기 세척된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II는 30℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 건조된다. 일 구현예에서, 상기 조 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸은 재결정화 전에 메틸렌 디클로라이드와 같은 적절한 유기 용매로 추출된다.

적합하게는, 상기 조 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸은 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염 및 2-머캅토-5-메톡시 벤즈이미다졸을 축합시켜 제조된다. 상기 축합은 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 촉매 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 축합은 염기성(basic) 조건하에서 수행될 수 있다.

일 구현예에서, 상기 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염은 2-히드록시메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염을 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘으로 전환시켜 제조된다. 상기 2-히드록시메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염은 티오닐 클로라이드와 같은 클로로화제(chlorinating agent)와의 반응에 의해 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘으로 전환될 수 있다. 상기 클로로화는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 에틸렌 클로라이드, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 클로로화는 10℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 염기 비존재하에서 산화시키는 것을 포함하는 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법으로서, 상기 산화가 키랄 티타늄 복합체를 제조하는 단계, 상기 키랄 티타늄 복합체를 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸과 반응시키는 단계, 및 산화제를 가하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다. 바람직하게는 상기 산화제는 5℃ 내지 20℃, 바람직하게는 10℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 상기 반응 혼합물에 가해진다. 일 구현예에서, 상기 키랄 티타늄 복합체는 D-(-)-디에틸 타르트레이트 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드로부터 제조된다. 바람직하게는, 상기 키랄 티타늄 복합체의 제조 단계 중의 상기 반응 혼합물의 온도는 20℃ 내지 35℃, 바람직하게는 25℃ 내지 30℃ 범위이다. 바람직하게는, 상기 키랄 티타늄 복합체와 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 반응 단계 중의 상기 반응 혼합물의 온도는 60℃ 내지 80℃, 바람직하게는 70℃ 내지 75 ℃ 범위이다. 일 구현예에서, 상기 산화제는 유기 퍼옥시드, 바람직하게는 큐멘 히드로퍼옥시드(cumene hydroperoxide)이다. 상기 산화 단계는 유기 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 적합하게는, 상기 용매는 톨루엔 또는 디클로로메탄이다. 바람직하게는, 상기 용매는 톨루엔이다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물은 상기 산화제를 가한 후에 교반되지 않는다.

일 구현예에서, 상기 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸은 결정다형 형태 I 또는 결정다형 형태 II이다. 바람직하게는, 상기 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸은 결정다형 형태 II이다. 상기 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II는 상기에서 기술된 제조방법에 의해 제조될 수 있다.

일 구현예에서, 상기에서 기술된 제조방법에 의해 제조된 상기 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸은 그의 염으로 전환된다. 적합하게는, 상기 염은 알칼리 금속염이다. 바람직하게는, 상기 알칼리 금속염은 칼륨 염이다. 상기 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸은, 메탄올성 수산화칼륨(즉, 메탄올 중의 수산화칼륨의 용액), 메탄올성 포타슘 메톡시드(즉, 메탄올 중의 포타슘 메톡시드의 용액) 또는 에탄올성 수산화칼륨(즉, 에탄올 중의 수산화칼륨의 용액)과 같은, 칼륨원(potassium source) 존재하에서 칼륨 염으로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 칼륨원은 메탄올성 수산화칼륨이다. 상기 칼륨 염으로의 전환은 40 ℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 적합하게는, 상기 전환은 5 시간 이하, 더욱 바람직하게는 3 시간 이하의 시간 동안 수행된다. 선택적으로, (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 염은, 예를 들어 재결정에 의해, 정제될 수 있다. 상기 재결정은 아세톤 및 메탄올로부터일 수 있다.

일 구현예에서, 상기 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 염은, 마그네슘 클로라이드 6수화물(hexahydrate) 또는 마그네슘 설페이트 등과 같은, 마그네슘원(magnesium source) 존재하에서 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물로 전환된다. 바람직하게는, 상기 마그네슘원은 마그네슘 클로라이드 6수화물이다. 일 구현예에서, 상기 마그네슘 염으로의 전환은 유기 염기 비존재하에서 수행된다. 적합하게는, 상기 마그네슘 염으로의 전환은, 메탄올, 에탄올, 변성 주정(denatured spirit), 이소프로필 알코올 또는 디메틸 포름아미드와 같은, 유기 용매 중에서 수행된다. 선택적으로, (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 염은 상기 마그네슘 2수화물로 전환되기 전에, 예를 들어 재결정에 의해 정제될 수 있다. 상기 재결정은 아세톤 및 메탄올로부터일 수 있다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 조 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물을 에틸 아세테이트 존재하에서 결정화 또는 재결정화하는 것을 포함하는, (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A의 제조방법이 제공된다.

놀랍게도, 조 마그네슘 2수화물의 형태 A의 재결정 중에 에틸 아세테이트의 사용, 및 선택적으로 재결정 후에 생성물을 교반하는 것은, 마그네슘 2수화물의 형태 A를 매우 높은 수율로 일관되게 생성한다는 것이 발견되었다. 상기 제조방법은 실험실 규모뿐만 아니라 산업적 규모로 용이하게 수행될 수 있다.

일 구현예에서, 상기 결정화 또는 재결정화는 상기 조 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물에 에틸 아세테이트를 포함하는 용매를 가함으로써 개시된다. 일 구현예에서, 상기 용매는 에틸 아세테이트-물 혼합물이다. 바람직하게는, 상기 결정화 또는 재결정화 반응 혼합물은 10 분 내지 3 시간 범위의 시간 동안 교반되고, 바람직하게는 상기 결정화 또는 재결정화 반응 혼합물은 15 분 내지 1 시간 범위의 시간 동안 교반되며, 더욱 바람직하게는 상기 결정화 또는 재결정화 반응 혼합물은 15 분 내지 30 분 범위의 시간 동안 교반된다. 상기 결정화 또는 재결정화의 생성물은 여과되고, 에틸 아세테이트로 세척될 수 있다. 상기 결정화 또는 재결정화된 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A는 75 ℃ 이하의 온도에서 진공 건조될 수 있다.

일 구현예에서, 상기 조 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물은 상기에서 기술된 제조방법에 따라 제조된다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 바와 같은 제조방법에 따라 제조된 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A가 제공된다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 바와 같은 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 약제에 있어서의, 상기에서 기술된 바와 같은 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 소화불량, 소화성 궤양 질환, 위식도 역류 질환 또는 졸링거-엘리슨 증후군 치료에 있어서의, 상기에서 기술된 바와 같은 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 소화불량, 소화성 궤양 질환, 위식도 역류 질환 또는 졸링거-엘리슨 증후군 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 상기에서 기술된 바와 같은 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 바와 같은 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A를 소화불량, 소화성 궤양 질환, 위식도 역류 질환 또는 졸링거-엘리슨 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 소화불량, 소화성 궤양 질환, 위식도 역류 질환 또는 졸링거-엘리슨 증후군의 치료 방법이 제공된다.

발명의 상세한 설명

에소메프라졸의 합성을 위하여 선행기술에 주어진 다양한 방법은 염기의 사용을 포함하지만, 염기를 사용한 에소메프라졸 마그네슘 2수화물 형태 A의 합성방법은 일관성 없고 또한 비-재현적이다.

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸은 에소메라졸의 합성에 있어서 핵심 중간체이다. 놀랍게도, 에소메프라졸의 상기 핵심 중간체가 2개의 결정다형 형태로 존재한다는 것이 발견되었다. EP5129에 개시된 바와 같은 공정을 반복함으로써, 상기 중간체의 결정들이 에탄올로부터 분리되며, 이하에서는 상기 얻어진 결정다형체를 형태 I로 칭한다.

화합물의 결정다형체들은 결정구조, 용출, 및 입자 크기와 같은 물리적 성질들이 상이하다. 놀랍게도, 티오 중간체인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸(화합물 III)의 2개의 결정다형 형태가 상이한 반응성을 갖는다는 것이 발견되었다: 형태 II가 형태 I에 비해 덜 용해성(less soluble)이라는 것이 발견되었다. 따라서, 형태 II 티오 중간체(화합물 III)를 사용한 이어지는 산화 반응이 조절됨으로써 설폰 불순물, N-옥사이드 불순물 및 설폰-N-옥사이드 불순물이 더욱 낮게 형성되고, 이는 형태 I의 티오 중간체(화합물 III)를 사용한 대응하는 산화에 비하여 더욱 높은 수율 및 더욱 높은 에난티오선택성을 야기한다. 형태 I 및 형태 II의 용해도 비교를 표 1에 나타낸다.

25-30 ℃에서 샘플 0.1 g을 사용하여 측정한 용해도
용매	형태 I	형태 II
아세톤	2.0 ml	4.6 ml
에틸 아세테이트	4.6 ml	12.0 ml
톨루엔	8.4 ml	15.0 ml
이소프로필 아세테이트	10.0 ml	13.0 ml

본 발명은, 이하에서 형태 II로서 칭해지는, 에소메프라졸의 핵심 중간체의 신규의 결정다형 형태를 제공한다. 본 발명자들은 형태 II가 형태 I에 비하여 덜 반응성이라는 것을 발견하였다. 본 발명의 상기 덜 반응성인 결정다형 형태 II는 본 발명의 반응 조건하에서 우수한 수율로 쉽게 에소메프라졸로 전환될 수 있다.

본 발명의 상기 형태 II는 큐멘 히드로퍼옥시드와 같은 산화제 및 키랄 티타늄 복합체를 사용하여, 염기 비존재하에서, 우수한 수율로 쉽게 산화될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은, 반응식 I에 도시된 바와 같이, 중간체인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 신규의 결정다형 형태 II를 사용하여 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 신규의 제조방법을 제공한다.

반응식 I

반응식 1에 나타낸 구현에는 2-히드록시메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염을 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염으로 전환하는 것을 포함하며, 이는 다시 2-머캅토-5-메톡시 벤즈이미다졸과의 반응 및 형태 II로서 분리에 의해 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸로 전환된다. 이후, 상기 결정다형 형태 II는 비대칭 산화에 의해 오메프라졸의 염으로 전환될 수 있으며, 최종적으로 에소메프라졸 마그네슘 2수화물로 전환될 수 있다.

다른 구현예에서, 중간체로서 형성된 5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II는 큐멘 히드로퍼옥시드와 같은 산화제 및 키랄 티타늄 복합체를 사용하여, 염기 비존재하에서 산화된다. 상기 산화는 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 유기용매 중에서, 더욱 바람직하게는 톨루엔 중에서, 25 ℃이하의 온도에서 수행될 수 있으며, 메탄올성 수산화칼륨, 메탄올성 포타슘 메톡시드, 에탄올성 수산화칼륨과 같은 칼륨원(potassium source)으로, 더욱 바람직하게는 메탄올성 수산화칼륨으로 40 ℃이하의 온도에서, 5 시간 이하, 더욱 바람직하게는 3 시간 이하의 시간 동안 처리함으로써 대응하는 칼륨염으로 전환될 수 있다. 상기 공정은 산업적으로 재현적이다.

다른 구현예에서, 마그네슘 클로라이드 6수화물, 마그네슘 설페이트, 더욱 바람직하게는 마그네슘 클로라이드 6수화물과 같은 마그네슘원을 사용하여, 유기 염기 비존재하에서, 메탄올, 변성 주정, 이소프로필 알코올, 디메틸 포름아미드, 더욱 바람직하게는 메탄올 및 변성 주정과 같은 유기 용매 중에서 에소메프라졸의 염, 예를 들어 칼륨염을 처리하여, 결정다형 형태 A의 대응하는 마그네슘염으로 전환함으로써, 에소메프라졸 마그네슘 2수화물 형태 A가 일관된 방법으로 제조된다. 상기 용액는 여과하고, 증류시키고, 에틸 아세테이트-물 혼합물과 같은 반-용매의 첨가에 의해 침전을 유발시킨다. 상기 생성물을 여과하고, 조(crude) 분리 후 분리 중에 에틸 아세테이트로 세척하거나, 조 분리 후 형태 A의 형성을 촉진하는데 충분한 시간 동안 교반한 다음, 진공 건조하여 형태 A를, 실험실 규모에서 및 대규모 적용시에 매우 재현적인 방법으로, 얻는다. 교반을 위해 소요되는 시간은 15분 내지 3시간, 바람직하게는 15분 내지 1시간, 가장 바람직하게는 15분 내지 30분의 범위일 수 있다.

이렇게 분리된 생성물은 승온(elevated temperature)에서, 예를 들어 75 ℃이하의 온도에서 진공 건조시켜 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 원하는 결정다형 형태, 즉 형태 A를 얻는다.

에소메프라졸은 또한 상기한 조건을 사용하여 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 I으로부터 제조될 수 있으나, 더욱 반응성있도록 하는, 용매 중에서의 더 높은 용해도로 인하여, 더 많은 설폰 불순물이 형성되기 때문에, 낮은 에난티오머적 순도와 함께 수율이 더 낮다.

다른 구현예에서, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 형태 II의 제조방법은 2-히드록시메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염을 티오닐 클로라이드로, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸렌 클로라이드 등와 같은 적절한 용매 중에서, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중에서, 10 내지 25℃ 범위의 온도에서 처리하는 것을 포함한다. 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염을 함유하는 반응 혼합물은 염기성 조건에서 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 촉매 존재하에서 2-머캅토-5-메톡시 벤즈이미다졸과 추가로 반응시킨다. 반응 종료 후, 유기층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 농축하고, 에틸 에세테이트로 스트리핑(stripped off)한다. 추가로, 에틸 아세테이트를 가하고, 50 내지 60℃로 가온하고, 냉각시킨다. 얻어진 고체를 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척한다. 얻어진 고체를 30 내지 35℃에서 건조하여 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II를 얻는다.

상기 중간체 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 결정다형 형태 I 및 II는 X-선 디프랙토그램을 특징으로 하며, 하기 표 2에 나타낸, 회절각도(즉, 도 2θ) 및 상대 강도(즉, %I/Io)를 나타내는 특징적인 X-선 분말 회절 패턴에 의해 구별될 수 있다.

상기 XRPD는 리가쿠 미니플렉스 X-선 분말 디프랙토메터(Rigaku Miniflex X-ray powder diffractometer) 상에서 측정되었다.

형태 I		형태 II
도 2θ	%I/Io	도 2θ	%I/Io
9.110	45	8.100	32
9.720	6	9.110	40
11.920	11	9.750	7
12.430	59	10.150	7
14.200	22	11.980	37
15.490	9	12.430	55
16.220	20	13.700	17
16.510	13	14.210	21
16.580	14	14.990	12
18.320	48	15.450	10
18.950	22	16.290	60
19.600	27	16.570	19
19.890	41	17.920	15
21.120	58	18.310	43
21.370	100	18.950	20
23.870	44	19.540	24
24.060	73	19.880	43
25.000	10	20.680	50
25.220	12	20.930	42
25.810	50	21.110	58
26.260	19	21.360	100
26.950	13	23.000	25
27.380	29	23.690	58
27.470	35	24.050	69
27.650	48	24.980	33
27.980	14	25.230	30
28.090	14	25.690	41
29.150	10	25.790	45
29.250	10	26.260	22
29.640	16	26.420	17
29.810	22	27.010	15
30.650	19	27.380	44
30.760	15	27.640	50
31.240	13	28.060	20
32.120	10	28.170	19
32.230	10	29.040	22
32.610	11	29.160	23
33.580	20	29.750	22
37.980	14	29.840	21
		30.610	20
		31.540	16
		32.560	15
		33.570	20
		33.680	15
		37.930	16

도 1은 5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 I의 X-선 분말 디프랙토그램을 나타낸다.
도 2는 5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II의 X-선 분말 디프랙토그램을 나타낸다.
도 3은 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 형태 A의 X-선 분말 디프랙토그램을 나타낸다.
본 발명의 상세한 사항이 설명만의 목적으로 아래에서 제공된 실시예에 주어지며, 따라서 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

[실시예]

참조 실시예 1 (EP5129에 따름):

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸)티오]-1H-벤즈이미다졸 형태 I의 제조

2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염(25 g) 및 2-머캅토-5-메톡시 벤즈이미다졸(20 g)을 95% 에탄올(200 ml)에 용해시켰다. 여기에 수산화나트륨 용액(20 ml의 물에 용해시킨 8 g의 수산화나트륨)을 가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 형성된 염화나트륨을 여과하여 제거하고, 상기 용액을 잔사로 농축하였다. 이후, 상기 잔사를 70% 에탄올(30 ml)로부터 재결정하여 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸)티오]-1H-벤즈이미다졸 형태 I(7 g)을 얻었다.

실시예 2:

2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염(50 g) 및 2-머캅토-5-메톡시 벤즈이미다졸(40 g)을 95% 에탄올(400 ml)에 용해시켰다. 여기에 수산화나트륨 용액(40 ml의 물에 용해시킨 16 g의 수산화나트륨)을 가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 형성된 염화나트륨을 여과하여 제거하고, 상기 용액을 잔사로 농축하였다. 이후, 상기 잔사를 70% 메탄올(60 ml)로부터 50-55 ℃에서 재결정하고, -5 내지 0 ℃로 냉각하고, 2시간 동안 유지시켰다. 상기 고체를 여과하고, 40-45 ℃에서 진공 건조하여 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸)티오]-1H-벤즈이미다졸 형태 I(21.0 g)을 얻었다.

실시예 3:

2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염(100 g) 및 2-머캅토-5-메톡시 벤즈이미다졸(80 g)을 95% 에탄올(800 ml)에 용해시켰다. 여기에 수산화나트륨 용액(80 ml의 물에 용해시킨 32 g의 수산화나트륨)을 가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 형성된 염화나트륨을 여과하여 제거하고, 상기 용액을 잔사로 농축하였다. 이후, 상기 잔사를 메틸렌 클로라이드(120 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(40 ml)로 메틸렌 클로라이드를 스트리핑(stripped off)하였다. 추가로, 에틸 아세테이트(160 ml)를 가하고, 가온하여 50-55 ℃에서 용해시키고, 실온으로 냉각하고, -5 내지 0 ℃로 냉각하고, 1시간 동안 유지시켰다. 상기 고체를 여과하고, 40-45 ℃에서 진공 건조하여 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸)티오]-1H-벤즈이미다졸 형태 I(47.0 g)을 얻었다.

실시예 4:

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸)티오]-1H-벤즈이미다졸 형태 II의 제조

2-히드록시메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 염산염(300 g)을 디클로로메탄(1770 ml)에 가하고, 15 - 20 ℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드(240 g)를 15 내지 20 ℃에서 서서히 가하고, 내용물을 25 내지 30 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물(300 ml)을 15 - 20 ℃에서 가하고, 25 - 30 ℃에 도달하도록 하였다. 상기 반응 혼합물에, 2-머캅토-5-메톡시 벤즈이미다졸(252 g) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드(6 g)을 가하고, 30% 수산화나트륨 용액을 사용하여 5 - 15 ℃에서 반응 혼합물의 pH를 10.0 내지 10.5로 조절하고, pH를 10.0 내지 10.5로 유지하면서 15 내지 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 디클로로메탄 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(370 ml x 2). 이후, 상기 디클로로메탄 층을 수층의 pH가 7.0 내지 7.5일 때까지 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 50 ℃ 이하의 온도에서 부분적으로 진공 농축하였다. 에틸 아세테이트(240 ml)를 가하고, 스트리핑(stripped off)하여 미량(traces)의 디클로로메탄을 제거하고, 추가로 에틸 아세테이트(800 ml)를 가하고 50 내지 60 ℃로 가온하고, 실온으로 냉각하고, 10 내지 -5 ℃로 냉각하고, 1시간 동안 유지시켰다. 이후, 상기 생성물을 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트(200 ml)로 세척하였다. 이후, 상기 생성물을 30 내지 35 ℃에서 건조하여 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸)티오]-1H 벤즈이미다졸 형태 II를 얻었다(392 g, 80.6% 수율).

실시예 5:

에소메프라졸 칼륨염의 제조

톨루엔(500 ml)을 가하고, D-(-)-디에틸 타르트레이트(19.0 g), 티타늄 (IV) 이소프로폭시드(13.0 g)를 가하고, 15 분 동안 교반하였다. 여기에, 반응 혼합물의 수분 함량에 근거하여 0.4% 까지 물을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 25-30 ℃에서 교반하여 키랄 티타늄 복합체를 형성시켰다. 추가로, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸] 티오]-1H-벤즈이미다졸 형태 II(100 g)을 상기 복합체에 가하고, 상기 내용물을 1 시간에 걸쳐 70 ℃로 가온하고, 70-75 ℃에서 ½ 시간 동안 유지시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 10 - 15 ℃로 냉각하고, 큐멘 히드로퍼옥시드(115 g)을 10 - 15 ℃에서 3 시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응 종료 후, 메탄올성 수산화칼륨 용액(200 ml의 메탄올에 용해시킨 20 g의 수산화칼륨)을 상기 반응 혼합물에 10 - 15 ℃에서 가하고, 내용물을 25 - 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 10 ℃로 냉각하였다. 침전된 생성물을 질소 분위기 하에서 여과하고, 톨루엔(150 ml)으로 세척하였다.

이렇게 얻어진 에소메프라졸 칼륨염을 아세톤(2000 ml)에 50 - 55 ℃에서 용해시켜 정제하고, 하이플로(hyflo) 상에서 맑게 한(clarified) 다음 진공 농축하고, 메탄올(165 ml)로 125 ml 단계까지 스트리핑(stripped off)하였다. 여기에, 메탄올(200 ml)을 가하고, 10 - 15 ℃로 냉각하고, 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 질소 분위기 하에서 여과하고, 차가운 메탄올(80 ml)로 세척하였다. 이후, 생성물을 40 - 45 ℃에서 진공 건조하여 에소메프라졸의 칼륨염을 얻었다(66.6 g, 57% 수율, 99.5% 순도, 99.79% 에난티오머적 순도).

실시예 6:

에소메프라졸 칼륨염의 제조

톨루엔(180 ml)을 가하고, D-(-)-디에틸 타르트레이트(11.4 g), 티타늄 (IV) 이소프로폭시드(7.8 g)를 가하고, 15 분 동안 교반하였다. 여기에, 반응 혼합물의 수분 함량에 근거하여 0.4% 까지 물을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 25-30 ℃에서 교반하여 키랄 티타늄 복합체를 형성시켰다. 추가로, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸] 티오]-1H-벤즈이미다졸 형태 I(60.0 g)을 상기 복합체에 가하고, 상기 내용물을 1 시간에 걸쳐 70 ℃로 가온하고, 70-75 ℃에서 ½ 시간 동안 유지시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 10 - 15 ℃로 냉각하고, 큐멘 히드로퍼옥시드(69.0 g)을 10 - 15 ℃에서 3 시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응 종료 후, 메탄올성 수산화칼륨 용액(120.0 ml의 메탄올에 용해시킨 12 g의 수산화칼륨)을 상기 반응 혼합물에 10 - 15 ℃에서 가하고, 내용물을 25 - 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 10 ℃로 냉각하였다. 침전된 생성물을 질소 분위기 하에서 여과하고, 톨루엔(90 ml)으로 세척하였다.

이렇게 얻어진 에소메프라졸 칼륨염을 아세톤(1200 ml)에 50 - 55 ℃에서 용해시켜 정제하고, 하이플로(hyflo) 상에서 맑게 한(clarified) 다음 진공 농축하고, 메탄올(100 ml)로 75 ml 단계까지 스트리핑(stripped off)하였다. 여기에, 메탄올(120 ml)을 가하고, 10 - 15 ℃로 2 시간 동안 냉각하고, 질소 분위기 하에서 여과하고, 차가운 메탄올(50 ml)로 세척하였다. 이후, 생성물을 40 - 45 ℃에서 진공 건조하여 에소메프라졸의 칼륨염을 얻었다(35 g, 50% 수율, 99.69% 순도, 99.82% 에난티오머적 순도).

실시예 7 :

에소메프라졸 마그네슘 2수화물 형태 A의 제조

메탄올(50 ml), 에소메프라졸의 칼륨염(35 g)을 가하고, 25 - 30 ℃에서 10 분 동안 유지시켰다. 여기에, 메탄올성 마그네슘 클로라이드 6수화물 용액(40 ml의 메탄올 중에 용해시킨 8.1 g의 마그네슘 클로라이드 6수화물)을 1 시간에 걸쳐 25 - 30 ℃에서 가하였다. 이후, 상기 내용물을 40 - 45℃로 가온하고, 1 시간 동안 유지시키고, 0 - 5℃로 냉각하고, 15 분 동안 유지시켰다. 불용물을 여과하고, 메탄올(15 ml)로 세척하고, 메탄올을 45 - 50℃에서 70 ml 단계까지 진공증류하여 제거하고, 25 - 30 ℃로 냉각하였다. 여기에, 물(60 ml) 및 아세톤(185 ml) 혼합물을 가하고, 1 시간 동안 25 - 30 ℃에서 교반하고, 0 - 5 ℃로 냉각하고, 30 분 동안 유지시키고, 질소 분위기 하에서 상기 물질을 여과하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 세척하고, 즉시 60 - 65 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다(21.4 g, 63% 수율, 5.7%의 수분 함량).

실시예 8:

에소메프라졸 마그네슘 2수화물 형태 A의 제조

에탄올(35 ml), 에소메프라졸의 칼륨염(25 g)을 가하고, 25 - 30 ℃에서 10 분 동안 유지시켰다. 여기에, 에탄올성 마그네슘 클로라이드 6수화물 용액(28.5 ml의 에탄올 중에 용해시킨 5.8 g의 마그네슘 클로라이드 6수화물)을 1 시간에 걸쳐 25 - 30 ℃에서 가하였다. 이후, 상기 내용물을 40 - 45℃로 가온하고, 1 시간 동안 유지시키고, 0 - 5℃로 냉각하고, 15 분 동안 유지시켰다. 불용물을 여과하고, 에탄올(15 ml)로 세척하고, 에탄올을 45 - 50℃에서 부분적으로 진공증류하고, 25 - 30 ℃로 냉각하였다. 여기에, 물(43 ml) 및 아세톤(132 ml) 혼합물을 가하고, 1 시간 동안 25 - 30 ℃에서 교반하고, 0 - 5 ℃로 냉각하고, 30 분 동안 유지시키고, 상기 고체를 질소 분위기 하에서 여과하고, 에틸 아세테이트(35 ml)로 세척하고, 60 - 65 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다(14.6 g, 61% 수율, 5.5%의 수분 함량).

실시예 9:

에소메프라졸 마그네슘 2수화물 형태 A의 제조

메탄올(50 ml), 에소메프라졸의 칼륨염(35 g)을 가하고, 25 - 30 ℃에서 10 분 동안 유지시켰다. 여기에, 메탄올성 마그네슘 클로라이드 6수화물 용액(40 ml의 메탄올 중에 용해시킨 8.1 g의 마그네슘 클로라이드 6수화물)을 1 시간에 걸쳐 25 - 30 ℃에서 가하였다. 이후, 상기 내용물을 40 - 45℃로 가온하고, 1 시간 동안 유지시키고, 0 - 5℃로 냉각하고, 15 분 동안 유지시켰다. 불용물을 여과하고, 메탄올(15 ml)로 세척하고, 45 - 50℃에서 80 ml 단계까지 진공증류하여 메탄올을 제거하고, 25 - 30 ℃로 냉각하였다. 여기에, 물(80 ml) 및 에틸 아세테이트(185 ml) 혼합물을 가하고, 1 시간 동안 25 - 30 ℃에서 교반하고, 0 - 5 ℃로 냉각하고, 2 시간 동안 유지시키고, 상기 고체를 질소 분위기 하에서 여과하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 세척하고, 60 - 65 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다(21.1 g, 62% 수율, 5.7%의 수분 함량).

본 발명이 첨부한 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.

Claims

조 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물을 에틸 아세테이트 존재하에서 결정화 또는 재결정화하는 것을 포함하는, (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A의 제조방법으로서, 상기 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A가 하기 XRPD 패턴을 갖는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 결정화 또는 재결정화가 상기 조 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물에 에틸 아세테이트를 포함하는 용매를 가함으로써 개시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 용매가 에틸 아세테이트-물 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 결정화 또는 재결정화 반응 혼합물이 10 분 내지 3 시간 범위의 시간 동안 교반되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 결정화 또는 재결정화 반응 혼합물이 15 분 내지 1 시간 범위의 시간 동안 교반되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 결정화 또는 재결정화 반응 혼합물이 15 분 내지 30 분 범위의 시간 동안 교반되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정화 또는 재결정화의 생성물이 여과되고, 에틸 아세테이트로 세척되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물의 형태 A가 75 ℃ 이하의 온도에서 진공 건조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물이
5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 염기 비존재하에서 산화시키고, 상기 산화가 키랄 티타늄 복합체를 제조하는 단계, 상기 키랄 티타늄 복합체를 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸과 반응시키는 단계, 및 산화제를 상기 반응 혼합물에 가하여 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 형성하는 단계를 포함하며,
상기 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 그의 염으로 전환하고, 및
상기 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 염을 마그네슘원(magnesium source) 존재하에서 조 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘 2수화물로 전환함으로써
제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 키랄 티타늄 복합체가 D-(-)-디에틸 타르트레이트 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 산화제가 유기 퍼옥시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 유기 퍼옥시드가 큐멘 히드로퍼옥시드(cumene hydroperoxide)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 산화 단계가 톨루엔 또는 디클로로메탄으로부터 선택되는 유기 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 반응 혼합물이 상기 산화제를 가한 후에 교반되지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸이 하기 XRPD 패턴을 갖는 결정다형 형태 I인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸이 20.7, 20.9 및 25.6 ± 0.2 °2θ에서 °2θ 값을 갖는 XRPD 패턴을 갖는 결정다형 형태 II인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 염이 칼륨 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제17항에 있어서, 상기 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 메탄올성 수산화칼륨, 메탄올성 포타슘 메톡시드 또는 에탄올성 수산화칼륨으로부터 선택되는 칼륨원(potassium source) 존재하에서 칼륨 염으로 전환되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 마그네슘원이 마그네슘 클로라이드 6수화물(hexahydrate) 또는 마그네슘 설페이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 마그네슘 염으로의 전환이 유기 염기 비존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 마그네슘 염으로의 전환이 메탄올, 변성 주정, 이소프로필 알코올 또는 디메틸 포름아미드로부터 선택되는 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제16항에 있어서, 상기 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II가 조 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 에틸 아세테이트로부터 50 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 결정화 또는 재결정화하는 단계, 냉각하는 단계 및 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 형태 II를 분리하는 단계에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.