JP2000507256A - 新規の６位置換フェナントリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 新規の６位置換フェナントリジン 発明の技術分野 本発明は、製薬工業において医薬品の製造に使用される新規の６位置換フェナ ントリジンに関する。 公知の技術的背景 Chem Bｅｒ.，1939，72，675‐677、J．Chem．Soc.，1956，4280‐4283および J．Chem．Soc.(C)，1971，1805に、６‐フェニルフェナントリジンの合成が記載 されている。 発明の説明 以下に詳細に記載する新規の６位置換フェナントリジンが、意外かつ殊に有利 な性質を有することを発見した。 従って、本発明の対象は、式Ｉ： 〔式中、 Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表すか、 または、 Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基を表し、 Ｒ３は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３１は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表すか、またはＲ７およびＲ ８により置換されているフェニル基を表し、その際、 Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを 表し、 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル 、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素 により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＳＯ₂−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１ ）Ｒ７２を表し、その際、 Ｒ７０は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し 、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂− Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表し、 かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニ ル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基に より置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、ハロゲン 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、すべてまたは 一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、シアノ、フェニル、 ナフチル、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルから選択 されている〕 の化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖または分枝状で炭素原子１〜４ 個を有するアルキル基を有する基である。例えば、ブトキシ基、イソ−ブトキシ 基、第二級ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およ び有利にはエトキシ基およびメトキシ基が挙げられる。 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシは、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチル オキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオ キシであり、この中で、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシク ロペンチルオキシが有利である。 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシは、例えばシクロプロピルメトキシ、シク ロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシ クロヘプチルメトキシであり、この中で、シクロプロピルメトキシ、シクロブチ ルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。 すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシは、例えば１，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２， ３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，１， ２，２−テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、殊には２，２， ２−トリフルオロエトキシ基および有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる 。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、直鎖または分枝状で、炭素原子１〜４個を有するアル キル基である。例えば、ブチル基、イソ−ブチル基、第二級ブチル基、ｔ−ブチ ル基、プロピル基、イソプロピル基および有利にはエチル基およびメチル基が挙 げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基は、例えばメチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ−）およびエチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−）である。 Ｒ３およびＲ３１が一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンを表す場合には、式Ｉ の化合物の１位および４位は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレン架橋により一緒に結合され ており、その際、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレンは、直鎖または分枝状で、炭素原子１〜 ４個を有するアルキレン基である。例えば、基メチレン（−ＣＨ₂−）、エチレ ン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、トリメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、１，２ −ジメチルエチレン〔−ＣＨ₂（ＣＨ₃）−ＣＨ₂（ＣＨ₃）−〕お よびイソプロピリデン〔−ＣＨ₂（ＣＨ₃）₂−〕が挙げられる。 ハロゲンは、本発明においては、臭素、塩素およびフッ素である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に、上記のＣ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシ基を有する。例えばメトキシカルボニル基およびエトキシカルボニル基 が挙げられる。 Ｒ５およびＲ５１が一緒になって付加的結合を表す場合には、式Ｉの化合物の ２位および３位の炭素原子は、二重結合を介して互いに結合している。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ基は、カルボニルオキシ基の他に、上記 のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有する。例えばアセチルオキシ基（ＣＨ₃ＣＯ−Ｏ− ）が挙げられる。 フェニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキルは、フェニル基により置換されている上記のＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル基である。例えば、ベンジル基およびフェネチル基が挙げられ る。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に上記のＣ₁〜Ｃ₄−アル キル基を有する基である。例えばアセチル基が挙げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノは、上記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニ ル基により置換されているアミノ基である。例えば、アセチルアミノ基（Ｃ Ｈ₃ＣＯ−ＮＨ−）が挙げられる。 Ｒ６１により置換されているピリジル基の例としては、基ピリジル−４、ピリ ジル−３、２−クロロピリジル−４、２−ヒドロキシピリジル−４、２−メトキ シピリジル−４、２−ブロモピリジル−４、２−メチルピリジル−４、３−ブロ モピリジル−４、２−クロロピリジル−５、２−ヒドロキシピリジル−５、２− メトキシピリジル−５、２−メチルピリジル−５、２−ブロモピリジル−５、３ −ブロモピリジル−５、２−メチルピリジル−３、２−クロロピリジル−３、４ −メチルピリジル−３、３−メトキシピリジル−５、２−（２，２，２−トリフ ルオロエトキシ）ピリジル−３、３−メチルピリジル−４、２−メトキシピリジ ル−３、２−フルオロピリジル−３、２−トリフルオロメチルピリジル−３、２ −メトキシカルボニルピリジル−３、４−トリフルオロメチルピリジル−３、４ −メトキシカルボニルピリジル−３または２−（２，２，２−トリフルオロエト キシ）ピリジル−５が挙げられる。 Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基の例としては、基４−アセト アミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトキシフェニル、３−ア ミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル 、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモ フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ −４−ニトロフェニル、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル、４−メトキ シフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−ク ロロ−３−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェ ニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−シアノフェ ニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル 、４−ジメチルアミノフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル 、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフ ェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニ ル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３，４−ジクロロフェ ニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、２− ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２−メト キシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２ ，４−ジメトキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、２−メチルフェニル 、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル 、４−メチル−３−ニトロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメ チルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−ニト ロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェ ニル、３，４−ジニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，６−ジニト ロフェニル、４−エトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ト リフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−（ｐ−ニト ロスルホンアミド）フェニル、３−（ｐ−トルエンスルホンアミド）フェニル、 ４−（ｐ−トルエンスルホンアミド）フェニル、４−（４−エチルフェニルスル ホンアミド）フェニル、４−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）アミノフェニル、 ４−ビス（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）アミノフェニル、３−（ｐ−ニトロ フェニルスルホンアミド）フェニル、（Ｎ−アセチル−４−ｐ−トルエンスルホ ンアミド）フェニル、４−（ベンジルスルホンアミド）フェニル、３−（ベンジ ルスルホンアミド）フェニル、４−（メチルスルホンアミド）フェニル、３−（ メチルスルホンアミド）フェニル、４−（Ｎ−メチル−メチルスルホンアミド） フェニル、３−（Ｎ−メチル−メチルスルホンアミド）フェニル、４−（３，４ −ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３，４−ジクロロフェニ ルスルホンアミド）フェニル、４−（３−ニトロフェニルスルホンアミド）フェ ニル、３−（３−ニトロフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−ブロモ フェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−ブロ モフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−ブロモフェニルスルホンアミ ド）フェニル、３−（３−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３ −フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−フルオロフェニルス ルホンアミド）フェニル、４−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニ ル、３−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−クロロ フェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−クロロフェニルスルホンアミド ）フェニル、４−（３−クロロフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３− クロロフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−アセチルアミノフェニル スルホンアミド）フェニル、３−（４−アセチルアミノフェニルスルホンアミド ）フェニル、４−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４ −メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−トリフルオロメチル フェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−トリフルオロメチルフェニルス ルホンアミド）フェニル、４−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミ ド）フェニル、３−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）フェニ ル、４−（４−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミド）フェニル、３− （４−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−メ チルフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３− メチルフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３，４−ジメトキシフェニル スルホンアミド）フェニル、３−（３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド ）フェニル、４−（４−シアノフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４− シアノフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（３−シアノフェニルスルホン アミド）フェニル、３−（３−シアノフェニルスルホンアミド）フェニル、４− （３−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（３−クロ ロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（４−ビフェニルスル ホンアミド）フェニル、３−（４−ビフェニルスルホンアミド）フェニル、４− （４−イソプロピルフェニルスルホンアミド）フェニル、３−（４−イソプロピ ルフェニルスルホンアミド）フェニル、４−（ナフト−１−イル−スルホンアミ ド）フェニル、３−（ナフト−１−イル−スルホンアミド）フェニル、４−（ナ フト−２−イル−スルホンアミド）フェニル、３−（ナフト−２−イル−スルホ ンアミド）フェニル、４−ベンジルフェニル、４−ビフェニル、４−トリフルオ ロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメ トキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニ ル、２−メタンスルホニルフェニル、４−（４−メトキシカルボニルフェニルス ルホンアミド）フェニルまたは（Ｎ−メチル−４−ｐ −トルエンスルホンアミド）フェニルが挙げられる。 有利な式Ｉの化合物は、 Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表すか、 または、 Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基を表し、 Ｒ３は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３１は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表 すか、またはＲ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、 Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを 表し、 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル 、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノまたはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を 表し、その際、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し 、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂− Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表し、 かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニ ル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基に より置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、シアノ、フェニル、ナフチルまたはトリフルオロメチルから選択されて いる 化合物ならびにこれらの化合物の塩である 本発明による化合物の実施態様（実施態様ａ）は、 Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表すか、 または、 Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基を表し、 Ｒ３は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３１は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表し、その際、 Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを 表す 式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 実施態様ａ）の有利な化合物は、 Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁ 〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁ 〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表すか、 または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表し、その際、 Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表す 式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 実施態様ａ）の殊に有利な化合物は、 Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシまたはすべてまた は一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシまたはすべてまた は一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表すか、 または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表し、その際、 Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表す 式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 実施態様ａ）の有利な化合物は、 Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表し、 Ｒ４は、水素を表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表し、 Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表し、その際、 Ｒ６１は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンを表す式Ｉの化合物ならびにこれら の化合物の塩である。 本発明による化合物の別の実施態様（実施態様ｂ）は、 Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアル キルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄ −アルコキシを表し、 Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表すか、 または、 Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基を表し、 Ｒ３は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３１は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フ ェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノまたはＮ（Ｒ７１）Ｒ ７２を表し、その際、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し 、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂− Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表し、 かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニ ル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基に より置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、 シアノ、フェニル、ナフチル、またはトリフルオロメチルから選択されている 式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 実施態様ｂ）の有利な化合物は、 Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁ 〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁ 〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表すか、 または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニ ル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノまたはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、そ の際、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し 、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルカルボニルまたはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表し、 かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニルまたは置 換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択されている 式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 実施態様ｂ）の殊に有利な化合物は、 Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシまたはすべてまた は一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシまたはすべてまた は一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表すか、 または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカ ルボニルオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノま たはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、 Ｒ７１は、水素、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、フェニルまたは置換基により置換されて いるフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ ゲンまたはトリフルオロメチルから選択されている式Ｉの化合物ならびにこれら の化合物の塩である。 実施態様ｂ）の有利な化合物は、 Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₃〜Ｃ₇− シクロアルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表すか、 または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカル ボニルオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノまた はＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、 Ｒ７１は、水素またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 かつ、 Ｒ１０は、置換基により置換されているフェニルを表 し、その際、置換基は、群ニトロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルから選択されている 式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 本発明による化合物の別の実施態様（実施態様ｃ）は、 Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表すか、 または、 Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基を表し、 Ｒ３は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３１は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル 、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素 により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＳＯ₂−Ｒ７０または Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、 Ｒ７０は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し 、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂− Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表し、 かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニ ル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基に より置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシカルボニルから選択されている 式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 実施態様ｃ）の有利な化合物は、 Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁ 〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁ 〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表すか、 または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル 、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素 により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＳＯ₂−Ｒ７０または Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、 Ｒ７０は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し 、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂− Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表し、 かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニルまたは置 換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ カルボニルから選択されている 式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 実施態様ｃ）の殊に有利な化合物は、 Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシまたはすべてまた は一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシまたはすべてまた は一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表すか、 または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されている Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＳＯ₂−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表 し、その際、 Ｒ７０は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し 、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、フェニルまたは置換基により置換されて いるフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ ゲン、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルから選択され ている 式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 実施態様ｃ）の有利な化合物は、 Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、またはＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、またはＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表すか、 または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されている Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＳＯ₂−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その 際、 Ｒ７０は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 かつ、 Ｒ１０は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群 ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルから選択されている 式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 殊に有利な式Ｉの化合物は、 Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、またはＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、またはＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、 Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、 Ｒ７１は、水素、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂− Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素を表し、 かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置 換基は、群ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル から選択されている 化合物ならびにこれらの化合物の塩である。 塩としては、式Ｉの化合物に対して、それぞれの置換基に応じて、すべての酸 付加塩またはすべての塩基との塩が該当する。殊には、製薬に通常使用される無 機または有機酸および塩基の薬理学的に許容性の塩が挙げられる。このようなも のとして、一方では酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、 クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息 香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸 、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸（Embonsaeure）、ステアリン酸、 トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ 酸との水溶性および水に不溶性の酸付加塩が好適であり、その際、酸は、塩製造 の際に、これが一塩基酸または多塩基酸であるか、およびどの塩を所望するかに よって、等モルまたはこれとは異なる量比率で使用される。 あるいは、塩基との塩も該当する。塩基との塩の例としては、アルカリ金属塩 （リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）またはカルシウム塩、アルミニウム 塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩またはグアニジ ニウム塩が挙げられ、その際、この場合にも、塩製造の際に、塩は等モルまたは これとは異なる量比率で使用される。 薬理学的に非許容性の塩、例えば本発明による化合物の工業規模における製造 の際に、生成物として最初に析出できる塩は、当業者に周知の方法により薬理学 的に許容性の塩に変換される。 式Ｉの化合物は、位置４ａおよび１０ｂにおいてキラル中心を有し、かつ置換 基Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１の種類により、さらに位置１、２、３ および４にキラル中心を有するキラル化合物である。従って、本発明は、すべて の考え得る純粋なジアステレオマーおよび純粋のエナンチオマーも、あらゆる混 合比の混合物も、ラセミ体も含めて包含する。有利には、位置４ａおよび１０ｂ の水素原子が互いにシス配置にある式Ｉの化合物である。殊に有利には、純粋の シス−ジアステレオマーおよび純粋のシス−エナンチオマー、さらにはあらゆる 混合比のこれらの混合物も、ラセミ体も含めたものである。 エナンチオマーは、自体公知の方法（例えば相当するジアステレオ異性体化合 物の製造および分離）により分離できる。有利には、エナンチオマーの分離は、 式ＩＩＩ： の出発化合物の段階で、例えば式ＩＩＩのラセミ体化合物と光学活性カルボン酸 との塩形成を介して行うことができる。あるいは、式ＩＩＩのエナンチオマー純 粋の出発化合物を不斉合成を介して製造できる。 本発明の別の対象は、式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、 Ｒ５１およびＲ６は、上記のものを表す〕の化合物およびこれらの塩の製造方法 でもある。この方法は、 ａ）相当する式ＩＩ： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６は、上記の ものを表す〕の化合物を縮合環化するか、または、 ｂ）式Ｉ〔式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、 Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを表し、かつＲ６はＲ６１により置換さ れたピリジルを表し、その際Ｒ６１はヒドロキシを表す〕の化合物の製造のため に、式Ｉ〔式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は 上記のものを表し、かつＲ６はＲ６１により置換されたピリジルを表し、Ｒ６１ はハロゲンを表す〕の相当する化合物を加水分解するか、または、 ｃ）式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記 のものを表し、かつＲ６はＲ７およびＲ８により置換されたフェニル基を表し、 その際Ｒ７はアミノを表す〕の化合物の製造のために、相当する式Ｉ〔式中、Ｒ ７はニトロを表す〕の化合物を還元するか、または、 ｄ）式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記 のものを表し、かつＲ６はＲ７およびＲ８により置換されたフェニル基を表し、 その際Ｒ７はヒドロキシルを表す〕の化合物の製造のために、相当する式Ｉ〔式 中、Ｒ７はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシを表す〕の化合物を加水分解す るか、または、 ｅ）式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記 のものを表し、かつＲ６はＲ７およびＲ８により置換されたフェニル基を表し、 その際Ｒ７はアミノを表す〕の化合物を好適な活性化 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル誘導体を用いてＮ−アシル化するか、または、 ｆ）式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記 のものを表し、かつＲ６はＲ７およびＲ８により置換されたフェニル基を表し、 その際Ｒ７はアミノを表す〕の化合物を式Ｘ−ＳＯ₂−Ｒ１０〔式中、Ｒ１０は 上記のものを表し、かつＸは離脱基を表す〕のスルホン酸化合物と反応させるか 、または、 ｇ）式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記 のものを表し、かつＲ６はＲ７およびＲ８により置換されたフェニル基を表し、 その際Ｒ７は基Ｎ（Ｈ）Ｒ７２を表す（式中、Ｒ７２はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカル ボニルまたはＳＯ₂−Ｒ１０を表す）〕の化合物を、好適な活性化Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルカルボニル誘導体を用いてＮ−アシル化するか、好適な活性Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル誘導体を用いてＮ−アルキル化するかまたは式Ｘ−ＳＯ₂−Ｒ９またはＸ −ＳＯ₂−Ｒ１０〔式中、Ｒ９およびＲ１０は、上記のものを表し、Ｘは好適な 離脱基を表す〕のスルホン酸化合物と反応させ、かつ、 所望の場合には、引き続き、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）またはｇ）に より得られた式Ｉの化合物をその塩に変換するか、または所望の場合には引き続 きａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）またはｇ）に より得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することを特徴とする。 方法ａ）による縮合環化は、ビシュラー−ナピエラルスキ(Bischler‐Napiera lski)（例えばJ.Chem.Soc.,1956,4280‐4282に記載されている）による当業者に 周知の方法により、好適な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン または有利にはオキシ三塩化リンの存在下で、好適な不活性溶剤、例えば塩素化 炭化水素、例えばクロロホルム中、または環状炭化水素、例えばトルエンまたは キシレン、またはその他の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中、または別の溶 剤を使用しないで過剰の縮合剤を用い、有利には高温、殊には使用した溶剤また は縮合剤の沸騰温度において行われる。 方法ｂ）による式Ｉ〔式中、Ｒ６１はハロゲン、殊には臭素または塩素を表す 〕の化合物の加水分解は、同様に当業者に周知の方法（例えばHelv．Chim．Acta 1942，25，1485に記載）により、好適な溶剤中および水の存在下または不在下で 、１種またはそれ以上の好適な塩基と一緒に、０℃と使用した溶剤の沸点の間の 反応温度において反応させて行う。 好適な塩基は、例えば金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム および金属水酸化物、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムであり、そ の際、水が存在しない反応方法の場合に、有利には金 属炭酸塩と金属水酸化物の組合せが用いられる。所望の場合には、有機溶剤を用 いる反応方法は、錯体化試薬の使用で改善できる（例えばTetrahedron 1987，43 ，2557に記載）。 方法ｃ）に類するニトロ化の還元は、有利には接触水素化、例えばラネーニッ ケルおよび分子状水素またはその他の水素源、例えばヒドラジンを用いるか、卑 金属、例えばスズ、亜鉛および鉄（有利には酸性溶液中）を用いて電解法により 、またはその他の好適な還元剤を用いて、好適な溶剤中、例えば水またはアルコ ール、例えばメタノールまたはエタノール中で、かつ所望の場合には酸、例えば 塩酸の存在下で行われる。 殊に有利には、還元は鉄および塩酸を用いて、例えば実施例に記載のように行 う。 方法ｄ）による加水分解は、同様に当業者に周知の方法、有利には塩基性条件 下、例えば塩基、例えば水酸化カリウムを用いて好適な溶剤、例えばアルコール 、例えばメタノール中および水の存在下または不在下で行われる。 方法ｅ）によるＮ−アシル化は、アミドの製造のために公知の方法で行われる 。好適な活性化Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル誘導体は、例えば相当する酸、エ ステル、アジドおよび殊には無水物およびハロゲン化物（有利には塩化物および 臭化物）である。 反応は、所望の場合には、好適な塩基、例えばアル カリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナ トリウムまたは窒素塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはエチルジイ ソプロピルアミンの存在下で、および／または過剰の式Ｉのアミンを装入して行 うことができる。あるいは、反応を塩基を用いないで実施してもよく、その際、 出発化合物の種類に応じて、場合によれば最初に酸付加塩を殊に純粋の形で分離 できる。 アシル化のための好適な溶剤として、溶剤、例えばジメチルスルホキシド、ア セトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、ま たは塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンが挙げられる。所望の場合には、反応 は付加的溶剤なしで、過剰のアシル化剤および／または塩基を溶剤として使用し て行うこともできる。 方法ｆ）による式Ｉの本発明によるスルホンアミドの製造は、スルホンアミド の合成に公知の方法、例えば方法ｅ）によるＮ−アシル化と同様にして行われる 。これに使用される式Ｘ−ＳＯ₂−Ｒ１０の有利なスルホン酸誘導体は、Ｘが好 適な脱離基、例えばハロゲン、殊には塩素を表すものである。 式Ｉ〔式中、Ｒ７はＮ（Ｈ）ＳＯ₂−Ｒ１０またはＮ（ＳＯ₂−Ｒ１０）₂を表 す〕の化合物が所望の生成物であるか否かにより、式Ｘ−ＳＯ₂−Ｒ１０のスル ホン酸誘導体は、等モルまたはこれとは異なる量比 率で使用される。 方法ｇ）による反応は、同様に当業者に周知の方法、例えば方法ｅ）またはｆ ）と同様にして行うことができる。式Ｉ〔式中、Ｒ７は基Ｎ（Ｈ）Ｒ７２を表し 、その際Ｒ７２はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂−Ｒ１０を表す〕 の化合物は、その際、それ自体としてまたは有利には塩基とのその塩の形、例え ばアルカリ金属塩（殊にはナトリウム塩として）の形で使用される。有利には、 塩は、反応の直前に好適な塩基、例えば金属水素化物、例えば水素化ナトリウム を用い、有利には非プロトン性二極性溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたは テトラヒドロフラン中、相当する式Ｉの遊離化合物からの脱プロトン化により行 われる。 本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法、例えば溶剤を真空中 で蒸留除去し、得られた残留物を好適な溶剤から再結晶させるか、または通例の 精製方法、例えば好適な担体上のカラムクロマトグラフィーにより処理すること により行われる。 塩は、遊離の化合物を好適な溶剤中、例えば塩素化４４炭化水素、例えば塩化 メチレンまたはクロロホルム、または低分子量脂肪族アルコール（エタノール、 イソプロパノール）中に溶かすことにより得られ、これらは所望の酸ならびに塩 基を含有するかまたは所望の酸ならびに塩基を後で加える。塩は、濾過、再結晶 、生 成した塩に対する非溶剤を用いる析出によりまたは溶剤の蒸発により得られる。 得られた塩は、アルカリ化によりならびに酸性化により遊離化合物に変換でき、 これは再度塩に変換できる。この方法により薬理学的に非許容性の塩を薬理学的 に許容性の塩に変換できる。 式ＩＩ： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６は、上記の ものを表す〕の化合物は、相当する式ＩＩＩ： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを 表す〕の化合物から、式Ｒ６−ＣＯ−Ｘ〔式中、Ｒ６は上記のものを表し、かつ Ｘは好適な離脱基、有利には塩素原子を表す〕の化合物との反応により得られる 。例えば、アシル化またはベンゾイル化、例えば下記の実施例またはJ.Chem.Soc .(C)，1971，1805〜1808の記載に従って実施される。 式Ｒ６−ＣＯ−Ｘの化合物および式ＩＩＩの化合物は、公知であるか、または 公知の方法により製造できる。 式ＩＩＩの化合物は、例えば式ＩＶ：〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は、上記のものを 表す〕の化合物から、ニトロ基の還元により製造できる。 還元は、当業者に周知の方法により、例えばJ.Org.Chem.，1962，27，4426ま たは以下の実施例に記載の方法により行われる。有利には、還元は、接触水素化 、例えばラネーニッケルの存在下で、低級アルコール、例えばメタノールまたは エタノール中、室温および常圧または加圧下で行われる。所望の場合には、溶剤 に触媒量の酸、例えば塩酸を加えることもできる。 式ＩＶ： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は、上記のものを表し、かつＲ５ およびＲ５１は水素を表す〕の化合物は、公知であるか、または相当する式ＩＶ 〔式中、Ｒ５およびＲ５１は一緒になって付加的結合を表す〕の化合物から製造 できる。反応は、当業者に周知の方法、有利には触媒、例えば活性炭担持パラジ ウムの存在下における水素化、例えばJ.Chem.Soc.(C)，1971，1805〜1808に従い または下記の実施例の記載のようにして実施できる。 式ＩＶ〔式中、Ｒ５およびＲ５１は一緒になって付加的結合を表す〕の化合物 は、公知であるか、または式Ｖ：〔式中、Ｒ１およびＲ２上記のものを表す〕の化合物と式ＶＩ： 〔式中、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は上記のものを表す〕の化合物との反応により 得ることができる。 その際、環付加は、ディ−ルス−アルダー法による当業者に周知の方法、例え ばJ.Amer.Chem.Soc.，1957，79，6559またはJ.Org.Chem.，1952，17，581により 、または下記の実施例に記載のようにして行われる。 環付加の際に得られる式ＩＶ〔式中、フェニル環とニトロ基とは互いにトラン ス位置にある〕の化合物は、当業者に周知の方法により、相当するシス−化合物 に変換でき、例えばJ.Amer.Chem.Soc.，1957，79，6559のようにして、または下 記の実施例に記載のようにして行われる。 式ＶＩおよび式Ｖの化合物は、公知であるか、または公知の方法により製造で きる。式Ｖの化合物は、例えば、当業者に周知の方法により、相当する式ＶＩＩ の化合物から、例えばJ.Chem.Soc.，1951，2524またはJ.0rg.Chem.，1944，9，1 70のようにして、または下記の実施例に記載のようにして製造できる。 式ＶＩＩ： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記のものを表す〕の化合物は、公知であるか、また は当業者に周知の方法により、例えばBer.Dtsch.Chem.Ges．1925，58，203のよ うにして、または下記の実施例に記載のようにして製造できる。 以下の実施例は、本発明を詳細に説明するためのものであって、これを縮減す るものではない。同様に、その製造が明らかには記載されていないその他の式Ｉ の化合物も、同様の方法または当業者に自体信頼されている通例の方法により製 造できる。 実施例に記載されているSchmp.は溶融点、dTh.は「理論値の」、Sdpは沸点、h は時間、RTは室温、SFは組成式、MGはモル重量、Ber.は理論値、Gef.は実験値を 表す。実施例中に挙げられた化合物およびその塩は、本発明の有利な対象である 。 実施例 最終生成物 １．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホン アミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリ ジン （＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシ ル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド３．５ｇを、アセトニトリ ル１００ｍｌおよびオキシ三塩化リン１．０ｍｌ中に 溶かし、５０℃で８時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１ ００ｍｌ中に加え、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を炭酸水素ナ トリウム溶液および水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮す る。残留物をエタノールから再結晶する。融点１２２℃（分解）を有する標記化 合物１．８ｇ（理論値の５３．２％）が得られる。 ＳＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；ＭＧ：４９０．６３ 元素分析 理論値：Ｃ６８．５４，Ｈ６．１６，Ｎ５．７１，Ｓ６．５３ 実験値：Ｃ６８．３５，Ｈ６．２４，Ｎ５．５５，Ｓ６．４７ 下記の出発化合物から出発して、実施例１の操作方法により下記が得られる。 ２．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホン アミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリ ジン 融点：１１０〜１１５℃；収率：理論値の４２．４％ ＳＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；ＭＧ：５１８．６８ 元素分析 理論値：Ｃ６８．９９，Ｈ６．６４，Ｎ５．３６，Ｓ６．１４ 実験値：Ｃ６９．０４，Ｈ６．５８，Ｎ５．２８， Ｓ６．１２ ３．（＋／−）−シス−９−シクロペンチルオキシ−８−メトキシ−６−（４− ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキ サヒドロフェナントリジン 融点：１７５℃；収率：理論値の６２．５％ ＳＦ：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；ＭＧ：５４４．７２ 元素分析 理論値：Ｃ７０．５６，Ｈ６．６６，Ｎ５．１４，Ｓ５．８９ 実験値：Ｃ７０．０９，Ｈ６．７２，Ｎ５．０５，Ｓ５．８８ ４．（＋／−）−シス−８−シクロペンチルオキシ−９−メトキシ−６−（４− ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ベキ サヒドロフェナントリジン 融点：１９３〜１９６℃；収率：理論値の３８．９％ ＳＦ：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；ＭＧ：５４４．７２ 元素分析 理論値：Ｃ７０．５６，Ｈ６．６６，Ｎ５．１４，５．８９ 実験値：Ｃ７０．３９，Ｈ６．７７，Ｎ５．１０，Ｓ５．７３ ５．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１ ，２，３，４，４ａ，１０ ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：１８２℃；収率：理論値の７５．２％ ＳＦ：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄；ＭＧ：３６６．４２ 元素分析 理論値：Ｃ６８．８４，Ｈ６．０５，Ｎ７．６５ 実験値：Ｃ６８．８８，Ｈ６．１０，Ｎ７．５７ ６．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（２，６−ジクロロフェニル ）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：１７４〜１７５℃；収率：理論値の４４．０％ ＳＦ：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｃｌ₂ＮＯ₂；ＭＧ：３９０．３１ 元素分析 理論値：Ｃ６４．６２，Ｈ５．４２，Ｃｌ１８．１７，Ｎ３．５９ 実験値：Ｃ６４．４５，Ｈ５．４０，Ｃｌ１７．８９，Ｎ３．６２ ７．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：１６０〜１６２℃；収率：理論値の６１．３％ ＳＦ：Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＮＯ₄；ＭＧ：３８１．４８ 元素分析 理論値：Ｃ７２．４２，Ｈ７．１３，Ｎ３．６７ 実験値：Ｃ７２．３８，Ｈ７．００，Ｎ３．５３ ８．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−２，３ −ジメチル−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，４，４ａ ，１０ｂ−テトラヒドロフェナントリジン 融点：１２８℃から（分解） ＳＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；ＭＧ：５１６．６６ 元素分析（ｘ０．５Ｈ₂Ｏ） 理論値：Ｃ６８．５５，Ｈ６．３３，Ｎ５．３３ 実験値：Ｃ６８．９１，Ｈ６．２９，Ｎ５．３１ ９．（＋／−）−トランス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスル ホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，４０ｂ−ヘキサヒドロフェナン トリジン−塩酸塩 融点：２１９〜２２２℃；収率：理論値の３０．２％ ＳＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄ＳｘＨＣｌｘＨ₂Ｏ；ＭＧ：５４５．１ 元素分析 理論値：Ｃ６１．７０，Ｈ６．１０，Ｃｌ６．５０，Ｎ５．１４，Ｓ５．８８ 実験値：Ｃ６１．９４，Ｈ６．００，Ｃｌ６．７９，Ｎ５．１５，Ｓ５．８３ １０．（＋／−）−トランス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トルエンス ルホンアミドフェニル）−１，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロフェナントリジ ン−塩酸塩 融点：１８９〜１９２℃；収率：理論値の４０．６％ ＳＦ：Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄ＳｘＨＣｌｘＨ₂Ｏ；ＭＧ：５４３．０９ 元素分析 理論値：Ｃ６１．９３，Ｈ５．７５，Ｃｌ６．５３，Ｎ５．１６，Ｓ５．９０ 実験値：Ｃ６１．４４，Ｈ５．５１，Ｃｌ６．７８，Ｎ５．０４，Ｓ５．８３ １１．（＋／−）−トランス−８，９−ジメトキシ−２，３−ジメチル−６−（ ４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒ ドロフェナントリジン 融点：２００〜２０３．５℃；収率：理論値の５４．２％ ＳＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；ＭＧ：５１６．６６ 元素分析 理論値：Ｃ６９．７４，Ｈ６．２４，Ｎ５．４２，Ｓ６．２１ 実験値：Ｃ６９．６７，Ｈ６．３７，Ｎ５．３７，Ｓ６．０２ １２．（＋／−）−トランス−８，９−ジメトキシ−１，４−エタノ−６−（４ −ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘ キサヒドロフェナントリジン 融点：２２０℃以上（分解） ＳＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；ＭＧ：５１６．６６ １３．（＋／−）−シス−６−（４−アセトキシフェニル）−８，９−ジエトキ シ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：９９〜１０１℃；収率：理論値の３１．３％ ＳＦ：Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＮＯ₄；ＭＧ：４０７．５１ 元素分析 理論値：Ｃ７３．６９，Ｈ７．１７，Ｎ３．４４ 実験値：Ｃ７３．４７，Ｈ７．１５，Ｎ３．４７ １４．（＋／−）−シス−６−（４−ベンジルフェニル）−８，９−ジエトキシ −１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：１３５〜１３７℃；収率：理論値の６５．１％ ＳＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＮＯ₂；ＭＧ：４３９．６ 元素分析 理論値：Ｃ８１．９７，Ｈ７．５６，Ｎ３．１８ 実験値：Ｃ８１．９３，Ｈ７．５４，Ｎ３．４３ １５．（＋／−）−シス−６−ビフェニル−８，９−ジエトキシ−１，２，３， ４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：１５６〜１５８℃；収率：理論値の３８．６％ ＳＦ：Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₂；ＭＧ：４２５．５８ 元素分析 理論値：Ｃ８１．８５，Ｈ７．３４，Ｎ３．２９ 実験値：Ｃ８１．６９，Ｈ７．３４，Ｎ３．１７ １６．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６− （４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェ ナントリジン 融点：９２〜９３℃；収率：理論値の２０．３％ ＳＦ：Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＦＮＯ₂；ＭＧ：３６７．４７ 元素分析 理論値：Ｃ７５．１８，Ｈ７．１３，Ｎ３．８１ 実験値：Ｃ７５．２１，Ｈ７．１９，Ｎ３．７４ １７．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−７−（４−トリフルオロメチル フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 油状物；収率：理論値の２７．５％ ＳＦ：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₃ＮＯ₂；ＭＧ：４１７．４８ 元素分析 理論値：Ｃ６９．０５，Ｈ６．２８，Ｎ３．３６ 実験値：Ｃ６８．７０，Ｈ６．３１，Ｎ３．０９ １８．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−シアノフェニル）− １，２，３，４，４ａ， １０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：１２５〜１２７℃；収率：理論値の５９．９％ ＳＦ：Ｃ₂₄H₂₆Ｎ₂Ｏ₂；ＭＧ：３７４．４９ 元素分析 理論値：Ｃ７６．９８，Ｈ７．００，Ｎ７．４８ 実験値：Ｃ７６．９２，Ｈ７．１５，Ｎ７．３７ １９．(＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−トリフルオロメトキ シフェニル）−１，２，３ ，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：９８〜１０Ｏ℃；収率：理論値の２３．４％ ＳＦ：Ｃ₂₄H₂₆Ｆ₃ＮＯ₃；ＭＧ：４３３．４８ 元素分析 理論値：Ｃ６６．５０，Ｈ６．０５，Ｎ３．２３ 実験値：Ｃ６６．４４，Ｈ６．０５，Ｎ３．１８ ２０．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ｐ−トルエ ンスルホンアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフ ェナントリジン 融点：９５℃（分解）；収率：理論値の５１．０％ ＳＦ：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；ＭＧ：５０４．６５ 元素分析 理論値：Ｃ６９．０２，Ｈ６．３９，Ｎ５．５５ 実験値：Ｃ６９．１９，Ｈ６．６８，Ｎ５．４４ ２１． （＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ニトロフ ェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：１２２〜１２４℃；収率：理論値の６０．５％ ＳＦ：Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄；ＭＧ：３８０．４５ 元素分析 理論値：Ｃ６９．４６，Ｈ６．３６，Ｎ７．３６ 実験値：Ｃ６９．２１，Ｈ６．２３，Ｎ７．２４ ２２．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−メタンスル ホニルフェニル）−１，２ ，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：１９６〜１９７度℃；収率：理論値の６７．２％ ＳＦ：Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＮＯ₄；ＭＧ：４ １３．５４ 元素分析 理論値：Ｃ６６．８０，Ｈ６．５８，Ｎ３．３９ 実験値：Ｃ６６．８５，Ｈ６．６２，Ｎ３．４５ ２３．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−〔４−（４−メト キシカルボニルフェニル）スルホンアミドフェニル〕−１，２，３，４，４ａ， １０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩 融点：２１０℃から分解：収率：理論値の５５．６％ ＳＦ：Ｃ:₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆ＳｘＨＣｌ；ＭＧ：５８５．１２ 元素分析ｘ０．５Ｈ₂Ｏ 理論値：Ｃ６０．６５，Ｈ５．７７，Ｎ４．７２，Ｃｌ５．９７，Ｓ５．４０ 実験値：Ｃ６０．５１，Ｈ５．６８，Ｎ４．７３，Ｃｌ５．８９，Ｓ５．９３ ２４．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（ピリド−４−イル）−１ ，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−二塩酸塩 （＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘキシ ル〕−４−イソニコチン酸アミド３．２ｇを、アセトニトリル５０ｍｌおよびオ キシ三塩化リン３．０ｍｌ中に溶かし、８時間５０℃で撹拌する。反応混合物を 飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌ中に加え、酢酸エチルエステルを用いて 抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水を用いて洗浄し、硫酸ナト リウムを用いて乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上で、トルエン／ジオキ サン／石油エーテル／トリエチルアミンの比率６：２：１：０．５の混合物を用 いてクロマトグラフィー分析する。生成物画分を濃縮し、残留物をエタノール３ ０ｍｌ中に溶かし、塩化水素ガス飽和ジエチルエーテル７ｍｌと混合させ、ジエ チルエーテル４００ｍ１中に滴下する。沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルを 用いてさらに洗浄し乾燥する。融点２２３℃（分解）を有する二塩酸塩としての 標記化合物１．６ｇ（理論値の４３．４％）が得られる。 ＳＦ：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂ｘ２ＨＣｌ；ＭＧ：４２３．３９ 元素分析 理論値：Ｃ５７．５２，Ｈ５．４２，Ｃｌ１８．１７，Ｎ３．５９ 実験値：Ｃ５７．０９，Ｈ５．４０，Ｃｌ１７．８９，Ｎ３．６２ 下記の出発化合物から出発して、実施例２４と同様の操作方法により下記が得 られる。 ２５．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６− （ピリド−３−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナン トリジンー塩酸塩 融点：２３３℃；収率：理論値の３７．８％ ＳＦ：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂ｘＨＣｌ；ＭＧ：３８６．９３ 元素分析 理論値：Ｃ６８．２９，Ｈ７．０３，Ｃｌ９．１６，Ｎ７．２４ 実験値：Ｃ６８．４３，Ｈ７．０９，Ｃｌ９．２９，Ｎ７．３０ ２６．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（２−クロロピリド−５− イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 標記化合物は、実施例２４の操作方法と同様にして、クロマトグラフィー後の 生成物画分の濃縮により得られる。 融点：１２３〜１２６℃；収率：理論値の７５．７％ ＳＦ：Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₂；ＭＧ：３８４．９１ 元素分析 理論値：Ｃ６８．０１，Ｈ６．５９，Ｃｌ９．１３，Ｎ７．２１ 実験値：Ｃ６８．０４，Ｈ６．４５，Ｃｌ９．２６，Ｎ７．１６ ２７．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（２−ヒドロキシピリド− ５−イル）−１，２，３， ４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン （＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（２−クロロピリド−５−イル ）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン８５０ｍｇ をトルエン６０ｍｌ中に懸濁し、炭酸カリウム１．０ｇ、水酸化カリウム２．０ ｇおよびトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン０．２６ｍｇと 混合させ、夜通し還流しながら煮沸する。懸濁液を濾過し、溶媒を真空中で濃縮 し、残留物を水中に取込み、０．１Ｍ塩酸を用いて中和し、酢酸エチルエステル を用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶剤を真空中で 除去し、これにより析出する沈殿を吸引濾過し、乾燥する。融点２１１〜２１３ ℃、収率：理論値の１２．３％。 ＳＦ：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃；ＭＧ：３６６．４６ 元素分析 理論値：Ｃ７２．１１，Ｈ７．１５，Ｎ７．６４ 実験値：Ｃ７２．５５，Ｈ７．１０，Ｎ７．５８ ２８．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アミノフェニル）− １，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン （＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１， ２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン８．５ｇを、メタノ ール２００ｍｌ中に溶かし、濃塩酸５ｍｌ、水２０ｍ ｌおよび鉄粉末８００ｍｇと混合させ、夜通し室温で撹拌する。反応混合物を濾 過し、濾液を濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液／酢酸エチルエステルを 用いて抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。残留物をシ リカゲル上でトルエン／ジオキサン／トリエチルアミンの比率４０：２０：２の 混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に 、融点１５９．５〜１６１℃を有する標記化合物５．５ｇ（理論値の７０．５％ ）が得られる。 ＳＦ：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂；ＭＧ：３３６．４４ 下記の出発化合物から出発して、実施例２８と同様の操作方法により下記が得 られる。 ２９．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−アミノフェ ニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 融点：１８３〜１８６℃；収率：理論値の３０．８％ ＳＦ：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂；ＭＧ：３５０．４７ 元素分析 理論値：Ｃ７５．４０，Ｈ７．４８，Ｎ７．９９ 実験値：Ｃ７５．７２，Ｈ７．５３，Ｎ７．７０ ３０．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−〔４−ビス（ｐ−ニトロフ ェニルスルホニル）アミノフェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサ ヒドロフェナントリジン 塩化メチレン５０ｍｌおよびトリエチルアミン１．０ｍｌ中の（＋／−）−シ ス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アミノフェニル）−１，２，３，４，４ａ ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン２．０ｇの溶液に、塩化メチレン２０ ｍｌ中の４−ニトロベンゼンスルホン酸クロリド１．４５ｇを滴下する。溶液を 室温で夜通し撹拌し、水を用いて抽出し、有機相を乾燥し、濃縮する。残留物を シリカゲル上で、石油エーテル／酢酸エチルエステルの比率３：２の混合物を用 いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、融点２３ ４．５℃の標記化合物が得られる。 ＳＦ：Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₁₀Ｓ₂；ＭＧ：７０６．７６ 元素分析 理論値：Ｃ５６．０８，Ｈ４．２８，Ｎ７．９３，Ｓ９．０７ 実験値：Ｃ５５．９３，Ｈ４．２９，Ｎ７．７３，Ｓ８．８６ ３１．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アセトアミドフェニ ル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン （＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−アミノフェニル）−１， ２，３，４，４ａ，１０ｂ−へキサヒドロフェナントリジン１．０ｇを無水酢酸 １０ｍｌ中に懸濁し、室温で１時間撹拌する。溶液を ジエチルエーテルと混合させ、沈殿を吸引濾過し、炭酸水素ナトリウム溶液／酢 酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を乾燥および濃縮した後、残留物を 酢酸エチルエステル／メタノールから再結晶する。融点２１８℃を有する標記化 合物０．６３ｇ（理論値の５６．０％）が得られる。 ＳＦ：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃；ＭＧ：３７８．４８ 元素分析 理論値：Ｃ７２．９９，Ｈ６．９２，Ｎ７．４０ 実験値：Ｃ７２．９３，Ｈ６．９１，Ｎ７．３３ 下記の出発化合物から出発して、実施例３１と同様の操作方法により下記が得 られる。 ３２．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−アセトアミ ドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 凝固した油状物；収率：理論値の６９．７％ ＳＦ：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃；ＭＧ：３９２．５０ 元素分析 理論値：Ｃ７３．４４，Ｈ７．１９，Ｎ７．１４ 実験値：Ｃ７３．０１，Ｈ７．３８，Ｎ６．６８ ３３．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−〔４−ビス（ｐ−トルエン スルホニル）アミノフェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ フェナントリジン ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の８０％水素化ナ トリウム２００ｍｇの懸濁液に、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の（＋／−）− シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル） −１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン２．０ｇ、引 き続きジメチルホルムアミド５ｍｌ中のｐ−トルエンスルホン酸クロリド１．０ ｇを滴下する。２時間室温で撹拌した後に、氷水上に供給し、比率１：１の酢酸 エチルエステル／ジエチルエーテルを用いて抽出する。有機相を乾燥および濃縮 した後に、残留物をシリカゲル上で、酢酸エチルエステル／石油エーテルの比率 ４：１から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分 を濃縮した後に、沸点１２０〜１３０℃を有する標記化合物が得られる。 ＳＦ：Ｃ₃₅Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₆Ｓ₂；ＭＧ：６４４．８１ 元素分析 理論値：Ｃ６４．３０，Ｈ５．７０，Ｎ４．２８，Ｓ９．８１ 実験値：Ｃ６４．１９，Ｈ５．７１，Ｎ４．２２，Ｓ９．７４ ３４．（＋／−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−〔（Ｎ−アセチル−４−ｐ −トルエンスルホンアミド）フェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキ サヒドロフェナントリジン ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の８０％水素化ナ トリウム１００ｍｇの懸濁液に、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の（＋／−）− シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル） −１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン１．５ｇ、併 き続きジメチルホルムアミド５ｍｌ中の塩化アセチル０．５ｇを滴下する。夜通 し室温で撹拌した後に、炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルエステルを 用いて抽出する。有機相を乾燥および濃縮した後に、残留物をシリカゲル上で、 トルエン／ジオキサンの比率２：１から成る混合物を用いてクロマトグラフィー 分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、沸点２１２〜２１６℃を有する標 記化合物が得られる。 ＳＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ；ＭＧ：５３２．６６ 元素分析 理論値：Ｃ６７．６５，Ｈ６．０６，Ｎ５．２６，Ｓ６．０２ 実験値：Ｃ６７．７１，Ｈ６．０３，Ｎ５．２１，Ｓ５．８３ 下記の出発化合物から出発して、実施例３４と同様の操作方法により下記が得 られる。 ３５．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−〔（Ｎ−アセチル−４−ｐ −トルエンスルホンアミド）フェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキ サヒドロフェナントリジン 凝固した油状物；収率：理論値の４１．６％ ＳＦ：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₅Ｓ；ＭＧ：５６０．７２ 元素分析 理論値：Ｃ６８．５５，Ｈ６．７４，Ｎ５．００，Ｓ５．７２ 実験値：Ｃ６８．７１，Ｈ６．４９，Ｎ４．８１，Ｓ５．５２ ３６．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−〔（Ｎ−メチル− ４−ｐ−トルエンスルホンアミド）フェニル〕−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ −ヘキサヒドロフェナントリジン ８０％水素化ナトリウム６０ｍｇを窒素雰囲気中でジメチルホルムアミド１０ ｍｌ中に懸濁し、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶かした（＋／−）−シス− ９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ｐ−トルエンスルホンアミドフェニル ）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン５００ｍｇ およびジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶かしたヨウ化メチル７０μｌと混合さ せ、夜通し室温で撹拌する。水を用いて加水分解した後に、ジエチルエーテルを 用いて抽出し、引き続き有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥および濃縮する。 残留物をシリカゲル上で、石油エーテル／酢酸エチルエステル／メタノールの比 率６／３／１から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶 出画分を濃縮した後に、凝 固した油状物の標記化合物１５０ｍｇ（理論値の２８．９％）が得られる。 ＳＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ４Ｓ；ＭＧ：５１８．６８ 元素分析ｘ０．５Ｈ₂Ｏ 理論値：Ｃ６８．２９，Ｈ６．６９，Ｎ５．３１，Ｓ６．０８ 実験値：Ｃ６８．８４，Ｈ６．６９，Ｎ５．３２，Ｓ６．０７ ３７．（＋／−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル ）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン （＋／−）−シス−６−（４−アセトキシフェニル）−８，９−ジエトキシ− １，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン２．６８ｇをメ タノール１５ｍｌ中に溶かし、水酸化カリウム１．１ｇと混合させて、２時間、 室温で撹拌する。溶剤を真空中で除去した後に、残留物を水中に取込み、中和し 、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥 させ、溶剤を真空中で除去する。融点２３２〜２３４℃の標記化合物１．２３ｇ （理論値の５１．２％）が得られる。 ＳＦ：Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＮＯ₃；ＭＧ：３６５．４８ 元素分析ｘ０．６Ｈ₂Ｏ 理論値：Ｃ７３．４２，Ｈ７．５５，Ｎ３．７２ 実験値：Ｃ７３．５１，Ｈ７．３９，Ｎ３．７９ 出発化合物 Ａ１．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘ キシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル） ベンゼン６４ｇを塩化メチレン１５０ｍｌおよびトリエチルアミン９ｍｌ中に溶 かす。室温で、３時間の間に、塩化メチレン２００ｍｌ中の４−ｐ−トルエンス ルホンアミド安息香酸クロリド１１．２ｇの溶液を滴下し、１時間撹拌した後に 、水、２ＮＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および再び水それぞれ１００ｍ ｌを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮しおよび酢 酸エチルエステルから結晶化する。融点１７４〜１７６℃の標記化合物３．９ｇ （理論値の２８．２％）が得られる。 下記の出発化合物から出発して、実施例Ａ１と同様の操作方法により下記が得 られる。 Ａ２．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロヘ キシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド 凝固した油状物；収率：理論値の７０．６％ Ａ３．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）シクロヘキシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド 油状物；収率：理論値の７１．６％ Ａ４．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキ シフェニル）シクロヘキシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド 融点：９０℃；収率：理論値の５５．６％ Ａ５．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘ キシル〕−４−ニトロベンズアミド 融点：１２２℃；収率：理論値の９８．０％ Ａ６．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘ キシル〕−２，６−ジクロロベンズアミド 融点：１８１〜１８４．５℃；収率：定量的 Ａ７．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘ キシル〕−３，４−ジメトキシベンズアミド 油状物；収率：定量的 Ａ８．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５ −ジメチルシクロヘキソ−４−エニル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベン ズアミド 融点：１２９〜１４１℃；収率：理論値の３１．５％ Ａ９．（＋／−）−トランス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シク ロヘキシル〕−４−ｐ−ト ルエンスルホンアミドベンズアミド 融点：２１４〜２２０℃；収率：理論値の３４．５％ Ａ１０．（＋／−）−トランス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シ クロヘキソ−４−エニル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド 融点：１１９〜１２６℃；収率：理論値の９３．５％ Ａ１１．（＋／−）−トランス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）− ４，５−ジシクロヘキソ−４−エニル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベン ズアミド 融点：１３９℃（分解）；収率：理論値の６４．９％ Ａ１２．（＋／−）−トランス−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）− ビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−イル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミド ベンズアミド 油状物；収率：理論値の５２．５％ Ａ１３．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロ ヘキシル〕−４−アセトキシベンズアミド 融点：８１〜８４℃；収率：理論値の７５．８％ Ａ１４．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロ ヘキシル〕−４−ベンジル ベンズアミド 融点：１４６〜１５０℃；収率：理論値の７２．７％ Ａ１５．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロ ヘキシル〕−４−フェニルベンズアミド 融点：１５１〜１５４℃；収率：理論値の４８．０％ Ａ１６．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロ ヘキシル〕−４−フルオロベンズアミド 融点：１４９〜１５０℃；収率：理論値の６３．０％ Ａ１７．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロ ヘキシル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド 融点：１５５〜１５６℃；収率：理論値の８５．７％ Ａ１８．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロ ヘキシル〕−４−シアノベンズアミド 融点：１６５〜１６７℃；収率：理論値の７５．３％ Ａ１９．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロ ヘキシル〕−４−トリフル オロメトキシベンズアミド 融点：１１１〜１１３．５℃；収率：理論値の３８．９％ Ａ２０．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキシル〕−４−ｐ−トルエンスルホンアミドベンズアミド 融点：１４３〜１５０℃；収率：理論値の６０．７％ Ａ２１．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキシル〕−４−ニトロベンズアミド 融点：１２０〜１４０℃；収率：理論値の８９．０％ Ａ２２．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキシル〕−４−メタンスルホニルベンズアミド 融点：１８０〜１８１℃；収率：理論値の７５．３％ Ａ２３．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキシル〕−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）スルホンアミド ベンズアミド 融点：１７６〜１８２℃；収率：理論値の４２．４％ Ａ２４．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジ エトキシフェニル）シクロヘキシル〕−４−イソニコチン酸アミド （＋／−）−シス−１，２−ジエトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル） ベンゼン２．５ｇを塩化メチレン３０ｍｌおよびトリエチルアミン５ｍｌ中に溶 かす。室温において、３時間以内に、塩化メチレン３０ｍｌ中のイソニコチン酸 クロリド２．０ｇの懸濁液を滴下し、１時間撹拌した後に、水、２Ｎ塩酸、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液および再度水をそれぞれ５０ｍｌを用いて抽出する。有 機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でトルエ ン／ジオキサン／石油エーテル／トリエチルアミンの比率６：２：１：０．５の 混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出物を濃縮した後に、 凝固した油状物として標記化合物３．４４ｇ（理論値の９８．３％）が得られる 。 下記の出発化合物から出発して、実施例Ａ２４と同様の操作方法により下記が 得られる。 Ａ２５．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロ ヘキシル〕−４−ニコチン酸アミド 凝固した油状物；収率 定量的 Ａ２６．（＋／−）−シス−Ｎ−〔２−（３，４−ジエトキシフェニル）シクロ ヘキシル〕−６−クロロニコチン酸アミド 油状物；収率：理論値の５９．０％ Ｂ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシ ル）ベンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル） ベンゼン８．５ｇをメタノール４００ｍｌ中に溶かし、室温において８時間以内 にヒドラジン水和物７ｍｌおよびラネーニッケル２．５ｇとすこしづつ混合させ る。夜通し、室温で撹拌した後に反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を シリカゲル上で、トルエン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミン＝（４：２ ：０．５）から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。 油状物；収率：理論値の７４．４％ 下記の出発化合物から出発して、実施例Ｂ１と同様の操作方法により下記が得 られる。 Ｂ２．（＋／−）−シス−１，２−ジエトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシ ル）ベンゼン 油状物；収率：理論値の４２．８％ Ｂ３．（＋／−）−シス−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシ−４−（２ −アミノシクロヘキシル）ベンゼン 油状物；収率：理論値の６８．２％ Ｂ４．（＋／−）−シス−１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−４’−（ ２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン 油状物；収率：理論値の６９．０％ Ｂ５．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノ−４，５−ジ メチルシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 油状物；収率：理論値の８７．３％ Ｂ６．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘ キシル）ベンゼン 油状物；収率：理論値の６５．９％ Ｂ７．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘ キソ−４−エニル）ベンゼン 油状物；収率：理論値の２８．９％ Ｂ８．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノ−４，５ −ジメチルシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 凝固した油状物；収率：理論値の９４％ Ｂ９．（＋／−）−トランス−３−〔３，４−ジメトキシフェニル）−ビシクロ 〔２，２，２〕オクト−２−イルアミン 油状物；収率：理論値の７０．７％ Ｂ１０．（＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−アミノシ クロヘキシル）ベンゼン （＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘ キソ−４−エニル）ベンゼン４０．０ｇをエタノール１０００ｍｌおよびテトラ ヒドロフラン５００ｍｌ中に溶かし、ラネーニッケル１０ｇと混合させ、水素圧 力１００バールにおいて４日間オートクレーブ中、室温で水素化する。濾過およ び真空中での溶剤除去の後、凝固した油状物として標記化合物３５．９ｇ（理論 値の９９．８％）が得られる。 Ｃ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシ ル）ベンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ−４ −エニル）ベンゼン８．４ｇをメタノール４５０ｍｌ中に溶かし、濃塩酸２ｍｌ と混合させ、１０％Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇを加えて水素化する。反応混合物を濾過 し、濾液を濃縮する。融点：８４〜８６．５℃；収率：定量的。 下記の出発化合物から出発して、実施例Ｃ１と同様の操作方法により下記が得 られる。 Ｃ２．（＋／−）−シス−１，２−ジエトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシ ル）ベンゼン 油状物；収率：理論値の９６．５％ Ｃ３．（＋／−）−シス−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシ−４−（２ −ニトロシクロヘキシル）ベンゼン 融点：１０７．５℃；収率：理論値の５３．５％ Ｃ４．（＋／−）−シス−１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−４−（２ −ニトロシクロヘキシル） ベンゼン 融点：９２〜９４．８℃；収率：理論値の７４．８％ Ｃ５．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘ キシル）ベンゼン 油状物；収率：理論値の４７．０％ Ｃ６．（＋／−）−トランス−３−〔３，４−ジメトキシフェニル）−２−ニト ロビシクロ〔２，２，２〕オクタン 油状物；収率：理論値の７６．０％ Ｄ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ −４−エニル）ベンゼン （＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキソ −４−エニル）ベンゼン１０．０ｇおよび水酸化カリウム２０．０ｇをエタノー ル１５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド３５ｍｌ中に溶かす。引き続きエタノ ール６０ｍｌ中の濃硫酸１７．５ｍｌの溶液を、内部温度が４℃を越えないよう にして滴下する。１時間撹拌した後に氷水１１中に加え、沈殿を吸引濾過し、水 を用いて洗浄し、乾燥し、かつ粗生成物をエタノールから再結晶する。融点：８ ２．５〜８４℃；収率：理論値の８６％。 下記の出発化合物から出発して、実施例Ｄ１と同様の操作方法により下記が得 られる。 Ｄ２．（＋／−）−シス−１，２−ジエトキシ−４− （２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 油状物；収率：理論値の９６．５％ Ｄ３．（＋／−）−シス−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシ−４−（２ −ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 融点：７８〜８１℃；収率：理論値の８９．２％ Ｄ４． （＋／−）−シス−１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−４−（ ２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 融点：８１．５〜８５℃；収率：定量的 Ｄ５．（＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシク ロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 融点：６６〜６７℃；収率：理論値の９７．２％ Ｄ６．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（４，５−ジメチル−２− ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 融点：９７．５℃；収率：理論値の９１．８％ Ｅ１．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘ キソ−４−エニル）ベンゼン ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン５０．０ｇおよびヒドロキノン１． ０ｇ（９．１モル）を無水トルエン２００ｍｌ中に懸濁し、−７０℃において液 状１，３−ブタジエン５５．０ｇ（１．０２モル）と 混合させる。混合物をオートクレーブ中で６日間１６０℃で撹拌し、次いで冷却 する。一部溶剤を真空中で蒸留除去し、生成した沈殿物を吸引濾過し、エタノー ル中で再結晶する。融点：１１３．５〜１１５．５℃；収率：理論値の７６．３ ％。 下記の出発化合物から出発して、実施例Ｅ１と同様の操作方法により下記が得 られる。 Ｅ２．（＋／−）−トランス−１，２−ジエトキシ−４−（２−ニトロシクロヘ キソ−４−エニル）ベンゼン 融点：８０〜８１．５℃；収率：理論値の５９．８％ Ｅ３．（＋／−）−トランス−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシ−４− （２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 融点：１３５〜１３６℃；収率：理論値の７７．７％ Ｅ４．（＋／−）−トランス−１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−４− （２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 融点：１０９℃；収率：理論値の７１．１％ Ｅ５．（＋／−）−トランス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロ シクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 融点：１２９〜１３０℃；収率：理論値の７５．７ ％ Ｅ６．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（４，５−ジメチル− ２−ニトロシクロヘキソ−４−エニル）ベンゼン 融点：１３１．５℃；収率：理論値の７９．３％ Ｅ７．（＋／−）−トランス−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ニト ロビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−エン 油状物；収率：定量的 Ｆ１．３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン ３，４−ジメトキシベンズアルデヒド２０７．０ｇ、酢酸アンモニウム１００ ．０ｇおよびニトロメタン１２５ｍｌを氷酢酸１．０１中で３〜４時間沸騰する まで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿を吸引濾過し、氷酢酸および石油エ ーテルを用いて洗浄し、乾燥させる。融点：１４０〜１４１℃；収量：１７９． ０ｇ（理論値の６８．５％） 式ＶＩＩの出発化合物から出発して、実施例Ｆ１と同様の操作方法により下記 が得られる。 Ｆ２．３，４−ジエトキシ−ω−ニトロスチレン 融点：１３６〜１３６．５℃；収率：理論値の７６．２％ Ｆ３．３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン 融点：１３７〜１３８℃；収率：理論値の８６．６ ％ Ｆ４．４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−ω−ニトロスチレン 融点：９０〜９１℃；収率：理論値の４４．０％Ｆ５．３−エトキシ−４−メ トキシ−ω−ニトロスチレン 融点：１３２〜１３３℃；収率：理論値の７０．３％ 商業的な利用性 本発明による化合物は、商業的に利用できる価値のある薬理学的な性質を有す る。選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤（なかで もタイプＩＶ）として、これらは、一方では気管支治療剤（その拡張性および呼 吸数増進および呼吸刺激増進作用に基づく気道障害の治療に対する）として、お よび血管拡張作用に基づく勃起機能障害の治療のために好適であり、他方では、 なかでも疾患、殊には炎症性のもの、例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸、眼、 中枢神経および関節のものの治療に好適であり、これは媒介物質、例えばヒスタ ミン、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエ ンおよびプロスタグランジン、シトキン、インターロイキン、ケモキン、アルフ ァ−インターフェロン、ベータ−インターフェロンおよびガンマ−インターフェ ロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素ラジカルお よびプロテアーゼにより仲介される。その際、本発明による化合物は、低い毒性 、良好な腸内吸収性（高い生物利用性）、大きい治療範囲および実質的な副作用 がないことが特徴である。 そのＰＤＥ抑制性に基づいて、本発明による化合物は、人間および動物用薬剤 において治療剤として使用でき、その際、これらは、例えば、下記の疾患の治療 および予防に使用できる：種々の原因の急性および慢性（殊には炎症性およびア レルギー誘発性）気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）； 皮膚疾患（なかでも増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性 ）、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬 、日焼け、生殖肛門領域のそう痒、円形脱毛、肥厚性瘢痕、円板状エリトマトー デス、濾泡性および平面性膿皮症、内因性および外因性アクネ、酒さ性座瘡、な らびにその他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイ コトリエンの過剰な放出に基づく疾患、すなわち例えば関節炎の症状範囲からの 疾患（リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎およびその他の関節炎症 状）、免疫系の疾患（エイズ、多発硬化症）、ショック症状（敗血症ショック、 エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群およびＡＲＤ Ｓ（成人呼吸窮迫症候群）ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病、 潰瘍性大腸炎）；上部気道（咽腔、鼻）および隣接領域（副鼻腔、眼）の領域に おけるアレルギー性および／または慢性、免疫学的誤反応に基づく疾患、例えば アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎ならび に鼻ポリープ；またＰＤＥ抑制剤で治療できる心臓疾患、例えば心不全、または ＰＤＥ抑制剤の組織弛緩作用に基づいて治療できる疾患、例えば勃起機能障害ま たは腎臓および腎臓結石に関連する尿管の疝痛である。 本発明の別の対象は、上記の疾患のいずれかに罹病している人間を含む哺乳類 動物の治療の方法である。この方法は、罹病している哺乳類動物に、治療的に有 効で薬理学的に許容できる量の１種またはそれ以上の本発明による化合物を投与 することを特徴とする。 本発明の別の対象は、上記の疾患の治療および／または予防に使用するための 本発明による化合物である。 同様に、本発明は、上記の疾患の治療および／または予防に使用される薬剤の 製造のための本発明による化合物の使用である。 さらに、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含む上記の疾患の治療お よび／または予防のための薬剤も本発明の対象である。 薬剤は、自体公知で、当業者には慣用の方法で製造される。薬剤として、本発 明による化合物（＝有効成 分）は、それ自体、または有利には好適な製薬助剤と組み合わせて、例えば錠剤 、糖衣錠、カプセル、座薬、プラスター、乳剤、懸濁剤、ゲル剤または液剤の形 で使用され、その際、有効成分含有量は、有利には０．１〜９５％である。 どの助剤が所望の薬剤配合に適するかは、当業者にはその専門知識からよく知 られている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤およびその他の有効成分担体の他に、 例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透促進剤を使用し てもよい。 気道疾患の治療の際に、本発明による化合物は、有利には吸入として適用され る。このために、これは直接粉末として（有利には微細粉末の形で）またはこれ を含む液剤または懸濁剤の噴霧により投与される。調剤および剤形に関しては、 例えば欧州特許第１６３９６５号明細書の説明に記載されている。 皮膚疾患の治療のためには、本発明による化合物の適用方法は、殊には外用に 好適な薬剤の形で行われる。薬剤の製造のために、本発明による化合物（＝有効 成分）は、有利には好適な薬剤的助剤と混合させ、かつ好適な薬剤配合に加工さ れる。好適な薬剤配合剤と４４しては、例えば散薬、乳剤、懸濁剤、スプレー剤 、油剤、軟膏、油性軟膏、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤または液剤が挙げら れる。 本発明による薬剤は、公知の方法で製造される。有 効成分の投与は、ＰＤＥ抑制物質において通例の範囲内で行われる。皮膚疾患の 治療のための外用適用形態（例えば軟膏）は、有効成分の濃度０．１〜９９％を 含む。吸入適用方法のための投与には、吸入一回当たりに通常０．０１〜１ｍｇ である。組織治療において通例の投与量は、経口または静脈内投与において、適 用一回当たりに０．１〜２００ｍｇである。 生物学的試験 細胞レベルでのＰＤＥ−ＩＶ抑制の試験には、炎症を起こした細胞の活性化が 特に重要である。例えば、好中性顆粒細胞のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニ ル−ロイシルフェニルアラニン）誘発スーパーオキシド生成が挙げられ、これは ルミノール増感化学発光として測定できる〔マックフェイルら(Mc Phail LC，St urm SL，Leone PAおよびSozzani S,好中性レスピラトリーバーストの機構、゛Im munology Series゛1992，57，47-76，ed．Goffey RG（Marcel Decker，Inc.，Ne w York-Basel-Hong Kong)〕。 化学発光ならびにシトキン分泌および炎症細胞における分泌炎症増進媒体、殊 には好中性および好酸性顆粒細胞、Ｔ−リンパ細胞、単核細胞おびマクロファー ジを抑制する物質は、ＰＤＥ ＩＶを抑制するものである。このホスホジエステ ラーゼ族のイソ酵素は、殊に顆粒細胞内に現れる。この抑制は、細胞内環状ＡＭ Ｐ濃度の上昇およびこれによる細胞活性化の抑制を生 じる。従って、本発明による物質によるＰＤＥ ＩＶ抑制は、炎症過程の抑圧の ための中心的な指標である〔ギーンビッチ(Giembycz HA，イソ酵素選択性ホスホ ジエステラーゼ抑制剤は、気管支喘息の治療において気管支拡張性重複性を与え ることができるか、Biochem．Pharmacol 1992，43，2041-2051);トーフィーら(T orphy TJ et al，ホスホジエステラーゼ抑制剤：喘息治療のための新しい機会、 Thorax 1991，46，512-523);シュットら(Schudt C et al.，ザルダヴェリン、環 状ＡＭＰ ＰＤＥ ＩＩＩ．ＩＶ抑制剤、゛New Drugs for Asthema Therapy゛ ，379-402，Birkhaeuse r Verlag Basel 1991);シュットら(Schudt C et al.， ヒト好中性機能およびｃＡＭＰおよびＣａのレベルに対する選択的ホスホジエス テラーゼ抑制剤の影響、Naunyn‐Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991，344，68 2‐690);ニールソンら(Nielson CP et al.， 多核性白血球レスピラトリーバー ストに対する選択的ホスホジエステラーゼ抑制剤の影響、J Allergy Clin Immun ol 1990，86，801-808);シャーデら（Schade et al.，特定形IIIおよびIVホスホ ジエステラーゼ抑制剤ザルダヴェリンは、マクロファージによる潰瘍壊死因子の 形成を抑制する、European Journal of Pharmacology，1993，230，9‐14）。 １．ＰＤＥ ＩＶ−活性の抑制 方法 活性試験は、マイクロタイタープレートに適合させたバウエル(Bauer)および シュヴアーベ(Schwabe)の方法により行った（Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pha rmocol．1980，311，193-198）。これによると、第一段階でＰＤＥ反応が行われ る。第二段階において、生成した５’−ヌクレオチオドをクロタルス・アトロッ クス(Crotalus Atrox)のヘビ毒の５’−ヌクレオチダーゼにより非負荷ヌクレオ シドに分割する。第三段階で、ヌクレオシドをイオン交換体上で残存負荷基体か ら分離する。カラムは、３０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２ｍｌを用い て、さらに計数のためにシ４ンチレーション液２ｍｌを加えて小瓶内に直接溶出 させる。 本発明による化合物に測定された抑制値は、下記の表Ａに記載してあり、この 中で、化合物の番号は、実施例の番号に相当する。 表Ａ ＰＤＥ−ＩＶ活性の抑制

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１９Ａ 29/00 ６２９ 37/08 ６３７Ｅ 37/00 ６３７ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/473 31/47 ６０６ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (31)優先権主張番号 １９６１３０９１．３ (32)優先日 平成８年４月２日(1996．4．2) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (31)優先権主張番号 ９６１０５３１１．３ (32)優先日 平成８年４月３日(1996．4．3) (33)優先権主張国 ヨーロッパ特許庁（ＥＰ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ヴォルフ―リューディガー ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ヘーベ ルシュトラーセ ３ (72)発明者 トーマス ベーア ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ブラー ラーシュトラーセ 16 (72)発明者 トーマス マーティン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ゾンネ ンビュールシュトラーセ 73 (72)発明者 クリスティアン シュット ドイツ連邦共和国 コンスタンツ リング シュトラーセ 49 (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルツ ー ヴァル ３ (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 ディートリッヒ ヘフナー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ベート ーヴェンシュトラーセ ５ (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ フルー アヴェーク ３アー (72)発明者 ハンス―ペーター クライ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ベー (72)発明者 ベアーテ グッテラー ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アレ ンスバッハー シュトラーセ ６ベー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 式Ｉ 〔式中、 Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表すか、 または、 Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基を表し、 Ｒ３は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３１は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表すか、またはＲ７およびＲ ８により置換されているフェニル基を表し、その際、 Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを 表し、 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル 、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素 により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＳＯ₂−Ｒ ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その際、Ｒ７０は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル を表し、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し 、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂− Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表し、かつその際、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニ ル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基に より置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、 シアノ、フェニル、ナフチル、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ カルボニルから選択されている〕 の化合物ならびにこれらの化合物の塩。 2. Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ 、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により 置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ を表し、 Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表すか、 または、 Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基を表し、 Ｒ３は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３１は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ６１により置換されているピリジル基を表し、 Ｒ６１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル、カルボキ シル、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルまたはすべてまた は一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わす請求項１記 載の式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩。 3. Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ 、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により 置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表すか または、 Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基を表し、 Ｒ３は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３１は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル 、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノまたはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を 表し、その際、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し 、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂− Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表し、かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニ ル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基に より置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル 、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、す べてまたは一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、シアノ、 フェニル、ナフチルまたはトリフルオロメチルから選択されている請求項１記載 の式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩。 4. Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ 、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により 置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表すか または、 Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基を表し、 Ｒ３は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３１は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル 、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素 により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＳＯ₂−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１ ）Ｒ７２を表し、その際、 Ｒ７０は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₂−Ｒ９またはＳＯ₂−Ｒ１０を表し 、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂− Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表し、かつ、 Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニ ル−Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルまたは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてい るフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲ ン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、すべてまた は一部がフッ素により置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、シアノ、フェニル 、ナフチル、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルから選 択されている請求項１記載の式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩。 5. Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシを表し、 Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシを表し、 Ｒ３は、水素を表し、 Ｒ３１は、水素を表すか、 または、 Ｒ３およびＲ３１は、一緒になってＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン基を表し、 Ｒ４は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ５は、水素を表し、 Ｒ５１は、水素を表すか、 または、 Ｒ５およびＲ５１は、一緒になって付加的結合を表し、 Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８により置換されているフェニル基を表し、その際、 Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されている Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＳＯ₂−Ｒ７０またはＮ（Ｒ７１）Ｒ７２を表し、その 際、 Ｒ７０は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ７１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、かつ Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルまたはＳＯ₂−Ｒ１０を表し、 Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 かつ、 Ｒ１０は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群 ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルから成る群 から選択されている請求項１記載の式Ｉの化合物ならびにこれらの化合物の塩。 6. 少なくとも１種の請求項１記載の式Ｉの化合物を製薬助剤および／または担 体と一緒に含む医薬品。 7. 気道疾患の治療用の医薬品の製造のための請求項 １記載の式Ｉの化合物の使用。