JPH11505539A - シクロヘキシルジヒドロベンゾフラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ：

Description

【発明の詳細な説明】 シクロヘキシルジヒドロベンゾフラン技術分野 本発明は薬剤を製造するために製薬産業において使用する新規の化合物に関す る。従来技術 国際特許出願公開ＷＯ９２／１２９６１にはＰＤＥ抑制特性を有するベンズア ミドが記載されている。国際特許出願公開ＷＯ９３／２５５１７およびＷＯ９３ ／１９７４９には３置換フェニル誘導体が選択的ＰＤＥ−ＩＶ抑制剤として開示 されている。国際特許出願公開ＷＯ９４／０２４６５にはｃ−ＡＭＰホスホジエ ステラーゼおよびＴＮＦの抑制剤が記載されている。発明の詳細 ところでこれまでの刊行物に記載の化合物とは完全に異なる置換により区別さ れる、以下に詳細に記載するジヒドロベンゾフランは意外な、かつ特に有利な特 性を有することが判明した。 従って本発明の対象は式Ｉ： [式中、 Ｒ１は１〜６Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアル キルメトキシ、ベンジルオキシあるいは完全にまたは部分的にフッ素により置換 された１〜４Ｃアルコキシを表し、 Ｒ２は１〜４Ｃアルキルおよび Ｒ３は水素または１〜４Ｃアルキルを表すか、あるいは Ｒ２およびＲ３は一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子と 共に５員、６員または７員の、所望の場合には１個の酸素原子により中断されて いてよい炭化水素環を表し、 Ｒ４は水素、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃアルコキシカルボニルおよびニ トロ、および Ｒ５はヒドロキシ、カルボキシル、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、 モノ−１〜４Ｃアルキルアミノまたはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ、１〜４Ｃア ルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメ チルスルホニルアミノまた はシアナミノ（Cyanamino）を表す]の化合物およびその塩である。 １〜６Ｃアルコキシは、酸素原子と共に、直鎖状または分枝状の、炭素原子１ 〜６個を有するアルキル基を有する基である。炭素原子１〜６個を有するアルキ ル基としてはこの場合例えばヘキシル基、イソヘキシル基（２−メチルペンチル 基）、ネオヘキシル基（２，２−ジメチルブチル基）、ペンチル基、イソペンチ ル基（３−メチルブチル基）、ネオペンチル基（２，２−ジメチルプロピル基） 、ブチル基、イソ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソ プロピル基、エチル基およびメチル基が挙げられる。 ３〜７Ｃシクロアルコキシは例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキ シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ であり、なかでもシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペン チルオキシは有利である。 ３〜７Ｃシクロアルキルメトキシは例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブ チルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロ ヘプチルメトキシであり、なかでもシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメト キシおよびシクロペンチルメトキシは有利である。 完全にまたは部分的にフッ素により置換された１〜４Ｃアルコキシとしては例 えば１，２，２−トリフル オロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフル オロエトキシ基および特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、トリフ ルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基およびジフルオロメト キシ基が挙げられる。 ５員、６員または７員の、所望の場合には１個の酸素原子により中断されてい てよい炭化水素環としてはシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタ ン環、テトラヒドロフラン環およびテトラヒドロピラン環が挙げられる。Ｒ２お よびＲ３が一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子と共に５員 、６員または７員環を形成する場合は、スピロ化合物が存在する。 １〜４Ｃアルキルは、直鎖状または分枝状の、炭素原子１〜４個を有するアル キル基である。例えばブチル基、イソ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基 、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基が挙げられる。 １〜４Ｃアルコキシは酸素原子と共に前記の１〜４Ｃアルキル基を１つ有する 基である。例えばメトキシ基およびエトキシ基が挙げられる。 １〜４Ｃアルコキシカルボニルは前記の１〜４Ｃアルコキシ基の１つが結合し ているカルボニル基である。例えばメトキシカルボニル基(ＣＨ₃Ｏ−ＣＯ−)お よびエトキシカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−） が挙げられる。 １〜４Ｃアルキルカルボニルは前記の１〜４Ｃアルキル基の１つが結合してい るカルボニル基である。例えばアセチル基（ＣＨ₃ＣＯ−）が挙げられる。 モノ−１〜４Ｃアルキルアミノ基またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ基として は例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ 基、プロピルアミノ基およびイソプロピルアミノ基が挙げられる。 １〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ基としては例えばアセチルアミノ基(−Ｎ Ｈ−ＣＯ−ＣＨ₃)が挙げられる。 １〜４Ｃアルキルスルホニルアミノは前記の１〜４Ｃアルキル基の１つにより 置換されているスルホニルアミノ基である。例えばメチルスルホニルアミノ基（ −ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃）が挙げられる。 式Ｉの特記すべき化合物は、 Ｒ１が１〜４Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシ、３〜５Ｃシクロアル キルメトキシあるいは完全にまたは部分的にフッ素により置換された１〜４Ｃア ルコキシを表し、 Ｒ２が１〜４Ｃアルキルおよび Ｒ３が水素または１〜４Ｃアルキルを表すか、あるいは Ｒ２およびＲ３が一緒になって、かつこれらが結合 している両方の炭素原子と共にシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒ ドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、 Ｒ４が水素、シアノ、カルボキシルまたは１〜２Ｃアルコキシカルボニルおよ び Ｒ５がヒドロキシ、カルボキシル、１〜２Ｃアルコキシカルボニル、アミノま たはモノ−１〜２Ｃアルキルアミノまたはジ−１〜２Ｃアルキルアミノを表すも の、およびその塩である。 式Ｉの有利な化合物は、 Ｒ１が１〜４Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシあるいは完全にまたは 部分的にフッ素により置換された１〜４Ｃアルコキシを表し、 Ｒ２およびＲ３が一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子と 共にシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を表し、 Ｒ４が水素、シアノ、カルボキシル、１〜２Ｃアルコキシカルボニルおよび Ｒ５がヒドロキシ、カルボキシル、１〜２Ｃアルコキシカルボニル、アミノま たはモノ−１〜２Ｃアルキルアミノまたはジ−１〜２Ｃアルキルアミノを表すも の、およびその塩である。 式Ｉの特に有利な化合物は、 Ｒ１がメトキシ、 Ｒ２およびＲ３が一緒になって、かつこれらが結合 している両方の炭素原子と共にシクロペンタン環を表し、 Ｒ４が水素またはシアノおよび Ｒ５がヒドロキシまたはカルボキシルを表すもの、およびその塩である。 式Ｉの化合物の塩として、置換に応じて、あらゆる酸付加塩または塩基とのあ らゆる塩が考えられる。特に製剤法において通常使用される無機および有機酸お よび塩基の、薬理学的に認容性の塩が挙げられる。このようなものとして一方で は酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グ ルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、ス ルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シ ュウ酸、酒石酸、エンボン酸（４，４’−メチレン−ビス（３−ヒドロキシ−２ −ナフトエ酸））、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸また は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩が適切 であり、その場合塩を製造する際に、一塩基酸または多塩基酸であるかどうかに 応じて、およびいずれの塩を所望するかに応じて、酸を等モルで、または等モル とは異なる量比で使用する。 他方、塩基との塩も考えられる。塩基との塩の例としてアルカリ金属塩（リチ ウム塩、ナトリウム塩、カ リウム塩）またはカルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、 アンモニウム塩、メグルミン塩またはグアニジニウム塩が挙げられ、その際ここ でもまた塩を製造する際に塩基を等モルで、または等モルとは異なる量比で使用 する。 例えば本発明による化合物を工業的規模で製造する際に生成物として最初に生 じ得る、薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法により薬理学的に認容性 の塩に変換する。 式Ｉの化合物は、シス異性体またはトランス異性体として存在していてもよく 、かつ置換基−Ｒ２および−ＣＨ₂Ｒ₃が同一でない限り、キラル化合物でもある 。従って本発明は純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマー並びに、 ラセミ体を含む、任意の混合比のこれらの混合物も含む。 エナンチオマーは自体公知の方法で（例えば相応のジアステレオマー化合物の 製造および分離により）分離することができる。 本発明の別の対象は式Ｉの化合物およびその塩の製造方法である。本方法は、 ａ）式ＩＩ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したものを表し、かつＺは酸 素原子（Ｏ）を表す］の化合物を、カルボニル基を所望の場合には選択的に還元 する条件下で反応させるか、または ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記で定義したものを表し、かつＲ５がカ ルボキシル基を表す式Ｉの化合物を製造するために、Ｚが基Ｃ（Ｂｒ）₂を表す 式ＩＩの相応する化合物を加水分解し、 かつ所望の場合には引き続き得られた式Ｉの化合物をその塩に変換するか、また は得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することを特徴とする。 所望の場合には式Ｉの別の化合物を当業者に公知の方法で誘導体にする（特に 基Ｒ４およびＲ５で）ことにより、式Ｉの別の化合物に変換することができる。 本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法で、例えば溶剤を真空 下で留去し、かつ得られた残留物を適切な溶剤から再結晶させるか、または通例 の精製方法、例えば適切な担体材料を用いてカラムク ロマトグラフィーにかけることにより行う。 塩は遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含有する適切な溶剤、例えば塩素 化した炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、または低分子脂肪族 アルコール（エタノール、イソプロパノール）に溶解することにより、または該 化合物を溶解した前記溶剤に所望の酸もしくは塩基を引き続き添加することによ り得られる。塩はろ過、再沈殿、付加塩に対する非溶剤での沈殿により、または 溶剤を蒸発させることにより収得する。得られた塩はアルカリ性にすることによ りもしくは酸性にすることにより遊離化合物に変換することができ、該化合物を 再び塩に変換することができる。このようにして薬理学的に非認容性の塩を薬理 学的に認容性の塩に変換することができる。 変法ａ）による式ＩＩの化合物のカルボニル基の還元は、当業者に公知の方法 、有利には適切な不活性溶剤例えば１，２−ジメトキシエタン中で、またはアル コール例えばメタノール中で、適切な還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウムまた は水素化ホウ素リチウムで実施する。 Ｚが基Ｃ（Ｂｒ）₂を表す式ＩＩの化合物の変法ｂ）による加水分解は、当業 者に公知の方法を使用して、例えば以下の例に記載するように実施する。 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記で定義したものを表し、Ｒ４が水素およびＺが酸 素（Ｏ）を表す式ＩＩの化 合物は、式ＩＩＩ： の相応する化合物のシクロヘキセン環の炭素二重結合の選択的水素添加により製 造することができる。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記で定義したものを表し、かつＺが基Ｃ（Ｂ ｒ）₂を表す式ＩＩの化合物は、例えばＺが酸素（Ｏ）を表す式ＩＩの相応する 化合物と四臭化炭素およびトリフェニルホスファンとを当業者に公知の方法で反 応させることにより得る。 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記で定義したものを表し、Ｒ４がシアノおよびＺが 酸素（Ｏ）を表す式ＩＩの化合物は、式ＩＶ： ［式中、Ｘは基−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ₃を表す］の相応する化合物から出発し、当 業者に公知の方法を使用することにより以下の一般的な反応図式： により製造することができる。この一連の反応は「出発化合物」の項に例を挙げ て記載されており、その他の化合物の製造は同様に行うことができる。 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記で定義したものを表す 式ＩＩＩの化合物は、例えばＸがリチウムを表す式ＩＶの相応の化合物を１，４ −シクロヘキサンジオンに付加し、かつ引き続き水を除去することにより得られ る。有利には１，４−シクロヘキサンジオンを部分的に保護した形で、例えばモ ノエチレンケタールとして使用し、かつ保護基を反応終了後に再び分離する。 Ｘがリチウムを表す式ＩＶの化合物は、Ｘがハロゲン、特に臭素を表す式ＩＶ の相応の化合物から金属ハロゲン交換により得られる。 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記で定義したものを表し、かつＸがハロゲンまたは 基−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ₃を表す式ＩＶの化合物は以下の一般的な反応図式： により製造することができる。式ＩＶの化合物の合成は「出発化合物」の項に例 を挙げて記載されている。式ＩＶのその他の化合物は類似の方法で製造すること ができる。 以下の例は本発明を制限することなく詳細に説明する。略号ｈは時間、Ｍｉｎ ．は分、ＲＴは室温、Ｓｃｈｍｐ．は融点、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、 ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＨＦはテトラヒド ロフラン、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）₂はビス−［ビス−（１，２−ジフェニルホス フィノ）−エタン］−パラジウム（Ｏ）、ＰＥＧ−４００はポリエチレングリコ ール４００およびＤＣは薄層クロマトグラフィーを表す。 例 最終生成物 １．シス−およびトランス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メト キシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）−１−シク ロヘキサノール １．１シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラ ン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）−１−シクロヘキサノール 水素化ホウ素ナトリウム（２.０ｇ、５２.４ミリモル）をＲＴで撹拌下に無水 メタノール（７０ｍｌ）に導入する。引き続き無水メタノール（１３０ｍｌ）中 のＡ１により製造した化合物（６.３ｇ、１９.４ミリモル）の懸濁液を滴加する 。水素化ホウ素ナトリウム（１.４ｇ、３６.７ミリモル）をあらたに添加後、ｐ Ｈ値が２になるまで該反応混合物に２Ｎの塩酸を添加する。該反応溶液に飽和塩 化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）および蒸留水（１００ｍｌ）を添加し、かつ酢 酸エチルエステル（１００ｍｌ、３回）で抽出する。合した有機相を硫酸マグネ シウムで乾燥し、かつろ過 後、真空下で濃縮する。シリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー(Fla sh-Chromatographie)[石油エーテル／酢酸エチルエステル（６：４）]により、 表題化合物（２.８ｇ）が無色の固体として得られる。［ＤＣ、石油エーテル／ 酢酸エチルエステル（６：４）、Ｒｆ＝０．２９］、Ｓｃｈｍｐ．１４３℃。 １．２トランス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ フラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）−１−シクロヘキサノ ール トランス−ヒドロキシ化合物が同一のバッチから無色の固体（０．７５ｇ）と して得られた。［ＤＣ、石油エーテル／酢酸エチルエステル（６：４）、Ｒｆ＝ ０．３７］、Ｓｃｈｍｐ．１４５℃。 ２．シス−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）−１−シクロヘキサノール １，２−ジメトキシエタン１０ｍｌ中のＢ１により製造した化合物０.１１ｇ （０.３６ミリモル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム０.０５ｇ（１.３ミリモ ル）を添加し、かつＲＴで１２ｈ撹拌する。引き続き該化合物に２Ｎの塩酸５ｍ ｌ、蒸留水５０ｍｌおよびエチルエーテル１００ｍｌを添加し、有機相を分離し 、酢酸エチルエステルで水相を後抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、か つ回転蒸発装置で濃縮する。 カラムクロマトグラフィーにより表題化合物４７ｍｇが靭性のろう状物として得 られる。［ＤＣ（ナノプレート(Nanoplatten)、石油エーテル／酢酸エチルエス テル、６：４、Ｒｆ＝０.２３］。 ３．シス−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸 １０Ｎの苛性ソーダ水溶液１０ｍｌをＰＥＧ−４００に添加し、かつ窒素下に ＲＴで１／２ｈ撹拌する。無水塩化メチレン３ｍｌおよびＰＥＧ−４００ ３ｍ ｌ中のＰｄ（ＤＩＰＨＯＳ）₂０.１ｇを添加後、ＲＴでさらに２ｈ窒素下で撹拌 し、その際該溶液は黒色に変色する。引き続き無水塩化メチレン５ｍｌおよびＰ ＥＧ−４００ ５ｍｌ中のＣｌにより製造した化合物１.１ｇ（２.４ミリモル） の溶液を滴加し、かつ６０℃で２０ｈ撹拌する。反応溶液の冷却後、６Ｎの塩酸 でｐＨ＝２の酸性にし、有機相を分離し、かつ水相をもう一度酢酸エチルエステ ル１００ｍｌで２回振とう分離する。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮乾固し、かつカラムクロマトグラフィーにより、ならびに引き続きエーテル から再結晶させることにより精製する。表題化合物０.３１ｇがＳｃｈｍｐ.１０ ３〜１０５℃の白色の固体として得られる。 出発化合物 Ａ１．４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７− メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロ ヘキサノン Ａ２により製造した化合物０.６ｇ（１.５６ミリモル）をＤＭＳＯ １ｍｌ、 蒸留水１ｍｌおよび塩化ナトリウム０.５ｇの混合物に溶解し、かつ１８０〜１ ８５℃で１０ｈ撹拌する。該混合物の冷却後、反応溶液に蒸留水２００ｍｌを添 加し、かつ酢酸エチルエステルで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、かつ濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物０ .４ｇがＳｃｈｍｐ.９２〜９４℃の黄色がかった固体として得られる。 Ａ２．５−シアノ−５−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン− ２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）−２−オキソシクロヘキサンカ ルボン酸メチルエステル １，２−ジメトキシエタン２５ｍｌ中にＡ３により製造した化合物１.２ｇ（ ０.２９ミリモル）の溶液に窒素下にＲＴで少量ずつ水素化ナトリウム（パラフ ィン中８０％）０.２５ｇ（０.８２ミリモル）を添加し、還流下で６ｈ煮沸し、 引き続きＲＴに冷却し、かつさらにＲＴで４８ｈ撹拌する。引き続きメタノール ５ｍｌおよび１Ｎの塩酸１０ｍｌを添加し、その後蒸留水１００ｍｌを添加し、 酢酸エチルエステルで抽出する。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ 濃縮乾固する。カラムクロマトグラフィーにより、表題 化合物０.６ｇがＳｃｈｍｐ.１３７〜１３９℃の白色の固体として得られる。 Ａ３．４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２ −スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）ヘプタン−１，７−ジカルボン酸 メチルエステル 無水アセトニトリル５０ｍｌ中にＡ４により製造した化合物１.５ｇ（０.６７ ミリモル）およびトリトンＢ １ｍｌの溶液を１０Ｍｉｎ．６０℃に加温し、か つ引き続き該温度でアクリル酸メチルエステル６ｍｌ（０.６６ミリモル）を滴 加する。該溶液を６ｈ還流下に加熱する。冷却後、溶剤を回転蒸発装置で留去し 、残留物をエチルエーテル１５０ｍｌにとり、かつ半飽和塩化ナトリウム溶液で 振とう分離する。有機相を乾燥し、かつ回転蒸発装置で留去する。カラムクロマ トグラフィーにより、表題化合物２.０ｇが黄色の油状物として得られる。［Ｄ Ｃ（石油エーテル／酢酸エチルエステル６：４）、Ｒｆ＝０.５５］。 Ａ４．２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シ クロペンタン−４−イル−アセトニトリル Ａ５により製造した化合物２.４ｇ（０.０１モル）を無水トルエン５０ｍｌ中 に溶解し、かつ撹拌下で新鮮な塩化チオニル１ｍｌを添加する。該混合物を１ｈ 還流下で煮沸する。ＲＴに冷却後、溶剤を留去する。 引き続き残留物をさらに３回、その都度トルエン５０ｍｌで共沸蒸留する。残留 物を無水トルエン３０ｍｌにとり、かつ無水ＤＭＦ２０ｍｌおよび１５−クラウ ン−６ １ｍｌ中のシアン化ナトリウム０.５ｇ（０.０１モル）の懸濁液に、徐 々にＲＴで滴加する。該混合物をＲＴで４ｈ撹拌し、かつ引き続き半飽和塩化ナ トリウム溶液２００ｍｌに添加し、かつ酢酸エチルエステル２００ｍｌで抽出す る。有機相を合し、かつ硫酸ナトリウムで乾燥する。フラッシュクロマトグラフ ィーにより、表題化合物１.９ｇが褐色の油状物として得られる。［ＤＣ（石油 エーテル／酢酸エチルエステル６：４）、Ｒｆ＝０.８３］。 Ａ５．（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’− シクロペンタン−４−イル）メタノール ナトリウムヒドリド−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸（ＳＤＭＡ） １.８ｍｌ（６.０ミリモル）を窒素下でトルエン１５ｍｌに添加する。Ａ６によ り得られた化合物１.６ｇ（６.０ミリモル）をトルエン１０ｍｌに溶解し、かつ 徐々に恒常的窒素流下でＳＤＭＡ溶液に滴加する。全て滴加した後、さらにＲＴ で３０Ｍｉｎ．撹拌し、引き続き溶剤を回転蒸発装置で留去する。残留物に蒸留 水１００ｍｌを添加し、かつ酢酸エチルエステル２００ｍｌで抽出する。有機相 を合し、乾燥し、かつ濃縮する。淡黄色の油状物１. ２ｇが得られ、これはｎ−ペンタンの添加により自然に結晶し始める。［ＤＣ（ 石油エーテル／酢酸エチルエステル、６：４）、Ｒｆ＝０.３４］。 Ａ６．２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シ クロペンタン−４−カルボン酸メチルエステル Ａ７により製造した化合物１０.２ｇを無水ｎ−ヘキサン５００ｍｌ中に溶解 し、かつアンバーリスト(Amberlyst)約５ｇを添加する。該混合物をＲＴで３日 間撹拌し、ろ過し、かつ濃縮する。残留物をシリカゲルカラムを介して酢酸エチ ルエステル／石油エーテル（４：６）でクロマトグラフィーにかけ、クロマトグ ラフィーにより純粋なフラクションを合し、濃縮し、かつ高真空下で乾燥する。 表題化合物７.２ｇが黄色の油状物として得られる。 Ａ７．２−シクロペンテン−１−イルメチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ 安息香酸メチルエステル Ａ８により製造した化合物１２.７ｇにキノリン５０ｍｌを添加し、かつ該混 合物を１９０℃で１ｈ撹拌する。冷却後、水を添加し、２Ｎの塩酸でｐＨ３に調 整し、かつ酢酸エチルエステルで抽出する。溶剤の濃縮後に残留する残留物をシ リカゲルカラムを介して酢酸エチルエステル／石油エーテル（４：６）でクロマ トグラフィーにかける。クロマトグラフィーにより純粋なフラクションを濃縮し 、かつ高真空下で乾燥する 。表題化合物１０.２ｇが黄色の油状物として得られる。 Ａ８．３−（２−メチレンシクロペンチルオキシ）−４−メトキ安息香酸メチ ルエステル メチルトリフェニルホスホニウムブロミド２８.５ｇを無水ＴＨＦ３００ｍｌ 中に窒素下で懸濁させ、かつ該混合物を−４０℃に冷却する。次いで撹拌下でｎ −ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１.６モル）５０ｍｌを滴加する。−２０ 〜−１０℃で３０Ｍｉｎ．撹拌後、無水ＴＨＦ１００ｍｌ中のＡ９により製造し た化合物２０ｇの溶液を滴加する。その後、該混合物をＲＴに加温し、かつさら に１ｈ撹拌する。これを水に注ぎ、かつ酢酸エチルエステルで抽出する。有機相 の濃縮後に残留する油状物をシリカゲルカラムを介して酢酸エチルエステル／石 油エーテル（４：６）でクロマトグラフィーにかける。クロマトグラフィーによ り純粋なフラクションを合し、濃縮し、かつ高真空下で乾燥する。表題化合物１ ２.７ｇが無色の油状物として得られる。 Ａ９．４−メトキシ−３−（２−オキソシクロペンチルオキシ）安息香酸メチ ルエステル ３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル２３.８ｇを無水ＤＭ Ｆ２００ｍｌ中に溶解し、かつ該溶液に炭酸カリウム（粉砕したもの）３５ｇお よび２−クロロシクロペンタノン１３ｍｌを添加する。 該混合物を６０℃で３ｈ撹拌し、次いで固体を吸引ろ過し、かつろ液を真空下で 濃縮する。残留物をシリカゲルカラムを介して酢酸エチルエステル／石油エーテ ル（４：６）でクロマトグラフィーにかける。クロマトグラフィーにより純粋な フラクションを合し、濃縮し、かつ高真空下で乾燥する。表題化合物２４.３ｇ が淡黄色の油状物として得られる。 Ｂ１．４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサノン Ｂ２により得られた化合物４.０ｇ（０.０１３モル）をエタノール３００ｍｌ に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ ０.３ｇを添加し、かつ回転水素添加装置で１ｈ 水素添加する。触媒をろ別およびメタノールで後洗浄後、有機相を回転蒸発装置 で留去し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーを介して精製する。表題化合 物３.８ｇが透明な油状物として得られる。［ＤＣ（ナノプレート、石油エーテ ル／酢酸エチルエステル、６：４）、Ｒｆ＝０.４３］。 Ｂ２．４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキセ−３−エン−１−オン トルエン１００ｍｌ中のＢ３により製造した化合物７.６ｇ（０.０２１モル） の溶液に蒸留水５０ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物をスパチュラの 先端２つ分添加し、還流下で２ｈ加熱する。冷却後、有機相を回転蒸発装置で留 去し、残留物をアセトン１００ｍｌにとり、かつｐ−トルエンスルホン酸をスパ チュラの先端１つ分添加する。該混合物を還流下で８ｈ煮沸した後、冷却し、ア セトンを留去し、残留物をエーテルにとり、１Ｎの苛性ソーダ水溶液１００ｍｌ を添加し、有機相を分離し、かつエーテルで抽出する。有機相を合し、かつ硫酸 ナトリウムで乾燥後、濃縮し、かつ生成物をカラムクロマトグラフィーを介して 精製する。表題化合物５.４ｇが黄色の油状物として得られる。［ＤＣ（ナノプ レート、石油エーテル／酢酸エチルエステル、６：４）、Ｒｆ＝０.４１］。 Ｂ３．４−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン −２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサノンモノエチレ ンケタール 無水ＴＨＦ１００ｍｌ中にＢ４により製造した化合物９.５ｇ（０.０３４モル ）の溶液に−８９℃で窒素下にｎ−ブチルリチウム２１.２ｍｌ（０.０３６モル ）を滴加し、かつ該温度でさらに３０Ｍｉｎ．撹拌する。引き続きシクロヘキサ ンジオンモノエチレンケタール５.３ｇ（０．３４モル）の溶液を−７８℃で滴 加し、かつ引き続きさらに−７０℃で２ｈ撹拌する。ＲＴに加温後、蒸留水１０ ０ｍｌを添加し、かつ１Ｎの塩酸で中和する。有機相を分離し、かつ水相を塩化 メ チレンで付加的に抽出する。有機相を合し、かつ硫酸ナトリウムで乾燥し、回転 蒸発装置で濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーを介して精製する。表題化合 物７.１ｇが黄色の油状物として得られる。[ＤＣ（石油エーテル／酢酸エチルエ ステル、６：４）、Ｒｆ＝０．１６]。 Ｂ４．４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピ ロ−１’−シクロペンタン 無水トルエン１００ｍｌ中のＢ５により製造した化合物８.４ｇ（０.０３モル ）の溶液にアンバーリスト１５ ９.０ｇを添加し、かつ該混合物を１００℃で １０ｈ撹拌する。該混合物の冷却後、Ｈ⁺イオン交換体をろ別し、かつメタノー ル１００ｍｌで後洗浄する。有機相の留去およびカラムクロマトグラフィーによ り、表題化合物７.４ｇが黄色の油状物として得られる。［ＤＣ（石油エーテル ／酢酸エチルエステル、６：４）、Ｒｆ＝０．７２］。 Ｂ５．２−シクロペンテ−１−エニルメチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ ブロモベンゼン 無水ＴＨＦ２００ｍｌ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド２６.５ ｇ（０.０７４モル）の懸濁液に−８９℃で窒素下でｎ−ブチルリチウム５２.１ ｍｌ（０.０８２モル）を滴加する。引き続き該懸濁液を−３０℃に加温し、そ の際該懸濁液は溶液になる。あらたに−７０℃に冷却後、無水ＴＨＦ２００ｍｌ 中 のＢ６により製造した化合物１９.２ｇ（０.０６７モル）の溶液を窒素下で滴加 する。引き続き−１０℃に加温し、かつ該温度で５ｈ撹拌する。［ＤＣ（石油エ ーテル／酢酸エチルエステル、６：４）、Ｒｆ（メチレン化合物）＝０.８１］ 。ＲＴに加温後、該混合物から固体をろ別し、ろ液を半飽和塩化ナトリウム溶液 ２００ｍｌで３回および蒸留水２００ｍｌで２回振とう分離する。有機相を合し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮乾固した後、残留物をキノリン５０ｍｌに とり、かつ１９５〜２０５℃で１ｈ撹拌する。該溶液を冷却後、酢酸エチルエス テル４００ｍｌを添加し、かつキノリンを２Ｎの塩酸２００ｍｌで４回振とう分 離する。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ回転蒸発装置で蒸発乾固 する。カラムクロマトグラフィーにより、赤褐色の油状物として表題化合物８. ４ｇの収量が生じる。［ＤＣ（石油エーテル／酢酸エチルエステル、６：４）、 Ｒｆ＝０.６５］。 Ｂ６．４−メトキシ−３−（２−オキソシクロペンチルオキシ）ブロモベンゼ ン 無水ＤＭＦ３００ｍｌ中のＢ７により製造した化合物２０ｇ（０.１モル）の 溶液に２−クロロシクロペンタノン１７.７ｇ（０.１５モル）および炭酸カリウ ム４１.４ｇ（０.３ｍｌ）を添加し、かつＲＴで１２ｈ撹拌する。固体のろ別後 、ろ液を濃縮し、酢酸エチルエステル５００ｍｌにとり、かつ蒸留水２００ｍｌ で ３回振とう分離する。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物２１.１ｇが 褐色の油状物として得られる。［ＤＣ（石油エーテル／酢酸エチルエステル、６ ：４）、Ｒｆ＝０.４７］。 Ｂ７．３−ヒドロキシ−４−メトキシブロモベンゼン 塩化メチレン１２０ｍｌ中の５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド５０ .０ｇ（０.２３モル）の、８℃に冷却した懸濁液に１ｈにわたり、無水塩化メチ レン５００ｍｌ中にｍ−クロロ過安息香酸８０ｇ(０.３２５モル)の懸濁液を滴 加し、引き続き氷冷を除去し、かつＲＴに温度を上昇させる。該混合物は滴加後 には純白で、かつ７０ｈ後、黄色に変色する。ＤＣコントロールにより相応のエ ステルへの反応を進行させる；ＤＣ（石油エーテル／酢酸エチルエステル、６： ４）；Ｒｆ（５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド）＝０.７１；Ｒｆ（ エステル）＝０.７６。ＲＴで７０ｈ撹拌後、エステルへの反応はＤＣにより定 量的である。沈殿物を溶液からろ別し、ろ液を５％の亜硫酸ナトリウム溶液２０ ０ｍｌで５回および半飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌで４回洗浄し、引 き続き２Ｎの苛性ソーダ水溶液５０ｍｌを添加し、かつＲＴで３０Ｍｉｎ．強く 撹拌する。有機相を塩基性の相から分離し、かつ苛性ソーダ水溶液相を半濃縮塩 酸でｐＨ２にする。酢酸エチルエステル５００ｍｌで抽 出し、かつ酢酸エチルエステル相を硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を回転蒸発 装置で蒸発乾固する。表題化合物４５ｇがＳｃｈｍｐ．４５〜４６℃の暗赤色の 結晶として得られる。 Ｃ１．４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）ジブロモメチレンシクロヘキサン 無水塩化メチレン２０ｍｌ中の四臭化炭素２.６ｇ（７.８ミリモル）の溶液に 窒素下でトリフェニルホスファン４.６ｇ（０.０１８モル）を添加し、かつＲＴ で１５Ｍｉｎ．撹拌し、その際該溶液はオレンジ色に変色する。無水塩化メチレ ン２０ｍｌ中Ｂ１により製造した化合物１.２ｇ（４ミリモル）を滴加後、該溶 液は１／２ｈ後に暗赤色に変色する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつほぼ乾固するまで濃縮する。残留物にシリカゲ ル１５ｇおよび石油エーテル／酢酸エチルエステル８：２の混合物２０ｍｌを添 加し、かつ回転蒸発装置で濃縮乾固する。カラムクロマトグラフィーにより表題 化合物１.３ｇが褐色の油状物として得られる。[ＤＣ（石油エーテル／酢酸エチ ルエステル、８：２）、Ｒｆ＝０.７４]。 商業的使用可能性 本発明による化合物は、該化合物の商業用の利用を可能にする貴重な薬理学的 特性を有する。選択的環式 ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤（特にＩＶ型の）として該 化合物は、一方では気管支炎治療薬として（気道の拡張による、あるいはまた呼 吸数もしくは呼吸発動性の増加作用による気道閉塞の治療のため）および血管拡 張作用による勃起性機能障害の除去のために、しかし他方では、メディエイタ、 例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、アラキドン酸誘導体、例えば ロイコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、 ケモキン(Chemokine)、α−インターフェロン、β−インターフェロンおよびγ −インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素ラジカルおよびプロテ アーゼにより媒介される、特に例えば気道の疾病の治療（喘息予防）、皮膚、腸 、眼および関節の炎症性の性質の疾病の治療のために適切である。この場合本発 明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療 範囲および副作用が実質的にないことにおいて優れている。 本発明による化合物は、そのＰＤＥ抑制特性により人間医学および獣医学にお いて治療薬として使用することができ、この場合該化合物は例えば以下の疾患の 治療および予防に使用することができる：様々な由来の急性および慢性（特に炎 症性およびアレルゲンに誘発された）気道疾病（気管支炎、アレルギー性気管支 炎、気管支喘息）；皮膚病（特に増殖性、炎症性およ びアレルギー性の種類）例えば乾癬（尋常性）、中毒性およびアレルギー性の接 触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、生殖肛門領域の そう痒症、円形脱毛、肥大性はん痕、慢性円板状エリテマトーデス、ろ胞性およ び広汎性濃皮症、内因性および外因性座そう、酒さ性座そうならびにその他の増 殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰 な遊離に起因する疾病、例えば関節炎の同型団からの疾病（リウマチ性関節炎、 リウマチ性脊椎炎、骨関節炎およびその他の関節炎性状態）、免疫系の疾病（Ａ ＩＤＳ、多発性硬化症）、ショックの徴候形［敗血性ショック、内毒素ショック 、グラム陰性敗血症、中毒性ショック症状およびＡＲＤＳ（成人呼吸困難症候群 ）］ならびに胃腸領域における広汎性の炎症（クローン病および潰瘍性結腸炎） ；上部気道領域（咽頭域、鼻）および隣接領域（副鼻腔、眼）におけるアレルギ ー性および／または慢性の、免疫異常反応に起因する疾病、例えばアレルギー性 鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎ならびに鼻ポリープ ；あるいはまたＰＤＥ抑制剤で治療が可能な心臓の疾病、例えば心不全、または ＰＤＥ抑制剤の組織弛緩作用により治療が可能な疾病、例えば勃起性機能障害ま たは腎石に関連した腎臓および尿管の疝痛；またはＣＮＳの疾病、例えば鬱病ま たは動脈硬化性痴呆。 本発明のもう一つの対象は、上記の疾患に罹患している、人間を含む哺乳類の 治療方法である。本方法は罹患した哺乳類に、本発明による化合物１種以上の治 療上有効かつ薬理学的に認容性の用量を投与することを特徴とする。 本発明の別の対象は、上記の疾患を治療および／または予防する際に使用する ための本発明による化合物である。 同様に、本発明は上記の疾患を治療および／または予防するために使用する薬 剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。 さらに本発明による化合物一種以上を含有する、上記の疾患を治療および／ま たは予防するための薬剤が本発明の対象である。 該薬剤は自体公知の、当業者に周知の方法により製造する。薬剤として本発明 による化合物（作用物質）はそのままで、または有利には適切な製薬学的補助物 質と組み合わせて、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、硬膏、エマルジョン 、懸濁液、ゲルまたは溶液の形で使用し、その際作用物質含量は有利には０.１ 〜９５％である。 いずれの補助物質が所望の医薬品処方に適切であるかは、各自の専門知識によ り当業者に周知である。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤およびその他の作用物質担 体以外に例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤 、溶解補助剤、浸透促進剤を使用することができる。 呼吸器の疾病の治療のために本発明による化合物は有利には吸入投与する。こ のために該化合物を直接粉末として（有利にはミクロ化した形で）、または該化 合物を含有する溶液または懸濁液を霧状にすることにより投与する。調合および 投与形に関しては例えば欧州特許第１６３９６５号明細書の実施態様に記載され ている。 皮膚病の治療のために、本発明による化合物の適用を特に局所的な投与に適切 な薬剤形で行う。薬剤の製造のために本発明による化合物（＝作用物質）を有利 には適切な製薬学的補助物質と混合し、かつ適切な医薬品処方物に引き続き加工 する。適切な医薬品処方物として例えば粉末、エマルジョン、懸濁液、スプレー 、油溶液、軟膏、脂性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液が挙げられる 。 本発明による薬剤は自体公知の方法で製造する。作用物質の用量はＰＤＥ抑制 剤に通例の範囲で行う。例えば皮膚病の治療のための局所的な投与形（例えば軟 膏）は、作用物質を例えば０.１〜９９％の濃度で含有している。吸入投与のた めの用量は通常０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇである。系統療法の際に通例の用量は １日あたり０.０５〜２ｍｇ／ｋｇである。 生物学的調査 細胞レベルでのＰＤＥ ＩＶ抑制を調査する場合、 炎症細胞の活性化が特に重要である。例としては、好中性顆粒性白血球のＦＭＬ Ｐ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン）誘導性超酸化物 生成が挙げられ、これはルミノールを強化した化学発光として計測できる。［Mc ' Phail LC，Strum SL，Leone PA und Sozzani S，The neutrophil respiratory burst mechanism．In "Immunology Series" 1992，57，47-76; ed．Coffey RG( Marcel Decker，Inc.，New York-Basel-Hong Kong)］ 化学発光ならびにサイトカイン分泌および炎症細胞、特に好中性およびエオジ ン好性の顆粒性白血球の、炎症を増加するメディエイタの分泌を抑制する物質は ＰＤＥ ＩＶを抑制する物質である。ホスホジエステラーゼ群のイソ酵素は特に 顆粒性白血球に代表される。その抑制は細胞内環式ＡＭＰ濃度を上昇させ、かつ これにより細胞の活性化を抑制する。そのために本発明による物質によるＰＤＥ ＩＶ抑制は炎症プロセスの抑圧のための中心的な指標である。(Giembycz MA， Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodil atory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?．Biochem P armacol 1992，43，2041-2051; Torphy TJ et al.，Phosphodiesterase inhibit ors: new opportunities for treatment of asthma．Thorax 1991，46，512-523 ; Schudt C et al.，Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor．In "New Drugs for Asthma Therapy"，379-402，Birkhaeus er Verlag Basel 1991; Schudt C et al.，Influence of selective phosphodie sterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca_i．Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991，344，682-690; Nielson CP et al.，Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphon uclear leukocyte respiratory burst．J Allergy Clin Immunol 1990，86，801 -808; Schade et al.，The specific type III and IV phosphodiesterase inhi bitor zardaverine supress formation of tumor necrosis factor by macropha ges．European Journal of Pharmacology 1993，230, 9-14) １．ＰＤＥ ＩＶ活性の抑制 方法 活性テストを、微量滴定プレートを採用したバオアー・シュヴァーベ法(Metho de von Bauer und Schwabe)(Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol．311，19 3-198，1980)により実施した。この場合第一段階でＰＤＥ反応を行う。第二段階 で、生じた５’−ヌクレオチドをオフィオファグス ハナー(ophiophagus hanna h)（キングコブラ）の蛇毒の５’−ヌクレオチダーゼにより分解し、非負荷の(u ngeladenen)ヌクレオシドにする。第三段階で該ヌクレオシドをイオン交換カラ ム で、残留している、負荷された基質から分離する。カラムを３０ｍＭのギ酸アン モニウム(ｐＨ６.０)２ｍｌで直接ミニバイアルに溶離し、これにさらにシンチ レータ溶液２ｍｌを計数のために添加する。 本発明による化合物のために確認された抑制値は以下の表Ａに記載されており 、該表中、化合物の番号は例の番号に対応する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 トーマス ベーア ドイツ連邦共和国 Ｄ−78462 コンスタ ンツ ブラーラーシュトラーセ 16 (72)発明者 ディーター フロッケルツィ ドイツ連邦共和国 Ｄ−78476 アレンス バッハ アッカーヴェーク 26 (72)発明者 ベアテ グッタラー ドイツ連邦共和国 Ｄ−78476 アレンス バッハ アレンスバッハーシュトラーセ ６ベー (72)発明者 ウルリッヒ ティーボー ドイツ連邦共和国 Ｄ−78462 コンスタ ンツ ブリューエルシュトラーセ ７ (72)発明者 アーミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 Ｄ−78467 コンスタ ンツ アルター ヴァル ３ (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ ンツ シュターダー タールヴェーク ４ (72)発明者 ディートリッヒ ヘフナー ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ ンツ ベートーベンシュトラーセ ５ (72)発明者 ハンス−ペーター クレイ ドイツ連邦共和国 Ｄ−78476 アレンス バッハ イム ヴァインベルク ３ベー (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 Ｄ−78465 コンスタ ンツ ボールシュトラーセ 13 (72)発明者 ヴォルフ−リューディガー ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ ンツ ヘーベルシュトラーセ ３ (72)発明者 トーマス マルティン ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ ンツ ゾンネンビュールシュトラーセ 73

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ１は１〜６Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアル キルメトキシ、ベンジルオキシあるいは完全にまたは部分的にフッ素により置換 された１〜４Ｃアルコキシを表し、 Ｒ２は１〜４Ｃアルキルおよび Ｒ３は水素または１〜４Ｃアルキルを表すか、あるいは Ｒ２およびＲ３は一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子と 共に５員、６員または７員の、所望の場合には１個の酸素原子により中断されて いてよい炭化水素環を表し、 Ｒ４は水素、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃアルコキシカルボニルおよびニ トロ、および Ｒ５はヒドロキシ、カルボキシル、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、 モノ−１〜４Ｃアルキルア ミノまたはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、 １〜４Ｃアルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノまた はシアナミノを表す］の化合物およびその塩。 ２．請求項１記載の式Ｉ［式中、 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシ、３〜５Ｃシクロアル キルメトキシあるいは完全にまたは部分的にフッ素により置換された１〜４Ｃア ルコキシを表し、 Ｒ２は１〜４Ｃアルキルおよび Ｒ３は水素または１〜４Ｃアルキルを表すか、または Ｒ２およびＲ３は一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子と 共にシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラ ヒドロピラン環を表し、 Ｒ４は水素、シアノ、カルボキシルまたは１〜２Ｃアルコキシカルボニルおよ び Ｒ５はヒドロキシ、カルボキシル、１〜２Ｃアルコキシカルボニル、アミノま たはモノ−１〜２Ｃアルキルアミノまたはジ−１〜２Ｃアルキルアミノを表す］ 化合物およびその塩。 ３．請求項１記載の式Ｉ［式中、 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシあるいは完全にまたは 部分的にフッ素により置換 された１〜４Ｃアルコキシを表し、 Ｒ２およびＲ３は一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子と 共にシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を表し、 Ｒ４は水素、シアノ、カルボキシルまたは１〜２Ｃアルコキシカルボニルおよ び Ｒ５はヒドロキシ、カルボキシル、１〜２Ｃアルコキシカルボニル、アミノま たはモノ−１〜２Ｃアルキルアミノまたはジ−１〜２Ｃアルキルアミノを表す］ の化合物およびその塩。 ４．請求項１記載の式Ｉ［式中、 Ｒ１はメトキシ、 Ｒ２およびＲ３は一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子と 共にシクロペンタン環を表し、 Ｒ４は水素またはシアノおよび Ｒ５はヒドロキシまたはカルボキシルを表す］の化合物およびその塩。 ５．請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩の製造方法において、 ａ）式ＩＩ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義したものを表し、かつＺ は酸素原子（Ｏ）を表す］の化合物を、カルボニル基を所望の場合には選択的に 還元する条件下で反応させるか、または ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１で定義したものを表し、かつＲ５ がカルボキシル基を表す式Ｉの化合物を製造するために、Ｚが基Ｃ（Ｂｒ）₂を 表す式ＩＩの相応する化合物を加水分解し、かつ 所望の場合には引き続き得られた式Ｉの化合物をその塩に変換するか、または得 られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することを特徴とする、式Ｉの化合 物およびその塩の製造方法。 ６．請求項１記載の化合物１種以上を通例の製薬学的補助物質および／または 担体物質と一緒に含有する薬剤。 ７．疾患を治療する際に適用するための、請求項１記載の化合物。 ８．薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物 の使用。 ９．気道疾病の治療のための薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の 使用。 １０．皮膚病の治療のための薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の 使用。