DE19613091A1

DE19613091A1 - 6-Phenylphenanthridine

Info

Publication number: DE19613091A1
Application number: DE1996113091
Authority: DE
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1996-04-02
Filing date: 1996-04-02
Publication date: 1997-10-09

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue 6-Phenylphenanthridine, die in der pharmazeuti schen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.

Bekannter technischer Hintergrund

In Chem.Ber. 1939, 72, 675-677, J.Chem.Soc., 1956, 4280-4283 und J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805-1808 wird die Synthese von 6-Phenylphenanthri dinen beschrieben.

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen neuen 6-Phenylphenanthridine überraschende und besonders vorteilhafte Eigen schaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe bei gefügtes Formelblatt), worin
R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
oder worin
R1 und R2 gemeinsam eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Trifluormethyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeutet und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander 1-4C-Alkyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen, 1-4C-Alkylcar bonylamino, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Cyano, Phenyl, Naphthyl oder Trifluormethyl, substitu iertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.

1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradketti gen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.- Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.

3-7C-Cycloalkoxy steht beispielsweise für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.

3-7C-Cycloalkylmethoxy steht beispielsweise für Cyclopropylmethoxy, Cyclo butylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevor zugt sind.

Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien bei spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, insbesondere der 2,2,2-Trifluorethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.

1-4C-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Bu tyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- und bevorzugt der Ethyl- und Methylrest.

1-2C-Alkylendioxy steht beispielsweise für den Methylendioxy- (-O-CH₂-O-) und den Ethylendioxyrest (-O-CH₂-CH₂-O-).

Hat R3 die Bedeutung 1-4C-Alkylen, so sind die Positionen 1 und 4 in Ver bindungen der Formel I durch eine 1-4C-Alkylenbrücke miteinander verknüpft, wobei 1-4C-Alkylen für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht. Beispielsweise genannt seien die Reste 1,2-Di methylethylen [-CH(CH₃)-CH(CH₃)-], Isopropyliden [-C(CH₃)₂-] und bevorzugt Methylen (-CH₂-) und Ethylen (-CH₂-CH₂-).

Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.

Wenn R5 eine zusätzliche Bindung bedeutet, dann sind die Kohlenstoffatome in den Positionen 2 und 3 der Verbindungen der Formel I über eine Doppel bindung miteinander verknüpft.

1-4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Carbonyloxyrest einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Beispielsweise sei der Acetyloxyrest (CH₃CO-O-) genannt.

Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der obengenannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen Phenylrest substituiert ist. Beispielsweise genannt seien der Benzyl- und der Phenethylrest.

1-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise genannt sei der Acetylrest.

1-4C-Alkylcarbonylamino steht für einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylcarbonylreste substituiert ist. Beispiels weise genannt sei der Acetylaminorest (CH₃CO-NH-).

Als beispielhafte, durch R7 und R8 substituierte Phenylreste seien die Reste 4-Acetamidophenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Acetoxyphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Chlor- 4-nitrophenyl, 4-Diethylamino-2-methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxy phenyl, 2-Chlor-5-nitrophenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2-Cyanphenyl, 3-Cyanphenyl, 4-Cyanphenyl, 4-Diethylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Di fluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy phenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Dimethyl aminophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Chlor-6- methylphenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethyl phenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 3,4-Dinitrophenyl, 3,5-Dinitrophenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluor methylphenyl, 4-(p-Nitrophenylsulfonamido)phenyl, 3-(p-Toluolsulfonami do)phenyl, 4-(p-Toluolsulfonamido)phenyl, 4-(4-Ethylphenylsulfonamido)phe nyl, 4-Bis(p-toluolsulfonyl)aminophenyl, 4-Bis(p-nitrophenylsulfonyl)amino phenyl, 3-(p-Nitrophenylsulfonamido)phenyl, (N-Acetyl-4-p-toluolsulfonami do)phenyl, 4-(Benzylsulfonamido)phenyl, 3-(Benzylsulfonamido)phenyl, 4-(Methylsulfonamido)phenyl, 3-(Methylsulfonamido)phenyl, 4-(N-Methyl methylsulfonamido)phenyl, 3-(N-Methyl-methylsulfonamido)phenyl, 4-(3,4-Di chlorphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3,4-Dichlorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Nitrophenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Nitrophenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Bromphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Bromphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Bromphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Bromphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Fluorphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Fluorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Fluorphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Fluorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Chlorphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Chlorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Chlorphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Chlorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Acetylaminophenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Acetylaminophenylsulfona mido)phenyl, 4-(4-Methoxyphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Methoxyphenylsul fonamido)phenyl, 4-(3-Trifluormethylphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Tri fluormethylphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Trifluormethylphenylsulfonami do)phenyl, 3-(4-Trifluormethylphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Trifluormeth oxyphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Trifluormethoxyphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Methylphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Methylphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3,4-Dimethoxyphenylsulfon amido)phenyl, 4-(4-Cyanophenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Cyanophenylsulfon amido)phenyl, 4-(3-Cyanophenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Cyanophenylsulfon amido)phenyl, 4-(3-Chlor-4-methylphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Chlor-4- methylphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Biphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Bi phenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Isopropylphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Isopropylphenylsulfonamido)phenyl, 4-(Naphth-1-ylsulfonamido)phenyl, 3-(Naphth-1-ylsulfonamido)phenyl, 4-(Naphth-2-ylsulfonamido)phenyl, 3-(Naphth-2-ylsulfonamido)phenyl, 4-Benzylphenyl oder 4-Biphenyl genannt.

Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Trifluormethyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeutet und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander 1-4C-Alkyl, Phenyl, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.

Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet
und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander Phenyl, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy oder 3-7C-Cycloalkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy oder 3-7C-Cycloalkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-2C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet
und wobei
R10 durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro oder 1-4C-Alkyl, substituiertes Phenyl bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen.

Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoe säure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Apfel säure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stea rinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoe säure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz ge wünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhält nis eingesetzt werden.

Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.

Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstel lung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Ver fahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekann te Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.

Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen mit Chiralitätszentren in den Positionen 4a und 10b und je nach Bedeutung der Substituenten R3, R4 und R5 weiteren Chiralitätszentren in den Posi tionen 1, 2, 3 und 4. Die Erfindung umfaßt daher alle denkbaren reinen Dia stereomeren und reinen Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mi schungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Bevorzugt sind die Ver bindungen der Formel I, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 10b cis-ständig zueinander sind. Insbesondere bevorzugt sind dabei die reinen cis-Diastereomeren und die reinen cis-Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis und einschließlich der Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben ange gebenen Bedeutungen besitzen, und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclokondensiert, oder daß man
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben genannten Bedeutungen haben, wobei R7 Amino bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R7 Nitro bedeutet, re duziert, oder daß man
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben genannten Bedeutungen haben, wobei R7 Hydroxy bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R7 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet, hydrolysiert, oder daß man
d) Verbindungen der Formel I, worin R7 Amino bedeutet, mit einem geeignet aktivierten 1-4C-Alkylcarbonylderivat N-acyliert, oder daß man
e) Verbindungen der Formel I, worin R7 Amino bedeutet, mit einer Sulfon säureverbindung der Formel X-SO₂-R10, worin R10 die oben genannte Be deutung besitzt und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
f) Verbindungen der Formel I, worin R7 die Gruppe N(H)R72 bedeutet, wobei R72 die Bedeutung 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 hat, mit einem ge eignet aktivierten 1-4C-Alkylcarbonylderivat N-acyliert oder mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel X-SO₂-R9 oder X-SO₂-R10, worin R9 und R10 die oben genannten Bedeutungen besitzen und X eine geeignete Ab gangsgruppe darstellt, umsetzt, und daß man

gewünschtenfalls anschließend nach a), b), c), d), e) oder f) erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünsch tenfalls anschließend nach a), b), c), d), e) oder f) erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.

Die Cyclokondensation analog Variante a) erfolgt auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise gemäß Bischler-Napieralski (z. B. so, wie in J.Chem.Soc., 1956, 4280-4282 beschrieben) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosphorpenta chlorid, Phosphorpentoxid oder bevorzugt Phosphoroxytrichlorid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasser stoff wie Chloroform, oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol, oder einem sonstigen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, oder ohne weiteres Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses an Kondensationsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs- bzw. Kondensationsmittels.

Die Reduktion der Nitroverbindungen analog Variante b) erfolgt zweck mäßigerweise durch katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Raney-Nickel und molekularem Wasserstoff oder einer anderen Wasserstoffquelle wie Hydra zin, mit unedlen Metallen wie Zinn, Zink und Eisen (vorzugsweise in saurer Lösung), auf elektrolytische Weise oder mit sonstigen geeigneten Reduk tionsmitteln, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Wasser oder einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol und gewünschtenfalls in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise Salzsäure.

Insbesondere bevorzugt ist die Reduktion mit Eisen und Salzsäure, z. B. so wie in den Beispielen beschrieben.

Die Hydrolyse nach Variante c) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann bekannte Weise, bevorzugt unter basischen Bedingungen, beispielsweise mit einer Base wie Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol wie Methanol und in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser.

Die N-Acylierung nach Variante d) erfolgt in einer Weise, wie sie für die Herstellung von Amiden bekannt ist. Geeignet aktivierte 1-4C-Alkylcarbo nylderivate sind beispielsweise entsprechende Säuren, Ester, Azide und insbesondere Anhydride und Halogenide (bevorzugt Chloride und Bromide).

Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. eines Alkalimetallcarbonates wie Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydro xids wie Natriumhydroxid oder einer Stickstoffbase wie Pyridin, Triethyl amin oder Ethyldiisopropylamin und oder unter Einsetzung eines Überschusses an Amin der Formel I erfolgen. Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Base durchgeführt werden, wobei - je nach Art der Ausgangsverbindungen - gege benenfalls zuerst die Säureadditionssalze in besonders reiner Form abge trennt werden können.

Als geeignete Lösungsmittel für die Acylierung seien beispielsweise genannt Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylform amid oder Acetonitril, oder auch chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methy lenchlorid. Gewünschtenfalls kann die Reaktion auch ohne zusätzliches Lö sungsmittel unter Verwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel und oder Base als Lösungsmittel erfolgen.

Die Darstellung von erfindungsgemäßen Sulfonamiden der Formel I nach Variante e) erfolgt in einer Weise wie sie für die Synthese von Sulfon amiden bekannt ist, beispielsweise analog der N-Acylierung nach Variante d). Bevorzugte Sulfonsäurederivate der Formel X-SO₂-R10, die dabei Ver wendung finden sind solche, worin X eine geeignete Abgangsgruppe wie bei spielsweise Halogen, insbesondere Chlor, bedeutet.

Je nachdem, ob Verbindungen der Formel I, worin R7 N(H)SO₂-R10 oder N(SO₂-R10)₂ bedeutet, das gewünschte Produkt sind, wird das Sulfonsäure derivat der Formel X-SO₂-R10 im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt.

Die Umsetzung gemäß Variante f) kann ebenfalls auf eine dem Fachmann be kannte Weise erfolgen, beispielsweise analog Variante d) oder e). Die Ver bindungen der Formel I, worin R7 die Gruppe N(H)R72 bedeutet, wobei R72 die Bedeutung 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 hat, können dabei als solche oder bevorzugt in Form ihrer Salze mit Basen, z. B. in Form der Alkalisalze (insbesondere als Natriumsalz) eingesetzt werden. Zweckmäßigerweise wird das Salz unmittelbar vor der Umsetzung durch Deprotonierung mit einer ge eigneten Base, beispielsweise mit einem Metallhydrid wie Natriumhydrid, in einem vorzugsweise aprotischen dipolaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran aus den entsprechenden freien Verbindungen der Formel I erzeugt.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.

Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylen chlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze überge führt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.

Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind aus den ent sprechenden Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R6-CO-X, worin R6 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Chlor atom darstellt, zugänglich. Beispielsweise wird die Benzoylierung wie in den nachfolgenden Beispielen oder wie in J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805-1808 beschrieben durchgeführt.

Verbindungen der Formel R6-CO-X und Verbindungen der Formel III sind ent weder bekannt oder können auf bekannte Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel III lassen sich z. B. aus Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, durch Reduktion der Nitrogruppe dar stellen.

Die Reduktion erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise so wie in J.Org.Chem. 1962, 27, 4426 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion durch katalytische Hy drierung, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel, in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur und unter Normal- oder erhöhtem Druck. Gewünschtenfalls kann dem Lösungsmittel eine katalytische Menge einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure zugesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff bedeutet, sind entweder bekannt oder können aus entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R5 eine weitere Bindung bedeutet, hergestellt werden. Die Reaktion kann auf eine dem Fachmann bekannte Weise erfolgen, vorzugs weise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, z. B. so wie in J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805-1808 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben.

Die Verbindungen der Formel IV, worin R5 eine weitere Bindung bedeutet, sind entweder bekannt oder können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1 und R2 die oben ge nannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VI (siehe beige fügtes Formelblatt), worin R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen be sitzen, erhalten werden.

Die Cycloaddition erfolgt dabei auf eine dem Fachmann bekannte Weise gemäß Diels-Alder, z. B. so wie in J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 6559 oder in J.Org.Chem. 1952, 17, 581 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben.

Bei der Cycloaddition erhaltene Verbindungen der Formel IV, worin der Phe nylring und die Nitrogruppe trans-ständig zueinander sind, können gewünsch tenfalls in einer dem Fachmann bekannten Weise in die entsprechenden cis-Verbindungen übergeführt werden, z. B. so wie in J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 6559 oder wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.

Die Verbindungen der Formel VI und V sind entweder bekannt oder können auf bekannte Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise auf eine dem Fachmann bekannte Weise aus entsprechenden Verbindungen der Formel VII, so wie z. B. in J.Chem.Soc. 1951, 2524 oder in J.Org.Chem. 1944, 9, 170 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VII (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind entweder bekannt oder können auf eine dem Fachmann bekannte Weise, so wie z. B. in Ber.Dtsch.Chem. Ges. 1925, 58, 203 beschrieben, hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formeln I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrens techniken hergestellt werden.

In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, d.Th. für "der Theorie", Sdp. für Siedepunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur, SF für Summen formel, MG für Molgewicht, Ber. für Berechnet, Gef. für Gefunden. Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Ge genstand der Erfindung.

Beispiele Endprodukte 1. (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)-1,2,3,4,4a,1-0b- hexahydrophenanthridin

3,5 g (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-p-toluolsulfonami dobenzamid werden in 100 ml Acetonitril und 1,0 ml Phosphoroxychlorid ge löst und 8 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml gesät tigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (53,2% d.Th.) der Ti telverbindung mit Schmp.: 122°C (Zersetzung).
SF: C₂₈ H₃₀ N₂ O₄ S; MG: 490,63.
Elementaranalyse:
Ber.: C 68,54; H 6,16; N 5,71; S 6,53;
Gef.: C 68,35; H 6,24; N 5,55; S 6,47.

Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel 1:

2. (+/-)-cis-8,9-Diethoxy-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)-1,2,3,4,4a,10-b- hexahydrophenanthridin

Schmp.: 110-115°C, Ausbeute 42,4% d.Th.
SF: C₃₀ H₃₄ N₂ O₄ S; MG: 518,68.
Elementaranalyse:
Ber.: C 68,99; H 6,64; N 5,36; S 6,14;
Gef.: C 69,04; H 6,58; N 5,28; S 6,12.

3. (+/-)-cis-9-Cyclopentyloxy-8-methoxy-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)-- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin

Schmp.: 175°C, Ausbeute 62,5% d.Th.
SF: C₃₂ H₃₆ N₂ O₄ S; MG: 544,72.
Elementaranalyse:
Ber.: C 70,56; H 6,66; N 5,14; S 5,89;
Gef.: C 70,09; H 6,72; N 5,05; S 5,88.

4. (+/-)-cis-8-Cyclopentyloxy-9-methoxy-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)-- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin

Schmp.: 193-196°C, Ausbeute 38,9% d.Th.
SF: C₃₂ H₃₆ N₂ O₄ S; MG: 544,72.
Elementaranalyse:
Ber.: C 70,56; H 6,66; N 5,14; S 5,89;
Gef.: C 70,39; H 6,77; N 5,10; S 5,73.

5. (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-nitrophenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydroph-e nanthridin

Schmp.: 182°C, Ausbeute 75,2% d.Th.
SF: C₂₁ H₂₂ N₂ O₄; MG: 366,42.
Elementaranalyse:
Ber.: C 68,84; H 6,05; N 7,65;
Gef.: C 68,88; H 6,10; N 7,57.

6. (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(2,6-dichlorphenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahyd-ro phenanthridin

Schmp.: 174-175°C, Ausbeute 44,0% d.Th.
SF: C₂₁ H₂₁ Cl₂ N O₂; MG: 390,31.
Elementaranalyse:
Ber.: C 64,62; H 5,42; Cl 18,17; N 3,59;
Gef.: C 64,45; H 5,40; Cl 17,89; N 3,62.

7. (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexa hydrophenanthridin

Schmp.: 160-162°C, Ausbeute 61,3% d.Th.
SF: C₂₃ H₂₇ N O₄; MG: 381,48.
Elementaranalyse:
Ber.: C 72,42; H 7,13; N 3,67;
Gef.: C 72,38; H 7,00; N 3,53.

8. (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-2,3-dimethyl-6-(4-p-toluolsulfonainidophenyl-)- 1,4,4a,10b-tetrahydrophenanthridin

Schmp.: ab 128°C (Zersetzung).
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₄ S; MG: 516,66.
Elementaranalyse (× 0,5 H₂O):
Ber.: C 68,55; H 6,33; N 5,33;
Gef.: C 68,91; H 6,29; N 5,31.

9. (+/-)-trans-8,9-Dimethoxy-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)-1,2,3,4, 4a,10b-hexahydrophenanthridin-hydrochlorid

Schmp.: 219-222°C, Ausbeute 30,2% d.Th.
SF: C₂₈ H₃₀ N₂ O₄ S × HCl × H₂O; MG: 545,1.
Elementaranalyse:
Ber.: C 61,70; H 6,10 Cl 6,50; N 5,14; S 5,88;
Gef.: C 61,94; H 6,00; Cl 6,79; N 5,15; S 5,83.

10. (+/-)-trans-8,9-Dimethoxy-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)-1,4,4a,10b-- tetrahydrophenanthridin-hydrochlorid

Schmp.: 189-192°C, Ausbeute 40,6% d.Th.
SF: C₂₈ H₂₈ N₂ O₄ S × HCl × H₂O; MG: 543,09.
Elementaranalyse:
Ber.: C 61,93; H 5,75; Cl 6,53; N 5,16; S 5,90;
Gef.: C 61,44; H 5,51; Cl 6,78; N 5,04; S 5,83.

11. (+/-)-trans-8,9-Dimethoxy-2,3-dimethyl-6-(4-p-toluolsulfonamidopheny-l)- 1,4,4a,10b-tetrahydrophenanthridin

Schmp.: 200-203,5°C, Ausbeute 54,2% d.Th.
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₄ S; MG: 516,66.
Elementaranalyse:
Ber.: C 69,74; H 6,24; N 5,42; S 6,21;
Gef.: C 69,67; H 6,37; N 5,37; S 6,02.

12. (+/-)-trans-8,9-Dimethoxy-1,4-ethano-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)-- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin

Schmp.: <220°C (Zersetzung).
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₄ S; MG: 516,66.

13. (+/-)-cis-6-(4-Acetoxyphenyl)-8,9-diethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro phenanthridin

Schmp.: 99-101°C, Ausbeute 31,3% d.Th.
SF: C₂₅ H₂₉ N O₄; MG: 407,51.
Elementaranalyse:
Ber.: C 73,69; H 7,17; N 3,44;
Gef.: C 73,47; H 7,15; N 3,47.

14. (+/-)-cis-6-(4-Benzylphenyl)-8,9-diethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro phenanthridin

Schmp.: 135-137°C, Ausbeute 65,1% d.Th.
Sf: C₃₀ H₃₃ N O₂; MG: 439,6.
Elementaranalyse:
Ber.: C 81,97; H 7,56; N 3,18;
Gef.: C 81,93; H 7,54; N 3,43.

15. (+/-)-cis-6-Biphenyl-8,9-diethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthri- din

Schmp.: 156-158°C, Ausbeute 38,6% d.Th.
SF: C₂₉ H₃₁ N O₂; MG: 425,58.
Elementaranalyse:
Ber.: C 81,85; H 7,34; N 3,29;
Gef.: C 81,69; H 7,34; N 3,17.

16. (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-aminophenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro phenanthridin

8,5 g (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-nitrophenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro phenanthridin werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 5 ml konzentrierter Salzsäure, 20 ml Wasser und 800 mg Eisenpulver versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonatlösung/Essigsäureethylester extra hiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Toluol/Dioxan/Tri ethylamin im Verhältnis 40 : 20 : 2 chromatographiert. Nach Einengen der ent sprechenden Eluatfraktionen erhält man 5,5 g (70,5% d.Th.) der Titelver bindung mit Schmp. 159,5-161°C.
SF: C₂₁ H₂₄ N₂ O₂; MG: 336,44.

17. (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-bis(p-nitrophenylsulfonyl)aminophenyl]-- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin

Zu einer Lösung von 2,0 g (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-aminophenyl)- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin in 50 ml Methylenchlorid und 1,0 ml Triethylamin werden 1,45 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid in 20 ml Methyl enchlorid getropft. Die Lösung wird über Nacht bei RT gerührt, mit Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Petroläther/Essigsäureethylester im Verhältnis 3 : 2 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden Eluatfraktionen erhält man die Titelverbindung mit Schmp. 234,5°C.
SF: C₃₃ H₃₀ N₄ O₁₀ S₂; MG: 706,76.
Elementaranalyse:
Ber.: C 56,08; H 4,28; N 7,93; S 9,07;
Gef.: C 55,93; H 4,29; N 7,73; S 8,86.

18. (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-acetamidophenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahyd-ro phenanthridin

1,0 g (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-aminophenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro phenanthridin werden in 10 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und 1 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit Diethylether versetzt, der Niederschlag wird abgesaugt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung/Essigsäureethylester extra hiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase wird der Rückstand aus Essigsäureethylester/Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,63 g (56,0% d.Th.) der Titelverbindung mit Schmp. 218°C.
SF: C₂₃ H₂₆ N₂ O₃; MG: 378,48.
Elementaranalyse:
Ber.: C 72,99; H 6,92; N 7,40;
Gef.: C 72,93; H 6,91; N 7,33.

19. (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-bis(p-toluolsulfonyl-aminophenyl]- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin

Zu einer Suspension von 200 mg 80%igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylfor mamid werden 2,0 g (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin in 5 ml Dimethylformamid und an schließend 1,0 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 5 ml Dimethylformamid ge tropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird auf Eiswasser gegeben und mit Essig säureethylester/Diethylether im Verhältnis 1 : 1 extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase wird der Rückstand über Kieselgel mit einer Mischung aus Essigsäureethylester/Petroläther im Verhältnis 4 : 1 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden Eluatfraktionen erhält man die Titelverbindung mit Schmp. 120-130°C.
SF: C₃₅ H₃₆ N₂ O₆ S₂; MG: 644,81.
Elementaranalyse:
Ber.: C 64,30; H 5,70; N 4,28; S 9,81;
Gef.: C 64,19; H 5,71; N 4,22; S 9,74.

20. (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[(N-acetyl-4-p-toluolsulfonamido)phenyl]- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin

Zu einer Suspension von 100 mg 80%igem Natriumhydrid in 10 ml Dimethylfor mamid werden 1,5 g (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin in 5 ml Dimethylformamid und an schließend 0,5 ml Acetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid getropft. Man läßt über Nacht bei RT rühren, gibt auf Natriumhydrogencarbonatlösung und extra hiert mit Essigsäureethylester. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase wird der Rückstand über Kieselgel mit einer Mischung aus Toluol/Di oxan im Verhältnis 2 : 1 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden Eluatfraktionen erhält man die Titelverbindung mit Schmp. 212-216°C.
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₅ S; MG: 532,66.
Elementaranalyse:
Ber.: C 67,65; H 6,06; N 5,26; S 6,02;
Gef.: C 67,71; H 6,03; N 5,21; S 5,83.

Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel 20:

21. (+/-)-cis-8,9-Diethoxy-6-[(N-acetyl-4-p-toluolsulfonamido)phenyl]- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin

Erstarrtes Öl, Ausbeute 41,6% d.Th.
SF: C₃₂ H₃₆ N₂ O₅ S; MG: 560,72.
Elementaranalyse:
Ber.: C 68,55; H 6,74; N 5,00; S 5,72;
Gef.: C 68,71; H 6,49; N 4,81; S 5,52.

22. (+/-)-cis-8,9-Diethoxy-6-(4-hydroxyphenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexa hydrophenanthridin

2,68 g (+/-)-cis-6-(4-Acetoxyphenyl)-8,9-diethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro phenanthridin werden in 15 ml Methanol gelöst, mit 1,1 g Kaliumhydroxid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Va kuum wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, neutral gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsul fat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1,23 g (51,2% d.Th.) der Titelverbindung mit Schmp. 232-234°C.
SF: C₂₃ H₂₇ N O₃; MG: 365,48.
Elementaranalyse (× 0,6 H₂ O):
Ber.: C 73,42; H 7,55; N 3,72;
Gef.: C 73,51; H 7,39; N 3,79.

Ausgangsverbindungen A1. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl-1-4-p-toluol sulfonamidobenzamid

6,4 g (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol werden in 150 ml Methylenchlorid und 9 ml Triethylamin gelöst. Man tropft bei RT innerhalb von 3 h eine Lösung von 11,2 g 4-p-Toluolsulfonsäurechlorid in 200 ml Me thylenchlorid zu, extrahiert nach 1 h Rühren mit je 100 ml Wasser, 2N Salz säure, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals Wasser. Die organi sche Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Essigsäure ethylester kristallisiert. Man erhält 3,9 g (28,2% d.Th.) der Titelver bindung mit Schmp. 174-176°C.

Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel A1:

A2. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-p-toluolsulfon amidobenzamid

Erstarrendes Öl; Ausbeute 70,6% d.Th.

A3. (+/-)-cis-N-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl]-4-p- toluolsulfonamidobenzamid

Öl; Ausbeute 71,6% d.Th.

A4. (+/-)-cis-N-[2-(4-Cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-4-p- toluolsulfonamidobenzamid

Schmp.: 90°C, Ausbeute 55,6% d.Th.

A5. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-nitrobenzamid

Schmp.: 122°C, Ausbeute 98,0% d.Th.

A6. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-2,6-dichlorbenzamid

Schmp.: 181-184,5°C, Ausbeute quantitativ.

A7. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-3,4-dimethoxybenzami-d

Öl, Ausbeute quantitativ.

A8. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-dimethylcyclohex-4-enyl]- 4-p-toluolsulfonamidobenzamid

Schmp.: 129-141°C, Ausbeute 31,5% d.Th.

A9. (+/-)-trans-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-p-toluolsulfon amidobenzamid

Schmp.: 214-220°C, Ausbeute 34,5% d.Th.

A10. (+/-)-trans-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohex-4-enyl]-4-p-toluol sulfonamidobenzamid

Schmp.: 119-126°C, Ausbeute 93,5% d.Th.

A11. (+/-)-trans-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-dimethylcyclohex-4-enyl]-- 4-p-toluolsulfonamidobenzamid

Schmp.: 139°C (Zersetzung), Ausbeute 64,9% d.Th.

A12. (+/-)-trans-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl-4-p- toluolsulfonamidobenzamid

Öl, Ausbeute 52,5% d.Th.

A13. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-acetoxybenzamid

Schmp.: 81-84°C, Ausbeute 75,8% d.Th.

A14. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-benzylbenzamid

Schmp.: 146-150°C, Ausbeute 72,7% d.Th.

A15. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-phenylbenzamid

Schmp.: 151-154°C, Ausbeute 48,0% d.Th.

B1. (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol

8,5 g (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol werden in 400 ml Methanol gelöst und bei RT innerhalb von 8 h portionsweise mit 7 ml Hydra zinhydrat und 2,5 g Raney-Nickel versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rück stand über Kieselgel mit einer Mischung aus Toluol/Essigsäureethylester/ Triethylamin = (4 : 2 : 0,5) chromatographiert.
Öl; Ausbeute 74,4% d.Th.

Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel B1:

B2. (+/-)-cis-1,2-Diethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol

Öl; Ausbeute 42,8% d.Th.

B3. (+/-)-cis-2-Cyclopentyloxy-1-methoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol

Öl; Ausbeute 68,2% d.Th.

B4. (+/-)-cis-1-Cyclopentyloxy-2-methoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol

Öl, Ausbeute 69,0% d.Th.

B5. (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-amino-4,5-dimethylcyclohex-4-enyl)benzo-l

Öl, Ausbeute 87,3% d.Th.

B6. (+/-)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol

Öl, Ausbeute 65,9% d.Th.

B7. (+/-)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohex-4-enyl)benzol

Öl, Ausbeute 28,9% d.Th.

B8. (+/-)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-amino-4,5-dimethylcyclohex-4-enyl)ben-zol

Erstarrtes Öl, Ausbeute 94% d.Th.

B9. (+/-)-trans-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-ylamin

Öl, Ausbeute 70,7% d.Th.

C1. (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol

8,4 g (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol werden in 450 ml Methanol gelöst, mit 2 ml konz. Salzsäure versetzt und nach Zugabe von 500 mg Pd/C 10%ig hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Schmp.: 84-86,5°C; Ausbeute quantitativ.

Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel C1:

C2. (+/-)-cis-1,2-Diethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol

Öl; Ausbeute 96,5% d.Th.

C3. (+/-)-cis-2-Cyclopentyloxy-1-methoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol

Schmp.: 107,5°C, Ausbeute 53,5% d.Th.

C4. (+/-)-cis-1-Cyclopentyloxy-2-methoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol

Schmp.: 92-94,5°C, Ausbeute 74,8% d.Th.

C5. (+/-)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol

Öl, Ausbeute 47,0% d.Th.

C6. (+/-)-trans-5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-nitrobicyclo[2.2.2]octan

Öl, Ausbeute 76,0% d.Th.

D1. (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol

10,0 g (+/-)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol und 20,0 g Kaliumhydroxid werden in 150 ml Ethanol und 35 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 17,5 ml konz. Schwefelsäure in 60 ml Ethanol so zugetropft, daß die Innentemperatur 4°C nicht übersteigt. Nach 1 h Rühren wird auf 1 l Eiswasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Rohprodukt aus Ethanol umkristal lisiert. Schmp.: 82,5-84°C; Ausbeute 86% d.Th.

Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel D1:

D2. (+/-)-cis-1,2-Diethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol

Öl; Ausbeute 96,5% d.Th.

D3. (+/-)-cis-2-Cyclopentyloxy-1-methoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzo-l

Schmp.: 78-81°C, Ausbeute 89,2% d.Th.

D4. (+/-)-cis-1-Cyclopentyloxy-2-methoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzo-l

Schmp.: 81,5-85°C, Ausbeute quantitativ

D5. (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(4,5-dimethyl-2-nitrocyclohex-4-enyl)benzo-l

Schmp.: 97,5°C, Ausbeute 91,8% d.Th.

E1. (+/-)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol

50,0 g 3,4-Dimethoxy-ω-nitrostyrol und 1,0 g (9,1 mmol) Hydrochinon werden in 200 ml abs. Toluol suspendiert und bei -70°C mit 55,0 g (1,02 mol) flüssigem 1,3-Butadien versetzt. Die Mischung wird im Autoklaven 6 Tage bei 160°C gerührt und dann abgekühlt. Ein Teil des Lösungsmittels wird im Vaku um abdestilliert, der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und in Etha nol umkristallisiert. Schmp.: 113,5-115,5°C; Ausbeute 76,3% d.Th.

Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel E1:

E2. (+/-)-trans-1,2-Diethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol

Schmp.: 80-81,5°C; Ausbeute 59,8% d.Th.

E3. (+/-)-trans-2-Cyclopentyloxy-1-methoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)ben-zol

Schmp.: 135-136°C; Ausbeute 77,7% d.Th.

E4. (+/-)-trans-1-Cyclopentyloxy-2-methoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)ben-zol

Schmp.: 109°C; Ausbeute 71,1% d.Th.

E5. (+/-)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(4,5-dimethyl-2-nitrocyclohex-4-enyl)ben-zol

Schmp.: 131,5°C; Ausbeute 79,3% d.Th.

E6. (+/-)-trans-5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-nitrobicyclo[2.2.2]oct-2-ene

Öl, Ausbeute quantitativ.

F1. 3,4-Dimethoxy-ω-nitrostyrol

207,0 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 100,0 g Ammoniumacetat und 125 ml Nitro methan werden in 1,0 l Eisessig 3-4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad wird der Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und Petroläther nach gespült und getrocknet. Schmp.: 140-141°C. Ausbeute: 179,0 g (68,5% d.Th.).

Ausgehend von entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel VII erhält man analog der Arbeitsweise nach Beispiel F1:

F2. 3,4-Diethoxy-ω-nitrostyrol

Schmp.: 136-136,5°C; Ausbeute: 76,2% d.Th.

F3. 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-ω-nitrostyrol

Schmp.: 137-138°C; Ausbeute: 86,6% d.Th.

F4. 4-Cyclopentyloxy-3-methoxy-ω-nitrostyrol

Schmp.: 90-91°C; Ausbeute: 44,0% d.Th.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Ei genschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Zyklisch- Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs IV) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegs obstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atem frequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzünd licher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen- aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauer stoff-Radikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.

Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Ge nese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie bei spielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pru ritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Frei setzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immun systems (AIDS), Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endo toxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regio nen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhi nitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemm stoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemm stoffe behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nieren steinen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krank heiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch ver trägliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen ver abreicht.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krank heiten.

Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin dungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Pro phylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genann ten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können bei spielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungs mittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.

Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die er findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthal ten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 ver wiesen.

Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsge mäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arz neiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzen tration von beispielsweise 0,1-99%. Die Dosis für die inhalative Applika tion beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 0,5 mg/kg. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie liegt zwischen 0,05 und 2 mg pro Tag.

Biologische Untersuchungen

Bei der Untersuchung der PDE IV-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Ak tivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin)-induzierte Superoxid-Pro duktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Luminol-verstärkte Chemolumineszenz gemessen werden kann. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].

Substanzen, welche die Chemolumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbeson ders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten hemmen, sind solche, welche die PDE IV hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist be sonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zel lulären Aktivierung. Die PDE IV-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Sub stanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von ent zündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodi esterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treat ment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birk häuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phospho diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca_i. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).

1. Hemmung der PDE IV-Aktivität Methodik

Der Aktivitätstest wurde nach der Methode von Bauer und Schwabe durchge führt, die auf Mikrotiterplatten adaptiert wurde (Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5′-Nukleotid durch eine 5′-Nukleotidase des Schlangengiftes von ophiophagus hannah (King Cobra) zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf Ionenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat ge trennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung ge geben wird.

Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Hemmwerte ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.

Tabelle A Hemmung der PDE IV-Aktivität

Verbindung
-log IC₅₀
1
7,73
2	8,39
3	7,76
4	6,12
5	7,22
6	6,77
7	6,44
8	6,91
9	6,17
10	6,10
12	5,77
13	8,43
14	8,08
17	7,36
18	7,30
19	7,27
20	7,42
21	7,81
22	8,04

Claims

1. Verbindungen der Formel I, worin
R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
oder worin
R1 und R2 gemeinsam eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Trifluormethyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeutet
und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander 1-4C-Alkyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen, 1-4C-Alkylcar bonylamino, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Cyano, Phenyl, Naphthyl oder Trifluormethyl, substitu iertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Trifluormethyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeutet
und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander 1-4C-Alkyl, Phenyl, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet
und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander Phenyl, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 1-4C-Alkoxy oder 3-7C-Cycloalkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy oder 3-7C-Cycloalkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-2C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet
und wobei
R10 durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro oder 1-4C-Alkyl, substituiertes Phenyl bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formel II, in denen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclokondensiert, oder daß man
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei R7 Amino bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R7 Nitro be deutet, reduziert, oder daß man
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R7 Hydroxy bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R7 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet, hydrolysiert, oder daß man
d) Verbindungen der Formel I, worin R7 Amino bedeutet, mit einem geeignet aktivierten 1-4C-Alkylcarbonylderivat N-acyliert, oder daß man
e) Verbindungen der Formel I, worin R7 Amino bedeutet, mit einer Sulfon säureverbindung der Formel X-SO₂-R10, worin R10 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
f) Verbindungen der Formel I, worin R7 die Gruppe N(H)R72 bedeutet, wobei R72 die Bedeutung 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 hat, mit einem geeignet aktivierten 1-4C-Alkylcarbonylderivat N-acyliert oder mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel X-SO₂-R9 oder X-SO₂-R10, worin R9 und R10 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, und daß man

gewünschtenfalls anschließend nach a), b), c), d), e) oder f) erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt, oder daß man ge wünschtenfalls anschließend nach a), b), c), d), e) oder f) erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.

6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1.

7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Dermatosen.

10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.