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DE19603321A1 - Neue Phenanthridine - Google Patents

Neue Phenanthridine

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Publication number
DE19603321A1
DE19603321A1 DE19603321A DE19603321A DE19603321A1 DE 19603321 A1 DE19603321 A1 DE 19603321A1 DE 19603321 A DE19603321 A DE 19603321A DE 19603321 A DE19603321 A DE 19603321A DE 19603321 A1 DE19603321 A1 DE 19603321A1
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DE
Germany
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compounds
hydrogen
formula
alkyl
alkoxy
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Withdrawn
Application number
DE19603321A
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English (en)
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Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Publication date
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Priority to EE9800223A priority patent/EE03523B1/xx
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Priority to ES97904354T priority patent/ES2194180T3/es
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
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Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue 6-Phenylphenanthridine, die in der pharmazeuti­ schen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In Chem. Ber. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 und J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808 wird die Synthese von 6-Phenylphenanthri­ dinen beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen neuen Phenanthridine überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften be­ sitzen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe bei­ gefügtes Formelblatt), worin
R1 Hydroxy, 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder 3-7 C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4 C-Alkoxy bedeutet,
R2 Hydroxy, 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder 3-7 C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4 C-Alkoxy bedeutet,
oder worin
R1 und R2 gemeinsam eine 1-2 C-Alkylendioxygruppe bedeuten,
R3 Wasserstoff, 1-4 C-Alkyl oder 1-4 C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4 C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 COOR71 oder CON(R72)R73 bedeutet und
R71 Wasserstoff, 1-7 C-Alkyl, 3-7 C-Cycloalkyl oder 3-7 C-Cycloalkylmethyl
bedeutet und
R72 und R73 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7 C-Alkyl, 3-7 C-Cycloalkyl oder 3-7 C-Cycloalkylmethyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
1-4 C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradketti­ gen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
3-7 C-Cycloalkoxy steht beispielsweise für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.
3-7 C-Cycloalkylmethoxy steht beispielsweise für Cyclopropylmethoxy, Cyclo­ butylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevor­ zugt sind.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4 C-Alkoxy seien bei­ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, insbesondere der 2,2,2-Trifluorethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.
1-4 C-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Bu­ tyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- und bevorzugt der Ethyl- und Methylrest.
1-2 C-Alkylendioxy steht beispielsweise für den Methylendioxy-(-O-CH₂-O-) und den Ethylendioxyrest (-O-CH₂-CH₂-O-).
1-4 C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die Reste Methylen (-CH₂-), Ethy­ len (-CH₂-CH₂-), Trimethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-), 1,2-Dimethylethylen [-CH(CH₃)-CH(CH₃)-] und Isopropyliden [-C(CH₃)₂-] genannt.
1-7 C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (2-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (2-Methylpentyl-), Neohexyl- (2,2-Di­ methylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Di­ methylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
3-7 C-Cycloalkyl steht für den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cy­ clohexyl- und Cycloheptylrest. Bevorzugt seien die 3-5 C-Cycloalkylreste Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl genannt.
3-7 C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der vor­ stehend genannten 3-7 C-Cycloalkylreste substituiert ist. Bevorzugt seien die 3-5 C-Cycloalkylmethylreste Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cy­ clopentylmethyl genannt.
Als beispielhafte durch R7 substituierte Phenylreste seien genannt 4-Carb­ oxyphenyl, 3-Carboxyphenyl 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxycarbonyl­ phenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 3-Ethoxycarbonylphenyl, 4-(N-Methylamino­ carbonyl)phenyl, 3-(N-Methylaminocarbonyl)phenyl, 4-(N,N-Dimethylamino­ carbonyl)phenyl, 4-Carbamoylphenyl und 3-Carbamoylphenyl.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder 3-7 C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2 C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder 3-7 C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2 C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-2 C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4 C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 COOR71 oder CON(R72)R73 bedeutet und
R71 Wasserstoff, 1-7 C-Alkyl oder 3-7 C-Cycloalkylmethyl bedeutet und
R72 und R73 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-7 C-Alkyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2 C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2 C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-2 C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4 C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 COOR71 oder CON(R72)R73 bedeutet und
R71 Wasserstoff, 1-7 C-Alkyl oder 3-7 C-Cycloalkylmethyl bedeutet und
R72 und R73 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4 C-Alkyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 einen durch R7 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 COOR71 oder CON(R72)R73 bedeutet und
R71 Wasserstoff oder 1-4 C-Alkyl bedeutet,
R72 Wasserstoff bedeutet und
R73 1-4 C-Alkyl bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder insbesondere alle Salze mit Basen in Be­ tracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säu­ ren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salz­ säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxyben­ zoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin­ säure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embon­ säure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy- 2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengen­ verhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen vor allem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Bei­ spiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guani­ diniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstel­ lung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Ver­ fahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekann­ te Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen mit Chiralitätszentren in den Positionen 4a und 10b und je nach Bedeutung der Substituenten R3, R4 und R5 weiteren Chiralitätszentren in den Posi­ tionen 1, 2, 3 und 4. Die Erfindung umfaßt daher alle denkbaren reinen Dia­ stereomeren und reinen Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mi­ schungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Bevorzugt sind die Ver­ bindungen der Formel I, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 10b cis-ständig zueinander sind. Insbesondere bevorzugt sind dabei die reinen cis-Diastereomeren und die reinen cis-Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis und einschließlich der Racemate.
Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II (siehe bei­ gefügtes Formelblatt), in denen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben an­ gegebenen Bedeutungen besitzen, cyclokondensiert und gewünschtenfalls an­ schließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.
Gewünschtenfalls können erhaltene Verbindungen der Formel I durch Deriva­ tisierung in weitere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Bei­ spielsweise können aus Verbindungen der Formel I, worin R7 eine Estergruppe darstellt durch saure oder alkalische Verseifung die entsprechenden Säuren erhalten werden oder durch Umsetzung mit Aminen der Formel HN(R72)R73 die entsprechenden Amide dargestellt werden. Die Umsetzungen erfolgen zweck­ mäßigerweise analog dem Fachmann bekannter Methoden, z. B. so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Die Cyclokondensation erfolgt auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise gemaß Bischler-Napieralski (z. B. so, wie in J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282 beschrieben) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie bei­ spielsweise Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid oder bevorzugt Phosphoroxytrichlorid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol, oder einem sonstigen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, oder ohne weiteres Lösungsmittel un­ ter Verwendung eines Überschusses an Kondensationsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs- bzw. Kondensationsmittels.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab­ destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels­ weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylen­ chlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze überge­ führt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind aus den ent­ sprechenden Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R6-CO-X, worin R6 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Chlor­ atom darstellt, zugänglich. Beispielsweise wird die Benzoylierung wie in den nachfolgenden Beispielen oder wie in J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808 beschrieben durchgeführt.
Verbindungen der Formel R6-CO-X und Verbindungen der Formel III sind ent­ weder bekannt oder können auf bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich z. B. aus Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, durch Reduktion der Nitrogruppe dar­ stellen.
Die Reduktion erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise so wie in J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion durch katalytische Hy­ drierung, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel, in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur und unter Normal- oder erhöhtem Druck. Gewünschtenfalls kann dem Lösungsmittel eine katalytische Menge einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure zugesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff bedeutet, sind entweder bekannt oder können aus entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R5 eine weitere Bindung bedeutet, hergestellt werden. Die Reaktion kann auf eine dem Fachmann bekannte Weise erfolgen, vorzugs­ weise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, z. B. so wie in J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R5 eine weitere Bindung bedeutet, sind entweder bekannt oder können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1 und R2 die oben ge­ nannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VI (siehe beige­ fügtes Formelblatt), worin R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen be­ sitzen, erhalten werden.
Die Cycloaddition erfolgt dabei auf eine dem Fachmann bekannte Weise gemäß Diels-Alder, z. B. so wie in J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 oder in J. Org. Chem. 1952, 17, 581 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben.
Bei der Cycloaddition erhaltene Verbindungen der Formel IV, worin der Phenylring und die Nitrogruppe trans-ständig zueinander sind, können in einer dem Fachmann bekannten Weise in die entsprechenden cis-Verbindungen übergeführt werden z. B. so wie in J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 oder wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Die Verbindungen der Formel VI und V sind entweder bekannt oder können auf bekannte Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise auf eine dem Fachmann bekannte Weise aus entsprechenden Verbindungen der Formel VII, so wie z. B. in J. Chem. Soc. 1951, 2524 oder in J. Org. Chem. 1944 9, 170 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VII (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind entweder bekannt oder können auf eine dem Fachmann bekannte Weise, so wie z. B. in Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben, herge­ stellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formeln I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrens­ techniken hergestellt werden.
In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, d.Th. für "der Theorie", Sdp. für Siedepunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur, SF für Summen­ formel, MG für Molgewicht, Ber. für Berechnet, Gef. für Gefunden. Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Beispiele Endprodukte 1. (±)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-h-exa­ hydrophenanthridin
1,8 g (±)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-methoxycarbo­ nylbenzamid werden in 50 ml Acetonitril und 1,0 ml Phosphoroxychlorid gelöst und 8 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und mit Essigsäure­ ethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogen­ carbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester/Petroläther um­ kristallisiert. Man erhält 660 mg (38,6% d.Th.) der Titelverbindung mit Schmp.: 121,5-122,5°C.
SF: C₂₃ H₂₅ N O₄; MG: 379,46
Elementaranalyse:
Ber.: C 72,80; H 6,64; N 3,69.
Gef.: C 72,70; H 6,61; N 3,58.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen entsprechenden Ausgangsver­ bindungen erhält man analog der Arbeitsweise nach Beispiel 1:
2. (±)-cis-8,9-Diethoxy-6-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-he-xa­ hydrophenanthridin
Schmp.: 136-137°C, Ausbeute 59,8% d.Th.
SF: C₂₅ H₂₉ N O₄; MG: 407,51
Elementaranalyse:
Ber.: C 73,69; H 7,18; N 3,44.
Gef.: C 73,83; H 7,27; N 3,59.
3. (±)-cis-9-Difluormethoxy-8-methoxy-6-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]1,2,-3,4,4a,10b-hexa­ hydrophenanthridin
Schmp.: 126-127°C, Ausbeute 34,5% d.Th.
SF: C₂₃ H₂₃ F₂ N O₄; MG: 415,44
Elementaranalyse:
Ber.: C 66,50; H 5,58; N 3,37; F 9,15.
Gef.: C 66,59; H 5,55; N 3,36; F 9,21.
4. (±)-cis-6-(4-Carboxyphenyl)-8,9-diethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro­ phenanthridin-hydrochlorid
220 mg (±)-cis-8,9-Diethoxy-6-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]- 1,2,3-4,4a,10b-hexahydrophenanthridin werden in 3,0 ml konz. Salzsäure und 5,0 ml Wasser gelöst und 4 h bei 80°C gerührt. Der beim Abkühlen ent­ stehende Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 135 mg (58,1% d.Th.) der Titelverbindung mit Schmp.: 269°C.
SF: C₂₄ H₂₇ N O₄ × HCl; MG: 429,95
Elementaranalyse:
Ber.: C 67,05; H 6,56; Cl 8,25; N 3,26.
Gef.: C 66,90; H 6,51; Cl 8,22; N 3,11.
Ausgehend von den vorstehend beschriebenen entsprechenden Ausgangsver­ bindungen erhält man analog der Arbeitsweise nach Beispiel 3:
5. (±)-cis-6-(4-Carboxyphenyl)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro­ phenanthridin-hydrochlorid
Schmp. 220°C (Zers.); Ausbeute 65% d.Th.
SF: C₂₂ H₂₃ N O₄ × HCl; MG: 401,89
Elementaranalyse:
Ber.: C 65,75; H 6,02; Cl 8,82; N 3,48.
Gef.: C 65,63; H 6,06; Cl 8,58; N 3,60.
6. (±)-cis-6-[4-(N-Methylaminocarbonyl)phenyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a-,10b-hexa­ hydrophenanthridin
680 mg (±)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]- 1,2,3,4,-4a,10b-hexahydrophenanthridin werden mit 25 mg Natriumcyanid in 13 ml 9 molarer Methylamin-Lösung in Ethanol im Autoklaven 10 h auf 90°C er­ wärmt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylen­ chlorid aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum ent­ fernt, der Rückstand in Diethylether ausgerührt, abgesaugt und getrock­ net. Man erhält 380 mg (56,1% d.Th.) der Titelverbindung mit Schmp. 209-211°C.
SF: C₂₃ H₂₆ N₂ O₃; MG: 378,48
Elementaranalyse:
Ber.: C 72,99; H 6,92; N 7,40.
Gef.: C 72,64; H 6,99; N 7,44.
Ausgangsverbindungen A. (±)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-methoxycarbonyl­ benzamid
2,6 g (±)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol werden in 20 ml Methylenchlorid und 1 ml Triethylamin gelöst. Man tropft bei RT innerhalb von 3 h eine Lösung von 2,4 g 4-Methoxycarbonylbenzoe­ säurechlorid in 30 ml Methylenchlorid zu, extrahiert nach 1 h Rühren mit je 50 ml Wasser, 2N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals Wasser. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat ge­ trocknet, eingeengt und aus Essigsäureethylester kristallisiert. Man erhält 2,0 g (45,5% d.Th.) der Titelverbindung mit Schmp. 139-143°C.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen entsprechenden Ausgangsver­ bindungen erhält man analog der Arbeitsweise nach Beispiel A:
B. (±)-cis-N-[2-(3-Difluormethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl]-4-methoxy-­ carbonylbenzamid
Öl; Ausbeute 96,5% d.Th.
C. (±)-cis-N-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-methoxycarbonylbenz­ amid
Öl; Ausbeute 58,7% d.Th.
D. (±)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol
8,5 g (±)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol werden in 400 ml Methanol gelöst und bei RT innerhalb von 8 h portionsweise mit 7 ml Hydrazinhydrat und 2,5 g Raney-Nickel versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit einer Mischung aus Toluol/Essig­ säureethylester/Triethylamin = 4/2/0,5 chromatographiert.
Öl; Ausbeute 74,4% d.Th.
E. (±)-cis-2-Difluormethoxy-1-methoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol
14,6 g (±)-cis-2-Difluormethoxy-1-methoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)­ benzol werden in 170 ml Ethanol gelöst, mit 3,0 g Raney-Nickel versetzt und bei 50 bar Wasserstoffdruck 9 Tage im Autoklaven hydriert. Die Sus­ pension wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel mit einer Mischung aus Toluol/Dioxan/Triethyl­ amin 3/1/0,5 chromatographiert. Nach Eindampfen entsprechender Fraktio­ nen erhält man 3,4 g (25,7% d.Th.) der Titelverbindung als Öl.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen entsprechenden Ausgangsver­ bindungen erhält man analog der Arbeitsweise nach Beispiel D:
F. (±)-cis-1,2-Diethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol
Öl; Ausbeute 42,8% d.Th.
G. (±)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol
8,4 g (±)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol werden in 450 ml Methanol gelöst, mit 2 ml konz. Salzsäure versetzt und nach Zugabe von 500 mg Pd/C 10%ig hydriert. Das Reaktionsgemisch wird fil­ triert und das Filtrat eingeengt. Schmp.: 84-86,5°C; Ausbeute quanti­ tativ.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen entsprechenden Ausgangsver­ bindungen erhält man analog der Arbeitsweise nach Beispiel G:
H. (±)-cis-1,2-Diethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol
Öl; Ausbeute 96,5% d.Th.
I. (±)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol
10,0 g (±)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol und 20,0 g Kaliumhydroxid werden in 150 ml Ethanol und 35 ml Dimethylform­ amid gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 17,5 ml konz. Schwefel­ säure in 60 ml Ethanol so zugetropft, daß die Innentemperatur 4°C nicht übersteigt. Nach 1 h Rühren wird auf 1 l Eiswasser gegeben, der Nieder­ schlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Schmp. 82,5-84°C; Ausbeute 86% d.Th.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen entsprechenden Ausgangsver­ bindungen erhält man analog der Arbeitsweise nach Beispiel I:
J. (±)-cis-2-Difluormethoxy-1-methoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)-benzol-
Öl; Ausbeute quantitativ.
K. (±)-cis-1,2-Diethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol
Öl; Ausbeute 96,5% d.Th.
L. (±)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol
50,0 g 3,4-Dimethoxy-ω-nitrostyrol und 1,0 g (9,1 mmol) Hydrochinon werden in 200 ml abs. Toluol suspendiert und bei -70°C mit 55,0 g (1,02 mol) flüssigem 1,3-Butadien versetzt. Die Mischung wird im Auto­ klaven 6 Tage bei 160°C gerührt und dann abgekühlt. Ein Teil des Lö­ sungsmittels wird am Rotationsverdampfer entfernt, der entstehende Nie­ derschlag wird abgesaugt und in Ethanol umkristallisiert. Schmp.: 113,5-115,5°C; Ausbeute 76,3% d.Th.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen entsprechenden Ausgangsver­ bindungen erhält man analog der Arbeitsweise nach Beispiel L:
M. (±)-trans-2-Difluormethoxy-1-methoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzo-l
Schmp.: 100-102°C; Ausbeute 62,3% d.Th.
N. (±)-trans-1,2-Diethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol
Schmp.: 80-81,5°C; Ausbeute 59,8% d.Th.
O. 3,4-Dimethoxy-ω-nitrostyrol
207,0 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 100,0 g Ammoniumacetat und 125 ml Nitromethan werden in 1,0 l Eisessig 3-4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad wird der Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und Petroläther nachgespült und getrocknet. Schmp.: 140-141°C. Ausbeute: 179,0 g (68,5% d.Th.).
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen entsprechenden Ausgangsver­ bindungen erhält man analog der Arbeitsweise nach Beispiel O:
P. 3-Difluormethoxy-4-methoxy-ω-nitrostyrol
Schmp.: 120-123°C; Ausbeute 24,8% d.Th.
Q. 3,4-Diethoxy-ω-nitrostyrol
Schmp.: 136-136,5°C; Ausbeute: 76,2% d.Th.
R. 3-Difluormethoxy-4-methoxybenzaldehyd
In eine Mischung von 200 g Isovanillin, 6,7 g Benzyltrimethylammonium­ chlorid, 314 g 50-proz. Natronlauge und 2 l Dioxan wird unter starkem Rühren ca. 2 h Chlordifluormethan eingeleitet. Anschließend wird die Mischung zwischen Eiswasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase 2 mal mit Ethylacetat ausgerührt, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zur Entfernung von nicht umgesetztem Isovanillin wird das Öl an neutralem Kieselgel mit Toluol chromatographiert. Nach dem Eindampfen des Eluats erhält man 249 g 3-Difluormethoxy-4-methoxy­ benzaldehyd als Öl.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Ei­ genschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Zyklisch- Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs IV) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegs­ obstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atem­ frequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erek­ tiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündli­ cher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Hista­ min, PAF (Plättchen-aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Ra­ dikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesent­ licher Nebenwirkungen aus.
Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Ge­ nese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie bei­ spielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pru­ ritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Frei­ setzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immun­ systems (AIDS), Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endo­ toxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regio­ nen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhi­ nitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemm­ stoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemm­ stoffe behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nieren­ steinen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krank­ heiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch ver­ trägliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen ver­ abreicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krank­ heiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Pro­ phylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genann­ ten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Sus­ pensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vor­ teilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können bei­ spielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungs­ mittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die er­ findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthal­ ten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 ver­ wiesen.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsge­ mäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arz­ neiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzen­ tration von beispielsweise 0,1-99%. Die Dosis für die inhalative Applika­ tion beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 0,5 mg/kg. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie liegt zwischen 0,05 und 2 mg pro Tag.
Biologische Untersuchungen
Bei der Untersuchung der PDE IV-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Ak­ tivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin)-induzierte Superoxid-Pro­ duktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Luminol-verstärkte Chemolumineszenz gemessen werden kann. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel- Hong Kong)].
Substanzen, welche die Chemolumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbeson­ ders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten hemmen, sind solche, welche die PDE IV hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist be­ sonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zel­ lulären Aktivierung. Die PDE IV-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Sub­ stanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von ent­ zündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodi­ esterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treat­ ment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birk­ häuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phospho­ diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).
1. Hemmung der PDE IV-Aktivität Methodik
Der Aktivitätstest wurde nach der Methode von Bauer und Schwabe durchge­ führt, die auf Mikrotiterplatten adaptiert wurde (Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5′-Nukleotid durch eine 5′-Nukleotidase des Schlangengiftes von ophiophagus hannah (King Cobra) zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf Ionenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat ge­ trennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung ge­ geben wird.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Hemmwerte ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.
Tabelle A Hemmung der PDE IV-Aktivität
Verbindung
-log IC₅₀
1
7.39
2 8.84
4 8.27
5 6.81

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I, worin
R1 Hydroxy, 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder 3-7 C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4 C-Alkoxy bedeutet,
R2 Hydroxy, 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder 3-7 C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4 C-Alkoxy bedeutet,
oder worin
R1 und R2 gemeinsam eine 1-2 C-Alkylendioxygruppe bedeuten,
R3 Wasserstoff, 1-4 C-Alkyl oder 1-4 C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4 C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 COOR71 oder CON(R72)R73 bedeutet und
R71 Wasserstoff, 1-7 C-Alkyl, 3-7 C-Cycloalkyl oder 3-7 C-Cycloalkylmethyl bedeutet und
R72 und R73 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7 C-Alkyl, 3-7 C-Cycloalkyl oder 3-7 C-Cycloalkylmethyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder 3-7 C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2 C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder 3-7 C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2 C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-2 C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4 C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 COOR71 oder CON(R72)R73 bedeutet und
R71 Wasserstoff, 1-7 C-Alkyl oder 3-7 C-Cycloalkylmethyl bedeutet und
R72 und R73 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-7 C-Alkyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2 C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4 C-Alkoxy, 3-7 C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2 C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-2 C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4 C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 COOR71 oder CON(R72)R73 bedeutet und
R71 Wasserstoff, 1-7 C-Alkyl oder 3-7 C-Cycloalkylmethyl bedeutet und
R72 und R73 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4 C-Alkyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 einen durch R7 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 COOR71 oder CON(R72)R73 bedeutet und
R71 Wasserstoff oder 1-4 C-Alkyl bedeutet,
R72 Wasserstoff bedeutet und
R73 1-4 C-Alkyl bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II, in denen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu­ tungen besitzen, cyclokondensiert und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R7 COOR71 bedeutet, zu den ent­ sprechenden Säuren verseift oder mit Aminen der Formel HN(R72)R73 zu den entsprechenden Amiden der Formel I umsetzt und gewünschtenfalls an­ schließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei­ mitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei­ mitteln für die Behandlung von Dermatosen.
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