JP2008531654A - 炎症性疾患の治療のためのＰＤＥ４インヒビターとしての６−ヘテロアリール−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン - Google Patents

Abstract

一定の式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨａｒが明細書中に示される意味を有する化合物は、新規の効果的なＰＤＥ４インヒビターである。

Description

本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の６−ヘテロアリールフェナントリジン誘導体に関する。

技術的背景
国際出願ＷＯ９７／３５８５４号は、ＰＤＥ４インヒビターとして６−ピリジルフェナントリジンを記載している。国際出願ＷＯ００／４２０１９号及びＷＯ０２／０６２７０号は、ＰＤＥ４インヒビターとしての６−（ヘテロ）アリールフェナントリジンを開示している。

国際出願ＷＯ２００５／０８５２２５号は、ＰＤＥ４インヒビターとしてヒドロキシ−６−ヘテロアリールフェナントリジンを記載している。

発明の開示
ここで、以下に非常に詳細に記載される新規の６−ヘテロアリールフェナントリジンは、予想されない構造的変更点によって今までに知られた化合物とは異なり、そして意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。

このように本発明は、式Ｉ

［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであるか、又は
Ｒ１は、２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
Ｒ３は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ３１は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレン基であり、
Ｒ４は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ５１は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ５１は、一緒になって、付加的な結合を表し、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員ないし１０員の単環式もしくは縮合二環式の不飽和もしくは部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、スルファニル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２、ピリジル又は、完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
Ｒ６１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個の更なるヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和もしくは不飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ６１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、スルファニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである］で示される化合物及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基及び、有利にはエチル基及びメチル基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン基である。これに関して挙げられる例は、メチレン（−ＣＨ₂−）基、エチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）基、トリメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）基及びテトラメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。

Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子の他に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、有利にはエトキシ基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ₂〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基及び２−イソプロポキシエトキシ基である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。

完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及び、有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。この関連での"大部分が"とは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。

完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及び、特に２，２−ジフルオロエチル基が挙げられる。

窒素原子の他に、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基は前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノが有利であり、かつ本願では特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである。

本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びイソプロポキシカルボニル基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオは、硫黄原子の他に前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、ブチルチオ、プロピルチオ及び、有利にはエチルチオ及びメチルチオ基である。

ピリジル又はピリジニルは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを含む。

本願で使用される用語"オキソ"は、炭素に二重結合した酸素原子を指し、該酸素原子はそれが結合される炭素原子と一緒にカルボニル基又はケト基（Ｃ＝Ｏ）を形成する。オキソ基が（複素）芳香環の置換基であることは、＝Ｃ（−Ｈ）−がその結合位置で−Ｃ（＝Ｏ）−と交換されていることである。オキソ置換基を（複素）芳香環上に導入することにより（複素）芳香性が破壊されることは明らかである。

Ａが"結合"を意味する場合に、部分−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２は、Ｈａｒ基に直接的に結合される。

Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員ないし１０員の単環式又は縮合二環式の不飽和（複素芳香族）又は部分飽和のヘテロアリール基を表す。

より厳密には、Ｈａｒは、三環式のフェナントリジン部に炭素環原子を介して結合されており、その際、全ての位置異性体が考慮される。

本発明の実施態様的詳細（詳細１ａ）では、Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、９員又は１０員のベンゾ縮合された二環式の部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、特にＲ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲン、好適にはフッ素であり、Ｒ７は、ハロゲン、好適にはフッ素である。

本発明による詳細１ａの下位的詳細では、Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつヘテロ原子を有さないベンゼン環と、その他の環中に酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子とを有する、９員又は１０員の縮合二環式の部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、特にＲ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲン、好適にはフッ素であり、Ｒ７は、ハロゲン、好適にはフッ素である。

Ｈａｒは、前記の詳細１ａによれば、これらに制限されないが、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾジオキサニル（すなわちジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル）、ジヒドロベンゾピラニル又はジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル並びにそれらのＲ６及び／又はＲ７で置換された誘導体を含んでよい。

例証すると、詳細１ａによる好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ベンゾ［１，４］ジオキサニル（すなわちジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル）、ベンゾ［１，３］ジオキソリル又は２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリルを挙げることができる。

詳細１ａによる更に特に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ベンゾ［１，４］ジオキサン−６−イル（すなわちジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルを挙げることができる。

本発明によるもう一つの実施態様的な詳細（詳細１ｂ）では、Ｈａｒは、Ｃｙｃ１であり、その際、
Ｃｙｃ１は、式Ｚ

［式中、
Ｇは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子とを有する、５員又は６員の飽和又は部分不飽和の複素環であり、その際、
Ｃｙｃ１環系は、親分子基に、ベンゼン環の任意の置換可能な炭素原子を介して結合されており、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲン、例えばフッ素であり、
Ｒ７は、ハロゲン、例えばフッ素である］で示される部分的な芳香族基である。

詳細１ｂによるＣｙｃ１の例としては、これらに制限されないが、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、クロメニル又はジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル又は２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル又は４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルを挙げることができる。

本発明による更にもう一つの実施態様的な詳細（詳細１ｃ）では、Ｈａｒは、Ｃｙｃ１であり、その際、
Ｃｙｃ１は、ハロゲン、特に塩素によってそのベンゼン環上で置換されていてよく、かつインドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又は３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル又は、特に１−メチル−インドリニル、２−メチル−イソインドリニル、１−メチル−テトラヒドロキノリニル、２−メチル−テトラヒドロイソキノリニル、又は４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、クロメニル又は２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、その際、
Ｃｙｃ１環は、親分子基に、ベンゼン環の任意の置換可能な炭素原子を介して結合されており、例えばベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルである。

本発明による更なる実施態様的詳細（詳細２ａ）では、Ｈａｒは、Ｒ６によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、９員又は１０員の縮合二環式の不飽和（複素芳香族）ヘテロアリール基であり、その際、特にＲ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。

本発明による詳細２ａの下位的詳細では、Ｈａｒは、Ｒ６によって置換されていてよく、かつヘテロ原子を有さないベンゼン環と、その他の環中に酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、９員又は１０員の縮合二環式の不飽和（複素芳香族）ヘテロアリール基であり、その際、特にＲ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。

Ｈａｒは、前記の詳細２ａによれば、これらに制限されないが、以下の詳細３ａ又は詳細３ｂに挙げられるＨａｒ基の安定なベンゾ縮合された誘導体、例えばベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル又はシンノリニル又はインドリジニル、プリニル、ナフチリジニル又はプテリジニル、並びにそれらのＲ６で置換された誘導体を含んでよい。

例証すると、詳細２ａによる好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、キノリニル、ベンゾフラザニル又はベンゾチアゾリルを挙げることができる。

例証すると、詳細２ａによる更に特に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、キノリニル−６−イル、ベンゾフラザニル−５−イル又はベンゾチアゾール−６−イルを挙げることができる。

本発明によるもう一つの更なる実施態様的な詳細（詳細２ｂ）では、Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
Ｃｙｃ２は、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は１０員の縮合二環式の完全に芳香族の環系であり、かつＣｙｃ２環系は、第一の成分（成分ｍ）及び第二の成分（成分ｎ）から構成されており、その際、
第一の成分は、ベンゼン環又は、１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式のヘテロアリール環（例えばピリジン）から構成され、
第二の成分は、前記成分ｍに縮合されており、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式のヘテロアリール環である。

特定の一実施態様では、前記のＣｙｃ２環系は、親分子基に、成分ｍの任意の置換可能な環炭素原子を介して結合されている。

特定のもう一つの実施態様では、前記のＣｙｃ２環系は、親分子基に、成分ｎの任意の置換可能な環炭素原子を介して結合されていてよい。

Ｈａｒは、前記の詳細２ｂによれば、これらに制限されないが、以下の詳細３ａ又は詳細３ｂに挙げられるＨａｒ基の安定なベンゾ縮合又はピリド縮合された誘導体、例えばベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、イソインドリル、イソフラニル又はイソベンゾチオフェニル又は、ピリド縮合された基、ピラゾロピリジニル（例えばピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル）、ピロロピリジニル又はイミダゾピリジニル並びにインドリジニル、プリニル、ナフチリジニル又はプテリジニル及び、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８で置換されたそれらの誘導体（その際、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本発明の明細書に示される意味を有する）を含んでよい。

より詳細な例では、Ｈａｒは、前記の詳細２ｂによれば、これらに制限されないが、キノリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はピラゾロピリジニル（例えばピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル）並びにＲ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８で置換されたそれらの誘導体、例えば１−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリル又は１−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルを含んでよい。

また、より詳細な例では、Ｈａｒは、前記の詳細２ｂによれば、これらに制限されないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−メチル−ベンゾイミダゾリル又は１−メチル−インダゾリルを含んでよく、その際、これらの基は、親分子基にベンゼン環を介して結合されていてよい。

また、より詳細な例では、Ｈａｒは、前記の詳細２ｂによれば、これらに制限されないが、ベンゾキサジアゾリル（例えばベンゾフラザニル）、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−メチル−ベンゾトリアゾリル又はベンゾチアジアゾリル（例えばベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル）を含んでよく、その際、これらの基は、親分子基にベンゼン環を介して結合されていてよい。

また、より詳細な例では、Ｈａｒは、前記の詳細２ｂによれば、これらに制限されないが、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル又はシンノリニルを含んでよく、その際、これらの基は、親分子基にベンゼン環を介して結合されていてよい。

例証すると、詳細２ｂによる好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、キノリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、１−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリル又は１−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル並びにベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル及びキノキサリニルを挙げることができる。

詳細２ｂによる更に特に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、キノリン−６−イル、ベンゾフラザン−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル又は４−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル並びにベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル及びキノキサリン−５−イルを挙げることができる。

本発明による更なる実施態様的な詳細（詳細３ａ）では、Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２、ピリジル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
Ｒ６１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される更なる１〜３個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和又は不飽和の単環式の複素環基であり、
Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ８は、ハロゲンである。

本発明によるもう一つのなおも更なる実施態様的な詳細（詳細３ｂ）では、Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式の不飽和（完全に芳香族）のヘテロアリール基であり、その際、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本発明の明細書中に示した意味を有する。

より厳密には、本発明による詳細３ａ又は詳細３ｂの一実施態様では、Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ１〜３個、特に１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基である。更に、詳細３ａ又は詳細３ｂのもう一つの実施態様では、Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基である。

Ｈａｒは、詳細３ａ又は詳細３ｂによれば、これらに制限されないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（厳密には１，２，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（厳密には１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）、オキサジアゾリル（厳密には１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）又はテトラゾリル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル並びにＲ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８で置換されたそれらの誘導体を含んでよい。

より詳細な例では、詳細３ａ又は詳細３ｂによるＨａｒ基は、これらに制限されないが、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル並びにＲ６及び／又はＲ７で置換されたそれらの誘導体、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピリダジニル並びにＲ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８で置換されたそれらの誘導体を含んでよい。

更により詳細な例では、詳細３ａによるＨａｒ基は、これらに制限されないが、ピリジニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル並びにＲ６及び／又はＲ７で置換されたそれらの誘導体を含んでよく、その際、Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ピリジル又はモルホリン−４−イルであり、Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシである。

更になおもより詳細な実施態様的な例では、詳細３ａによるＨａｒ基は、これらに制限されないが、
イソキサゾリル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−イミダゾリル、
ピリジルによって置換されていてよいチアゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル（これらのそれぞれは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル又はモルホリン−４−イル、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノである）、例えば６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル、２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル、２，６−ビス−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、６−（ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル又は６−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリジン−３−イルを含んでよい。例証すると、詳細３ａによる好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、イソキサゾリル；Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−イミダゾリル；ピリジルによって置換されていてよいチアゾリル；又はＲ６及び／又はＲ７によって置換されていてよいピリジニル（その際、Ｒ６はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はモルホリン−４−イルであり、Ｒ７はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである）を挙げることができる。

詳細３ａによるより特に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、２−（ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル又は、特に２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル又は、殊に２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルを挙げることができる。

更により詳細な例では、詳細３ｂによるＨａｒ基は、これらに制限されないが、ピリジニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル並びにＲ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８で置換されたそれらの誘導体を含んでよく、その際、Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ピリジル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、Ｒ７はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ８は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである。

なおも更に詳細な実施態様的例では、詳細３ｂによるＨａｒ基は、これらに制限されないが、
イソキサゾリル；Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−イミダゾリル；
ピリジルによって置換されていてよいチアゾリル；
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル（これらのそれぞれは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンである）又は
ピリジニル（これは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はカルボキシルであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンである）を含んでよい。

詳細３ｂによる好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリジニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル（それぞれは、Ｒ６によって置換されていてよく、その際、Ｒ６はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はピリジルである）を挙げることができる。

詳細３ｂによる更に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル（それぞれは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、その際、Ｒ６はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ８はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである）を挙げることができる。

詳細３ｂによる更に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリジニル（これはＲ６及び／又はＲ７によって置換されており、その際、Ｒ６はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ７はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである）を挙げることができる。

詳細３ｂによる更に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリジニル（これはＲ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されており、その際、Ｒ６はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ７はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ８はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又は塩素である）を挙げることができる。

詳細３ｂによる更に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリミジニル（これはＲ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されており、その際、Ｒ６はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ７はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ８はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである）を挙げることができる。

詳細３ｂによる更に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリジニル（これはＲ６によって置換されており、その際、Ｒ６はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はカルボキシルである）を挙げることができる。

詳細３ｂによる更に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリジニル（これはＲ６によって置換されており、その際、Ｒ６はモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルである）を挙げることができる。

例証すると、詳細３ｂによる更に特に好適なＨａｒ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、イソキサゾール−５−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、２−（ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−（メトキシカルボニル）−ピリジン−３−イル、５−（メトキシカルボニル）−ピリジン−２−イル、２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２，４，６−トリメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル、６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル又は３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イルを挙げることができる。

Ｈｅｔ１は、Ｒ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される更なる１〜３個のヘテロ原子とを有する、安定な単環式の３員ないし７員の飽和又は不飽和（複素芳香族）の複素環基を表す。本発明による第一の側面（側面１）では、Ｈｅｔ１は、環窒素原子上でＲ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、安定な単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基を表す。本発明による第二の側面（側面２）では、Ｈｅｔ１は、Ｒ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により１〜３個の更なる窒素原子とを有する、安定な単環式の５員の不飽和（複素芳香族）の環基を表す。

Ｈｅｔ１は、側面１によれば、これらに制限されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルを含んでよい。Ｈｅｔ１は、また、側面２によれば、これらに制限されないが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルを含んでよい。

本発明によるＨｅｔ１についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の側面１によるＨｅｔ１の例のＲ６１１で置換された誘導体、例えば４−Ｎ−（Ｒ６１１）−ピペラジニル又は４−Ｎ−（Ｒ６１１）−ホモピペラジニルを挙げることができる。

例証すると、側面１による好適なＨｅｔ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、モルホリン−４−イル又はピペリジン−１−イルを挙げることができる。

例証すると、側面２による好適なＨｅｔ１基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルを挙げることができる。

本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、その全ての可能な異性形を指す。

本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、特にその全ての可能な位置異性体を指す。このように、例えば用語、ピリジル又はピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む。

本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、更に特に、純粋形並びに任意の混合物における、その全ての可能な互変異性体、例えばケト／エノール互変異性体を指す。このように、例えば、ピリジン環の２位又は４位でヒドロキシル基又はオキソ基によって置換されたピリジン化合物は、種々の互変異性形で、すなわちエノール形とケト形で存在してよく、これらは両者とも本発明によって、純粋形並びにその任意の混合物で考えられる。

本願に記載のように置換されていてよい成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。

本願に挙げられる複素環基は、単独で又は他の基の部分として、所定の置換基によって、特に示されない限りは、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子又は環窒素原子で置換されていてよい。

特に示されない限りは、第４級化可能なイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を有する環は、有利には、これらのイミノ型の環窒素原子上では、挙げられる置換基によって第４級化されていなくてよく、このことは、ケト／エノール互変異性による第４級化を回避できる本発明による化合物には適用できない。

特に示されない限りは、本願に挙げられる原子価が満たされていない複素環の任意のヘテロ原子は、水素原子を有することで原子価が満たされると見なす。

任意の置換基が任意の成分中に１回以上存在する場合には、各定義は無関係である。

当業者に知られているように、窒素原子を有する化合物はＮ−オキシドを形成することができる。特に、イミン窒素、殊に複素環又は複素芳香族環のイミン窒素又はピリジン型の窒素（＝Ｎ−）原子はＮ−オキシド化して、基＝Ｎ⁺（Ｏ^-）−を有するＮ−オキシドを形成することができる。このように、フェニルフェナントリジン骨格の５位にイミン窒素原子を有し、更に（置換基の意味に依っては）Ｎ−オキシド状態（＝Ｎ⁺（Ｏ^-）−）で存在するのに適した１個以上の窒素原子を有する本発明による化合物は、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド又は多重Ｎ−オキシド又はその混合物を形成することが可能である（好適なＮ−オキシドの形成に適した窒素原子の数に依存する）。

従って、本願で使用されるＮ−オキシドという用語は、全ての可能な、特に全ての安定なＮ−オキシド形、例えばモノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド又は多重Ｎ−オキシド又は任意の混合比のその混合物を包含する。

式Ｉの化合物の可能な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸との塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水不溶性の、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用してよい。

他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。

本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。

本発明による式Ｉの化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。

更に、本発明は、純粋形並びに任意のその混合物における、本発明の化合物の全ての考えられる互変異性形を含む。この関連で、当業者は、エノール化可能なケト基が個々の化学的環境に依存してその互変異性エノール形で存在でき、その逆もあることも認識している。当業者に公知のように、ケト官能性及びエノール官能性は、平衡において相互に交換可能である。本発明は、前記の関連では、純粋形並びに任意の混合比でのその混合物における、本発明による化合物の安定なケト異性体と安定なエノール異性体の両者を含む。

より挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであるか、又は
Ｒ１は、２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
本発明による一実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつヘテロ原子を有さないベンゼン環と、その他の環中に、酸素、窒素及び硫黄から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子とを有する９員又は１０員の縮合二環式の部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
前記Ｈａｒ環系は、親分子基に、ベンゼン環の任意の置換可能な炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は、ハロゲンであるか、又は
本発明によるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
Ｃｙｃ２は、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は１０員の縮合二環式の完全に芳香族の環系であり、かつＣｙｃ２環系は、第一の成分（成分ｍ）及び第二の成分（成分ｎ）から構成されており、
第一の成分は、ベンゼン環又はピリジン環であり、
第二の成分は、前記の第一の成分ｍに縮合されており、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式のヘテロアリール環であり、その際、
前記Ｃｙｃ２環系は、親分子基に、成分ｍの任意の置換可能な環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
本発明による更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、スルファニル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２又はピリジルであり、その際、
Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
Ｒ６１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
一側面においては、
Ｈｅｔ１は、環窒素原子上でＲ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する５員ないし７員の飽和の単環式の複素環基であり、その際、
Ｒ６１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
もう一つの側面においては、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により更なる１〜３個の窒素原子とを有する５員の不飽和の単環式のヘテロアリール基であり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、スルファニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

特により挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであるか、又は
Ｒ１は、２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
本発明による一実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｃｙｃ１であり、その際、
Ｃｙｃ１は、そのベンゼン環上でハロゲンによって置換されていてよく、かつインドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又は３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、１−メチル−インドリニル、２−メチル−イソインドリニル、１−メチル−テトラヒドロキノリニル、２−メチル−テトラヒドロイソキノリニル、又は４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、クロメニル又は２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、その際、
前記Ｃｙｃ１環系は、親分子基に、ベンゼン環の任意の置換可能な炭素原子を介して結合されているか、又は
本発明によるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
Ｃｙｃ２は、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９員又は１０員の縮合二環式の完全に芳香族の環系であり、かつＣｙｃ２環系は、第一の成分（成分ｍ）及び第二の成分（成分ｎ）から構成されており、
第一の成分は、ベンゼン環又はピリジン環であり、かつ
第二の成分は、前記の第一の成分ｍに縮合されており、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式のヘテロアリール環であり、その際、
前記Ｃｙｃ２環系は、親分子基に、成分ｍの任意の置換可能な環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
本発明の更にもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１は、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ヒドロキシル、オキソ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
本発明によるなおも更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

より特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであるか、又は
Ｒ１は、２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
本発明による一実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｃｙｃ１であり、その際、
Ｃｙｃ１は、そのベンゼン環上で塩素によって置換されていてよく、かつインドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又は３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、１−メチル−インドリニル、２−メチル−イソインドリニル、１−メチル−テトラヒドロキノリニル、２−メチル−テトラヒドロイソキノリニル、又は４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、クロメニル、又は２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、その際、
前記Ｃｙｃ１環系は、親分子基に、ベンゼン環の任意の置換可能な炭素原子を介して結合されているか、又は
本発明によるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
Ｃｙｃ２は、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ
ピラゾロピリジニル又は１−メチル−ピラゾロピリジニルであり、その際、これらの基が、親分子基にピリジン環を介して結合されていてよいか、
ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、１−メチル−ベンゾイミダゾリル、１−メチル−インダゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−メチル−ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル又はシンノリニルであり、その際、これらの基が、親分子基にベンゼン環を介して結合されているか、
のいずれかであり、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
本発明の更にもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１は、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ヒドロキシル、オキソ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
本発明によるなおも更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

更により特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであるか、又は
Ｒ１は、２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
本発明による一実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｃｙｃ１であり、その際、
Ｃｙｃ１は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルであるか、又は
本発明によるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
Ｃｙｃ２は、キノリン−６−イル、ベンゾフラザン−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル又は４−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル又はキノキサリン−５−イルであるか、又は
本発明による更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、その際、
Ｒ６は、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メトキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合又はエチレンであり、
Ｒ６１は、メチルであり、
Ｒ６２は、メチルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１は、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、
Ｒ７は、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はジメチルアミノであり、
Ｒ８は、塩素又はメトキシであるか、又は
本発明による更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、イソキサゾリル、１−メチルイミダゾリル又はピリジル−チアゾリルである、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

より詳細には、更により特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであるか、又は
Ｒ１は、２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メトキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合であり、
Ｒ６１は、メチルであり、
Ｒ６２は、メチルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１は、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、
Ｒ７は、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はジメチルアミノである、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

なおも更により特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
本発明による一実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｃｙｃ１であり、その際、
Ｃｙｃ１は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルであるか、又は
本発明によるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
Ｃｙｃ２は、キノリン−６−イル、ベンゾフラザン−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル又は４−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル又はキノキサリン−５−イルであるか、又は
本発明による更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イル、３−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、６−カルボキシ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル、４−クロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン−５−イル、３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル、４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、５−クロロ−２，６−ビスジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル又は２，４，６−トリメトキシ−ピリミジン−５−イルであるか、又は
本発明によるなおも更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
Ｈａｒは、イソキサゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル又は２−（ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イルである、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

より詳細には、なおも更により特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イル、３−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、６−カルボキシ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル、４−クロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン−５−イル、３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル、４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、５−クロロ−２，６−ビスジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル及び２，４，６−トリメトキシ−ピリミジン−５−イルである、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くにより包含される化合物である：
本発明の化合物の特定の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつＲ２は、２，２−ジフルオロエトキシである化合物を含む。

本発明の化合物の別の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、式中、Ｒ１がＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつＲ２が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素である化合物が含まれる。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素である化合物を含む。

本発明の化合物の別の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、式中、Ｒ２が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素である化合物が含まれる。

本発明の化合物の別の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素である化合物が含まれる。

本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び全ての他の置換基は、本願に開示される任意の化合物、例えば前記のあらゆる化合物で定義したものである化合物を含む。

本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び全ての他の置換基は、本願に開示される任意の化合物で定義したものである化合物を含む。

本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７及びＲ８によって置換されているか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されているか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ８によって置換されているか、又は
Ｈａｒは、Ｒ７及びＲ８によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び全ての他の置換基は、本願に開示される任意の化合物で定義したものである化合物を含む。

本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつピリミジニルであり、その際、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び全ての他の置換基は、本願に開示される任意の化合物で定義したものである化合物を含む。

本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６及び／又はＲ７がオキソ基である化合物が含まれる。

本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｈａｒは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのそれぞれはＲ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されており、その際、
Ｒ６又はＲ７は、オキソ基であり、かつ他の置換基の１つは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチルであり、それらは環窒素原子に結合して、環状アミド構造を形成する化合物を含む。

本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６及び／又はＲ７がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、例えばメチルチオ基である化合物が含まれる。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がＨｅｔ１、特に側面２によるＨｅｔ１、例えばピロール−１−イル、トリアゾール−１−イル又は、特にピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルである化合物が含まれる。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ａが結合である化合物が含まれる。

本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒが、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、Ｒ６が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はカルボキシルであり、Ｒ７がＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである化合物を含む。

本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｈａｒは、Ｎ−メチル−ピリドニル又はＮ−メチル−ピリミドニルであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６によって置換されており、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ６は、イミダゾール−１−イル−ピリジニル、ピラゾール−１−イル−ピリジニル、メチルチオ、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、その際、
Ｒ６は、メトキシ、エトキシ又はジメチルアミノであり、かつ
Ｒ７は、メトキシ又はエトキシである化合物を含む。

本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｈａｒは、Ｎ−メチル−ピリド−２−オニル又はＮ−メチル−ピリミド−２−オニル又はイミダゾール−１−イル−ピリジニル又はピラゾール−１−イル−ピリジニル又はメチルチオ−ピリミジニル、メトキシ−ピリミジニル、ジメチルアミノ−ピリミジニル又はピリミジニルであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、メトキシ又はエトキシであり、かつ
Ｒ７は、メトキシ又はエトキシであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリミジニル又はピリダジニルであり、その際、
Ｒ６は、メトキシ、エトキシ又はジメチルアミノであり、かつ
Ｒ７は、メトキシ又はエトキシである化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒが、Ｒ６及びＲ７によって置換されたピリジニル、特にピリジン−３−イルであり、その際、Ｒ６がメトキシ又はエトキシであり、かつＲ７がメトキシ又はエトキシであり、例えばジメトキシピリジニル、ジエトキシピリジニル又は、メトキシ及びエトキシによって置換されたピリジニルである化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒが２，６−ジメトキシピリジン−４−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル又は１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イルである化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒが、Ｒ６によって置換されたピリジニル、特にピリジン−３−イルであり、その際、Ｒ６がメトキシ又はエトキシ、例えばメトキシ−ピリジン−３−イル（例えば６−メトキシ−ピリジン−３−イル）である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒが、Ｒ６によって置換されたピリミジニル、特にピリミジン−５−イルであり、その際、Ｒ６がメトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオであり、例えばメトキシ−ピリミジン−５−イル又はメチルスルファニル−ピリミジン−５−イル（例えば２−メトキシ−ピリミジン−５−イル又は２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）である化合物を含む。

本発明の化合物の更なる特定の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｈａｒは、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イル、３−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、６−カルボキシ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル、４−クロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン−５−イル、３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル、４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、５−クロロ−２，６−ビスジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル及び２，４，６−トリメトキシ−ピリミジン−５−イルである、化合物を含む。

本発明の化合物のなおも更なる特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｈａｒは、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン−５−イル、３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イルである化合物を含む。

本発明の化合物の依然としてなおも更なる特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｈａｒは、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン−５−イル、３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イルである化合物を含む。

本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシによって二置換されたピリジニル、例えば２，６−ジメトキシピリジニル（例えば２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）である化合物を含む。

本発明による化合物の特定の例は、これらに制限されないが、
１． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
２． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−ピリミジン−５−イル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
３． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
４． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
５． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
６． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
７． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
８． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（４−メトキシ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
９． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
１０． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
１１． ５−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１２． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（１−メチル−２−オキソ−ピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
１３． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン、及び
１４． （４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
から選択される任意の化合物並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩を含んでよい。

式Ｉの化合物は、少なくとも４ａ位及び１０ｂ位にキラル中心を有し、かつ置換基Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１の意味によっては更なるキラル中心を１位、２位、３位及び４位に有するキラル化合物である。

従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる立体異性体及びそれらの塩を含む。

式Ｉの有利な化合物は、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある化合物である。純粋なシス−ジアステレオマー、純粋なシス−エナンチオマー及びその任意の混合比での混合物及び、例えばラセミ体が本願では特に有利である。

本文中で特に有利な化合物は、式Ｉで示され、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ^*：

に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。

例えば式Ｉ^*の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素の意味を有する場合には、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従う立体配置は４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。

エナンチオマーは、自体公知のように（例えば好適なジアステレオ異性化合物の調製及び分割によって）分割することができる。例えば、エナンチオマー分割は、式ＩＶで示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が前記の意味を有する出発化合物の段階で実施してよい。

エナンチオマーの分割は、例えば式ＩＶで示されるラセミ化合物と光学活性酸、有利にはカルボン酸との塩形成を実施し、引き続き塩の分割及び該塩からの所望の化合物の遊離を行うことによって実施してよい。この関連で挙げることができる光学活性カルボン酸の例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キニン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、３−ブロモショウノウスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸である。選択的に、式ＩＶのエナンチオマー的に純粋な出発化合物は、不斉合成によって製造することもできる。エナンチオマー的に純粋な出発化合物並びに式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物は、キラル分割カラム上でのクロマトグラフィー分割によって、キラル補助試薬による誘導体化、引き続きのジアステレオマー分割及びキラル補助基の除去によって、又は適当な溶剤からの（分別）結晶化によって得ることもできる。

式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨａｒが前記の意味を有する化合物は、以下の実施例に例として示される手順に従って製造することができる。更なる詳細について、式Ｉの化合物に好適な合成経路を以下の反応式１に概略する。前記の反応式１の第一段階では、式ＩＶで示され、その式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が前記の意味を有する化合物を、式ＩＩＩで示され、その式中のＨａｒが前記の意味を有しかつＸが好適な離脱基、有利には塩素原子を表す化合物と反応させて、式ＩＩで示され、その式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨａｒが前記の意味を有する化合物が得られる。

選択的に、式ＩＩで示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨａｒが前記の意味を有する化合物は、例えば式ＩＶで示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が前記の意味を有する化合物と式ＩＩＩで示され、Ｈａｒが前記の意味を有しかつＸがヒドロキシルである化合物から、当業者に公知のアミド結合架橋試薬と反応させることによって製造することもできる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。

反応式１：

式ＩＩＩの化合物は公知であるか、又は公知の方法に従って製造することができる。

反応式１内の後続の工程に示されるように、式Ｉで示され、その式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨａｒが前記の意味を有する化合物は、式ＩＩの相応の化合物の縮合環化によって得ることができる。前記の環状縮合は、当業者に自体公知のように又は以下の実施例に例として記載されるように、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，４２８０−４２８２に記載されるように）に従って適当な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン又はオキシ塩化リンの存在下に、適当な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は別の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で、又は更なる溶剤を使用せず、過剰の縮合剤を使用して、低減された温度で、又は室温で、又は高められた温度で、又は使用される溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。

必要に応じて、前記の環状縮合反応は、１種以上の好適なルイス酸、例えば好適な金属ハロゲン化物（例えば塩化物）又はスルホン酸塩（例えばトリフレート）、例えば希土類金属塩、例えば無水三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテレート、四塩化チタン又は、特に四塩化スズなどの存在下で実施できる。

塩素含有縮合剤（例えば五塩化リン）の存在下での環化と並行して、Ｈａｒ部を求核性又は求電子性の置換を行い、相応の塩素置換されたＨａｒ部を得ることは、殊に電子が豊富なＨａｒ基、例えばジメトキシピリジニル基、例えば２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル又は２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル基の場合に実施することができ、求電子性置換を実施でき、かつ殊に環状アミド構造を取り込むＨａｒ基（例えばＮＨ−ピリドン又はＮＨ−ピリミドン）の場合には、オキソ基の求核性置換を実施することができる。

式ＩＶの出発化合物の純粋なエナンチオマーの製造は、例えば国際出願ＷＯ００／４２０２０号に記載されるのと同様に実施することができる。

場合により、式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法によって転化させて、更なる式Ｉの化合物にすることもできる。殊に例えば、式Ｉで示され、
ａ）Ｒ６及び／又はＲ７が塩素である化合物から、式Ｉの更なる化合物をＮ求核試薬、Ｓ求核試薬又はＯ求核試薬での求核置換反応を介して得ることができる；
ｂ）Ｒ６がエステル基である化合物から、相応のカルボン酸を鹸化を介して得ることができる；
ｃ）Ｒ６がシアノ基である化合物から、相応のエステル化合物をアルコール分解と、得られた中間体意味のエステルの加水分解とを介して得ることができる。

ａ）、ｂ）及びｃ）で挙げられた方法は便宜上、当業者に公知の方法と同様に実施される。

更に、式Ｉの化合物は、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。

更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ）又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）"、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられている。

本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。

塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。

場合により本発明による化合物をその塩に変換できるか、又は場合により本発明による化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。

適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。

当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。

また本発明は、本発明による化合物の合成に有用な中間体、例えばそれらの塩、方法、及びプロセスに関する。

本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。

以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない他の式Ｉの化合物は、同様又は類似に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。

以下の実施例に最終化合物として挙げられる式Ｉの任意の又は全ての化合物並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びそのＮ−オキシドの塩は、本発明の有利な対象である。

実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎ．は分を表し、Ｒ_fは、薄層クロマトグラフィーにおける保持時間を表し、ｓ．ｐ．は、焼結点を表し、ＥＦは実験式を表し、ＭＷは分子量を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表し、ｆｎｄ．は実測値を表し、ｃａｌｃ．は計算値を表し、他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。

実施例
最終化合物
１． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
７２０ｍｇ（２．５２ミリモル）の（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルアミン及び１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、５１５ｍｇ（３．０３ミリモル）の２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び５８０ｍｇ（３．０３ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を添加し、そして該混合物を１時間撹拌する。１０ｍｌの水を添加する。相分離後に、有機層を、ＫＨＣＯ₃飽和溶液で抽出し、そしてジクロロメタンで再抽出する。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を除去することで、１．３７５ｇの粗生成物が得られ、それは更なる精製を行うことなく後続工程に直接使用される。

２．９１ｇ（１３．９６ミリモル）の五塩化リンを、５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、前記の粗生成物（１５ｍｌのジクロロメタン中に溶解されている）を添加する。１６時間後に、該反応混合物を２５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そして１０ｍｌの１０ＮのＮａＯＨと１０ｍｌの水との混合物（ｐＨ９〜１１）中に慎重に注ぐ。相分離とジクロロメタンでの再抽出後に、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することで、３２８ｍｇ（２工程にわたって３１％）の表題化合物が得られる。

Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓ 計算値：４１９．５ 実測値（ＭＨ＋）：４２０．３
化合物Ａ１と好適なカルボン酸とから出発して、以下の化合物を、実施例１に記載されるのと同様に又は類似にして得ることができる。

２． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−ピリミジン−５−イル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
３． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
４． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
５． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
６． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
７． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂ 計算値：４１６．４７ 実測値（ＭＨ＋）：４１７．２
８． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（４−メトキシ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
９． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：４３２．４７ 実測値（ＭＨ＋）：４３３．２
１０． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：４３２．４７ 実測値（ＭＨ＋）：４３３．２
１１． ５−［（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１２． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（１−メチル−２−オキソ−ピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
１３． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：４３２．４７ 実測値（ＭＨ＋）：４３３．２
１４． （４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン

出発化合物
Ａ１． （１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルアミン
１３．２ｇ（４２．１ミリモル）の化合物Ｂ１及び１３．７７５ｇ（２１０ミリモル）の亜鉛を、１００ｍｌのエタノール中に懸濁させ、そして加熱して還流させる。１８．５ｍｌの酢酸を３０ｍｌのエタノール中に溶解させたものを２時間かけて滴加する。該混合物を、更に２時間撹拌する。固体を濾別し、そして残りの溶液を蒸発させ、次いで２００ｍｌのクロロホルムと１００ｍｌの６ＮのＮａＯＨとで処理する。有機層を分離し、そして溶剤を除去することで、１３．９ｇの油状の残留物が得られる。該生成物を、１００ｍｌのクロロホルムと１００ｍｌの１ＮのＨＣｌとで処理する。有機層を分離し、そして廃棄し、水層のｐＨを、６ＮのＮａＯＨの添加によりアルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出する。溶剤を除去した後に、６．５ｇの表題化合物（５４％）が、帯黄色の油状物として得られる。

Ｂ１． ２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ニトロ−シクロヘキシル）−ベンゼン
１５．３ｇ（４８．８ミリモル）の化合物Ｃ１を、トルエン（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして１００ｍｇの触媒（Ｃ上のＰｄ）を添加する。該混合物を、水素雰囲気下（１バール）で、もはや水素が消費されなくなるまで撹拌する。該固体を濾別（セライト）し、そして溶剤を除去することで、１４．２ｇの無色の油状物が得られ、それは更なる精製を行わずに後続工程に使用される。

Ｃ１． ２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン
４１．００ｇ（１３０．９ミリモル）の化合物Ｄ１を、６５０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。５３ｍｌのナトリウムメタノレート（メタノール中３０％）を滴加する。−５℃に冷却した後に、６２．５ｍｌのリン酸（８５％）と２５０ｍｌのメタノールとの混合物を添加する。該混合物を、水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで２回抽出する。合した有機層を、水で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤を除去した後に、残りの油を、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製する。得られた残留物をエタノールから再結晶化させることで、１５．３ｇ（３７％）の表題化合物が得られる。

Ｄ１． ２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン
４６．００ｇ（１７７．５ミリモル）の化合物Ｅ１、１００ｍｇのヒドロキノン及び１００ｍｌのトルエンを、オートクレーブに入れる。−４０℃で、約４０ｇの１，３−ブタジエンを該混合物中で凝縮させ、オートクレーブを閉じ、その混合物を１６０℃で１６時間加熱する。出発材料が依然として存在するため、２５ｇの１，３−ブタジエンを、オートクレーブ中で凝縮させ、次いで１６０℃で更に２３時間加熱する。溶剤を除去し、そして油状残留物を酢酸エチルから再結晶化させることで、４２．９ｇ（７８％）の表題化合物が得られる。

Ｅ１． ３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
２．０ｇ（９．２５ミリモル）の化合物Ｆ１及び０．９２ｇ（１２．０ミリモル）の酢酸アンモニウムを、フラスコ中に入れ、そして１．４９ｍｌ（１．６９ｇ、２７．７５ミリモル）のニトロメタンと１５ｍｌの氷酢酸を添加する。１００℃で５時間撹拌した後に、更なる１ｍｌのニトロメタンを添加し、そして該混合物を１６時間加熱する。反応混合物を冷却することで生成物が結晶化し、それを濾過分離し、そして水（３×２０ｍｌ）で洗浄することで、乾燥後に、１．８８ｇ（７８％）の黄色の固体が得られる。
融点：１６４〜１６５℃

Ｆ１． ３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾアルデヒド
１０．０４ｇのイソバニリン及び１５．５ｇの炭酸カリウムをオートクレーブに入れる。５０ｍｌのＤＭＦを添加し、同様に１２．４４ｇの２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンを添加する。オートクレーブを密閉し、６０℃で２０時間加熱する。次いで固体を濾過分離し、そして１２０ｍｌのＤＭＦで洗浄する。約１２０ｍｌの溶剤を留去し、そして残留物を２００ｍｌの氷／水に注ぎ、その際、生成物が沈殿する。スラリーを３０分間撹拌した後に、生成物を濾過分離し、そして乾燥することで、１３．６９ｇの所望の生成物が得られる。
融点：６６〜６８℃

産業上利用性
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。

それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらにはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全または腎臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症、及び大脳の代謝抑制に関連する症状、例えば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、例えば、鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療並びに認知強化のために有用である。また更に、本発明の化合物は、真性糖尿病、白血病、骨粗鬆症の治療に有用である。

更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、薬理学的に有効な、かつ治療学的に効果的かつ認容される量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。

更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。

また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。

また本発明は、ホスホジエステラーゼによって媒介される疾患、特にＰＤＥ４に媒介される疾患、例えば本願明細書に記載されるか、又は当業者に周知の疾患を治療するための医薬品組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。

本発明はまた、本発明による化合物の、ＰＤＥ４阻害活性を有する医薬品組成物の製造のための使用に関する。

更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。

なおも更に、本発明は、本発明による１種以上の化合物及び製剤学的に認容性の助剤及び／又は賦形剤を含有する組成物に関する。

なおも更に、本発明は、本発明による１種以上の化合物及び製剤学的に認容性の担体を含有する組成物に関する。前記の組成物は、療法において、例えば前記の疾病の１種以上の治療、予防又は回復のために使用することができる。

またなおも更に本発明は、ＰＤＥ、特にＰＤＥ４阻害活性を有する本発明による医薬品組成物に関する。

更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している。

該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。

当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤、賦形剤、担体、ビヒクル、希釈剤又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。

本発明による医薬組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口送達が有利である。

呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。

エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の定量噴霧式エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。

使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にＦｒｉｇｅｎ）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。

吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（ｐｕｆｆｅｒ ｓｐｒａｙ）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。

皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬組成物の形で適用する。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。

本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．０１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．００３〜３ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様では、吸入による投与のための用量は１日あたり０．１〜３ｍｇであり、かつ全身治療（経口又は静脈内）の場合の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。

生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（Ｈ Ｔｅｎｏｒ ａｎｄ Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ，ｉｎ "Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔａｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"，２１−４０，"Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ"，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（ＪＥ Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４７：１２７−１６２，２０００）。

種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（ＭＭ Ｔｅｉｘｅｉｒａ，ＴｉＰＳ １８：１６４−１７０，１９９７）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４４：６８２−６９０，１９９１）又は好酸性（Ａ Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１４：８２１−８３１，１９９５）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Ｇａｎｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２１：２２１−２３１，１９９７，ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐ １２：３７７−３８６，１９９９）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（ＤＭ Ｅｓｓａｙａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５７：９６５−９７３，１９９９）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。

ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４Ｂ２（ＧＢ番号Ｍ９７５１５）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ９（５′−ＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。

組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥを、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０⁶細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。

ＳＦ２１昆虫細胞を約１０⁷細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ₂、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。

ＰＤＥ４Ｂ２活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書"ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ［³Ｈ］ｃＡＭＰ ＳＰＡ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ，ｃｏｄｅ ＴＲＫＱ ７０９０"を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ²⁺、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［³Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ₅₀値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。

Claims (13)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
   Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであるか、又は
   Ｒ１は、２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
   Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
   Ｒ３は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ３１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ３及びＲ３１は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレン基であり、
   Ｒ４は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ５は、水素であり、
   Ｒ５１は、水素であるか、又は
   Ｒ５及びＲ５１は、一緒になって、付加的な結合を表し、
   Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員ないし１０員の単環式もしくは縮合二環式の不飽和もしくは部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
   Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、スルファニル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２、ピリジル又は、完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
   Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
   Ｒ６１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ６２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
   Ｈｅｔ１は、Ｒ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個の更なるヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和もしくは不飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
   Ｒ６１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、スルファニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
   Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである］で示される化合物及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
2. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
   Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであるか、又は
   Ｒ１は、２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
   Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
   本発明による一実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつヘテロ原子を有さないベンゼン環と、その他の環中に、酸素、窒素及び硫黄から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子とを有する９員又は１０員の縮合二環式の部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
   前記Ｈａｒ環系は、親分子基に、ベンゼン環の任意の置換可能な炭素原子を介して結合されており、その際、
   Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲンであり、
   Ｒ７は、ハロゲンであるか、又は
   本発明によるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
   Ｃｙｃ２は、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は１０員の縮合二環式の完全に芳香族の環系であり、かつＣｙｃ２環系は、第一の成分（成分ｍ）及び第二の成分（成分ｎ）から構成されており、
   第一の成分は、ベンゼン環又はピリジン環であり、
   第二の成分は、前記の第一の成分ｍに縮合されており、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式のヘテロアリール環であり、その際、
   前記Ｃｙｃ２環系は、親分子基に、成分ｍの任意の置換可能な環炭素原子を介して結合されており、その際、
   Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   本発明による更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であるか、又は
   Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
   Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、スルファニル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２又はピリジルであり、その際、
   Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
   Ｒ６１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ６２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
   一側面においては、
   Ｈｅｔ１は、環窒素原子上でＲ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する５員ないし７員の飽和の単環式の複素環基であり、その際、
   Ｒ６１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   もう一つの側面においては、
   Ｈｅｔ１は、Ｒ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により更なる１〜３個の窒素原子とを有する５員の不飽和の単環式のヘテロアリール基であり、
   Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、スルファニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
   Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである、請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
3. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
   Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであるか、又は
   Ｒ１は、２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
   Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
   本発明による一実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｃｙｃ１であり、その際、
   Ｃｙｃ１は、そのベンゼン環上でハロゲンによって置換されていてよく、かつインドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又は３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、１−メチル−インドリニル、２−メチル−イソインドリニル、１−メチル−テトラヒドロキノリニル、２−メチル−テトラヒドロイソキノリニル、又は４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、クロメニル又は２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、その際、
   前記Ｃｙｃ１環系は、親分子基に、ベンゼン環の任意の置換可能な炭素原子を介して結合されているか、又は
   本発明によるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
   Ｃｙｃ２は、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９員又は１０員の縮合二環式の完全に芳香族の環系であり、かつＣｙｃ２環系は、第一の成分（成分ｍ）及び第二の成分（成分ｎ）から構成されており、
   第一の成分は、ベンゼン環又はピリジン環であり、かつ
   第二の成分は、前記の第一の成分ｍに縮合されており、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式のヘテロアリール環であり、その際、
   前記Ｃｙｃ２環系は、親分子基に、成分ｍの任意の置換可能な環炭素原子を介して結合されており、その際、
   Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   本発明の更にもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、その際、
   Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
   Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
   Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ６２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
   Ｈｅｔ１は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであるか、又は
   Ｈｅｔ１は、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、
   Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ヒドロキシル、オキソ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
   Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
   本発明によるなおも更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
   Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はピリジルであり、
   Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
4. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
   Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであるか、又は
   Ｒ１は、２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
   Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
   本発明による一実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｃｙｃ１であり、その際、
   Ｃｙｃ１は、そのベンゼン環上で塩素によって置換されていてよく、かつインドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又は３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、１−メチル−インドリニル、２−メチル−イソインドリニル、１−メチル−テトラヒドロキノリニル、２−メチル−テトラヒドロイソキノリニル、又は４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、クロメニル、又は２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、その際、
   前記Ｃｙｃ１環系は、親分子基に、ベンゼン環の任意の置換可能な炭素原子を介して結合されているか、又は
   本発明によるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
   Ｃｙｃ２は、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ
   ピラゾロピリジニル又は１−メチル−ピラゾロピリジニルであり、その際、これらの基が、親分子基にピリジン環を介して結合されていてよいか、
   ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、１−メチル−ベンゾイミダゾリル、１−メチル−インダゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−メチル−ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル又はシンノリニルであり、その際、これらの基が、親分子基にベンゼン環を介して結合されているか、
   のいずれかであり、
   Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
   本発明の更にもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、その際、
   Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
   Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
   Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ６２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
   Ｈｅｔ１は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであるか、又は
   Ｈｅｔ１は、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、
   Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ヒドロキシル、オキソ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
   Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
   本発明によるなおも更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
   Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はピリジルであり、
   Ｒ７は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
5. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
   Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであり、
   Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
   本発明による一実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｃｙｃ１であり、その際、
   Ｃｙｃ１は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルであるか、又は
   本発明によるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
   Ｃｙｃ２は、キノリン−６−イル、ベンゾフラザン−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル又は４−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル又はキノキサリン−５−イルであるか、又は
   本発明による更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されていてよく、かつピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、その際、
   Ｒ６は、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メトキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
   Ａは、結合又はエチレンであり、
   Ｒ６１は、メチルであり、
   Ｒ６２は、メチルであるか、又は
   Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
   Ｈｅｔ１は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルであるか、又は
   Ｈｅｔ１は、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、
   Ｒ７は、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はジメチルアミノであり、
   Ｒ８は、塩素又はメトキシであるか、又は
   本発明による更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、イソキサゾリル、１−メチルイミダゾリル又はピリジル−チアゾリルである、請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
6. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであり、
   Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
   本発明による一実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｃｙｃ１であり、その際、
   Ｃｙｃ１は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルであるか、又は
   本発明によるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、Ｃｙｃ２であり、その際、
   Ｃｙｃ２は、キノリン−６−イル、ベンゾフラザン−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル又は４−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル又はキノキサリン−５−イルであるか、又は
   本発明による更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イル、３−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、６−カルボキシ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル、４−クロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン−５−イル、３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル、４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、５−クロロ−２，６−ビスジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル又は２，４，６−トリメトキシ−ピリミジン−５−イルであるか、又は
   本発明によるなおも更なるもう一つの実施態様的詳細においては、
   Ｈａｒは、イソキサゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル又は２−（ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イルである、請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
7. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであり、
   Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
   Ｈａｒは、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イル、３−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、６−カルボキシ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル、５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル、４−クロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン−５−イル、３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル、４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、５−クロロ−２，６−ビスジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル及び２，４，６−トリメトキシ−ピリミジン−５−イルである、請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
8. ４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ^*：
   

   

   に示される立体配置を有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
9. 疾病の治療で使用するための、請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物。
10. 請求項１から８までのいずれか１項記載の１種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物。
11. 請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物を、呼吸器疾患の治療用の医薬組成物を製造するために用いる使用。
12. 患者における病気の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
13. 患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物を投与すること含む方法。