JP2000128762A - メラニン生成抑制剤及びこれを含有する美白用皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 メラニンの生成を抑制し、皮膚の色素沈着の
抑制や、日焼け等による皮膚の黒化、シミ、ソバカスの
防止・改善等に有効で、化粧品、外用医薬品等の皮膚外
用剤に安定的に配合可能なメラニン生成抑制剤を提供す
ること。 【解決手段】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒはグルコ−スおよびマルト−スから選ばれる
糖の残基を示す）で表されるトコフェロ−ル誘導体を有
効成分とするメラニン生成抑制剤並びにこれを含有する
美白用皮膚外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、メラニン生成抑制
剤及びこれを含有する美白用皮膚外用剤に関し、更に詳
細には、メラニンの生成を抑制し、日焼け後の色素沈着
・しみ・そばかす等の予防および改善に有用な優れた美
白効果を有するメラニン生成抑制剤並びにこれを含有す
る化粧料、外用医薬品等の美白用皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、美白用皮膚外用剤（例えば、
乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、ファンデー
ション等の化粧品や医薬部外品、分散液、軟膏剤、クリ
ーム剤、外用液等の外用医薬品など）には、日焼け等に
より生じる皮膚の黒化や炎症、色素沈着により生じるシ
ミ、ソバカス等の現象を防止するために、ビタミンＣ類
や、グルタチオン、ハイドロキノン及びその誘導体、胎
盤抽出物、植物抽出物等の美白剤が配合されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の美白剤を配合した皮膚外用剤では、美白剤の効果が十
分でなかったり、あるいは、製剤中で変質するなどして
所期の薬効が得られない場合が多く、その改善が望まれ
ていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
問題を解決するものとして広く種々の物質について美白
と深い関係のあるチロシナーゼ活性阻害効果及びメラニ
ン生成抑制効果を調べた結果、特定の構造を有するトコ
フェロール誘導体が高いチロシナーゼ活性阻害作用及び
メラニン生成抑制作用を有していることを見出し、本発
明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、下記一般式（１）

【化２】 （式中、Ｒはグルコ−スおよびマルト−スから選ばれる
糖の残基を示す）で表されるトコフェロ−ル誘導体を有
効成分とするメラニン生成抑制剤を提供するものであ
る。

【０００６】また本発明は、上記メラニン生成抑制剤を
含有する美白用皮膚外用剤を提供するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明のメラニン生成抑制剤の有
効成分である前記一般式（１）の化合物（以下、「化合
物（１）」という）は、トコフェロールの配糖体であ
り、トコフェロールとしては、ｄ体、ｌ体もしくはｄｌ
体のいずれでもよく、またα体、β体、γ体もしくはδ
体のいずれでもよい。具体的にはｄｌ−α−トコフェリ
ルグルコシド、ｄｌ−α−トコフェリルマルトシド、ｄ
ｌ−β−トコフェリルグルコシド、ｄｌ−β−トコフェ
リルマルトシド、ｄｌ−γ−トコフェリルグルコシド、
ｄｌ−γ−トコフェリルマルトシド、ｄｌ−δ−トコフ
ェリルグルコシド、ｄｌ−δ−トコフェリルマルトシ
ド、ｄ−α−トコフェリルグルコシド、ｄ−α−トコフ
ェリルマルトシド、ｄ−β−トコフェリルグルコシド、
ｄ−β−トコフェリルマルトシド、ｄ−γ−トコフェリ
ルグルコシド、ｄ−γ−トコフェリルマルトシド、ｄ−
δ−トコフェリルグルコシド、ｄ−δ−トコフェリルマ
ルトシド、ｌ−α−トコフェリルグルコシド、ｌ−α−
トコフェリルマルトシド、ｌ−β−トコフェリルグルコ
シド、ｌ−β−トコフェリルマルトシド、ｌ−γ−トコ
フェリルグルコシド、ｌ−γ−トコフェリルマルトシ
ド、ｌ−δ−トコフェリルグルコシド、ｌ−δ−トコフ
ェリルマルトシド等が例示される。これらは一種または
二種以上を組み合わせて用いることができる。

【０００８】化合物（１）は公知の化合物であるが、そ
の製造法の一例を示せば以下のとおりである。すなわ
ち、まずトコフェロ−ルと所望の過アセチル化糖を適当
な溶媒中、高温（例えば減圧下で８０〜１００℃程度）
でおよそ２〜５時間加熱反応させる。この反応により、
化合物（１）の製造中間体で基Ｒがアセチル化糖残査で
あるアセチル化誘導体が得られる。この反応における好
適な溶媒としては、例えばジブチルジエチレングリコ−
ル、トルエン等が用いられる。また、触媒として塩化第
二鉄を添加すると反応がスム−ズに進行するため好まし
い。出発物質として用いられるトコフェロ−ルは、α
−、β−、γ−、またはδ−トコフェロ−ルのいずれで
もよく、また過アセチル化糖は公知であるか、あるいは
所望の糖を公知のアセチル化法によってアセチル化する
ことにより製造できる。

【０００９】このようにして得られた過アセチル化糖誘
導体を、常法により脱アセチル化することにより化合物
（１）が得られる。脱アセチル化の方法としては、例え
ば無水メタノ−ル中、ナトリウムメトキシドの存在下、
室温で反応させた後、酢酸で中和して酢酸エチル等の有
機溶媒で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で処理する方法などが挙げられる。化合物（１）はアル
コ−ル、クロロホルム、ベンゼン等の有機溶媒に可溶、
水に難溶の安定な純品として得られ、さらに再結晶等の
常法に従い精製することができる。

【００１０】斯くして得られる化合物（１）は、強いメ
ラニン生成抑制作用を有するため、メラニン生成抑制剤
として有用なものである。このメラニン生成抑制剤は、
常法に従い、通常の皮膚外用剤として知られる種々の形
態の基剤に配合することにより、美白用皮膚外用剤とす
ることができる。

【００１１】また、本発明の美白用皮膚外用剤の好まし
い態様として、化合物（１）のメラニン生成抑制剤と組
合せた場合に、相乗的な効果が期待できる薬効成分、例
えば美白剤、活性酸素除去剤、抗酸化剤、抗炎症剤、紫
外線防止剤等から選ばれる一種または二種以上を配合し
た皮膚外用剤を挙げることができる。好適な薬効成分の
具体例としては、それぞれ以下に示すものが挙げられ
る。

【００１２】（美白剤）美白剤としては、例えば、グラ
ブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチ
ン及びこれらを含有するカンゾウ抽出物、ハイドロキノ
ン及びその誘導体並びにその塩、Ｎ，Ｎ’−ジアセチル
シスチンジメチル等のシステイン及びその誘導体並びに
その塩、Ｌ−アスコルビン酸、パルミチン酸Ｌ−アスコ
ルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトラパル
ミチン酸Ｌ−アスコルビル、リン酸Ｌ−アスコルビルマ
グネシウム、リン酸Ｌ−アスコルビルナトリウム、Ｌ−
アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム等のビタミン
Ｃ及びその誘導体並びにそれらの塩、グルタチオン及び
その誘導体並びにそれらの塩、胎盤抽出物、レゾルシン
及びその誘導体、センプクカ抽出物、ケイケットウ抽出
物、サンペンズ抽出物、ソウハクヒ抽出物、トウキ抽出
物、イブキトラノオ抽出物、クジン抽出物、サンザシ抽
出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出
物、マイカイカ抽出物、ゴカヒ抽出物、モッカ抽出物、
黒砂糖抽出物、小麦胚芽抽出物、インチンコウ抽出物、
ヨクイニン抽出物、タラノキ抽出物、アルテア抽出物、
ブドウ種子抽出物等が挙げられる。

【００１３】上記美白剤のうち、特に好ましいものとし
て、ビタミンＣ及びその誘導体並びにその塩、ハイドロ
キノン及びその誘導体並びにその塩、システイン及びそ
の誘導体並びにその塩、グラブリジン、グラブレン、リ
クイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含有するカ
ンゾウ抽出物並びに胎盤抽出物が挙げられる。

【００１４】（活性酸素除去剤）活性酸素除去剤として
は、例えば、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯ
Ｄ）、マンニトール、ベータカロチン等のカロテノイド
類、アスタキサンチン、ルチン及びその誘導体、ビリル
ビン、コレステロール、トリプトファン、ヒスチジン、
クエルセチン、クエルシトリン、カテキン、カテキン誘
導体、没食子酸、没食子酸誘導体、オウゴン抽出物、イ
チョウ抽出物、ユキノシタ抽出物、メリッサ抽出物、ゲ
ンノショウコ抽出物、ボタンピ抽出物、パセリ抽出物、
トルメンチラ抽出物、羅漢果抽出物、海藻抽出物、ヤシ
ャジツ抽出物、ジコッピ抽出物等が挙げられる。

【００１５】上記活性酸素除去剤のうち、特に好ましい
ものとして、マンニトール、ベータカロチン、オウゴン
抽出物およびイチョウ抽出物が挙げられる。

【００１６】（抗酸化剤）抗酸化剤としては、例えば、
酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミン
Ａ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、リボフラビ
ン、ピリドキシン、チアミン、ニコチン酸アミド、イノ
シトール、パントテン酸等のビタミンＢ類及びそれらの
誘導体並びにそれらの塩、コレカルシフェロール、エル
ゴカルシフェロール等のビタミンＤ類及びそれらの誘導
体並びにそれらの塩、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸
−ｄｌ−α−トコフェロール、リノレン酸−ｄｌ−α−
トコフェロール等のビタミンＥ及びその誘導体並びにそ
れらの塩、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロ
キシアニソール等が挙げられる。

【００１７】上記抗酸化剤のうち、特に好ましいものと
して、ビタミンＥ及びその誘導体並びにそれらの塩並び
にジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。

【００１８】（抗炎症剤）抗炎症剤としては、例えば、
グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノア
ンモニウム、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレ
チン酸ピリドキシン等のグリチルリチン酸及び／又はグ
リチルレチン酸及びそれらの誘導体ならびにそれらの
塩、メフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アラントイン、
グアイアズレン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、
コンドロイチン硫酸及びその塩、ε−アミノカプロン
酸、ジクロフェナクナトリウム、トラネキサム酸、アシ
タバ抽出物、アルニカ抽出物、アロエ抽出物、ウコン抽
出物、オトギリソウ抽出物、オウバク抽出物、カミツレ
抽出物、キンギンカ抽出物、クレソン抽出物、コンフリ
ー抽出物、サルビア抽出物、シコン抽出物、シソ抽出
物、シラカバ抽出物、チャ抽出物、トウキンセンカ抽出
物、ニワトコ抽出物、ホオウ抽出物、ムクロジ抽出物、
ヨモギ抽出液、ユーカリ抽出物、甜茶抽出物等が挙げら
れる。

【００１９】これらの抗炎症剤のうち、特に好ましいも
のとして、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グア
イアズレン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ε−
アミノカプロン酸、アロエ抽出物、シコン抽出物、シソ
抽出物並びにカミツレ抽出物が挙げられる。

【００２０】（紫外線防止剤）紫外線防止剤としては、
例えば、パラアミノ安息香酸（以下、ＰＡＢＡと略
す）、ＰＡＢＡエチル、ＰＡＢＡグリセリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルＰＡＢＡアミル、 Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡ
−２−エチルヘキシル、サリチル酸−２−エチルヘキシ
ル、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸ホモメ
ンチル、４−メトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、
４−メトキシケイ皮酸エトキシエチル、４−メトキシケ
イ皮酸カリウム、４−５−ジイソプロピルケイ皮酸メチ
ル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン
酸グリセリル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフ
ェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン
スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェ
ノンスルホン酸ナトリウム、２，２’−ジヒドロキシ−
４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒ
ドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン−５−
スルホン酸ナトリウム、２−４−ジヒドロキシベンゾフ
ェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾ
フェノン、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニ
ル）−ベンゾトリアゾール、ウロカニン酸、ウロカニン
酸エチル、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシ−ジベンゾ
イルメタン、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化セリウム、酸
化ジルコニウム、酸化鉄等が挙げられる。

【００２１】これら紫外線防止剤のうち、特に好ましい
ものとして、サリチル酸ホモメンチル、４−メトキシケ
イ皮酸−２−エチルヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メ
トキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、４−ｔ−ブ
チル−４’−メトキシ−ジベンゾイルメタン、酸化チタ
ンおよび酸化亜鉛が挙げられる。

【００２２】本発明の美白用皮膚外用剤における化合物
（１）の含有量は、好ましくは０．０００５〜５重量％
（以下、単に「％」で示す）であり、より好ましくは
０．００５〜３％である。この範囲内では、化合物
（１）を安定に配合でき、かつ高いメラニン生成抑制効
果を発揮することができるため特に好ましい。また、上
記の薬効成分と組み合わせた場合にも極めて優れた美白
効果を発揮できる。

【００２３】一方、本発明の美白用皮膚外用剤におい
て、メラニン生成抑制剤と組み合わせて用いられる上記
の薬効成分の配合量は、その種類により相違するが、下
記表１に例示する範囲においては、製剤及び製剤中の化
合物（１）の経時安定性に影響を及ぼすことがなく、よ
り高い美白効果に加え、活性酸素除去効果、抗酸化効
果、抗炎症効果および紫外線防止効果剤を発揮させるこ
とができ、しかも使用感の良好な美白用皮膚外用剤が得
られるので、特に好ましい。なお、各成分として植物抽
出物などを抽出液のまま用いる場合は、乾燥固形分とし
て以下の範囲であればよい。

【００２４】

【表１】 ─────────────────────────────────── 薬効成分 好ましい配合量（％） 特に好ましい配合量（％） ─────────────────────────────────── 美白剤 ０．００００１〜１０ ０．０００１〜５ 活性酸素除去剤 ０．００００１〜５ ０．０００１〜３ 抗酸化剤 ０．００００１〜５ ０．０００１〜３ 抗炎症剤 ０．００００１〜５ ０．０００１〜３ 紫外線防止剤 ０．０１〜２０ ０．１〜１５ ───────────────────────────────────

【００２５】本発明の美白用皮膚外用剤の形態の例とし
ては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧
水、パック、洗浄料、ファンデーション、白粉等のメー
キャップ化粧料、分散液、軟膏，クリーム剤等の化粧料
や外用医薬品等とすることができる。

【００２６】また、皮膚外用剤の形態に応じ、上記成分
以外に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる
成分、例えば、精製水、低級アルコール、多価アルコー
ル、油脂、ロウ、鉱物油、脂肪酸、粉体、金属セッケ
ン、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増粘剤、色素、植物又は
動物系原料由来の抽出物、ビタミン類、アミノ酸類、ホ
ルモン類、殺菌剤、防腐剤、角質溶解剤、酵素、清涼
剤、安定化剤、金属イオンキレート剤、血行促進剤、精
油、消臭剤、保湿剤、香料等を適宜用いることができ
る。

【００２７】

【実施例】次に製造例、試験例及び実施例を挙げて本発
明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらになんら制
約されるものではない。

【００２８】製造例１ ｄｌ−α−トコフェリルグルコシドの製造：ｄｌ−α−
トコフェロ−ル５０ｇ、Ｄ−グルコ−スペンタアセテ−
ト２２．６ｇおよび塩化第二鉄２．３ｇをジブチルジエ
チレングリコ−ル１００ｍＬに溶解し、減圧下、９０〜
９４℃で２時間反応させる。反応終了後、反応液に４％
重曹水１００ｍＬを加え、更にトルエン１００ｍＬを加
えてセライト濾過する。その後、４％重曹水１００ｍＬ
及び水１００ｍＬで４回洗浄後、セライト濾過する。得
られた溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムにて出
発原料のｄｌ−α−トコフェロ−ルを除去したアセチル
化糖誘導体を得る。

【００２９】得られたアセチル化糖誘導体をメタノ−ル
２００ｍＬに溶解し、そこに２８％ナトリウムメチラ−
トのメタノ−ル溶液１０ｍＬを加え、室温で２時間反応
させる。反応後、酢酸１０ｍＬで中和し、濃縮後酢酸エ
チル２００ｍＬに溶解して、４％重曹水３００ｍＬ及び
水４００ｍＬで洗浄する。重曹洗浄水から酢酸エチル２
００ｍＬで再抽出し、先の酢酸エチル溶液と合わせて濃
縮することにより、６３．５ｇの油状物を得た。これを
シリカゲルカラムにて処理したのち得られた結晶をメタ
ノ−ルにて再結晶して精製し、標記化合物を得た。得ら
れた化合物の物性を以下に示す。

【００３０】融点：１５１．７℃ 薄層クロマトグラフィ−： 展開溶媒；クロロホルム−メタノ−ル ５：１における
スポット Ｒｆ値；０．４３（単一スポット） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ４．５８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ） 〔α〕²⁴＝−４．３（Ｃ＝１．００、メタノ−ル）

【００３１】製造例２ ｄｌ−α−トコフェリルマルトシドの製造：ｄｌ−α−
トコフェロ−ル５０ｇ、β−Ｄ−マルトピラノ−スオク
タアセテ−ト１１．０ｇおよび塩化第二鉄１．１ｇをト
ルエン１００ｍＬを仕込み、減圧下で９０〜９４℃で３
時間反応させる。反応終了後、４％重曹水１００ｍＬを
加え、更にトルエン１００ｍＬを加えてセライト濾過す
る。その後、４％重曹水１００ｍＬ及び水１００ｍＬで
４回洗浄後、セライト濾過する。得られた溶液を減圧下
で濃縮し、シリカゲルカラムにて出発原料のｄｌ−α−
トコフェロ−ルを除去したアセチル化糖誘導体を得る。

【００３２】得られたアセチル化糖誘導体をメタノ−ル
２００ｍＬに溶解し、そこに２８％ナトリウムメチラ−
トのメタノ−ル溶液１０ｍＬを加え室温で２時間反応さ
せる。反応後、酢酸１０ｍＬで中和し、濃縮後酢酸エチ
ル２００ｍＬに溶解して、４％重曹水３００ｍＬ及び水
４００ｍＬで洗浄する。重曹洗浄水から酢酸エチル２０
０ｍＬで再抽出し、先の酢酸エチル溶液と合わせて濃縮
することにより、２７．４ｇの油状物を得た。これをシ
リカゲルカラムにて処理したのち得られた結晶をメタノ
−ルにて再結晶して精製し、標記化合物を得た。得られ
た化合物の物性を以下に示す。

【００３３】薄層クロマトグラフィ−： 展開溶媒；クロロホルム−メタノ−ル ５：１における
スポット Ｒｆ値；０．２１（単一スポット） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．３０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ） 〔α〕²⁴＝４８．０５（Ｃ＝２．００、クロロホルム）

【００３４】参考例１ ソウハクヒ抽出物、クジン抽出物の製造：ソウハクヒ
（日局）、クジン（日局）各１０ｇに、含水濃度５０％
（ｖ／ｖ）のエチルアルコール１００ｍｌを加え、室
温にて３日間抽出を行ったのち濾過してソウハクヒ抽出
物及びクジン抽出物を得た。このとき乾燥固形分は、ソ
ウハクヒ抽出物が１．８％、クジン抽出物が２．８％で
あった。

【００３５】試験例１ チロシナーゼ活性阻害試験：下記方法により、製造例１
で得たｄｌ−α−トコフェリルグルコシド、製造例２で
得たｄｌ−α−トコフェリルマルトシド、比較例として
すでにチロシナーゼ活性阻害作用のあることが知られて
いる参考例１のソウハクヒ抽出物について、チロシナー
ゼ活性阻害率を調べた。すなわち、各試料に酵素溶液
［シグマ社製、２８，０００単位のチロシナーゼ１０ｍ
ｇを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２０ｍｌに溶
解したもの］０．１ｍｌを加え、さらに０．１Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ６．８）を加え４．０ｍｌとし、これを２
５℃にて１０分間インキュベートした。

【００３６】次いで、これにあらかじめ２５℃に保って
おいた基質溶液［Ｌ−ＤＯＰＡ（東京化成製）１９８．
０ｍｇを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）１００ｍ
ｌに溶解したもの］１．０ｍｌを加え、１０分間反応せ
しめた。反応後、４７５ｎｍにおける吸光度（ＯＤ_Ｓ）
を測定した。同様に、加熱失活させた前記酵素を用いて
反応させた時の吸光度（ＯＤ_ＨＥ）及び試料無添加のと
きの吸光度（ＯＤ_Ｂ）を測定し、次式よりチロシナーゼ
活性の活性阻害率を算出した。

【００３７】

【数１】 ＯＤ_Ｓ ：試料添加時の吸光度 ＯＤ_Ｂ ：試料無添加時の吸光度 ＯＤ_ＨＥ ：酵素不活性時の吸光度

【００３８】（結果）

【表２】

【００３９】表２の結果から明らかなごとく、製造例１
で得たｄｌ−α−トコフェリルグルコシド、製造例２で
得たｄｌ−α−トコフェリルマルトシドは、いずれも高
いチロシナーゼ活性阻害作用を示した。

【００４０】試験例２ 培養細胞によるメラニン生成抑制試験：２枚の６穴シャ
ーレに培地を適量採取し、マウス由来Ｂ１６メラノーマ
細胞を播種し、３７℃、二酸化炭素濃度５％中にて静置
する。翌日、製造例１および２並びに参考例１で得た各
サンプルを、所定の最終濃度となるように調整した検体
調製液とし、これをシャーレに添加混和する。培養５日
目に培地を交換し、再度検体調製液を添加する。翌日、
培地を除去し、１枚のシャーレについて、細胞をリン酸
緩衝液にて洗浄した後回収し、Ｂ１６メラノーマ培養細
胞の白色化度を以下の基準にて目視にて評価した。ま
た、すでにメラニン生成抑制作用のあることが知られて
いる参考例１で得たクジン抽出物についても同様の試験
をおこなった。

【００４１】（判定基準） ＋＋：対照に対して極めて白色である。 ＋：対照に対してあきらかに白色である。 ±：対照に対してやや白色である。 −：対照と同じ黒色である。

【００４２】残りの１枚のシャーレについて、細胞をホ
ルマリン固定後、１％クリスタルバイオレット溶液を添
加し染色した。各検体濃度に対する生存細胞数（Ａ）及
び対照の細胞数（Ｂ）をモノセルレーターによって測定
し、下式により細胞生存率を算出した。以上の結果を表
３に示す。

【００４３】

【数２】

【００４４】（結果）

【表３】

【００４５】製造例１で得たｄｌ−α−トコフェリルグ
ルコシド、製造例２で得たｄｌ−α−トコフェリルマル
トシドは、高いメラニン生成抑制作用を有し、かつＢ１
６メラノーマ培養細胞に対し毒性が低いことが認められ
た。

【００４６】実施例１ 美白効果試験：表４に示す組成及び下記製法でクリーム
を調製し、その美白効果を調べた。

【００４７】（組成）

【表４】

【００４８】（製法） Ａ．成分（１）〜（７）、（１１）〜（１３）を混合
し、加熱して７０℃に保つ。 Ｂ．成分（９）及び（１５）を混合し、加熱して７０℃
に保つ。 Ｃ．ＡにＢを加え、混合した後冷却する。 Ｄ．Ｃに成分（８）、（１０）及び（１４）を添加し、
クリームを得た。

【００４９】（試験方法）被験クリーム１品につき２８
〜５５才の女性１５名をパネルとし、毎日朝と夜の２
回、１２週間にわたって洗顔後に被験クリームの適量を
顔面に塗布した。塗布による美白効果を以下の基準によ
って評価した。その結果を表５に示す。

【００５０】（評価基準） ＜評価＞ ＜内 容＞ 有 効 ： 肌のくすみが目立たなくなった。 やや有効 ： 肌のくすみがあまり目立たなくなった。 無 効 ： 使用前と変化なし。

【００５１】

【表５】

【００５２】表５の結果に示される如く、本発明品１〜
６のクリームは、これらを皮膚に適用することにより、
肌の「くすみ」等の発生を防止、改善することができ、
美しい肌とすることが明らかとなった。

【００５３】 実施例２ 化粧水： （処方） （％） （１）ｄｌ−α−トコフェリルグルコシド（＊１） ０．５ （２）カンゾウ抽出物（＊２） ０．５ （３）イチョウ抽出物（＊３） ０．０１ （４）グリセリン ５．０ （５）１，３−ブチレングリコール ６．５ （６）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン １．２ モノラウリン酸エステル （７）エチルアルコール ８．０ （８）防腐剤 適量 （９）香料 適量 （１０）精製水 残量 ＊１ 製造例１で製造したもの ＊２ 丸善製薬社製 ＊３ 常盤植物化学研究所社製

【００５４】（製法） Ａ．成分（１）及び（６）〜（９）を混合溶解する。 Ｂ．成分（２）〜（５）及び（１０）を混合溶解する。 Ｃ．ＡとＢを混合して均一にし、化粧水を得た。

【００５５】 実施例３ 化粧水： （処方） （％） （１）ｄｌ−α−トコフェリルマルトシド（＊１） ０．５ （２）オウゴン抽出物（＊２） ０．５ （３）クエン酸 ０．１ （４）クエン酸ナトリウム ０．３ （５）酢酸−ｄｌ−α−トコフェロール（＊３） ０．０５ （６）１，３−ブチレングリコール ４．０ （７）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）硬化ヒマシ油 １．０ （８）エチルアルコール １５．０ （９）防腐剤 適 量 （１０）香料 適 量 （１１）精製水 残 量 ＊１ 製造例２で製造したもの ＊２ 一丸ファルコス社製 ＊３ エーザイ社製

【００５６】（製法） Ａ．成分（１）、（５）及び（７）〜（１０）を混合溶
解する。 Ｂ．成分（２）〜（４）、（６）及び（１１）を混合溶
解する。 Ｃ．ＡとＢを混合して化粧水を得た。

【００５７】 実施例４ 乳液： （処方） （％） （１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン １．０ モノステアレート （２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン ０．５ テトラオレエート （３）グリセリルモノステアレート １．０ （４）ステアリン酸 ０．５ （５）ベヘニルアルコール ０．５ （６）スクワラン ８．０ （７）防腐剤 適 量 （８）ｄｌ−α−トコフェリルグルコシド（＊１） ０．０１ （９）ｄｌ−α−トコフェリルマルトシド（＊２） ０．０５ （１０）カルボキシビニルポリマー ０．１ （１１）水酸化ナトリウム ０．０５ （１２）エチルアルコール ５．０ （１３）精製水 残 量 （１４）香料 適 量 ＊１ 製造例１で製造したもの ＊２ 製造例２で製造したもの

【００５８】（製法） Ａ．成分（１）〜（９）を加熱混合し、７０℃に保つ。 Ｂ．成分（１０）〜（１３）を加熱混合し、７０℃に保
つ。 Ｃ．ＢにＡを加えて混合し、均一に乳化する。 Ｄ．Ｃを冷却後（１４）を加え、均一に混合して乳液を
得た。

【００５９】 実施例５ 乳液： （処方） （％） （１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン １．０ モノステアレート （２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビット ０．５ テトラオレエート （３）グリセリルモノステアレート １．０ （４）ステアリン酸 ０．５ （５）ベヘニルアルコール ０．５ （６）スクワラン ８．０ （７）４−メトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル（＊１） ２．０ （８）ｄｌ−α−トコフェリルグルコシド（＊２） ３．０ （９）グリチルリチン酸ジカリウム（＊３） ０．１ （１０）カルボキシビニルポリマー ０．１ （１１）水酸化ナトリウム ０．０５ （１２）エチルアルコール ５．０ （１３）防腐剤 適 量 （１４）香料 適 量 （１５）精製水 残 量 ＊１ ＢＡＳＦ社製 ＊２ 製造例１で製造したもの ＊３ 丸善製薬社製

【００６０】（製法） Ａ．成分（１）〜（８）及び（１３）を加熱混合し、７
０℃に保つ。 Ｂ．成分（９）〜（１２）及び（１５）を加熱混合し、
７０℃に保つ。 Ｃ．ＢにＡを加えて混合し、均一に乳化する。 Ｄ．Ｃを冷却後（１４）を加え、均一に混合して乳液を
得た。

【００６１】 実施例６ クリーム： （処方） （％） （１）ポリオキシエチレン（４０Ｅ．Ｏ．）モノステアレート ２．０ （２）グリセリンモノステアレート（自己乳化型） ５．０ （３）ステアリン酸 ５．０ （４）ベヘニルアルコール ０．５ （５）スクワラン １５．０ （６）イソオクタン酸セチル ５．０ （７）防腐剤 適 量 （８）１，３−ブチレングリコール ５．０ （９）ｄｌ−α−トコフェリルマルトシド（＊１） １．０ （１０）精製水 残 量 （１１）香料 適 量 ＊１ 製造例２で製造したもの

【００６２】（製法） Ａ．成分（１）〜（７）及び（９）を７０℃にて加熱溶
解する。 Ｂ．成分（８）、（１０）を７０℃に加熱する。 Ｃ．ＡをＢに加え、冷却しながら成分（１１）を加え、
クリームを得た。

【００６３】 実施例７ クリーム： （処方） （％） （１）ポリオキシエチレン（４０Ｅ．Ｏ．）モノステアレート ２．０ （２）グリセリンモノステアレート（自己乳化型） ５．０ （３）ステアリン酸 ５．０ （４）ベヘニルアルコール ０．５ （５）スクワラン １５．０ （６）イソオクタン酸セチル ５．０ （７）４−メトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル（＊１） ３．０ （８）グリチルレチン酸ステアリル（＊２） ０．２ （９）１，３−ブチレングリコール ５．０ （１０）ｄｌ−α−トコフェリルマルトシド（＊３） ０．５ （１１）シソ抽出物（＊４） ０．５ （１２）胎盤抽出物（＊５） ０．５ （１３）香料 適 量 （１４）防腐剤 適 量 （１５）精製水 残 量 ＊１ ＢＡＳＦ社製 ＊２ 丸善製薬社製 ＊３ 製造例２で製造したもの ＊４ 丸善製薬社製 ＊５ ニチレイ社製

【００６４】（製法） Ａ．成分（１）〜（８）、（１０）及び（１４）を７０
℃にて加熱溶解する。 Ｂ．成分（９）及び（１５）を７０℃に加熱する。 Ｃ．ＡをＢに加え、冷却する。 Ｄ．Ｃに成分（１１）〜（１３）を加え、クリームを得
た。

【００６５】 実施例８ 軟膏： （処方） （％） （１）ステアリン酸 １８．０ （２）セタノール ４．０ （３）トリエタノールアミン ２．０ （４）グリセリン ５．０ （５）ｄｌ−α−トコフェリルグルコシド（＊１） ５．０ （６）ホップ抽出物（＊２） １．０ （７）リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム（＊３） １．０ （８）２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン ０．０５ スルホン酸ナトリウム（＊４） （９）精製水 残 量 ＊１ 製造例１で製造したもの ＊２ 丸善製薬社製 ＊３ 和光純薬社製 ＊４ メルク社製

【００６６】（製法） Ａ．成分（３）、（４）及び（８）、（９）の一部を加
熱混合し、７５℃に保つ。 Ｂ．成分（１）、（２）及び（５）を加熱混合し、７５
℃に保つ。 Ｃ．ＡをＢに徐々に加える。 Ｄ．Ｃを冷却しながら（９）の残部で溶解した成分
（６）及び（７）を加え、軟膏を得た。

【００６７】 実施例９ ゲル軟膏： （処方） （％） （１）カルボキシビニルポリマー １．０ （２）トリエタノールアミン １．０ （３）エチルアルコール ２０．０ （４）ｄｌ−α−トコフェリルグルコシド（＊１） ３．０ （５）ｄｌ−α−トコフェリルマルトシド（＊２） ０．００５ （６）精製水 残 量 （７）パルミチン酸レチノール（＊３） １．０ （８）テトラパルミチン酸Ｌ−アスコルビル（＊４） １．０ （９）２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（＊５） ０．０５ ＊１ 製造例１で製造したもの ＊２ 製造例２で製造したもの ＊３ 日本ロシュ社製 ＊４ 日本サ―ファクタント社製 ＊５ シグマ社製

【００６８】（製法） Ａ．成分（１）、（２）及び（６）を加熱混合し、７５
℃に保つ。 Ｂ．成分（３）〜（５）、（７）〜（９）を加熱混合
し、７５℃に保つ。 Ｃ．ＡをＢに徐々に加え、冷却し、ゲル軟膏を得た。

【００６９】実施例２及び３の化粧水、実施例４及び５
の乳液、実施例６及び７のクリーム、実施例８の軟膏、
実施例９のゲル軟膏はいずれも皮膚に適用することによ
り、肌の「くすみ」等の発生を防止するとともに、シミ
等の色素沈着も改善することができ、透明感のある美し
い肌にするものであった。

【００７０】 実施例１０ パック： （処方） （％） （１）ポリビニルアルコール ２０．０ （２）エチルアルコール ２０．０ （３）グリセリン ５．０ （４）カオリン ６．０ （５）ｄｌ−α−トコフェリルマルトシド（＊１） ０．０１ （６）防腐剤 適 量 （７）香料 適 量 （８）精製水 残 量 ＊１ 製造例２で製造したもの

【００７１】（製法） Ａ．成分（１）、（３）、（４）及び（８）を混合し、
７０℃に加熱し、撹拌する。 Ｂ．成分（２）、（５）及び（６）を混合する。 Ｃ．上記Ｂを先のＡに加え、混合した後、冷却して
（７）を均一に分散してパックを得た。

【００７２】 実施例１１ パック： （処方） （％） （１）ポリビニルアルコール ２０．０ （２）エチルアルコール ２０．０ （３）グリセリン ５．０ （４）カオリン ６．０ （５）ｄｌ−α−トコフェリルグルコシド（＊１） １．０ （６）アロエ抽出物（＊２） ３．０ （７）海藻抽出物（＊３） １．５ （８）防腐剤 ０．２ （９）香料 ０．１ （１０）精製水 残量 ＊１ 製造例１で製造したもの ＊２ 丸善製薬社製 ＊３ 丸善製薬社製

【００７３】（製法） Ａ．成分（１）、（３）、（４）及び（１０）を混合
し、７０℃に加熱し、撹拌する。 Ｂ．成分（２）、（５）及び（８）を混合する。 Ｃ．上記Ｂを先のＡに加え、混合した後、冷却して成分
（６）、（７）及び（９）を均一に分散してパックを得
た。

【００７４】実施例１０及び１１のパックは皮膚に適用
することにより、皮膚のきめを整え、肌の「くすみ」等
の発生を防止するとともに、シミ等の色素沈着も改善す
ることができ、透明感のある美しい肌にするものであっ
た。

【００７５】 実施例１２ リキッドファンデーション： （処方） （％） （１）ラノリン ７．０ （２）流動パラフィン ５．０ （３）ステアリン酸 ２．０ （４）セタノール １．０ （５）グリセリン ５．０ （６）トリエタノールアミン １．０ （７）カルボキシメチルセルロース ０．７ （８）精製水 残 量 （９）マイカ １５．０ （１０）タルク ６．０ （１１）着色顔料 ６．０ （１２）ｄｌ−α−トコフェリルグルコシド（＊１） ０．００５ （１３）香料 適 量 ＊１ 製造例１で製造したもの

【００７６】（製法） Ａ．成分（１）〜（４）及び（１２）を加熱混合する。 Ｂ．Ａに成分（９）〜（１１）を加え、均一に混合し、
７０℃に保つ。 Ｃ．成分（５）〜（８）を均一に溶解し、７０℃に保
つ。 Ｄ．ＢにＣを添加して、均一に乳化する。 Ｅ．Ｄを冷却後、成分（１３）を添加してリキッドファ
ンデーションを得た。

【００７７】 実施例１３ リキッドファンデーション： （処方） （％） （１）ラノリン ７．０ （２）流動パラフィン ５．０ （３）ステアリン酸 ２．０ （４）セタノール １．０ （５）グリセリン ５．０ （６）トリエタノールアミン １．０ （７）カルボキシメチルセルロース ０．７ （８）精製水 残 量 （９）マイカ １５．０ （１０）タルク ６．０ （１１）酸化チタン ３．０ （１２）着色顔料 ６．０ （１３）ｄｌ−α−トコフェリルマルトシド（＊１） ０．０５ （１４）ヨクイニン抽出物（＊２） ０．０５ （１５）ベータカロチン（＊３） ０．１ （１６）香料 適 量 ＊１ 製造例２で製造したもの ＊２ 丸善製薬社製 ＊３ シグマ社製

【００７８】（製法） Ａ．成分（１）〜（４）、（１３）及び（１５）を加熱
混合する。 Ｂ．Ａに成分（９）〜（１２）を加え、均一に混合し、
７０℃に保つ。 Ｃ．成分（５）〜（８）を均一に溶解し、７０℃に保
つ。 Ｄ．ＢにＣを添加して、均一に乳化する。 Ｅ．Ｄを冷却後、成分（１４）及び（１６）を添加して
リキッドファンデーションを得た。

【００７９】実施例１２及び１３のリキッドファンデー
ションは、いずれも皮膚に適用することにより、肌の
「くすみ」等の発生を防止するとともに、シミ等の色素
沈着も改善することができ、透明感のある美しい肌にす
るものであった。

【００８０】

【発明の効果】本発明のメラニン生成抑制剤は、皮膚の
色素沈着に高い抑制効果を発揮するため、日焼け等によ
る皮膚の黒化、シミ、ソバカスの防止・改善等に有効で
あり、美容や医療において極めて有用なものである。ま
た、上記メラニン生成抑制剤を含有する本発明の美白用
皮膚外用剤は、優れた美白効果を示すとともに、有効成
分が安定的に配合されており、しかも特定の薬効成分と
組み合わせることによって、相乗的により優れた効果を
発揮するものである。 以 上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｈ Ｂ Ｖ 7/42 7/42 (72)発明者 成 英次 東京都北区栄町48番18号 株式会社コーセ ー研究本部内 (72)発明者 片山 剛 兵庫県明石市大久保町大久保町461−７ (72)発明者 木野村 圭右 兵庫県加古川市加古川町美乃利124−１ プランドール加古川208号 Ｆターム(参考） 4C083 AA071 AA072 AA082 AA111 AA112 AB032 AB211 AB231 AB241 AB242 AB442 AC022 AC031 AC032 AC072 AC122 AC131 AC232 AC242 AC311 AC341 AC342 AC352 AC402 AC421 AC422 AC432 AC442 AC471 AC481 AC542 AC551 AC581 AC621 AC791 AC792 AC841 AC851 AD092 AD272 AD341 AD391 AD392 AD411 AD471 AD491 AD492 AD512 AD621 AD631 AD641 AD642 AD651 AD661 AD662 BB46 BB47 CC02 CC03 CC04 CC05 CC07 CC12 DD23 DD31 DD41 EE06 EE12 EE16 EE17

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒはグルコ−スおよびマルト−スから選ばれる
   糖の残基を示す）で表されるトコフェロ−ル誘導体を有
   効成分とするメラニン生成抑制剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載のメラニン生成抑制剤を含
   有する美白用皮膚外用剤。
3. 【請求項３】 さらに、美白剤、活性酸素除去剤、抗酸
   化剤、抗炎症剤、紫外線防止剤よりなる群から選ばれる
   薬効成分の一種または二種以上を含有することを特徴と
   する請求項２記載の美白用皮膚外用剤。
4. 【請求項４】 美白剤が、グラブリジン、グラブレン、
   リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含有する
   カンゾウ抽出物、ハイドロキノン及びその誘導体並びに
   その塩、システイン及びその誘導体並びにその塩、ビタ
   ミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩、グルタチオン
   及びその誘導体並びにそれらの塩、胎盤抽出物、レゾル
   シン及びその誘導体、センプクカ抽出物、ケイケットウ
   抽出物、サンペンズ抽出物、ソウハクヒ抽出物、トウキ
   抽出物、イブキトラノオ抽出物、クジン抽出物、サンザ
   シ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽
   出物、マイカイカ抽出物、ゴカヒ抽出物、モッカ抽出
   物、黒砂糖抽出物、小麦胚芽抽出物、インチンコウ抽出
   物、ヨクイニン抽出物、タラノキ抽出物、アルテア抽出
   物並びにブドウ種子抽出物よりなる群から選ばれた一種
   または二種以上である請求項３記載の美白用皮膚外用
   剤。
5. 【請求項５】 活性酸素除去剤が、スーパーオキサイド
   ディスムターゼ（ＳＯＤ）、マンニトール、ベータカロ
   チン等のカロテノイド類、アスタキサンチン、ルチン及
   びその誘導体、ビリルビン、コレステロール、トリプト
   ファン、ヒスチジン、クエルセチン、クエルシトリン、
   カテキン、カテキン誘導体、没食子酸、没食子酸誘導
   体、オウゴン抽出物、イチョウ抽出物、ユキノシタ抽出
   物、メリッサ抽出物、ゲンノショウコ抽出物、ボタンピ
   抽出物、パセリ抽出物、トルメンチラ抽出物、羅漢果抽
   出物、海藻抽出物、ヤシャジツ抽出物並びにジコッピ抽
   出物よりなる群から選ばれた一種または二種以上である
   請求項３記載の美白用皮膚外用剤。
6. 【請求項６】 抗酸化剤が、ビタミンＡ類及びそれらの
   誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＢ類及びそれらの誘
   導体並びにそれらの塩、ビタミンＤ類及びそれらの誘導
   体並びにそれらの塩、ビタミンＥ及びその誘導体並びに
   それらの塩、ジブチルヒドロキシトルエン並びにブチル
   ヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれた一種また
   は二種以上である請求項３記載の美白用皮膚外用剤。
7. 【請求項７】 抗炎症剤が、グリチルリチン酸、グリチ
   ルレチン酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、インド
   メタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アラント
   イン、グアイアズレン及びそれらの誘導体並びにそれら
   の塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ε−アミノカプ
   ロン酸、ジクロフェナクナトリウム、トラネキサム酸、
   アシタバ抽出物、アルニカ抽出物、アロエ抽出物、ウコ
   ン抽出物、オトギリソウ抽出物、オウバク抽出物、カミ
   ツレ抽出物、キンギンカ抽出物、クレソン抽出物、コン
   フリー抽出物、サルビア抽出物、シコン抽出物、シソ抽
   出物、シラカバ抽出物、チャ抽出物、トウキンセンカ抽
   出物、ニワトコ抽出物、ホオウ抽出物、ムクロジ抽出
   物、ヨモギ抽出液、ユーカリ抽出物並びに甜茶抽出物よ
   りなる群から選ばれた一種または二種以上である請求項
   ３記載の美白用皮膚外用剤。
8. 【請求項８】 紫外線防止剤が、パラアミノ安息香酸、
   パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセ
   リル、Ｎ，Ｎ−ジメチルパラアミノ安息香酸アミル、
   Ｎ，Ｎ−ジメチルパラアミノ安息香酸−２−エチルヘキ
   シル、サリチル酸−２−エチルヘキシル、サリチル酸エ
   チレングリコール、サリチル酸ホモメンチル、４−メト
   キシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、４−メトキシケイ
   皮酸エトキシエチル、４−メトキシケイ皮酸カリウム、
   ４−５−ジイソプロピルケイ皮酸メチル、ジパラメトキ
   シケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、２
   −ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒド
   ロキシ−４−メトキシベンゾフェノンスルホン酸、２−
   ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンスルホン酸ナ
   トリウム、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメト
   キシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，
   ４’−ジメトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナト
   リウム、２−４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，
   ２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２
   −（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−ベンゾト
   リアゾール、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、４−
   ｔ−ブチル−４’−メトキシ−ジベンゾイルメタン、酸
   化チタン、酸化亜鉛、酸化セリウム、酸化ジルコニウム
   並びに酸化鉄よりなる群から選ばれた一種または二種以
   上である請求項３記載の美白用皮膚外用剤。