HUP0203190A2 - Glükopiranoziloxi-pirazol-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az ezek előállításához használható köztitermékek - Google Patents

Abstract

A vesékben a glükóz újrafelszívódását elősegítő humán SGLT2 jelzésűenzim gátlása révén ható, és ezáltal a cukorbetegség, ennekszövődményei és az elhízás megelőzésére és kezelésére használható (I)általános képletű glükopiranoziloxi-pirazol-származékok, ezekgyógyászatilag elfogadható sói, az ezeket tartalmazó gyógyászatikészítmények, továbbá az ezek előállításához használható (Va) és (VII)általános képletű köztitermékek, ahol az (I) általános képletben R1jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; Q1 és T1közül az egyiknek a jelentése (a) képletű csoport, és ugyanakkor amásiknak a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénezett,rövid szénláncú alkilcsoport; és R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncúalkil-tio-csoport, halogénezett, rövid szénláncú alkilcsoport vagyhalogénatom, az (Va) általános képletben R2' jelentése rövid szénláncúalkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, halogénezett, rövid szénláncú alkilcsoport vagyhalogénatom, és R3' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és a (VII)általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncúalkilcsoport; Q1 és T1 közül az egyiknek a jelentése 2,3,4,6-tetra-O-acetil-b-D-glükopiránoziloxi- csoport, és ugyanakkor a másiknak ajelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport; és R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncúalkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, halogénezett, rövid szénláncú alkilcsoport vagyhalogénatom. Ó

Description

74.326/SZE

03190

S. B. G. & K.

Szabadalmi Ügyvivői Iroda Η-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099

Glükopiranoziloxi-pirazol-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az ezek előállításához használható köztitermékek

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A jelen találmány tárgyát gyógyszerként használható glükopiranoziloxi-pirazol-származékok, ezek gyógyászatilag elfogadható sói, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá az ezek előállításához használható köztitermékek képezik.

A cukorbetegség egy, az életmóddal kapcsolatos betegség, amelynek hátterében az étkezési szokások megváltozása és a testmozgás hiánya rejlik. Ezért a cukorbetegeknek meghatározott étrendet és testmozgást írnak elő. Ezenkívül, ha ezek kielégítő ellenőrzése és folyamatossága nehézségekbe ütközik, akkor egyidejűleg gyógyszeres kezelést is végeznek. Mindeddig cukorbetegség-ellenes szerekként biguanidokat, szulfonil-karbamidokat és inzulinérzékenységet növelő szereket alkalmaztak. Azonban a biguanidoknak és a szulfonil-karbamidoknak esetenként mellékhatásaik vannak, ilyenek például a tejsavas acidózis (savbőség), illetve a hipoglikémia (kórosan alacsony vércukorszint). Az inzulinérzékenységet növelő szereknél mellékhatásként esetenként ödémát (vizenyöt) figyelnek meg, és elősegítheti az elhízást is. Ezért, a fenti problémák megoldása céljából kívánatos, hogy új mechanizmussal ható cukorbetegség-ellenes szereket fejlesszünk ki.

Az utóbbi években olyan új típusú cukorbetegség-ellenes szerek fejlesztése van folyamatban, amelyek azáltal segítik elő a glükóznak a vizelettel való kiürülését és csökkentik a vérben a glükózszintet, hogy gátolják a vesében a fölös glükóz újrafelszívódását [J. Clin. Invest. 79, 1510-1515. (1987)]. Ezenkívül leírták, hogy a vese proximális tubulusainak (az elsődleges kanyarulatos csatornáknak) az S1 jelzésű szegmensében (szakaszában) jelen van az SGLT2 jelzésű, nátrium/glükóz kotranszporter (a két anyagot a membránon együttesen átszállító) enzim, amely elsősorban a glomeruluszokban (vese érgomolyagokban) átszűrödö glükóz újrafelszívódásában vesz részt [J. Clin. Invest. 93, 397-404. (1994)]. Ennek megfelelően, a humán (emberi) SGLT2 jelzésű enzim aktivitásának gátlása megakadályozza a vesében a fölös glükóz újrafelszívódását, majd elősegíti a fölös glükóznak a vizelettel való kiürülését, és helyreállítja a vércukorszintet. Ezért kívánatos az olyan cukorbetegség-ellenes szerek gyors fejlesztése, amelyek erős gátló hatást gyakorolnak a humán SGLT2 jelzésű enzimre és új mechanizmussal hatnak. Továbbá, miután az ilyen szerek előmozdítják a fölös glükóznak a vizelettel való kiürülését, és ennek következtében mérséklődik a szervezetben a glükóz felhalmozódása, várható, hogy e szerek megakadályozzák vagy mérséklik az elhízást.

Ami a pirazolgyürüs vegyületeket illeti, leírták, hogy a WAY-123783 jelzésű vegyület normális egereken megnövelte a kiürült glükóz mennyiségét. Embereken észlelhető hatásait azonban egyáltalán nem közölték [J. Med. Chem. 39, 3920-3928. (1996)].

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletű glükopiranoziloxi-pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol az (I) általános képletben

R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

Q¹ és T¹ közül az egyiknek a jelentése (a) képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport; és

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom.

A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

Q és T közül az egyiknek a jelentése (a) képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport; és

R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, glükopiranoziloxi-pirazol-származékot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.

A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a (VII) általános képletü glükopiranoziloxi-pirazol-származékok és ezek sói, ahol a (VII) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

Q és T közül az egyiknek a jelentése 2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi-csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport; és

R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, valamint az (Va) általános képletű benzil-pirazol-származékok és ezek sói, ahol az (Va) általános képletben

2'

R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, és

R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.

A jelen bejelentők komoly tanulmányokat folytattak olyan vegyületek felfedezése érdekében, amelyek gátló hatást fejtenek ki a humán SGLT2 jelzésű enzimre. E tanulmányok eredményeképpen azt találtuk, hogy az (I) általános képletű glükopiranoziloxi-pirazol-származékok az alább ismertetett módon kitűnő gátló hatást fejtenek ki a humán SGLT2 jelzésű enzimre, ez képezi a jelen találmány alapját.

Vagyis a jelen találmány tárgyát az (I) általános képletű glükopiranoziloxi-pirazol-származékok, ezek gyógyászatilag elfogadható sói, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az ezek előállításához használható köztitermékek képezik, ahol az (I) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

Q¹ és T¹ közül az egyiknek a jelentése (a) képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcso4 port; és

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületekre megadott meghatározásokban a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, izopropilcsoportot, butilcsoportot, izobutilcsoportot, szekunder-butil-csoportot, tercier-butil-csoportot, pentilcsoportot, izopentilcsoportot, neopentilcsoportot, tercier-pentil-csoportot, hexilcsoportot vagy más, hasonlókat jelent; a rövidszénláncú alkoxicsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó csoportot, például metoxicsoportot, etoxicsoportot, propoxicsoportot, izopropoxicsoportot, butoxicsoportot, izobutoxicsoportot, szekunder-butoxi-csoportot, tercier-butoxi-csoportot, pentiloxicsoportot, izopentiloxicsoportot, neopentiloxicsoportot, tercier-pentiloxi-csoportot, hexiloxicsoportot vagy más, hasonlókat jelent; és a rövidszénláncú alkil-tio-csoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó csoportot, például metil-tio-csoportot, etil-tio-csoportot, propil-tio-csoportot, izopropil-tio-csoportot, butil-tio-csoportot, izobutil-tio-csoportot, szekunder-butil-tio-csoportot, tercier-butil-tio-csoportot, pentil-tiocsoportot, izopentil-tio-csoportot, neopentil-tio-csoportot, tercier-pentil-tio-csoportot, hexil-tio-csoportot vagy más, hasonlókat jelent. A halogénatom kifejezés fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent; és a halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés valamely olyan fenti rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, amely helyettesítőként 1-3, egymás közt azonos vagy egymástól eltérő, fenti halogénatomot visel.

R csoportként előnyös a hidrogénatom vagy valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport; még előnyösebb a hidrogénatom, etilcsoport, propilcsoport vagy az izopropilcsoport. R² csoportként előnyös valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport; még előnyösebb az etilcsoport, etoxicsoport, izopro poxicsoport vagy a metil-tio-csoport. Q¹ és T¹ csoportként előnyös, ha bármelyikük jelentése valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport, és még előnyösebb, ha bármelyikük jelentése metilcsoport.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket például az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő, ahol az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben

X és Y jelentése lehasadó csoport, például halogénatom, meziloxicsoport vagy toziloxicsoport;

R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport;

R⁴ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;

R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport;

Q² és T² közül az egyiknek a jelentése 2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi-csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport; és

R¹, R², Q¹ és T¹ jelentése a fenti.

a) lépés

A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű benzil-származékot egy bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-tercier-butilát jelenlétében, egy semleges oldószerben egy (III) általános képletű ketoacetáttal kondenzálunk. A reakcióhoz használható semleges oldószerként az 1,2-dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, ezek elegyeit és más, hasonlókat említhetünk. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közé esik, a reakcióidő pedig általában 1 óra és 1 nap között van, és ez az alkalmazott kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően változik.

b) lépés

Az (V) általános képletű pirazolon-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy semleges oldószerben hidrazinnal vagy hidrazin-monohidráttal reagáltatunk. A reakcióhoz használható semleges oldószerként a toluolt, tetrahidrofuránt, kloroformot, ezek elegyeit és más, hasonlókat említhetünk. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közé esik, a reakcióidő pedig általában 1 óra és 1 nap között van, és ez az alkalmazott kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően változik. Az így kapott, (V) általános képletű pirazolon-származékot felhasználhatjuk a c) lépésben is, miután valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel sóvá alakítottuk.

c) lépés

1) Az olyan (V) általános képletű pirazolon-származékok esetében, ahol

R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, a megfelelő (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelő (V) általános képletű vegyületet egy bázis, például ezüst-karbonát jelenlétében, egy semleges oldószerben acetobróm-a-D-glükózzal glükozilezünk, majd a kapott vegyületet - ahogyan az eset megkívánja - egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, egy semleges oldószerben egy (VI) általános képletű alkilezőszerrel N-alkilezzük. A glükozilezési reakcióhoz használható oldószerként a tetrahidrofuránt és más, hasonlókat említhetünk. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közé esik, a reakcióidő pedig általában 1 óra és 1 nap között van, és ez az alkalmazott kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően változik. Az N-alkilezési reakcióhoz használható oldószerként az acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, ezek elegyeit és más, hasonlókat említhetünk. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közé esik, a reakcióidő pedig általában 1 óra és 1 nap között van, és ez az alkalmazott kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően változik.

2) Az olyan (V) általános képletű pirazolon-származékok esetében, ahol β

R jelentése halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport, a megfelelő (VII) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelő (V) általános képletű vegyületet egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, egy semleges oldószerben acetobróm-a-D-glükózzal glükozilezünk, majd a kapott vegyületet - ahogyan az eset megkívánja - egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, egy semleges oldószerben egy (VI) általános képletű alkilezőszerrel N-alkilezzük. A glükozilezési reakcióhoz használható oldószerként az acetonitrilt, tetrahidrofuránt és más, hasonlókat említhetünk. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet és ez az elegy forrpontja közé esik, a reakcióidő pedig általában 1 óra és 1 nap között van, és ez az alkalmazott kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően változik. Az N-alkilezési reakcióhoz használható oldószerként az acetonitrilt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, ezek elegyeit és más, hasonlókat említhetünk. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közé esik, a reakcióidő pedig általában 1 óra és 1 nap között van, és ez az alkalmazott kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően változik.

Az így kapott, (VII) általános képletű vegyületet felhasználhatjuk a d) lépésben is, miután valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel sóvá alakítottuk.

d) lépés

A jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletü vegyületet lúgos hidrolízisnek vetünk alá. A reakcióhoz használható oldószerként a metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, vizet, ezek elegyeit és más, hasonlókat említhetünk. A reakcióhoz használható bázisként a nátrium-hidroxidot, nátrium-etilátot és más, hasonlókat említhetünk. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és szobahőmérséklet közé esik, a reakcióidő pedig általában 30 perc és 6 óra között van, és ez az alkalmazott kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően változik.

Az (I) általános képletü vegyületek közül azokat, amelyekben

R¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előállíthatjuk a B-reakcióvázlattal szemléltetett módon is, ahol a B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben Q¹, R², R⁵, T¹ és X jelentése a fenti.

e) lépés

A jelen találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a jelen találmány szerinti valamely (la) általános képletű vegyületet egy bázis, például kálium-karbonát vagy cézium-kabonát jelenlétében, és adott esetben katalitikus mennyiségű nátrium-jodid jelenlétében, egy semleges oldószerben egy (VI) általános képletű N-alkilezöszerrel N-alkilezünk. A reakcióhoz használható semleges oldószerként az Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetoxi-etánt, dimetil-szulfoxidot, tetrahidrofuránt, etanolt, ezek elegyeit és más, hasonlókat említhetünk. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közé esik, a reakcióidő pedig általában 10 perc és 1 nap között van, és ez az alkalmazott kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően változik.

A fenti eljárási lépésekben használt (VII) általános képletű vegyületek és sóik hasznos vegyületek, amelyeket a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása során köztitermékekként használhatunk. A (VII) általános képletű vegyületekben, valamint a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben előnyös, ha Q² és T² bármelyike egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport, és még előnyösebb, ha metilcsoport.

A kiindulási vegyületekként szolgáló (V) általános képletű vegyületek a C-reakcióvázlattal szemléltetett módon három tautomer formában létezhetnek, - ahol a C-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R² és R³ jelentése a fenti, - és e tautomerek aránya a reakciókörülményektől függően változik. A fenti eljárási lépésekben használt (V) általános képletű vegyületek és sóik hasznos vegyületek, amelyeket a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása során köztitermékekként használhatunk. Az (V) általános képletű vegyületekben, valamint a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben előnyös, ha R³ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport, és még előnyösebb, ha jelentése metilcsoport.

A jelen találmány szerinti, a fenti eljárási lépésekben előállított (I) általános képletű vegyületeket a szokásos, önmagában ismert elválasztási módszerekkel, például frakcionált kristályosítással, kromatográfiás tisztítással és oldószeres kirázással különíthetjük el és tisztíthatjuk meg.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű glükopiranoziloxi-pirazol-származékokat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk át gyógyászatilag elfogadható sóikká. Ilyen sók például az ásványi savakkal, mint például a sósavval, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és más, hasonlókkal képzett sók, a szerves savakkal, mint például a hangyasavval, ecetsavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, propionsavval, citromsavval, borostyánkösavval, borkösavval, fumársavval, vajsavval, oxálsavval, malonsavval, maleinsavval, tejsavval, almasavval, szénsavval, glutaminsavval, aszparaginsavval és más, hasonlókkal képzett sók, továbbá a szervetlen bázisokkal képzett sók, mint például a nátriumsók, káliumsók és más, hasonlók.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe beletartoznak ezeknek a gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, például az etanollal és vízzel képzett szolvátjai is.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kitűnő gátló hatást fejtenek ki a humán SGLT2 jelzésű enzimre és rendkívül hasznosak mint a cukorbetegség, a cukorbetegség szövődményei, az elhízás és más hasonlók megelőzésére vagy kezelésére szolgáló szerek. Például a humán SGLT2 jelzésű enzimre gyakorolt gátló hatás meghatározására szolgáló, alább leírt vizsgálatban a jelen találmány szerinti vegyületek erős gátló hatást gyakoroltak a humán SGLT2 jelzésű enzimre. Másrészt, miután a WAY-123783 jelzésű vegyület csak rendkívül gyenge gátló hatást gyakorol a humán SGLT2 jelzésű enzimre, nem várható, hogy ez a vegyület kielégítő hatást mutasson minta humán SGLT2 jelzésű enzim inhibitora.

Amikor a jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyakorlati kezelésben alkalmazzuk, a felhasználás céljától függően különféle dózisformákat használunk. Dózisformákként példaképpen megemlítjük a porokat, granulátumokat, finom szemcsés granulátumokat, száraz szirupalapanyagokat, tablettákat, kapszulákat, injekciókat, oldatokat, kenőcsöket, kúpokat, pépes meleg borogatásokat és más, hasonlókat, amelyeket orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) alkalmazunk.

Ezeket a gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot meghígítjuk, feloldjuk vagy összekeverjük egy vagy több, erre alkalmas gyógyszerészeti adalékanyaggal, ilyenek például a töltőanyagok, a szétesést elősegítő anyagok, kötőanyagok, csúsztatószerek, hígítószerek, pufferanyagok, az izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomást biztosító) szerek, fertőtlenítőszerek, nedvesítöszerek, emulgeálószerek, diszpergálószerek, stabilizálószerek, oldásközvetítő anyagok és más, hasonlók. A készítményeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel formázzuk.

Amikor a jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyakorlati kezelésben alkalmazzuk, a hatóanyagként használt (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a dózisát megfelelő módon, minden egyes beteg esetében a beteg életkora, neme, testtömege, tüneteinek súlyossága és kezelésének módja szerint szabjuk meg. E dózis orális adagolás esetén egy felnőtt emberre naponta a körülbelül 0,1 mg és 1000 mg közötti tartományba, míg parenterális adagolás esetén egy felnőtt emberre naponta a körülbelül 0,01 mg és 300 mg közötti tartományba esik. A napi dózist beadhatjuk egyszerre vagy feloszthatjuk több részre, és a napi adagolást ennek megfelelően végezhetjük.

A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül köztitermék példákkal, példákkal és vizsgálati példákkal szemléltetjük.

A jelen leírásban szereplő egyes kifejezések rövidítése a következő:

cDNA komplementer dezoxi-ribonukleinsav (complementary deoxyribonucleic acid)

DMEM Dulbecco-féle, módosított Eagle-táptalaj (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) dT dezoxi-timidin

LB agar Luria-Bertoni agar

MEM minimális esszenciális táptalaj (Minimal Essential Medium)

ODS oktadecilezett szilikagél

PCR polimeráz enzimmel végzett lánc-sokszorozás (polymerase chain reaction)

SGLT2 2-es jelzésű nátrium/glükóz kotranszporter enzim (sodium glucose cotransporter 2)

1. példa

1,2-Dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on

0,34 g 4-izopropoxi-benzil-alkohol 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,28 mg trietil-amint és 0,16 ml metánszulfonsav-kloridot, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A képződött oldatlan anyagot kiszűrjük. A 4-izopropoxi-benzil-metánszulfonát így kapott, tetrahidrofurános oldatát hozzáadjuk 81 mg 60%-os nátrium-hidrid és 0,20 ml acetecetsav-metil-észter 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült szuszpenziójához, és az elegyet éjszakán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Másnap telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és a kapott elegyet dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 5 ml toluolban. Az oldathoz hozzáadunk 0,19 ml vízmentes hidrazint, és az elegyet éjszakán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 95 mg 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-ont kapunk.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 1,22 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,99 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,40-4,60 (1H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).

2. példa

1,2-Dihidro-5-metil-4-(4-propil-benzil)-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izo propoxi-benzil-alkohol helyett 4-propil-benzil-alkoholt használva állítjuk elő. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 0,75-0,95 (3H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,40-2,55 (2H, m), 3,32 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m).

3. példa

1,2-Dihídro-4-(4-izobutil-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropoxi-benzil-alkohol helyett 4-izobutil-benzil-alkoholt használva állítjuk elő. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 0,83 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,30-2,45 (2H, m), 3,50 (2H, s), 6,90-7,10 (4H, m).

4. példa

1,2-Dihidro-5-metil-4-(4-propoxi-benzil)-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropoxi-benzil-alkohol helyett 4-propoxi-benzil-alkoholt használva állítjuk elő. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).

5. példa

4-(4-Etoxi-benzil)-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropoxi-benzil-alkohol helyett 4-etoxi-benzil-alkoholt használva állítjuk elő. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 1,20-1,35 (3H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,85-4,05 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).

6. példa

1,2-Dihidro-5-metil-4-[4-(trifluor-metil)-benzil]-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropoxi-benzil-alkohol helyett 4-(trifluor-metil)-benzil-aIkoholt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, 5, ppm): 2,02 (3H, s), 3,64 (2H, s), 7,30-7,45 (2H, m), 7,55-7,70 (2H, m).

7. példa

4-[4-(Tercier-butil)-benzil1-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropoxi-benzil-alkohol helyett 4-(tercier-butil)-benzil-alkoholt használva állítjuk elő. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 1,24 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (2H, m), 7,15-7,30 (2H, m).

8. példa

4-(4-Butoxi-benzil)-1,2-dihídro-5-metíl-3H-pírazol-3-on

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropoxi-benzil-alkohol helyett 4-butoxi-benzil-alkoholt használva állítjuk elő. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30-1,50 (2H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,80-3,95 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).

9. példa

1,2-Dihidro-5-metil-4-í4-(metíl-tio)-benzil1-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropoxi-benzil-alkohol helyett 4-(metil-tio)-benzil-alkoholt használva állítjuk elő. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 1,99 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m).

10. példa

5-Etil-1,2-dihidro-4-í4-(metil-tio)-benzill-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropoxi-benzil-alkohol helyett 4-(metil-tio)-benzil-alkoholt, továbbá acetecetsav-metil

-észter helyett 3-oxo-pentánsav-metil-észtert használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m).

11. példa

1,2-Dihidro-4-(4-izopropil-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on mg 60%-os nátrium-hidrid 1 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,11 ml acetecetsav-metil-észtert, 0,17 g 4-izopropil-benzil-kloridot és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot, majd az elegyet éjszakán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Másnap telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és az elegyet dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 1 ml toluolban. Az oldathoz hozzáadunk 0,094 ml vízmentes hidrazint, és az elegyet éjszakán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,12 g 1,2-dihidro-4-(4-izopropil-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-ont kapunk.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,70-2,90 (1H, m), 3,49 (2H, s), 6,95-7,20 (4H, m).

12. példa

4-(4-Etil-benzil)-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet a 11. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropil-benzil-klorid helyett 4-etil-benzil-kloridot használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (4H, m).

13. példa

1,2-Dihídro-5-metíl-4-(4-metil-benzil)-3H-pírazol-3-on

A cím szerinti vegyületet a 11. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropil-benzil-klorid helyett 4-metil-benzil-bromidot használva állítjuk elő.

H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 1,98 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m).

1. köztítermék példa

4-Benzil-1,2-díhidro-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet a 11. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de acetecetsav-metil-észter helyett trifluor-acetecetsav-etil-észtert, továbbá 4-izopropil-benzil-klorid helyett benzil-bromidot használva állítjuk elő.

¹ H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 3,73 (2H, s), 7,05-7,35 (5H, m), 12,50-13,10 (1H, brs).

14. példa

1,2-Díhidro-4-(4-metoxi-benzil)-5-metil-3H-pírazol-3-on

A cím szerinti vegyületet a 11. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropil-benzil-klorid helyett 4-metoxi-benzil-bromidot használva állítjuk elő.

¹ H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 1,99 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,69 (3H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 8,70-11,70 (2H, br).

2. köztitermék példa

4-Benzil-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-on

A cím szerinti vegyületet a 11. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-izopropil-benzil-klorid helyett benzil-bromidot használva állítjuk elő.

¹ H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ, ppm): 2,00 (3H, s), 3,54 (2H, s), 7,05-7,30 (5H, s).

15. példa

4-(4-lzopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-|3-D-qlükopiranoziloxi)-1H-pirazol mg 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on, 99 mg acetobróm-a-D-glükóz és 4Á pórusméretű molekulaszürö 3 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 66 mg ezüst-karbonátot, és az elegyet éjszakán ét fénytől védve, 65 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet egy amino-propil-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként tetrahidrofuránt használunk. A kapott anyagot szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk tovább, futtató elegyként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 42 mg 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt kapunk.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,25-1,35 (6H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,80-3 90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 4,40-4,55 (1H, m), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m).

16. példa

5-Metil-4-(4-propil-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-5-metil-4-(4-propil-benzil)-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3 Hz és 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,9 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m).

17. példa

4-(4-lzobutil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-Q-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-4-(4-izobutil-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3 Hz és 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,95-7,10 (4H, m).

18. példa

5-Metil-4-(4-propoxi-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-qlükopiranoziloxi)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-5-metil-4-(4-propoxi-benzil)-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3 Hz és 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).

19. példa

4-(4-Etoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-qlükopiranoziloxí)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 4-(4-etoxi-benzil)-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,38 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d,

J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3 Hz és 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).

20. példa

5-Metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-8-D-qlükopiranoziloxi)-4-[4-(trifluor-metil)-benzil]-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-5-metil-4-[4-(trifluor-metil)-benzil)-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,71 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,4 Hz és 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,40 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m).

21. példa

4-r4-(Tercier-butil)-benzíll-5-metíl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-8-D-qlükopiranozíloxi)-1H-pirázol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 4-[4-(tercier-butil)-benzil)-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,27 (9H, s), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3 Hz és 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m).

22. példa

4-(4-Butoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4₁6-tetra-O-acetil-3-D-qlükopiranoziloxi)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 4-(4-butoxi-benzil)-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ, ppm): 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3 Hz és 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).

23. példa

5-Metil-444-(metil-tio)-benzin-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-8-D-glükopiranozíloxi)-1H-pírazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-5-metil-4-[4-(metil-tio)-benzil]-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,50-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4 Hz és 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,1 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 8,65 (1H, brs).

24. példa

5-Etil-4-[4-(metil-tio)-benzil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 5-etil-1,2-dihidro-4-[4-(metil-tio)-benzil]-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ, ppm): 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,15-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 8,80-9,20 (1H, brs).

25. példa

4-(4-lzopropil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-qlükopiranoziloxi)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-4-(4-izopropil-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,20 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 8,70-9,30 (1H, brs).

26. példa

4-r4-(Metil-tio)-benzill-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazol

2,0 g 1,2-dihidro-4-[4-(metil-tio)-benzil]-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-on 100 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3,1 g acetobróm-a-D-glükózt és 1,1 g kálium-karbonátot, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap vizet adunk hozzá, és a kapott elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,0 g 4-[4-(metil-tio)-benzil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazolt kapunk.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,15-5,65 (4H, m), 7,00-7,20 (4H, m).

27. példa

4-Benzil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-8-D-qlükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-[4-(metil-tio)-benzil]-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-on helyett 4-benzil-1,2-dihidro-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,70-3,90 (3H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 5,10-5,50 (4H, m), 7,10-7,30 (5H, m).

28. példa

4-(Metoxi-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-8-D-qlükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-[4-(metil-tio)-benzil]-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-4-(metoxi-benzil)-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,93 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,65-3,75 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,10-5,45 (4H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).

29. példa

4-(Metoxí-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetíl-8-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-4-(metoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,2 Hz és 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).

30. példa

4-Benzil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-B-D-qlükopiranoziloxi)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 4-benzil-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,3 Hz és 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,65 (1H, m), 7,05-7,30 (5H, m), 8,75-9,55 (1H, br s).

31. példa

4-(Metoxi-benzil)-1,5-dimetil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-qlükopiranoziloxi)-pirazol mg 4-(metoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol, 14 mg kálium-karbonát és 4,7 mg metil-jodid 2 ml acetonitrillel készült (^ szuszpenziojat éjszakán át 75 °C hőmérsékleten keverjük. Másnap az elegyet celit szűrőrétegen átszűrjük, és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, futtató elegyként benzol és aceton 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 4 mg 4-(metoxi-benzil)-1,5-dimetil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-pirazolt kapunk. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4 Hz és 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,1 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).

32. példa

1-Metil-4-r4-(metil-tio)-benzil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-8-D-qlükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazol mg 4-[4-(metil-tio)-benzil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(tri fluor-metil)-1 H-pirazol, 8,0 mg kálium-karbonát és 8,2 mg metil-jodid 1 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját éjszakán át 75 °C hőmérsékleten keverjük. Másnap az elegyet celit szűrőrétegen átszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, futtató elegyként diklór-metán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 13 mg 1-metil-4-[4-(metil-tio)-benzil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-pirazolt kapunk.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,65-3,95 (6H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3 Hz és 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,3 Hz és 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,65 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m).

33. példa

1-Etil-4-r4-(metil-tio)-benzill-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-8-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de metil-jodid helyett etil-jodidot használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,90 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (3H, m), 4,27 (1H, dd, J = 4,5 Hz és 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m).

34. példa

4-[4-(Metil-tio)-benzill-1-propil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-qlükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de metil-jodid helyett 1 -propil-jodidot használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI₃, δ, ppm): 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,8024

-3,90 (1H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 2,3 Hz és 12,4 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4,5 Hz és 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m).

35. példa

3-(P-D-Glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-1H-pírazol mg 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol 3 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,53 ml 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot oktadecil-szililezett szilikagélen végzett, szilárd fázisú extrakciós módszerrel tisztítjuk, mosó oldószerként desztillált vizet, eluensként pedig metanolt használunk. Ily módon 39 mg 3-(p-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazolt kapunk.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).

36. példa

3-(P-D-Glükopiranoziloxi)-5-metil-4-(4-propil-benzil)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 5-metil-4-(4-propil-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).

37. példa

3-(8-D-Glükopiranoziloxi)- 4-(4-izobutil-benzil)-5-metil-1H-pírazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-(4-izobutil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,90 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,41 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m).

38. példa

3-(6-D-Glükopiranoziloxi)-5-metil-4-(4-propoxí-benzil)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 5-metil-4-(4-propoxi-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (3H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

39. példa

4-(4-Etoxi-benzil)-3-(3-D-qlükopiranoziloxi)-5-metíl-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-(4-etoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

40, példa

3-(8-D-Glükopiranoziloxi)-5-metil-4-[4-(tnfluor-metil)-benzil]-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-4-[4-(trifluor-metil)-benzil]-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 2,08 (3H, s), 3,20-3,40 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,0 Hz és 11,9 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,30-7,45 (2H, m), 7,45-7,60 (2H, m).

41. példa

4-[4-(Tercier-butíl)-benzin-3-(3-D-qlükopiranoziloxi)-5-metíl-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-[4-(tercier-butil)-benzil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,28 (9H, s), 2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m).

42. példa

4-(4-Butoxi-benzil)-3-(8-D-glükopiranoziloxi)-5-metil-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-(4-butoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,30-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

43. példa

3-(P-D-Glükopiranoziloxi)-5-metil-4-[4-(metil-tio)-benzil]-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 5-metil-4-[4-(metil-tio)-benzil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).

44. példa

5-Etil-3-(3-D-qlükopiranoziloxi)-4-[4-(metil-tio)-benzin-1H-pírazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 5-etil-4-[4-(metil-tio)-benzil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m).

45. példa

3-(8-D-Glükopiranozíloxi)-4-(4-izopropil-benzíl)-5-metil-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-(4-izopropil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (3H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).

46. példa

3-(3-D-Glükopiranoziloxi)-4-í4-(metil-tio)-benzil]-5-(trifluor-metil)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-[4-(metil-tio)-benzil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 2,42 (3H, s), 3,25-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,9 Hz és 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m).

47. példa

4-Benzil-3-(P-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-benzil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,3 Hz és 12,0 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,97 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,05-7,25 (5H, m).

48. példa

3-(3-D-Glükopiranoziloxi)-4-(4-metoxi-benzil)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-(4-metoxi-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,4 Hz és 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (3H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

49. példa

3-(8-D-Glükopiranoziloxí)-4-(4-metoxi-benzil)-5-metil-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-(4-metoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 2,04 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

50. példa

4-Benzil-3-(8-D-qlükopiranoziloxi)-5-metil-1H-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-benzil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,25 (5H, m).

51. példa

3-(6-D-Glükopiranoziloxi)-4-(4-metoxí-benzil)-1,5-dimetil-pírazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-(4-metoxi-benzil)-1,5-dimetil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-glükopiranoziloxi)-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

52. példa

3-(3-D-Glükopiranoziloxi)-1-metil-4-[4-(metil-tio)-benzill-5-(trifluor-metil)-pírazo

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 1-metil-4-[4-(metil-tio)-benzil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,7 Hz és 12,0 Hz), 3,75-3,90 (6H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).

53. példa

1-Etíl-3-(3-D-glükopiranozíloxi)-4-[4-(metil-tio)-benzin-5-(trífluor-metil)-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 1-etil-4-[4-(metil-tio)-benzil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).

54. példa

3-(8-D-Glükopiranoziloxi)-4-[4-(metil-tio)-benzin-1-propil-5-(trifluor-metíl)-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazol helyett 4-[4-(metil-tio)-benzil]-1-propil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,9 Hz és 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).

55. példa

3-(3-D-Glükopiranoziloxi)-5-metil-4-(4-metil-benzil)-1 H-pirazol

Az 5-metil-4-(4-metil-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-5-metil-4-(4-metil-benzil)-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő. Ezután a cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazol helyett 5-metil-4-(4-metil-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 2,04 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m).

56. példa

4-(4-Etil-benzil)-3-(6-D-qlükopíranoziloxi)-5-metil-1 H-pirazol

A 4-(4-etil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt a 15. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3H-pirazol-3-on helyett 4-(4-etil-benzil)-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő. Ezután a cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazol helyett 4-(4-etil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,04 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,20 (4H, m).

57. példa

3-(6-D-Glükopiranoziloxi)-4-(4-metil-benzil)-5-(trífluor-metil)-1 H-pirazol

A 4-(4-metil-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazolt a 26. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-[4-(metil

-tio)-benzil]-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-4-(4-metil-benzil)-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő. Ezután a cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazol helyett 4-(4-metil-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 2,25 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,90-7,15 (4H, m).

58. példa

4-(4-Etil-benziD-3-(8-D-qlükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metíl)-1 H-pirazol

A 4-(4-etil-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazolt a 26. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-[4-(metil-tio)-benzil]-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-on helyett 4-(4-etil-benzil)-1,2-dihidro-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő. Ezután a cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazol helyett 4-(4-etil-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazolt használva állítjuk elő. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m).

59. példa

3-(B-D-Glükopíranoziloxi)-4-(4-izopropil-benzil)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazol

A 4-(4-izopropil-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1H-pirazolt a 26. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-[4-(metil-tio)-benzil]-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dihidro-4-(4-izopropil-benzil)-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő. Ezután a cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-B-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazol helyett 4-(4-izopropil-benzil)-333

-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).

60. példa

4-(4-Klór-benzil)-3-(8-D-qükopíranozíloxí)- 5-(trífluor-metil)-1 H-pirazol

A 4-(4-klór-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazolt a 26. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1,2-dihidro-4-[4-(metil-tio)-benzil]-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-on helyett 4-(4-klór-benzil)-1,2-dihidro-5-(trifluor-metil)-3H-pirazol-3-ont használva állítjuk elő. Ezután a cím szerinti vegyületet a 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazol helyett 4-(4-klór-benzil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazolt használva állítjuk elő. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 3,20-3,40 (4H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,75-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 7,10-7,25 (4H, m).

61. példa

3-(|3-D-Glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metíl-1-propil-pirazol mg 3-(p-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol és 0,20 g cézium-karbonát 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,036 ml 1 -propil-jodidot, és reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Utána vizet adunk hozzá, és a kapott elegyet oktadecil-szililezett szilikagélen végzett, szilárd fázisú extrakciós módszerrel tisztítjuk, mosó oldószerként desztillált vizet, eluensként pedig metanolt használunk. Az így kapott, félig megtisztított anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 8:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 28 mg 3-(P-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-1 -propil-pirazolt kapunk.

•1

H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,95 (3H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (4H, m).

62, példa

1-Etil-3-(8-D-qlükopiranoziloxi)-4-(4-izopropíl-benzil)-5-metil-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1 -propil-jodid helyett etil-jodidot használva állítjuk elő.

¹ H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,08 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).

63. példa

1-Etil-3-(8-D-qlükopiranozíloxí)-4-(4-metoxi-benzil)-5-metil-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 3-(β-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol helyett 3-^-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-metoxi-benzil)-5-metil-1H-pirazolt, továbbá 1-propil-jodid helyett etil-jodidot használva állítjuk elő.

¹ H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,29 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,07 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (6H, m), 3,82 (1H, dd, J = 2,0 Hz és 12,0 Hz), 3,90-4,05 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (4H, m).

64. példa

3-(8-D-Glükopíranoziloxi)-4-(4-metoxi-benzil)-5-metil-1-propil-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 3-(β-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol helyett 3-^-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-metoxi-benzil)-5-metil-1H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹ H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,65-1,80 (2H,

m), 2,07 (3H, s), 3,35-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).

65. példa

1-Etil-4-(4-etoxi-benziD-3-(p-D-glükopiranoziloxi)-5-metíl-pírazol

A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 3-(β-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol helyett 4-(4-etoxi-benzil)-5-metil-3-(β-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazolt, továbbá 1 -propil-jodid helyett etil-jodidot használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).

66. példa

4-(4-Etoxi-benzil)-3-(8-D-glükopiranozíloxi)-5-metíl-1-propil-pírazol

A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 3-(β-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol helyett 4-(4-etoxi-benzil)-5-metil-3-(β-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65-180 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1 Hz és 12,1 Hz), 3,85-4,05 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (4H, m).

67. példa

1-Etil-4-(4-etil-benzil)-3-(P-D-glükopiranozíloxi)-5-metil-pírazol

A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 3-(β-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol helyett 4-(4-etil-benzil)-5-metil-3-(p-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazolt, továbbá 1-propil-jodid helyett etil-jodidot használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).

68. példa

4-(4-Etil-benzil)-3-(P-D-qlükopiranoziloxi)-5-metil-1-propil-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 3-(β-D-glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol helyett 4-(4-etil-benzil)-5-metil-3-(β-D-glükopiranoziloxi)-1 H-pirazolt használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,95 (6H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).

69. példa

1-Butil-3-(P-D-qlükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-5-metil-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1 -propil-jodid helyett 1 -butil-jodidot használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 0,92 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,20-1,40 (8H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1 Hz és 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).

70. példa

3-(P-D-Glükopiranoziloxi)-4-(4-izopropoxi-benzil)-1-izopropil-5-metil-pirazol

A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de 1-propil-jodid helyett 2-propil-bromidot használva állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CD₃OD, δ, ppm): 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,08 (3H, s), 3,15-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,78 (1H, dd, J = 2,3 Hz és 12,0 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m),

7,00-7,10 (2H, m).

1. vizsgálati példa

A humán SGLT2 jelzésű enzim aktivitása gátlásának meghatározása

1) A humán SGLT2 jelzésű enzimet expresszáló plazmid vektor felépítése

A polimeráz enzimmel végzett lánc-sokszorozási (POR) módszerrel megsokszorozni kívánt komplementer dezoxi-ribonukleinsav könyvtárat úgy állítjuk elő, hogy a humán vese Őri génjéből nyert teljes ribonukleinsavat reverz transzkripcióba visszük, primerként (láncindító egységként) oligo-dezoxi-timidin használva és a Super Script elösokszorozó rendszert (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) alkalmazva. A humán SGLT2 jelzésű enzimet kódoló dezoxi-ribonukleinsav fragmenst PCR módszerrel sokszorozzuk, ehhez templátként a fent leírt, humán veséből nyert komplementer dezoxi-ribonukleinsav könyvtárat használjuk, primerként pedig az alább 1-es és 2-es számú szekvenciaként megadott 0702F és 0712R jelzésű oligonukleotideket alkalmazzuk. A megsokszorozott dezoxi-ribonukleinsav fragmenst a pCR jelzésű klónozó vektorba (Invitrogen) ligáljuk (kötjük), a kit előírásos módszerét követve. Az Escherichia coli HB101 törzset a szokásos módszerrel transzformáljuk (alakítjuk át), majd a transzformáns telepeket 50 μg/ml kanamicint tartalmazó LB agar közegen válogatjuk ki. Az egyik transzformánsból a plazmid dezoxi-ribonukleinsavat kivonjuk, megtisztítjuk, majd a humán SGLT2 jelzésű enzimet kódoló dezoxi-ribonukleinsav fragmenst PCR módszerrel megsokszorozzuk, ehhez primerként az alább 3-as és 4-es számú szekvenciaként megadott 0714F és 0715R jelzésű oligonukleotideket alkalmazzuk. A megsokszorozott dezoxi-ribonukleinsav fragmenst Xho I éas Hind III jelzésű restrikciós enzimekkel emésztjük, majd Wizard tisztító rendszerrel (Promega) tisztítjuk. A megtisztított dezoxi-ribonukleinsav fragmenst beillesztjük a pcDNA3.1 (-) Myc/His-B jelzésű fúziós fehérje (Invitrogen) megfelelő restrikciós helyére. Az Escherichia coli HB101 törzset a szokásos módszerrel transzformáljuk, majd a transzformáns telepet 50 pg/ml ampicillint tartalmazó LB agar közegen választjuk ki. Ebből a transzformánsból a plazmid dezoxi-ribonukleinsavat kivonjuk, megtisztítjuk, majd meghatározzuk a pcDNA3.1 (-) Myc/His-B jelzésű vektor multiklónozott helyeire beillesztett dezoxi-ribonukleinsav fragmens bázis szekvenciáját. Ez a klón a Wells és munkatársai által a humán SGLT2 jelzésű enzimre leírt [Am. J. Physiol. 263, 459-465. (1992)] szekvenciához képest egyetlen bázis helyettesítést tartalmaz (a 433-as izoleucint kódoló ATC egység helyett GTC egységet). Ezután egy olyan kiónt kapunk, amelyben a 433-as izoleucin helyén valin szerepel. Ezt a humán SGLT2 jelzésű enzimet expresszáló plazmid vektort, amelyben az alábbi 5-ös számú peptid szekvencia a karboxi terminálishoz kapcsolódik, KL29 jelzéssel látjuk el.

1-es számú szekvencia: ATGGAGGAGCACACAGAGGC

2-es számú szekvencia: GGCATAGAAGCCCCAGAGGA

3-as számú szekvencia: AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC

4-es számú szekvencia: AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA

5-ös számú szekvencia: KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH

2) A humán SGLT2 jelzésű enzimet átmeneti jelleggel expresszáló sejtek előállítása

A humán SGLT2 jelzésű enzimet expresszáló, KL29 jelzésű plazmidot elektroporáció útján (a sejtmembránon át való génbevitelt elektromos impulzusok által vezérelt módszerrel) COS-7 sejtekbe (RIKEN CELL BANK RCB0539) transzfektáljuk (visszük be). Az elektroporációt egy GENE PULSER II készülékkel (Bio-Rad Laboratories), az alábbi körülmények között végezzük: feszültség: 0,290 kV kapacitás: 975 pF, 2 x 10⁶ COS-7 sejt és 20 pg KL29 jelzésű plazmid 500 pl OPTI-MEM I jelzésű közegben (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 0,4 cm-es típusú küvettában. A gén bevitele után a sejteket centrifugálással elkülönítjük, majd OPTI-MEM I jelzésű közegben újra felszuszpendáljuk (1 ml/küvetta). Ennek a sejtszuszpenziónak 125 pl térfogatú részleteit bemérjük egy 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemez összes mélyedésébe, és a sejteket éjszakán át 37 °C hőmérsékleten, 5% szén-dioxid tartalmú atmoszférában tenyésztjük. Ezután minden mélyedésbe bemérünk 125 pl, olyan DMEM jelzésű közeget, amely 10% borjúmagzat-szérumot (Sanko Jyunyaku), 100 egység/ml penicillin G nátriumsót (GibcoBRL: LIFE TECHNOLOGIES) és 100 pg/ml sztreptomicin-szulfátot (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) tartalmaz. A sejteket másnapig tenyésztjük, majd ezután használjuk őket a metil-a-D-glükopiranozid felvétel gátlásának méréséhez.

3) A metil-a-D-glükopiranozid felvétel gátlásának mérése

A vizsgált vegyületeket feloldjuk dimetil-szulfoxidban, és az oldatot a felvétel vizsgálatához használt puffer-oldattal hígítjuk [a puffer-oldat pH-ja: 7,4, összetétele: 140 mmól nátrium-klorid, 2 mmól kálium-klorid, 1 mmól kalcium-klorid, 1 mmól magnézium-klorid, 5 mmól metil-a-D-glükopiranozid, 10 mmól 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-etánszulfonsav és 5 mmól trisz(hidroxi-metil)-amino-metán], az összes hígított mintát vizsgálati mintaként használjuk a gátló aktivitás mértékének meghatározásához. A humán SGLT2 jelzésű enzimet átmeneti jelleggel expresszáló sejtekről eltávolítjuk a közeget, és minden mélyedésbe bemérünk 200 μΙ előkezelő puffer-oldatot [a puffer-oldat pH-ja: 7,4, összetétele: 140 mmól kolin-klorid, 2 mmól kálium-klorid, 1 mmól kalcium-klorid, 1 mmól magnézium-klorid, 10 mmól 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etánszulfonsav és 5 mmól trisz(hidroxi-metil)-amino-metán], és a sejteket 10 percig 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. Utána az előkezelő puffer-oldatot eltávolítjuk, a mélyedésekbe bemérjük ugyanezen puffer-oldat újabb 200 μΙ térfogatú részleteit, és a sejteket újabb 10 percig 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. A méréshez használt puffer-oldatot úgy állítjuk elő, hogy az elkészített vizsgálati minta 525 μΙ térfogatú részletéhez hozzáadunk 7 μΙ metil-a-D-(U-¹⁴C)-glükopiranozidot (Amersham Pharmacia Biotech). Kontroll céljára elkészítjük a méréshez használt puffer-oldatnak a vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó változatát. A vizsgált vegyület és nátrium nélkül mérhető felvétel alapértékének meghatározására hasonló módon elkészítjük a felvétel alapértékének meghatározásához használt puffer-oldatot, amely a nátrium-klorid helyett 140 mmól kolin-kloridot tartalmaz. Az előkezelő puffer-oldat eltávolítása után minden mélyedésbe bemérünk 75 μΙ-t a méréshez használt puffer-oldatból, és a sejteket 2 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezt követően a méréshez használt puffer-oldatot eltávolítjuk, minden mélyedésbe bemérünk 200 μΙ mosó puffer-oldatot [a puffer-oldat pH-ja: 7,4, összetétele: 140 mmól kolin-klorid, 2 mmól kálium-klorid, 1 mmól kalcium-klorid, 1 mmól magnézium-klorid, 10 mmól metil-a-D-glükopiranozid, 10 mmól 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-etán szulfonsav és 5 mmól trisz(hidroxi-metil)-amino-metán], majd e puffért azonnal eltávolítjuk. További kétszeri mosás után a sejteket úgy szolubilizáljuk (feltárás útján részben oldhatóvá tesszük), hogy minden mélyedésbe bemérünk 75 μΙ 0,2 normál nátrium-hidroxid-oldatot. A lizált (feltárt) sejteket átvisszük egy PicoPlate lemezre (Packard), minden mélyedésbe bemérünk 150 μΙ MicroScint-40 jelzésű szcintillációs folyadékot (Packard), majd a radioaktivitást egy TopCount elnevezésű, mikrotitráló lemezek mintáinak mérésére alkalmas szcintillációs számlálóval (Packard) mérjük. A felvételben megmutatkozó különbséget mint 100%-os értéket úgy kapjuk, hogy a felvétel alapértékeként mért radioaktivitást kivonjuk a kontrollra kapott értékből, majd a koncentráció-gátlás görbéből a legkisebb négyzetek módszerével kiszámítjuk azokat a koncentrációkat, amelyek mellett a felvétel 50%-ban gátlódik (IC₅o-értékek). Az eredményeket az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat

Vizsgált vegyület	IC5o-érték (nanomól)
35. példa szerinti vegyület	181
36. példa szerinti vegyület	441
37. példa szerinti vegyület	346
38. példa szerinti vegyület	702
39. példa szerinti vegyület	185
43. példa szerinti vegyület	84
44. példa szerinti vegyület	509
45. példa szerinti vegyület	441
46. példa szerinti vegyület	679
48. példa szerinti vegyület	415
49. példa szerinti vegyület	383
52. példa szerinti vegyület	835
55. példa szerinti vegyület	280
56. példa szerinti vegyület	190

1. táblázat (folytatás)

58. példa szerinti vegyület	634
WAY-123783	>10000

2. vizsgálati példa

A vizelettel való glükózürítést serkentő hatás mérése

A) módszer

Kísérleti állatként Sprague-Dawley, SLC törzsbeli hím, 5 hetes, 120-150 g testtömegü, éjszakán át éheztetett patkányokat használunk. A vizsgálandó vegyület 25,40 mg tömegű mintáját 762 μΙ etanolban szuszpendáljuk, 3,048 ml polietilén-glikol 400 és 3,81 ml fiziológiás só-oldat hozzáadásával a szilárd részeket beoldjuk, majd 3,3 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk. Ennek az oldatnak egy-egy részletét a fiziológiás só-oldat, polietilén-glikol 400 és etanol 5:4:1 arányú elegyéböl álló oldószerrel hígítjuk, és 3,3 mg/ml, 1 mg/ml, illetve 0,33 mg/ml koncentrációjú oldatokat készítünk. Ezen oldatokat 3 ml/kg térfogatban (ez megfelel a vegyület 10 mg/kg, 3 mg/kg, illetve 1 mg/kg dózisának) szubkután (bőr alá) beadjuk a patkányoknak. Kontrollként csak az oldószert (a fiziológiás só-oldat, polietilén-glikol 400 és etanol 5:4:1 arányú elegyét) adjuk be szubkután 3 ml/kg dózisban. Közvetlenül ez után a szubkután kezelés után orálisan beadunk 10 ml/kg 200 g/l koncentrációjú glükóz-oldatot, ez megfelel 2 g/kg dózisnak. A szubkután adagolást egy 26G jelzésű tűvel és 1 ml térfogatú fecskendővel végezzük. Az orális adagoláshoz patkányokhoz használható gyomorszondát és 2,5 ml térfogatú fecskendőt alkalmazunk. A csoportonkénti állatszám: 3. A fenti adagolások befejezése után a vizeletet metabolikus ketrecekben gyűjtjük. A vizeletgyűjtés mintavételi ideje: a glükóz beadása után 4 órán át. A vizeletgyűjtés befejezése után feljegyezzük a vizelet térfogatát, és mérjük a vizeletben a glükóz koncentrációját. A glükóz koncentrációját a laboratóriumi tesztek céljára kifejlesztett, Glucose-B-Test Wako elnevezésű kit (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) segítségével mérjük. A glükóz 4 óra alatt ürített mennyiségét 1-1 állatra nézve a vizelet térfogatából és a vizelet glükóz-koncentráció jából számítjuk ki.

B) módszer

Kísérleti állatként Sprague-Dawley, SLC törzsbeli hím, 7 hetes, 180-220 g testtömegű, éjszakán át éheztetett patkányokat használunk. A vizsgálandó vegyület 10 mg tömegű mintáját 300 μΙ etanolban szuszpendáljuk vagy oldjuk, 1,2 ml polietilén-glikol 400-at és 1,5 ml fiziológiás só-oldatot adunk hozzá, majd 3,3 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk. Ennek az oldatnak egy-egy részletét a fiziológiás só-oldat, polietilén-glikol 400 és etanol 5:4:1 arányú elegyéböl álló oldószerrel hígítjuk, és 3,3 mg/ml, 0,33 mg/ml, illetve 0,033 mg/ml koncentrációjú oldatokat készítünk. A patkányok testtömegét lemérjük, majd a vizsgált vegyületek oldatait 3 ml/kg térfogatban (ez megfelel a vegyület 10 mg/kg, 1 mg/kg, illetve 0,1 mg/kg dózisának) a farokvénába adott intravénás injekció formájában beadjuk a patkányoknak. Kontrollként csak az oldószert (a fiziológiás sóOldat, polietilén-glikol 400 és etanol 5:4:1 arányú elegyét) adjuk be a farokvénába adott intravénás injekció formájában 3 ml/kg dózisban. Közvetlenül ez után az intavénás kezelés után orálisan beadunk 10 ml/kg 200 g/l koncentrációjú glükóz-oldatot, ez megfelel 2 g/kg dózisnak. Az intravénás adagolást egy 26G jelzésű tűvel és 1 ml térfogatú fecskendővel végezzük. Az orális adagoláshoz patkányokhoz használható gyomorszondát és 2,5 ml térfogatú fecskendőt alkalmazunk. A csoportonkénti állatszám: 3. A glükóz adagolásának befejezése után a vizeletet metabolikus ketrecekben gyűjtjük. A vizeletgyűjtés mintavételi ideje: a glükóz beadása után 24 órán át. A vizeletgyújtés befejezése után feljegyezzük a vizelet térfogatát és mérjük a vizeletben a glükóz koncentrációját. A glükóz koncentrációját a laboratóriumi tesztek céljára kifejlesztett, Glucose-B-Test Wako elnevezésű kit (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) segítségével mérjük. A glükóz 24 óra alatt ürített mennyiségét 200 g testtömegre nézve a vizelet térfogatából, a vizelet glükóz koncentrációjából és a testtömegből számítjuk ki.

Az eredményeket az alábbi 2. táblázatban adjuk meg.

2. táblázat

Vizsgált vegyület	Módszer	Dózis (mg/kg)	Vizelettel ürített glükóz mennyisége (mg)
35. példa szerinti vegyület	B	0,1	16
1	74
10	188
45. példa szerinti vegyület	A	1	22,1
3	83,2
10	153,3
B	0,1	2
1	45
10	132

3. vizsgálati példa

Akut toxicitás vizsgálata

A) módszer

A vizsgált vegyületböl 0,5%-os nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldat hozzáadásával 100 mg/ml koncentrációjú szuszpenziót készítünk. Kísérleti állatként ICR törzsbeli hím, 6-7 hetes, 28-33 g testtömegü, 4 órán át éheztetett egereket (Clea Japan) használunk, minden csoportba 5 állatot sorolunk. A vizsgált vegyület fent említett szuszpenzióját 10 ml/kg (1000 mg/kg) dózisban orálisan (szájon át) adjuk be a fent említett kísérleti állatoknak, és az állatokat a beadást követően 24 órán át megfigyeljük.

B) módszer

A vizsgált vegyületböl a fiziológiás só-oldat, polietilén-glikol 400 és etanol 5:4:1 arányú elegyéböl álló oldószer hozzáadásával 200 mg/ml koncentrációjú szuszpenziót készítünk. Kísérleti állatként ICR törzsbeli hím, 5 hetes, 26-33 g testtömegü, 4 órán át éheztetett egereket (Clea Japan) használunk, minden csoportba 5 állatot sorolunk. A vizsgált vegyület fent említett szuszpenzióját 3 ml/kg (600 mg/kg) dózisban szubkután adjuk be a fent említett kísérleti állatoknak, és az állatokat a beadást követően 24 órán át megfigyeljük.

Az eredményeket az alábbi 3. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

Vizsgált vegyület	Módszer	Pusztulási arány
35. példa szerinti vegyület	B	0/5
45. példa szerinti vegyület	A	0/5

Ipari alkalmazhatóság

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű glükopiranoziloxi-pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói gátolják a humán SGLT2 jelzésű enzimet és kitűnő vércukorszintcsökkentő hatást fejtenek ki azáltal, hogy a glükóznak a vesében való újrafelszívódása gátlása révén fokozzák a glükóz kiürülését a vizelettel. Ezáltal a cukorbetegség, a cukorbetegség szövődményei, elhízás és más, hasonlók megelőzésére vagy kezelésére szolgáló, olyan szereket készíthetünk, amelyek valamely, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű glükopiranoziloxi-pirazol-származékot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.

Továbbá, a (V) és (VII) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállításának fontos köztitermékei. Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit egyszerűen előállíthatjuk az említett vegyületeken keresztül.

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű, ahol

   R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

   Q¹ és T¹ közül az egyiknek a jelentése (a) képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport; és

   R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, glükopiranoziloxi-pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (le) általános képletű, ahol 11

   R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport;

   Q¹¹ és T¹¹ közül az egyiknek a jelentése (a) képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

   R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkoxiesoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, glükopiranoziloxi-pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti (Id) általános képletű, ahol 12

   R jelentése hidrogénatom, etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport; 12 12

   Q és T közül az egyiknek a jelentése (a) képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése metilcsoport; és

   R jelentése etilcsoport, etoxiesoport, izopropoxiesoport vagy metil-tio-csoport, glükopiranoziloxi-pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
4. 4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű glükopiranoziloxi-pirazol-származékot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény a humán SGLT2 jelzésű enzim inhibitora.
6. 6. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény a cukorbetegség megelőzésére vagy kezelésére szolgáló szer.
7. 7. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény az elhízás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló szer.
8. 8. (VII) általános képletű, ahol

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

   Q² és T² közül az egyiknek a jelentése 2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloxi-csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport; és

   R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, glükopiranoziloxi-pirazol-származékok és ezek sói.
9. 9. (Va) általános képletű, ahol

   2'

   R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom; és

   3'

   R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, benzil-pirazol-származékok és ezek sói.

   folded oá—

   A meghatalmazott

   ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda tagja H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000 Fax: 461-1099