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CN104497073A - 含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途 - Google Patents

含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途 Download PDF

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CN104497073A
CN104497073A CN201510021052.1A CN201510021052A CN104497073A CN 104497073 A CN104497073 A CN 104497073A CN 201510021052 A CN201510021052 A CN 201510021052A CN 104497073 A CN104497073 A CN 104497073A
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蔡子洋
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Foshan Saiweisi Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Foshan Saiweisi Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含丙烯腈基和烷氧苯基O-葡萄糖苷结构的2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。R选自H，C1-C5的烷基和C3-C6环烷基。

Description

含丙烯腈和烷氧苯基O-葡萄糖苷结构的衍生物和用途
技术领域
本发明涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对2型糖尿病有治疗作用的含丙烯腈基和烷氧苯基O-葡萄糖苷结构的2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、制备方法及用途。
背景技术
全球糖尿病患者呈现逐渐增加的趋势，其中约绝大多数为2型糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类、二肽基肽酶-IV抑制剂类和胰岛素类药物。这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在较为严重的副作用，且由于存在耐药性，在有些情况下及时联合用药都难以控制患者的血糖。
2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度。当SGLT2功能受到抑制时，更多的葡萄糖将会从尿液中分泌，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。
中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，A为O，S，NH，(CH2)n，n＝0-3。
中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，A为共价键，O，S，NH，(CH2)n，n＝1-3。
本发明公开了一类含丙烯腈基和烷氧苯基O-葡萄糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些化合物可用于制备治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受前药酯。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式(I)的化合物具有下述结构式：
R选自H，C1-C5的烷基和C3-C6环烷基。
更优选通式(I)的化合物具有以下结构，
本发明所述通式(I)化合物通过以下路线合成：
化合物II用CH3OCH2基团(MOM)保护，得到III；化合物III转变为相应的酰氯IV；化合物V用NaH处理后与IV反应，最后用Me2SO4反应得到VI；VI用酸处理得到VII；VII与VIII反应得到IX；IX脱去乙酰基得到I；所述转化为酰氯的试剂包括SOCl2、PCl3、PCl5和(COCl)2；所述酸选自无机酸和如下有机酸，甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸。其中R基如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的前药酯，包括分子中的任意一个或多个羟基与乙酰基、特戊酰基、各种磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。
本发明所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-300mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1化合物I-1的制备
16.8g(100mmol)化合物II-1和12.08g(150mmol)CH3OCH2Cl(MOMCl)溶于250mL干燥的DMF中，搅拌，加入55.28g(400mmol)固体K2CO3，而后在N2下搅拌过夜，TLC检测反应完成。反应混合物稍冷后倾倒到1000mL冰水中，搅拌下，用浓盐酸调节pH＝2，200mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为III-1，淡黄色固体，ESI-MS,m/z＝211[M-H]-，用于下一步反应。
上述III-1溶于100mL干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加12.69g(100mmol)SOCl2，低价完毕后滴加一滴DMF，而后室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为IV-1，白色色固体，用于下一步反应。
3.30g(50mmol)丙二睛(V)溶于100mL干燥的THF中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入4.80g(120mmol,60％)NaH，加完后，再慢慢加入10.03g(50mmol)IV-1溶于10mL THF制成的溶液。滴加完毕后继续搅拌1小时，而后滴加7.57g(60mmol)硫酸二甲酯，滴加完毕后室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到500mL冰水中，搅拌下，用浓盐酸调节pH＝5，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为VI-1，柱层析纯化，得到纯品VI-1，白色色固体，ESI-MS,m/z＝275[M+H]+。
8.22g(30mmol)化合物VI-1溶于100mL MeOH中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加0.5mL浓盐酸，室温下搅拌3小时，反应完成。反应混合物倾倒到500mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为VII-1，柱层析纯化，得到纯品VII-1，白色色固体，ESI-MS,m/z＝231[M+H]+。
4.60g(20mmol)化合物VII-1和12.34g(30mmol)化合物VIII溶于50mL二氯甲烷中，搅拌，慢慢加入由0.80g(20mmol)NaOH和10mL水制成的溶液，而后再加入1g四正丁基溴化铵。室温下搅拌过夜。TLC检查反应完成。反应混合物倾倒到500mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为IX-1，柱层析纯化，得到纯品IX-1，白色色固体，ESI-MS,m/z＝561[M+H]+。
5.60g(10mmol)化合物IX-1溶于含有0.6g MeONa的30mL MeOH中，而后室温下搅拌3小时，反应完成。而后加入5g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物正空干燥，得到I-1，白色色固体，ESI-MS,m/z＝393[M+H]+。
实施例2化合物I-2的制备
18.6g(100mmol)化合物II-2和12.08g(150mmol)CH3OCH2Cl(MOMCl)溶于250mL干燥的DMF中，搅拌，加入55.28g(400mmol)固体K2CO3，而后在N2下搅拌过夜，TLC检测反应完成。反应混合物稍冷后倾倒到1000mL冰水中，搅拌下，用浓盐酸调节pH＝2，200mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为III-2，白色固体，ESI-MS,m/z＝225[M-H]-，用于下一步反应。
上述III-2溶于100mL干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加12.69g(100mmol)SOCl2，低价完毕后滴加一滴DMF，而后室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为IV-2，白色固体，用于下一步反应。
3.30g(50mmol)丙二睛(V)溶于100mL干燥的THF中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入4.80g(120mmol,60％)NaH，加完后，再慢慢加入10.03g(50mmol)IV-2溶于10mL THF制成的溶液。滴加完毕后继续搅拌1小时，而后滴加7.57g(60mmol)硫酸二甲酯，滴加完毕后室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到500mL冰水中，搅拌下，用浓盐酸调节pH＝5，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为VI-2，柱层析纯化，得到纯品VI-2，白色色固体，ESI-MS,m/z＝289[M+H]+。
8.67g(30mmol)化合物VI-2溶于100mL MeOH中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加0.5mL浓盐酸，室温下搅拌3小时，反应完成。反应混合物倾倒到500mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为VII-2，柱层析纯化，得到纯品VII-2，白色固体，ESI-MS,m/z＝245[M+H]+。
4.88g(20mmol)化合物VII-2和12.34g(30mmol)化合物VIII溶于50mL二氯甲烷中，搅拌，慢慢加入由0.80g(20mmol)NaOH和10mL水制成的溶液，而后再加入1g四正丁基溴化铵。室温下搅拌过夜。TLC检查反应完成。反应混合物倾倒到500mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为IX-2，柱层析纯化，得到纯品IX-2，白色固体，ESI-MS,m/z＝575[M+H]+。
5.74g(10mmol)化合物IX-2溶于含有0.6g MeONa的30mL MeOH中，而后室温下搅拌3小时，反应完成。而后加入5g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物正空干燥，得到I-2，白色固体，ESI-MS,m/z＝407[M+H]+。
实施例3-5
参照实施例1-2方法，制备了下表所列化合物。
实施例6参比化合物D-1的制备
为了进一步说明本发明化合物的药效，本发明记载了尚未公开且同为本申请人设计的化合物D-1。
其制备方法如下：
13.8g(100mmol)化合物II-6和12.08g(150mmol)CH3OCH2Cl(MOMCl)溶于250mL干燥的DMF中，搅拌，加入55.28g(400mmol)固体K2CO3，而后在N2下搅拌过夜，TLC检测反应完成。反应混合物稍冷后倾倒到1000mL冰水中，搅拌下，用浓盐酸调节pH＝2，200mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为III-6，淡黄色固体，ESI-MS,m/z＝181[M-H]-，用于下一步反应。
上述III-6溶于100mL干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加12.69g(100mmol)SOCl2，低价完毕后滴加一滴DMF，而后室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为IV-6，白色色固体，用于下一步反应。
3.30g(50mmol)丙二睛(V)溶于100mL干燥的THF中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入4.80g(120mmol,60％)NaH，加完后，再慢慢加入10.03g(50mmol)IV-6溶于10mL THF制成的溶液。滴加完毕后继续搅拌1小时，而后滴加7.57g(60mmol)硫酸二甲酯，滴加完毕后室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到500mL冰水中，搅拌下，用浓盐酸调节pH＝5，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为VI-6，柱层析纯化，得到纯品VI-6，白色色固体，ESI-MS,m/z＝245[M+H]+。
7.32g(30mmol)化合物VI-8溶于100mL MeOH中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加0.5mL浓盐酸，室温下搅拌3小时，反应完成。反应混合物倾倒到500mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为VII-6，柱层析纯化，得到纯品VII-6，白色色固体，ESI-MS,m/z＝201[M+H]+。
4.00g(20mmol)化合物VII-6和12.34g(30mmol)化合物VIII溶于50mL二氯甲烷中，搅拌，慢慢加入由0.80g(20mmol)NaOH和10mL水制成的溶液，而后再加入1g四正丁基溴化铵。室温下搅拌过夜。TLC检查反应完成。反应混合物倾倒到500mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为IX-6，柱层析纯化，得到纯品IX-6，白色色固体，ESI-MS,m/z＝531[M+H]+。
5.30g(10mmol)化合物IX-6溶于含有0.6g MeONa的30mL MeOH中，而后室温下搅拌3小时，反应完成。而后加入5g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物正空干燥，得到D-1，白色色固体，ESI-MS,m/z＝363[M+H]+。
实施例7
本发明所述的化合物及相关化合物对SGLT2抑制的IC50值参照文献记载的方法测定(Meng,W.et al,J.Med.Chem.,2008,51,1145-1149)。
使用稳定表达了人源化SGLT2的CHO细胞作为转运分析的载体，使用[14C]-α-D-甲基葡萄糖苷([14C]-AMG)作为转运分析的底物。将稳定表达了人源化SGLT2的CHO细胞接种到96孔板上，并在37℃下孵育12小时，每孔用200μL的KRH-Na+洗液(含有120mM NaCl,4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2mM CaCl2,10mM HEPES and 1mM Tris(pH＝7.4))洗涤3次，然后每孔中加入含有待测化合物或者空白的KRH-Na+洗液，每个待测化合物设置10个浓度，最后每个孔加入100μL含有[14C]-AMG(10μCi/mL)的洗液。96孔板随后在37℃下孵育1小时，然后每孔加入100μL冰冷的终止液(含有120mM NaCl,4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2mM CaCl2,10mM HEPES,1mM Tris and 10mM根皮苷(pH＝7.4))，随后再用此终止液洗涤5次，每次每孔100μL。每孔中再加入20μL的冰冷的细胞溶解液(100mM NaOH)，然后以600rpm的速率震荡5分钟，然后再在每孔中加入80μL的Microscint 40液闪液，然后以600rpm的速率震荡5分钟。最后，该96孔板在MicroBeta Trilux液闪计数仪(PerkinElmer)上计数。响应曲线使用经验四参数模型测定半抑制浓度，表示为IC50。结果如下列表所示。
本发明的部分化合物对SGLT2的IC50值
化合物 IC50(hSGLT2,nM)
I-1 12.8
I-2 18.7
I-3 14.2
I-4 33.5
I-5 21.4
参比化合物D-1 26.1
上述IC50的测定结果表明，本发明的化合物为强的SGLT2抑制剂，可以用来制备治疗2型糖尿病的药物。

Claims (4)

1.具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯，
R选自H，C1-C5的烷基和C3-C6环烷基。
2.权利要求1所定义的通式I化合物，选自下列化合物，
3.合成权利要求1-2任一所定义的通式I的化合物的方法：
化合物II用CH3OCH2基团保护，得到III；化合物III转变为相应的酰氯IV；化合物V用NaH处理后与IV反应，最后用Me2SO4反应得到VI；VI用酸处理得到VII；VII与VIII反应得到IX；IX脱去乙酰基得到I；所述转化为酰氯的试剂选自SOCl2、PCl3、PCl5和(COCl)2；所述酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸；其中R如权利要求1-2任一所示。
4.权利要求1-2之一所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
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