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TW202446389A - 非晶形奧比特拉(obicetrapib)與sglt2抑制劑之組合 - Google Patents

非晶形奧比特拉(obicetrapib)與sglt2抑制劑之組合 Download PDF

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TW202446389A
TW202446389A TW113115094A TW113115094A TW202446389A TW 202446389 A TW202446389 A TW 202446389A TW 113115094 A TW113115094 A TW 113115094A TW 113115094 A TW113115094 A TW 113115094A TW 202446389 A TW202446389 A TW 202446389A
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orbitra
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sglt2 inhibitor
calcium
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TW113115094A
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麥寇 哈維 大衛森
瑪科 迪馬錫
約翰斯 雅各 皮埃特 卡斯提倫
崔盛
安德莉亞斯 雷尼 羅瑟里
克里斯多福 Ｊ 伯斯
岸田宗己
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荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司
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Abstract

本文提供一種包含奧比特拉(obicetrapib)之非晶形鈣鹽及至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。亦提供包括其之劑型。在一些實施例中，該劑型係固體劑型，諸如錠劑。亦提供用於製備非晶形奧比特拉鈣及SGTL2抑制劑之固定劑量調配物之製程、及將其用於治療代謝病症(例如，2型糖尿病)或心臟代謝病症之方法。亦提供治療或預防患有代謝病症或心臟代謝病症或處於發展出代謝病症或心臟代謝病症風險中的個體之代謝病症或心臟代謝病症之方法，其包括：投與治療有效量之奧比特拉或其醫藥上可接受之鹽；及治療有效量之至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

Description

非晶形奧比特拉(OBICETRAPIB)與SGLT2抑制劑之組合
2型糖尿病係一種越來越普遍的疾病。由於高頻率之併發症，2型糖尿病導致預期壽命顯著縮短。2型糖尿病亦導致顯著致病率。由於糖尿病相關微血管併發症，2型糖尿病目前係工業化世界中成年發作型視力喪失、腎衰竭及截肢的最頻繁原因。此外，2型糖尿病的存在與心血管疾病風險增加二倍至五倍相關聯。
現在廣泛接受的是，血糖控制在II型糖尿病患者中產生差異。當今糖尿病療法之目標係達成且維持儘可能接近正常的血糖以預防與血液中升高之葡萄糖相關聯之長期微血管及大血管併發症。用於治療II型糖尿病之口服治療選項包括已知為磺醯脲、雙胍(二甲雙胍(metformin))、噻唑烷二酮(TZD)及α-葡糖苷酶抑制劑之化合物。來自每個類別之活性劑一般係單獨投與至患者。然而，一旦單藥療法變得不充分，儘管已知的與磺醯脲及噻唑烷二酮療法相關聯之體重增加之副作用，組合療法係可行的。
在長持續時間疾病之後，大多數患有2型糖尿病的患者將最終對於口服療法無效且變得胰島素依賴，且需要每日注射及多次每日葡萄糖測量。
因此，需要可更好地治療2型糖尿病且延遲2型糖尿病及類似代謝病症中之胰島素依賴性之進展之替代療法。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含非晶形奧比特拉、或其鈣鹽；及SGTL2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽。亦提供包含其之醫藥劑型。在一些實施例中，該劑型係固體劑型，諸如錠劑。亦提供用於製備以下之製程：(i)非晶形奧比特拉及其鈣鹽、及(ii)非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGTL2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之固定劑量組合調配物。亦提供(a)使用非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之固定劑量組合來治療或預防患有代謝或心臟代謝病症或處於發展出代謝或心臟代謝病症風險中的個體之代謝病症(例如，2型糖尿病)或心臟代謝病症之方法，及(b)用於治療或預防患有代謝或心臟代謝病症或處於發展出代謝或心臟代謝病症風險中的個體之代謝病症或心臟代謝病症之方法，其包括投與治療有效量之非晶形奧比特拉或其鈣鹽及治療有效量之至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之第一態樣包括一種醫藥組合物，其包含： a)治療有效量之非晶形奧比特拉或其鈣鹽；及 b)治療有效量之至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之第二態樣包括一種醫藥組合物，其包含： a)治療有效量之非晶形奧比特拉半鈣或其醫藥上可接受之鹽；及 b)治療有效量之至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之第三態樣包括一種醫藥劑型，其包括醫藥組合物，該醫藥組合物包含奧比特拉之非晶形鈣鹽或非晶形奧比特拉半鈣、或其醫藥上可接受之鹽；及SGLT2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽(例如，如本文所述)。
本發明之第四態樣包括一種治療或預防代謝病症之方法，其包括對患有代謝病症或處於發展出代謝病症風險中之個體投與治療有效量之包含奧比特拉之非晶形鈣鹽或非晶形奧比特拉半鈣、或其醫藥上可接受之鹽；及SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽(例如，如本文所述)之醫藥組合物。
本發明之第五態樣包括一種治療或預防患有代謝病症或處於代謝病症風險中之個體之代謝病症之方法，其包括：投與治療有效量之奧比特拉之非晶形鈣鹽或非晶形奧比特拉半鈣或其醫藥上可接受之鹽；及治療有效量之至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，該代謝病症係2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖值不良(IFG)、高血糖、餐後高血糖、肥胖或代謝症候群。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2023年4月24日申請之美國臨時申請案第63/497,891號之優先權，該案之全文以全文引用之方式併入本文中。
如上所概述，本發明提供一種醫藥組合物，其包含非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGTL2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。亦提供包含其之醫藥劑型。在一些實施例中，該劑型係固體劑型，諸如錠劑。亦提供用於製備(i)非晶形奧比特拉及其鈣鹽、及(ii)非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGTL2抑制劑之固定劑量組合調配物之製程。亦提供(a)使用非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之固定劑量組合來治療或預防患有代謝或心臟代謝病症或處於發展出代謝或心臟代謝病症風險中的個體之代謝病症(例如，2型糖尿病)或心臟代謝病症之方法；及(b)用於治療或預防患有代謝或心臟代謝病症或處於發展出代謝或心臟代謝病症風險中的個體之代謝病症或心臟代謝病症之方法，其包括投與治療有效量之非晶形奧比特拉或其鈣鹽及治療有效量之至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
下文更詳細地描述本發明醫藥組合物。描述奧比特拉活性化合物，且描述SGLT2抑制劑。亦描述包括非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGTL2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物、包含非晶形奧比特拉或非晶形奧比特拉鈣及SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之醫藥劑型及用於製備其之固定劑量調配物之製程。亦描述其中本發明之醫藥組合物使用之方法。 5.1.   醫藥組合物
如上所概述，本發明提供一種醫藥組合物，其包含非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGTL2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。 5.1.1.    非晶形奧比特拉
本文所揭示的醫藥組合物包括非晶形奧比特拉或其鈣鹽。結晶奧比特拉先前已進行描述(參見，例如，美國專利第7,872,126號及WO 2005/095409A2)。
奧比特拉或(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯係式(I)之膽固醇基酯轉運蛋白(CETP)抑制劑，其中Et表示乙基：
相較於其他已知的CETP抑制劑，僅需相對較低劑量之式(I)化合物即可達到接近完全的CETP抑制。通常，已顯示低為2.5 mg式(I)化合物之重複每日劑量(每天一次)足以達到接近完全的CETP抑制。此等比其他CETP抑制劑必須使用的劑量低得多。此外，臨床研究亦已顯示，該式(I)化合物耐受良好且不會導致嚴重副作用。
抑制CETP可降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)且提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量。CETP係主要由肝臟及脂肪組織分泌的血漿蛋白。CETP介導膽固醇基酯自HDL轉移至含脂蛋白B (Apo B)顆粒(主要是低密度脂蛋白(LDL)及極低密度脂蛋白VLDL)以交換三酸甘油酯，由此降低HDL中之膽固醇含量，有利於(V)LDL中之膽固醇含量。
在一些實施例中，該等醫藥組合物包含非晶形奧比特拉鈣鹽。在特定實施例中，該醫藥組合物包含非晶形奧比特拉半鈣。此外，該等組合物可包含呈包含醫藥上可接受之溶劑(諸如水(「水合物」)、乙醇及類似者)之溶劑合物之形式之非晶形奧比特拉或其鈣鹽。一般而言，就本發明之目的而言，該等溶劑化形式被認為與未溶劑化形式相當。
非晶形奧比特拉或其鈣鹽以治療有效量存在於該醫藥組合物中。在一些實施例中，奧比特拉之「治療有效量」係當以一或多個劑量以組合療法(例如，如本文中所述與SGLT2抑制劑)投與至個體時有效改善代謝或心臟代謝病症或改良代謝或心臟代謝病症之症狀之量。此可包括(例如)減輕嚴重度或進展、或治癒。在一些實施例中，奧比特拉之「治療有效量」係當以一或多個劑量以組合療法(例如，如本文中所述與SGLT2抑制劑)投與至個體時，相較於該個體中沒有用該組合治療或在用該組合治療之前之測得含量、評估、量化或有資格症狀，有效於將該個體中之症狀減少至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約80%、至少約90%或至少約95%之量。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約1%至約25% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該組合物包含約1%至約20% w/w、或約1%至約15% w/w、或約1%至約10% w/w、或約5%至約15% w/w、或約5%至約12% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥組合物包含約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w、約10% w/w、約11% w/w、約12% w/w、約13% w/w、約14% w/w或約15% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含約5% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含約10% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含1%至25% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該組合物包含1%至20% w/w、或1%至15% w/w、或1%至10% w/w、或5%至15% w/w、或5%至12% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥組合物包含1% w/w、2% w/w、3% w/w、4% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w或15% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含5% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含10% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。 5.1.1.1       非晶形奧比特拉半鈣
本發明之非晶形奧比特拉半鈣不同於揭示於美國專利第7,872,126號中之結晶奧比特拉半鈣且可與其區分開。一種用於區分結晶材料與非晶形材料之常見技術係x射線粉末繞射。然而，此技術具有限制，尤其是在結晶材料為無序時。就非晶形奧比特拉半鈣而言，兩種不同批次之非晶形奧比特拉半鈣之x射線粉末繞射圖樣提供於圖1A及圖1B中。此等圖樣具有與非晶形材料相關聯之熟悉「暈(halo)」特徵。來自圖1B之x射線粉末繞射圖樣具有在約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處之峰。圖1A或圖1B之x射線粉末繞射圖樣可用於表徵非晶形奧比特拉半鈣，然而，前提是偶爾發現尖銳的更高角度峰，諸如在約31.7° 2θ處(諸如在圖1B中)，且該峰在存在時係由於氯化鈉所致。結晶奧比特拉半鈣之x射線粉末圖樣顯示於圖2中。其亦展現類暈行為，此可指示亂序。
描述於下文章節4.1.1.2中之操作11及11A陳述有關如何對樣品進行x射線粉末繞射之各種程序。操作11之程序一般用於收集陳述於圖1及圖2中之數據；操作11A一般用於圖1B。
可用於區分結晶材料與非晶形材料之另一技術係偏振光顯微鏡(「PLM」)。在PLM中，透過偏振光查看材料，且藉由透過交叉偏振器查看該材料，可區分為各向異性(例如，晶體)或各向同性(例如，非晶形化合物)之材料。各向異性材料當透過交叉偏振器暴露至偏振光時展現本身藉由展現透過交叉偏振器之顏色變化而表現的雙折射。另一方面，各向同性材料在暴露至偏振光時不顯示雙折射且不展現顏色變化。
在圖3A中，藉由如操作10中所述的偏振光顯微鏡來分析非晶形奧比特拉半鈣。如圖3A顯示，所研究的材料並不雙折射，指示該材料係非晶形。相比之下，圖3B係結晶奧比特拉半鈣之偏振光顯微照片。應注意，顯示於圖3B中之化合物係多色的，此指示結晶度。此外，圖3B中之晶體大於在圖3A之非晶形奧比特拉半鈣偏振光顯微照片中提供的顆粒。因此，PLM及/或缺乏雙折射率可用於表徵非晶形奧比特拉半鈣。
其他技術可進一步用於將非晶形奧比特拉半鈣與結晶奧比特拉半鈣區分開，且因此可用於表徵非晶形奧比特拉半鈣。一種此類技術係調幅式差示掃描量熱法，亦稱為「mDSC」。在mDSC溫譜圖中，可測定可用於表徵非晶形材料的玻璃化轉變溫度。在圖5A中，使用開放從而允許揮發性氣體在測量期間逸出的樣品支架測量非晶形奧比特拉半鈣之mDSC溫譜圖。在此圖5A中，該開口藉由穿刺盤上的蓋以便產生針孔來完成。記錄此樣品之約110℃的玻璃化轉變溫度。關於熱測量，該術語「約」一般係指正負1℃之可變性。藉由比較，結晶奧比特拉鈣在相同條件下具有更高之玻璃化轉變溫度，且圖5B中之三次測量指示介於約118℃與約125.5℃之間的範圍。當利用針孔測量時，已測得非晶形奧比特拉半鈣之玻璃化轉變溫度介於約109℃與112℃之間。
例如，非晶形奧比特拉半鈣之玻璃化轉變溫度亦可使用具有封閉盤之mDSC來測量。樣品製備之類型可影響測得的玻璃化轉變溫度。在此類情況下，該玻璃化轉變溫度降低至小於約100℃且特定言之介於約70℃與約92℃之間之溫度，端視濕度而定。
其他熱技術亦可用於分析且表徵非晶形奧比特拉鈣，諸如熱重分析(TGA)。圖4係非晶形奧比特拉半鈣之熱重分析溫譜圖，其顯示當加熱至約200℃時重量損失小於1%。此類重量損失可例如在約0.8%與約0.95%之間，包括在約0.84%與約0.92%之間。在圖4中，該重量損失經測定為約0.85%。發現此種特定材料具有約1.5%之水含量。在一些實施例中，該水含量可能更高且包括自約0%至約5%水(以重量計) (包括高至約4重量%、高至約3重量%，且在約0.5重量%與1.5重量%之間)之範圍。
固態 13C-NMR光譜分析係可用於表徵非晶形材料之另一技術。圖6A顯示結晶及非晶形奧比特拉半鈣二者之固態 13C-NMR光譜，其中圖6A及圖6B分別顯示結晶及非晶形奧比特拉半鈣。光譜中存在至少兩種差異。結晶相具有非晶相中不存在的在約22.1 ppm處之峰。此外，結晶相中在約29.5 ppm處之峰顯著，而在非晶相中幾乎不顯著。因此，不存在在約22.1 ppm處之固態 13C-NMR峰及/或不存在在約29.5 ppm處之顯著峰可用於表徵非晶形奧比特拉半鈣。此外，與圖6C之固態 13C-NMR光譜實質上相同之固態 13C-NMR光譜可用於表徵非晶形奧比特拉半鈣。
在本發明之一些實施例中，在與SGLT2i混合之前，提供實質上純的非晶形奧比特拉半鈣。在此等及其他實施例中，實質上純的非晶形奧比特拉半鈣之化學純度係99.9%或更高。
在本發明之許多態樣中，提供一種製備奧比特拉之非晶形鈣鹽(諸如非晶形奧比特拉半鈣)之方法，其中該方法包括：用酸處理奧比特拉以形成鹽、溶劑合物或組合物；分離所得鹽、溶劑合物或組合物；及用鈣來源處理該鹽、溶劑合物或組合物以產生非晶形奧比特拉鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣。然後，可分離所得鹽。
鈣來源之實例包括鈣鹽，諸如鹵化鈣鹽及可溶性鈣鹽。在許多實施例中，該鈣來源係氯化鈣。
已發現奧比特拉鈣之非晶形鹽(諸如非晶形奧比特拉半鈣)之製備在存在中間體鹽、溶劑合物或組合物(此種組合物包含用於製備鹽之相應酸)時發生。尚未發現用鈣鹼(諸如氫氧化鈣)直接處理奧比特拉係製造奧比特拉鈣之非晶形鹽之可行方式，這是由於可用鹼之低溶解度、弱性或二者所致。相反，已發現，藉由部署中間體鹽，諸如鈉鹽，該非晶形鈣之製備係可行的。然而，即使利用鈉鹽，出於純度及產率目的而言較佳結合奧比特拉之鈉鹽利用另外鹽或鹽類型交換(諸如使用組合物或溶劑合物而不是實際鹽)。特定言之，使用鹽、溶劑合物或組合物實現產生高純度奧比特拉之非晶形鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣。
可製備為中間體的示例性鹽包括選自下列之彼等：磺酸鹽(例如，苯磺酸鹽、甲苯磺醯鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽或甲磺酸鹽)、硫酸鹽(例如，甲基硫酸鹽)、鹵素(例如，氯化物、碘化物或溴化物)、乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、己酸鹽、羥萘酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、黏酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽或茶氯酸鹽(teoclate)。當該中間體為溶劑合物或組合物時，則可使用或存在相應酸。此外，當為溶劑合物時，該中間體可進一步包括溶劑，諸如有機溶劑或水，在該情況下，該溶劑合物將係水合物。一種此類有機溶劑係CPME (環戊基甲基醚)。
在一些實施例中，該中間體係酸之溶劑合物。在此等及其他實施例中，該中間體係酸及有機溶劑之溶劑合物。在一些特定實施例中，該中間體係包含酸及溶劑之溶劑合物。在一些此等實施例中，該酸係鹽酸且溶劑係CPME。
在本發明之許多態樣中，本發明包括用於製備非晶形奧比特拉鈣鹽(諸如非晶形奧比特拉半鈣)之方法。本發明進一步包括如此製備的非晶形奧比特拉鈣鹽，包括非晶形奧比特拉半鈣。在一種此類製備中，在用於製備非晶形奧比特拉鈣(諸如非晶形奧比特拉半鈣)之製程中使用在本文中稱為結晶HCl奧比特拉之中間體。
在本發明之許多態樣中，經由其中使用由式(IH)表示之中間體之化學合成來製備非晶形奧比特拉半鈣： 其中y變化使得HCl之質量百分比在0.01重量%至8重量%之間變化且據信進一步包括相關有機溶劑，諸如藉助於溶劑合物。在一些實施例中，y在0.002至1.5之間變化。在一些實施例中，y在0.3至1之間變化。在一些實施例中，呈溶劑合物的式(IH)以其結晶形式分離。在許多實施例中，該溶劑係CPME。可形成溶劑合物之其他溶劑包括甲苯及庚烷。
如所製備的結晶HCl奧比特拉係結晶的。因此，除非本文另有說明，否則術語結晶HCl奧比特拉意指結晶HCl奧比特拉。此外，當CPME用於製備結晶HCl奧比特拉時，該術語結晶HCl奧比特拉可包括呈溶劑合物之CPME。在式(IH)中，該溶劑合物係有機溶劑且在許多實施例中，該溶劑係CPME。在一些實施例中，本發明提供包含結晶HCl奧比特拉之組合物。
在不受理論約束下，咸信式(IH)係溶劑合物而非奧比特拉之鹽酸鹽。已發現，當CPME用於在反應中遞送HCl以產生式(IH)時，式(IH)之氯化物含量在介於約2.5重量%與3.0重量%之間之範圍內，其低於中性鹽之預期值，亦即約4.7重量%。此外，在許多實施例中，當如此使用CPME時，其在該材料中在結晶時發現。當CPME用於該反應中以遞送無水HCl且因此在該結晶化材料中發現時，所得結晶式(IH)材料稱為結晶HCl奧比特拉，在圖7A中可見彼等x射線粉末繞射圖樣。因此，咸信，結晶HCl奧比特拉係CPME及HCl以及奧比特拉之溶劑合物。與鹽相反，溶劑合物可具有可變組成，此有助於解釋在結晶HCl奧比特拉中看到的可變量之HCl。使用結晶HCl奧比特拉作為中間體之一個優點係所得非晶形奧比特拉半鈣具有約99.9%純或更高之化學純度。化學純度係是否存在所測量的化合物以外的其他化學實體之定量表示。例如，99.9%非晶形奧比特拉半鈣之化學純度意指非晶形奧比特拉半鈣之樣品中不多於0.1%之化合物為其他實體。物理純度係指存在該相同化合物之其他固體形式之量，此就非晶形奧比特拉鈣而言，另一種固體形式係結晶奧比特拉半鈣。本文中的本發明提供非晶形奧比特拉半鈣，其係物理上純的，意指其不含或實質上不含結晶奧比特拉半鈣。除非本文另有說明，本文所提供的純度測量係化學純度之測量值。
HCl奧比特拉如本文所用不限於結晶HCl奧比特拉。確實，在去溶劑化時，結晶HCl奧比特拉可變成非晶形。
在應力下，結晶HCl奧比特拉損失其結晶度。在圖7A中，圖樣2反映結晶HCl奧比特拉經受溫和乾燥處理，藉此移除表面溶劑且可看出此化合物為結晶。相比之下，在圖樣1中測得其x射線粉末繞射的樣品在48小時時在55℃下在2毫巴之壓力下經受更強的乾燥處理。明顯地，此種乾燥將該材料自結晶改變為非晶形，可能是由於CPME及至少一些HCl之去溶劑化。例如，NMR光譜用於顯示上圖樣中存在CPME，但在下非晶形圖樣中實質上不存在。因此，該非晶形圖樣代表HCl奧比特拉，其不是結晶奧比特拉。其可係奧比特拉，但咸信具有與奧比特拉締合作為溶劑合物之HCl且因此為HCl奧比特拉，但其氯化物含量低於通常在針對結晶HCl奧比特拉發現的範圍內發現的含量。在一些實施例中，該氯化物含量小於0.1重量%，諸如介於約0.01重量%與0.1重量%之間。
結晶HCl奧比特拉可藉由包含在約9.8°2θ處之峰之x射線粉末繞射圖樣來表徵。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉可藉由包含在約8.1°2θ、約9.8°2θ、約13.8°2θ、約16.7°2θ或約19.5°2θ處之一或多個峰之x射線粉末繞射圖樣來表徵。表A提供可存在於結晶HCl奧比特拉中之例示性峰。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉可藉由與圖7B中實質上相同的x射線粉末繞射圖樣表徵。 表 A
°2θ 強度
8.1 950
9.8 1650
13.8 2000
16.7 2900
19.5 4100
21.1 3700
21.6 3800
22.4 3600
24.9 1950
26.6 1850
5.1.1.2       非晶形奧比特拉半鈣之製備
在一些實施例中，本發明之非晶形奧比特拉半鈣藉由包括下列之方法來製備： i.   用HCl處理奧比特拉以獲得結晶HCl奧比特拉； ii. 分離結晶HCl奧比特拉； iii. 自在步驟(ii)中分離的該結晶HCl奧比特拉製備奧比特拉之非晶形鈣鹽；及 iv. 分離奧比特拉之非晶形鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣。
在分離根據步驟(iv)之奧比特拉之非晶形鈣鹽之方法之一些實施例中，該奧比特拉之非晶形鈣鹽呈非晶形奧比特拉半鈣之形式(參見，例如，反應圖1，化合物3)。
在製備非晶形奧比特拉半鈣之方法之一些實施例中，步驟(iii)包括下列步驟： (iii-1)轉化步驟(ii)之結晶HCl奧比特拉以提供含在有機溶劑中之奧比特拉； (iii-2)用氫氧化鈉水溶液處理含在有機溶劑中之奧比特拉以形成奧比特拉之鈉鹽；及 (iii-3)用氯化鈣水溶液處理奧比特拉之鈉鹽以形成非晶形奧比特拉半鈣； 其中步驟(iii-1)及(iii-2)中之該等化合物未經分離。
在步驟(iv)之一些實施例中，分離出具有95%或更高之純度，諸如95.5%或更高、96%或更高、96.5%或更高、97%或更高、97.5%或更高、98%或更高、98.5%或更高、99%或更高、99.1%或更高、99.2%或更高、99.3%或更高、99.4%或更高、99.5%或更高、99.6%或更高、99.7%或更高、99.8%或更高、或99.9%或更高之純度之非晶形奧比特拉半鈣。
在一些實施例中，非晶形奧比特拉半鈣經受研磨製程。在一些實施例中，調整該研磨製程(例如，調整參數，諸如進料速率、文氏管壓力(venturi pressure)及研磨壓力)以允許產生微粉化非晶形奧比特拉半鈣。
在一些實施例中，奧比特拉(亦即上述步驟(i)中之起始物質)藉由包括下列之方法來製備： (a)     製備式(IVA)化合物，藉由將式(IIA)化合物或其鹽與式(IIIA)化合物偶聯； 其中X 1係離去基且Y 1係保護基； (b)    自式(IVA)化合物製備式(VA)之胺基甲酸酯且分離為式(VIA)之固體鹽形式： 其中Y 1係保護基，A n-係陰離子且其中n係1至3之整數； (c)     視情況將該式(VIA)化合物脫鹽且用式(VIIA)化合物烷基化以提供式(VIIIA)化合物： 其中，X 2係離去基，Y 1係保護基；且 (d)    將該式(VIIIA)化合物轉化為奧比特拉，其中反應步驟(a)至(d)在有機溶劑中進行，化合物(IVA)、(VA)及(VIIIA)視情況不自該有機溶劑分離，且其中該製程不需要包含層析法。
標的方法之步驟(a)至(d)中之反應係在溶劑中進行，且式(IVA)、(VA)及(VIIIA)之中間體化合物若將其進一步加工為最終產物則無須自其各自的溶劑分離。此意指介於反應步驟( x)與( x+1)之間的任何溶劑交換藉由蒸發用於步驟( x)中之溶劑之至少一部分且藉由逐漸地添加步驟( x+1)之溶劑進行，使得該化合物在該溶劑交換期間保持在溶液中。式(VIA)之中間體化合物可自該溶劑分離作為呈固體形式之鹽，使得其可經洗滌以移除雜質。此分離步驟確保下游產物之足夠純度。該標的製程不需要包含使用層析(諸如管柱層析)來達成本文所述的化學純度級別之純化步驟。
在一些實施例中，該非晶形奧比特拉半鈣藉由陳述於反應圖1中之方法來製備。 反應圖 1
參考反應圖1，分六個化學步驟製備非晶形奧比特拉半鈣(化合物 3)及三種分離形式(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉之甲磺酸鹽(化合物 1A)、4-(2-氯嘧啶-5-基氧基)-丁酸第三丁酯(化合物 1B)及3,5-雙(三氟甲基)苄基溴(化合物 1E)。將化合物 1A與化合物 1B透過鈀催化之反應偶聯以產生(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1C)之溶液，其未經分離但與過量氯甲酸乙酯在吡啶存在下直接反應以產生(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，將其呈結晶甲磺酸鹽(化合物 1D)分離。將該結晶甲磺酸鹽化合物 1D在強鹼性條件下用3,5-雙(三氟甲基)苄基溴(化合物 1E)烷基化以產生(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(化合物 1F)含在甲苯中之溶液。然後，使化合物 IF經受該第三丁酯之酸性裂解以產生(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1)之溶液。然後，將化合物 1轉化為化合物 2，其係(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 2)之溶劑合物。最後，將化合物 2轉化為非晶形鈣鹽(化合物 3)且研磨至標靶粒度。化合物 2係結晶HCl奧比特拉且化合物 3係非晶形奧比特拉半鈣。
針對(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1)、中間體HCl中間體(化合物 2)及相應非晶形鈣鹽(化合物 3)之製造製程中之步驟中之各者將更詳細地描述於下文操作1至9中。
本節中的操作以說明方式而非以限制方式提供。該等操作僅代表一些實施例，且應理解，以下操作係例示性而非限制性。除非另作指明，否則所有取代基均如先前所定義。熟習此項技術者很容易獲得試劑及起始物質。針對所述途徑中之各者之特定合成步驟可以不同方式或以結合來自不同反應圖之步驟之方式組合以製備本文所述的化合物。 操作 1 —— (2R,4S)-4- 胺基 -2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 ( 化合物 1A 游離鹼 ) 之製備
將(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1A) (62 kg，182 mol，1.00當量)連同甲苯(375 L)一起添加至安裝有回流冷凝器之反應容器。在52℃下攪拌所得漿液且添加1M氫氧化鈉水溶液溶液(322 L，5.2體積)。攪拌該反應混合物直至所有固體溶解且然後冷卻至20℃。停止攪拌且允許該反應混合物分成兩個相。排出底部水相，且添加氯化鈉水溶液(310 L，5.0體積)。然後，在20℃下攪拌該反應混合物30分鐘。再次停止攪拌且允許該反應混合物分成兩個相。排出底部水相，且添加去離子水(310 L，5.0體積)。然後，在20℃下攪拌該反應混合物30分鐘。再次停止攪拌且允許該反應混合物分成兩個相。分離底部水相。然後，在真空下在65℃或更低之內部溫度下蒸餾所得有機溶液。繼續蒸餾直至達到4.0體積(250 L)之最終目視體積。然後，將該反應容器冷卻至20℃以提供(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1A – 游離鹼)含在甲苯中之溶液且存在少量水。化合物 1A – 游離鹼未經分離但直接用於操作2中。 操作 2 —— (2R,4S)-4-[5-(3- 第三丁氧基羰基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )] 胺基 -2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 ( 化合物 1C) 之製備
將另外甲苯(107 L，1.5體積)添加至裝納來自於前一步驟之含在甲苯與＜1000 ppm水中之(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1A – 游離鹼)之反應容器(「容器A」)。然後，將4-(2-氯嘧啶-5-基氧基)-丁酸第三丁酯(化合物 1B) (54.6 kg，200 mol，1.10當量)連同 t-BuOH (122 L，1.55體積)一起添加至容器A。攪拌該反應混合物且用氮氣噴射。同時，將乙酸鈀(410 g，1.8 mol，1 mol%)在氮氣下添加至第二反應容器(「容器B」)。將(S)-BINAP (2.48 kg，4.0 mol，2.2 mol%)及甲苯(107 L，1.5體積)進一步添加至容器B且攪拌所得混合物以形成紅色/橙色Pd-BINAP溶液。將反應容器B之該橙色/紅色Pd-BINAP溶液轉移至容器A。將K 3PO 4(85 kg，400 mol，2.20當量)進一步添加至容器A且將所得反應混合物加熱至72℃之內部溫度且攪拌至少2小時。然後，將該混合物冷卻至20℃，小心地添加去離子水(124 L)且攪拌該混合物30分鐘。然後停止攪拌且允許層分成兩個相。分離底部水相，且在攪拌下添加1M HCl水溶液(123 L)。30分鐘後，再次停止攪拌且允許層分成兩個相。分離底部水相，且在攪拌下添加氯化鈉水溶液(326 kg，5.26體積)。30分鐘後，再次停止攪拌且允許層分成兩個相。分離底部水相，且在攪拌下添加去離子水(248 L，4.0體積)。30分鐘後，再次停止攪拌且允許層分成兩個相。分離底部水相。然後，用乙二胺(1.60 kg，0.15當量)處理所得反應混合物且在20℃下攪拌80分鐘。然後，在木炭濾筒上過濾該反應混合物，且將該濾液返送至清潔容器。然後，在部分真空下在60℃或更低之內部溫度下蒸餾混合物。繼續蒸餾直至保留反應器(155 L)中約2.50體積(藉由目視觀察)，然後添加乙腈(394 L，5.0體積)。然後，在真空下在60℃或更低之內部溫度下蒸餾該混合物。繼續蒸餾直至反應器(155 L)中約2.50體積(藉由目視觀察)，然後將該等內容物冷卻至20℃。然後，將該反應容器裝入乙腈(394 L，5.0體積，藉由目視觀察達到11體積(約620 L))以獲得溶解於乙腈中之(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1C)。化合物 1C未經分離而是直接用於操作3中。 操作 3 – (2R,4S)-4-[5-(3- 第三丁氧基羰基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )] 胺基 -2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 甲酸乙酯 ( 呈結晶甲磺酸鹽 ) ( 化合物 1D) 之製備
將含在乙腈(約620 L)中之(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1C)冷卻至＜10℃之內部溫度且添加吡啶(72 L，900 mol，4.9當量)。然後透過加料漏斗添加氯甲酸乙酯(136 L，1428 mol，7.84當量)同時保持反應器內容物之內部溫度＜10℃。然後，歷時3.5小時時程將該反應混合物之內部溫度線性增加至20℃。然後，在真空下在60℃或更低之內部溫度下蒸餾該混合物。繼續蒸餾直至約2.50體積(藉由目視觀察(155 L))。然後，將乙酸異丙酯(471 L，6.6體積)添加至該反應容器且在真空下在60℃或更低之內部溫度下繼續蒸餾直至保留約2.50體積(藉由目視觀察(155 L))。然後，將乙酸異丙酯(471 L，6.6體積)、1M鹽酸(307 L，5.0體積)及26%氯化鈉水溶液(63 L，1.2體積)添加至該反應容器。攪拌所得混合物30分鐘，然後分離為兩個相。分離底部水相，且添加飽和碳酸氫鈉水溶液(132 L，2.3體積)。攪拌所得混合物30分鐘，然後分離為兩個相。分離底部水相且在真空下且在60℃或更低下蒸餾剩餘混合物，藉由目視觀察(250 L)達到約4.0體積之總體積，以獲得含在乙酸異丙酯中之(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1D之對應游離鹼)，基於該溶液之重量計。
將另外乙酸異丙酯(86 L，1.4體積)及甲基第三丁基醚(MTBE，593 L，9.6體積)添加至含在乙酸異丙酯中之(化合物 1D之對應游離鹼)且將夾套溫度設定為20℃。然後，歷時60分鐘將甲磺酸(MsOH，17.6 kg，1.0當量，基於化合物(化合物 1D之對應游離鹼)之mmol計)添加至該反應混合物。然後，攪拌所得漿液8小時。然後，在真空下在20℃下過濾該漿液。然後，用75/25 v/v乙酸異丙酯(78 L，1.1體積)及甲基第三丁基醚溶液(236 L，2.8體積)洗滌固體濾餅，接著在真空下且在20℃下乾燥以獲得分離的呈結晶甲磺酸鹽之(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1D)，且產率為74%，基於化合物 1A之莫耳數計。所獲得的結晶化合物 1D之純度為＞ 99%。 操作 4 – (2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-[5-(3- 第三丁氧基羰基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 甲酸乙酯 ( 化合物 1F) 之製備
在5℃之溫度下，將呈結晶甲磺酸鹽之(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1D) (42kg)及甲苯(465 kg，12.7體積)添加至反應容器。然後，添加硫酸氫四丁基銨(3.5 kg，0.16當量)及第三戊醇鈉(34.5 kg，4.8當量)且攪拌所得反應混合物10分鐘且用氮氣脫氣。然後，將3,5-雙(三氟甲基)苄基溴(化合物 1E) (28 kg，1.41當量)添加至該反應混合物且在5℃下繼續攪拌6.5小時。然後，用1N乙酸溶液(320 kg)處理該反應混合物且允許在20℃下攪拌約30分鐘。在該時間後，停止攪拌且允許該混合物分成兩個相。丟棄下部水相且在真空下在60℃或更低之內部溫度下濃縮該反應混合物直至保留約3.3體積(137 L)，以獲得基於該溶液之重量計36.8重量百分比之(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1F)含在甲苯中之溶液，97%產率，基於化合物 1D之莫耳數計。 操作 5 - (2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-[5-(3- 羧基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 甲酸乙酯 ( 化合物 1)
將37重量% (2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1F)含在甲苯中之溶液(128.4 kg之37重量%溶液，等效於47.5 kg化合物 1F)用另外甲苯稀釋至32重量%且然後與乙酸(253 kg，5.33重量)及6M HCl (109.9 kg，2.32 wt混合，在原位用66.1 kg濃HCl及43.8 kg水)製備得。劇烈攪拌所得反應混合物且升溫至48℃ 3小時。然後將該反應混合物冷卻至21℃，然後添加正庚烷(159.8 kg，3.36 wt.)、乙腈(73.8 kg，1.55 wt.)及水(170 kg，3.58 wt.)。攪拌所得混合物34分鐘且然後允許分成兩個相。然後，用水(90 kg，1.89 wt.)、正庚烷(95 kg，2.00 wt.)、乙腈(38 kg，0.80 wt.)及甲苯(42 kg，0.88 wt.)進一步處理下部水相且再次攪拌20分鐘接著分離有機相且丟棄下部水相。然後，用水(240 kg，5.05 wt.)處理已合併的有機相且再攪拌30分鐘接著分成兩個相。丟棄下部水相且用5% w/w檸檬酸鈉三元二水合物(34 kg，0.72 wt.)及水(205 kg，4.32 wt.)處理上部有機相。劇烈攪拌所得混合物30分鐘且然後允許分成兩個相接著丟棄下部水相。將剩餘有機相再次用水(240 kg，5.05 wt.)處理且攪拌30分鐘接著允許分成兩個相且丟棄下部水相。然後，在真空中將該有機相濃縮至約3體積(約149 L)，維持50℃或更低之內部溫度。用環戊基甲基醚(CPME，250 kg，5.26 wt.)稀釋該反應混合物且攪拌。然後，在真空中將該溶液濃縮至約3體積(約165 L)，維持50℃或更低之內部溫度。然後，添加CPME (250 kg，5.26 wt.)且在真空中將該混合物濃縮至約2.5體積(約124 L)，維持50℃或更低之內部溫度以獲得基於該溶液之重量計具有1重量百分比甲苯、小於1重量百分比正庚烷之33.7重量%之(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1，游離鹼形式)含在環戊基甲基醚(CMPE)中之溶液。 操作 6 - (2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-[5-(3- 羧基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 甲酸乙酯鹽酸鹽 ( 化合物 2)
在氮氣下，利用22℃之夾套溫度將來自前一步驟之33.7重量百分比之(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1，游離鹼形式，115.6 kg，59.2 mol)含在環戊基甲基醚(CPME)中之溶液添加至清潔反應容器。在用CPME (27.8 kg / 0.58 wt.)稀釋後，然後添加正庚烷(54.8 kg，1.15 wt.)且將該內部反應溫度增加至39℃。然後以恆定速率添加3.0M HCl之CPME溶液(17.6 kg，0.37 wt.)同時維持39℃之內部反應溫度。在添加HCl完成後，該內部溫度增加至52℃。然後，以恆定速率添加另外正庚烷(133.2 kg，2.80 wt.)同時維持51℃之內部反應溫度。將該反應混合物加熱至55℃且接著將其冷卻至49℃。移除該反應混合物之等分試樣，以線性冷卻速率冷卻至11℃直至在CPME/正庚烷中含有化合物 2之晶體之漿液(本文中稱為「種晶漿液」)形成。然後，在49℃下添加化合物 2(169 g，0.43重量百分比)含在CPME/正庚烷中之種晶漿液且保持此溫度105分鐘。然後，歷時12小時時程將該不透明反應混合物以線性冷卻速率冷卻至11℃。然後，在真空下在11℃下過濾該反應混合物以收集該固體濕HCl中間體(化合物 2)。然後，將CPME及正庚烷(56.6 kg CPME，179 kg正庚烷)之混合物添加至該反應容器且冷卻至11℃。然後，將一半混合物透過過濾乾燥機倒入作為層析洗劑。使後半部分透過該過濾器作為漿液洗劑。不從該過濾乾燥機卸載化合物 2而是根據以下程序藉由再結晶進一步純化。
將含在環戊基甲基醚(CPME) (77.6 kg)中之化合物 2添加至裝納化合物 2之過濾乾燥機中且加熱至25℃。然後，在氮氣下將已溶解的化合物 2轉移至具有設定在25℃之反應器夾套溫度之反應容器，且使內部溫度增加至38℃。添加3.1M HCl之CPME溶液(6.4 kg)使得基於化合物 2粗製物中化合物 1之分析及化合物 2粗製物中HCl之分析來達成總計1.07當量HCl。然後，添加正庚烷(139.4 kg)且使該內部反應溫度增加至51℃。然後，在50℃下添加化合物 2(291 g，0.87重量%)含在CPME/正庚烷中之種晶漿液且保持此溫度105分鐘。然後，歷時12小時將該不透明反應漿液以線性冷卻速率冷卻至11℃。然後，在真空下在9℃下使用過濾乾燥機過濾該漿液。然後，將20體積%CPME之正庚烷溶液(57.4 kg CPME，180 kg正庚烷)添加至該反應容器且冷卻至11℃。然後，將一半混合物透過該過濾乾燥機倒入作為層析洗劑。使後半部分透過該過濾乾燥機作為漿液洗劑。然後，在夾套溫度25、35、46、54℃之步驟中在真空中乾燥濕濾餅以提供64%產率(自化合物 1F)之具有99.6面積%純度之化合物 2及殘餘溶劑0.3%w CPME及＜ 0.1%w正庚烷。 操作 7 - (2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-[5-(3- 羧基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 甲酸乙酯 ( 化合物 3)
將(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(化合物 2，35.0 kg，48.4 mol)添加至乙酸異丙酯(IPAC，214 kg，6.11 wt.)至惰性反應器且在22℃下攪拌以達成溶解。添加去離子水(245 kg，7.00 wt.)，在23℃下攪拌該反應混合物35分鐘，然後停止攪拌，分離各相，且移除下部水相。再重複添加去離子水(245 kg，7 wt.)、攪拌、及移除下部水相之製程3次。然後，在減壓下濃縮該有機相至約71 L (約2體積)，維持55℃或更低之內部溫度。然後，添加乙醇(115 kg，3.29 wt.)，且在減壓下濃縮該反應混合物至約78 L (約2體積)，維持55℃或更低之內部溫度。重複添加乙醇(115 kg，3.29 wt.)及濃縮之製程兩次。然後，將該反應混合物冷卻至25℃且經由濾筒經受木炭處理。然後，用乙醇(100 kg，2.86 wt.)沖洗該濾筒且在55℃或更低下在真空中濃縮至147 L (約3.8體積)接著添加35 L EtOH (1.0體積)以提供含在乙醇中之(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯之游離鹼形式(化合物 1)。然後，將該14重量% NaOH溶液(15.8 kg，1.13 eq.)添加至裝納含在乙醇中之化合物 1之反應容器，維持20℃之反應溫度。在20℃下攪拌該反應混合物5小時以達成完全轉化。
將34重量%氯化鈣(水溶液) (10.8 kg)添加至惰性反應器。然後，添加去離子水(336 L，9.61 wt.，相對化合物 1計)及乙酸乙酯(15 kg，0.43 wt.，相對化合物 1計)且攪拌該混合物30分鐘以提供「溶液B」。
然後，在攪拌下將溶液B冷卻至9℃。然後，歷時90分鐘經由過濾器將溶液A (參見上述)添加至溶液B，維持10℃之溫度。然後，利用另外乙醇(50 kg，1.43 wt.，相對化合物 1計)將該溶液A容器向前沖洗至溶液B。在9℃下攪拌所得漿液1小時。然後，藉由過濾收集固體且用去離子水(2 x 175 kg，5 wt.，相對化合物 1計)沖洗。然後，在真空中在50℃下乾燥該等固體21小時以獲得27.6 kg之具有 ＜1 重量百分比水之非晶形奧比特拉半鈣(化合物 3) (77%產率，基於化合物 2之莫耳數計)。該化合物 3如下文在操作8中所述進行重加工。 操作 8 – 化合物 3 之重加工
在45至48℃下，將化合物 3(27.6 kg)溶解於乙醇(55.2 kg，2 wt.，相對於化合物3計)中且隨後冷卻至11℃。將該溶液過濾至CaCl 2水溶液(8.2 kg之33至35重量百分比，0.3 wt.)、水(262 kg，9.5 wt.)及乙酸乙酯(12.6 kg，0.46 wt.)之預冷卻(約10℃)混合物中。過濾掉所得懸浮液且用水(2 x 5 wt.，每一洗滌步驟138 kg)洗滌然後在維持45℃或更低之內部溫度之真空中乾燥固體23小時以獲得24.8 kg (91%產率)之具有＜1重量百分比水及97.5% wt.之純度及＞99.9面積%之(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物3)之非晶形鈣鹽。 操作 9 – 經重加工之化合物 3 之研磨
使用8英寸螺旋磨機噴射研磨化合物 3。在下文所列的範圍內調整進料速率、文氏管壓力及研磨壓力以允許產生符合粒度接受標準(D90 = 6至15 µm)之微粉化化合物 3。 進料速率：17至20 kg/h 研磨壓力：20 PSI / 1.4巴 文氏管壓力：100 PSI / 6.9巴 製程氣體：氮氣 分析：Mastersizer 3000。 操作 10 - 偏振光顯微鏡 (PLM)
在室溫下使用Nikon DS-Fi2直立顯微鏡擷取偏振光顯微照片。將樣品(2 mg)安裝於載玻片上且用一滴聚矽氧油覆蓋(其中樣品頂部上具有蓋玻片)以進行分析。保護樣品免受光的影響。 操作 11 - 粉末 X 射線繞射 (XRPD )
XRPD利用Panalytical X’Pert 3粉末繞射儀，利用使用Empyran管(精細聚焦光源)產生之Cu輻射之入射光束於矽零背景支架上來進行。在分析之前，分析聚矽氧標準(NIST SRM 640d)以驗證Si 111峰位置與該NIST認證位置一致。將約5至10 mg之樣品放置於矽零背景支架上且使用鋁刮刀手動扁平化以最小化整體樣品高度之差異。然後，將該支架負載於儀器上以進行分析。所使用的XRPD參數緊接列於下表B中。
表B
用於XRPD 測試之參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426， Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設定 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º 2TH) 3至40
掃描步進時間[s] 18.87
步長 (º 2TH) 0.0131
測試時間 4分15秒
操作 11A —— 圖 5B
併與下列測量條件使用PANalytical x射線粉末繞射儀，其中藉由DataViewer進行數據採集及藉由X’Pert High Score Plus進行數據評估： X射線管 Cu LFF HR 幾何       傳輸 X射線鏡 聚焦X射線鏡W/Si 索勒狹縫(Soller slit)     0.02拉德 偵測器    Pixel 1D 偵測器有效長度 1.69° 發散狹縫       固定 發散狹縫尺寸     1/2° X射線管激發      40 mA、40 kV 2θ範圍    2°至40° 測量模式       連續 時間/步進     300 s 步長  0.013° (2θ) 旋轉  1轉/秒 操作 11B – 結晶 HCl 奧比特拉之 X 射線粉末繞射方法 ( 圖 7A 及圖 7B)
使用Thermo Fisher Scientific ARL Equinox 1000粉末繞射儀來測定繞射圖樣。該繞射儀配備有銅源及提供單色Cu Kα1輻射之鍺(111)單色器、及位置敏感氣體電離偵測器。
樣品在無需任何進一步準備(亦即研磨)下，使用Al樣品支架，在反射模式中測定。該偵測器在整個角度範圍內自約2°2θ至120° 2θ同時測量；就HCl奧比特拉而言，在高達約45°2θ可觀察到適用於相鑑定之可辨別信號。在測量期間，繞射儀中之溫度通常為約30℃。 5.1.2. SGLT2抑制劑
本文所揭示的醫藥組合物亦包括SGTL2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
術語「SGLT2抑制劑」係指化合物，特別是指哌喃葡糖基衍生物，亦即具有哌喃葡糖基部分之化合物，其顯示對於鈉-葡萄糖轉運蛋白2 (SGLT2) (特定言之人類SGLT2)之抑制效應。在一些實施例中，該SGLT2抑制劑之活性藉由抑制分析來測定，例如藉由在無細胞系統中或在經過標的化合物處理後之細胞中測定酵素活性程度之分析法，相對於對照組，分別測定IC 50或EC 50值。在某些實施例中，該SGLT2抑制劑具有10 µM或更小，諸如3 µM或更小、1 µM或更小、500 nM或更小、300 nM或更小、200 nM或更小、100 nM或更小、50 nM或更小、30 nM或更小、10 nM或更小、5 nM或更小、3 nM或更小、1 nM或更小、或甚至更小之IC 50值(或EC 50值)。對人類SGLT2之抑制效應可藉由文獻中已知的方法測定(特定言之如在申請案WO 2005/092877或WO 2007/093610 (第23/24頁)中所描述者)，該案之全文以引用之方式併入本文中。該術語「SGLT2抑制劑」亦包含其任何醫藥上可接受之鹽、其水合物及溶劑合物，包括各自的結晶形式。
在某些實施例中，該SGLT2抑制劑選自坎格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、艾帕格列淨(empagliflozin)、貝沙格列淨(bexagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、舍格列淨(sergliflozin)、依碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)、阿格列淨(atigliflozin)及索格列淨(sotagliflozin)。
在某些實施例中，該SGLT2抑制劑選自坎格列淨、達格列淨、埃格列淨、艾帕格列淨、貝沙格列淨、托格列淨、伊格列淨、魯格列淨、依碳酸瑞格列淨、依碳酸舍格列淨及索格列淨。
在某些實施例中，該SGLT2抑制劑選自坎格列淨、達格列淨、埃格列淨及艾帕格列淨。
在一些實施例中，該SGLT2抑制劑係艾帕格列淨。
在一些實施例中，該SGLT2抑制劑係達格列淨。
在一些實施例中，該SGLT2抑制劑係坎格列淨。
在一些實施例中，該SGLT2抑制劑係埃格列淨。
在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係式(II)之哌喃葡糖基經取代之苯衍生物： (II)， 或其水合物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽， 其中： R 1係鹵素(例如，氯)、(C 1- 3)烷基或氰基； 各R 2獨立地為H、(C 1- 3)烷基、(C 1- 3)烷氧基或羥基； R 3係(C 1- 3)烷基、環烷基、炔基、(C 1- 3)烷氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；且 n係0至3。
在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係任何前述SGLT2抑制劑之前藥。
在某些實施例中，式(II)之SGLT2抑制劑及其合成方法描述於例如以下國際專利申請案中：WO 2005/092877、WO 2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208、WO 2006/064033、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2008/020011、WO 2008/055870，該等案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
在式(II)之一些實施例中，R 1係甲基。在一些情況下，R 1係鹵素。在某些情況下，該鹵素係氯化物。在一些其他情況下，R 1係氰基。
在式(II)之一些實施例中，各R 2係H。在特定的一些實施例中，n係1且R 2係甲基。在某些實施例中，n係1且R 2係甲氧基。在某些實施例中，n係1且R 2係羥基。
在式(II)之某些實施例中，R 3係乙基、環丙基、乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。在一些情況下，R 3係環丙基、乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。在某些情況下，R 3係乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。
在某些情況下，該SGLT2抑制劑選自下列化合物中之任何一者： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 。
應理解，上文列出的SGLT2抑制劑之定義(包括式(II)之哌喃葡糖基取代之苯衍生物)亦包含其水合物、溶劑合物、多晶型形式。該術語「艾帕格列淨」如本文所用係指艾帕格列淨，包括其水合物、溶劑合物及結晶形式。在一個實施例中，該SGLT2抑制劑呈如國際專利申請案WO 2006/117360中所述之結晶形式，該案之全文以引用之方式併入本文中。在特定的一些實施例中，該SGLT2抑制劑如在國際專利申請案WO 2006/117359中所述呈結晶形式，該案之全文以引用之方式併入本文中。在特定的一些實施例中，該SGLT2抑制劑如在國際專利申請案WO 2008/049923中所述呈結晶形式，該案之全文以引用之方式併入本文中。此等結晶形式具有良好溶解度性質，此可實現該SGLT2抑制劑之良好生物可用度。此外，該等結晶形式係物理化學穩定的且因此提供該醫藥組合物之良好存放期穩定性。
該術語「達格列淨」如本文所用係指達格列淨，包括其水合物、溶劑合物及結晶形式。該化合物及其合成方法描述於例如WO 03/099836中。水合物、溶劑合物及結晶形式描述於例如專利申請案WO 2008/116179及WO 2008/002824中。
該術語「坎格列淨」如本文所用係指坎格列淨，包括其水合物、溶劑合物及結晶形式。該化合物及其合成方法描述於例如WO 2005/012326及WO 2009/035969中。某些水合物、溶劑合物及結晶形式描述於例如專利申請案WO 2008/069327中。
該術語「阿格列淨」如本文所用係指阿格列淨，包括其水合物、溶劑合物及結晶形式。該化合物及其合成方法描述於例如WO 2004/007517中。
該術語「伊格列淨」如本文所用係指伊格列淨，包括其水合物、溶劑合物及結晶形式。該化合物及其合成方法描述於例如WO 2004/080990、WO 2005/012326及WO 2007/114475中。
該術語「托格列淨」如本文所用係指托格列淨，包括其水合物、溶劑合物及結晶形式。該化合物及其合成方法描述於例如WO 2007/140191及WO 2008/013280中。
該術語「瑞格列淨」如本文所用係指瑞格列淨及瑞格列淨之前藥，特定言之依碳酸瑞格列淨，包括其水合物、溶劑合物及結晶形式。其合成方法描述於例如專利申請案EP 1213296及EP 1354888中。
該術語「舍格列淨」如本文所用係指舍格列淨及舍格列淨之前藥，特定言之依碳酸舍格列淨，包括其水合物、溶劑合物及結晶形式。其製造方法描述於例如專利申請案EP 1344780及EP 1489089中。
上文結合指定SGLT2抑制劑引用的前述文件中之各者之揭示之全文以引用之方式特別併入本文中。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含治療有效量之SGLT2抑制劑(例如如本文所述)。關於該SGLT2抑制劑，「治療有效量」係指有效於抑制SGLT2及/或降低葡萄糖再吸收之量。在一些實施例中，SGLT2抑制劑之「治療有效量」係當以一或多個劑量以組合療法(例如，如本文中藉由奧比特拉所述)投與至個體時，相較於在沒有用該組合治療的該個體中之葡萄糖再吸收含量、或或者相較於用該組合治療前或後的該個體中之葡萄糖含量，有效於降低該個體中之葡萄糖再吸收約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約80%、至少約90%或至少約95%之量。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約1%至約75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥組合物包含約1%至約50% w/w、或約1%至約40% w/w、約1%至約30% w/w、約1%至約20%、約1%至10%、或約5%至約15% w/w、或約10%至約25% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥組合物包含約5% w/w、約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w、約45% w/w、約50% w/w、約55% w/w、約60% w/w、約65% w/w、約70% w/w、約75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含約5% w/w之非晶形奧比特拉或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含約10% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含約15% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含約25% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含約50% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含約75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含1%至75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥組合物包含1%至50% w/w、或1%至40% w/w、1%至30% w/w、1%至20%、1%至10%、或5%至15% w/w、或10%至25% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥組合物包含5% w/w、10% w/w、15% w/w、20% w/w、25% w/w、30% w/w、35% w/w、40% w/w、45% w/w、50% w/w、55% w/w、60% w/w、65% w/w、70% w/w、75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含5% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含10% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含15% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含25% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含50% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥組合物包含75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。 5.1.3. 另外活性劑
本文所揭示的醫藥組合物視情況可包含一或多種另外活性劑。在一些實施例中，該等一或多種另外活性劑中之至少一者係抗糖尿病劑。在某些實施例中，該一或多種另外活性物中之至少一者係選自下列之抗糖尿病劑：雙胍、噻唑烷二酮、磺醯脲、格列奈(glinide)、α-葡糖苷酶之抑制劑、胰島素、升糖素樣肽-1 (GLP-1)促效劑、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑及澱粉樣肽類似物，包括前述藥劑之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，根據本發明之奧比特拉、SGLT2抑制劑及一或多種另外活性劑之組合可允許該奧比特拉或該SGLT2之劑量之減少。
劑量減少對於患者可能有益，否則該患者在使用更高劑量之活性成分中之一者或多者之療法中將潛在遭受副作用的影響。因此，根據本發明之醫藥組合物及方法可對利用任何該等活性劑(例如，奧比特拉或該SGLT2抑制劑)之相應單藥療法展現更少的副作用，由此使得該療法更耐受且改良個體的對該治療之順服性。
在某些實施例中，該另外活性劑係雙胍。雙胍之實例包括二甲雙胍、苯乙雙胍(phenformin)及丁福明(buformin)。在某些情況下，該另外活性劑係二甲雙胍。該術語「二甲雙胍」如本文所用係指二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽，諸如鹽酸鹽，二甲雙胍(2:1)富馬酸鹽、及二甲雙胍(2:1)琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、對-氯苯氧基乙酸鹽或恩貝酸鹽(embonate)、及其他已知的二甲雙胍單羧酸及二元羧酸鹽。在一個實施例中，本文所使用的二甲雙胍係二甲雙胍鹽酸鹽。
在某些實施例中，該醫藥組合物包含1至50% w/w之二甲雙胍鹽酸鹽，諸如1至45% w/w、1至40% w/w、1至35% w/w、1至30% w/w、1至25% w/w、1至20% w/w、1至15% w/w、1至10% w/w、或1至5% w/w之二甲雙胍鹽酸鹽。
在某些實施例中，該另外活性劑係DPP-4抑制劑。DPP-4抑制劑之實例係利格列汀(linagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙西列汀(saxagliptin)、地那列汀(denagliptin)、阿洛利汀(alogliptin)、卡格列汀(carmegliptin)、美格列汀(melogliptin)、杜格列汀(dutogliptin)，包括其醫藥上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。在某些實施例中，該DPP-4抑制劑係利格列汀。
在某些實施例中，該醫藥組合物包含1至10% w/w之利格列汀，諸如1至9% w/w、1至8% w/w、1至7% w/w、1至6% w/w、1至5% w/w、2至5% w/w、2至4% w/w之利格列汀或其鹽、溶劑合物或水合物。在某些情況下，該醫藥組合物包含2.5% w/w之利格列汀或其鹽、溶劑合物或水合物。在某些情況下，該醫藥組合物包含5% w/w之利格列汀或其鹽、溶劑合物或水合物。
在某些實施例中，該另外活性劑係GLP-1促效劑。GLP-1促效劑之實例係索馬魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、利拉魯肽(liraglutide)、利西那肽(lixisenatide)或替西帕肽(tirzepatide)，包括其醫藥上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。在某些實施例中，該GLP-1促效劑係利拉魯肽。在某些實施例中，該GLP-1促效劑係索馬魯肽。在某些實施例中，該GLP-1促效劑係杜拉魯肽。
在某些實施例中，該另外活性劑係噻唑烷二酮。噻唑烷二酮(TZD)之實例包括吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone)。該術語「吡格列酮」如本文所用係指吡格列酮，包括其對映異構體、其混合物及其外消旋異構物、或其醫藥上可接受之鹽，諸如鹽酸鹽。該術語「羅格列酮」如本文所用係指羅格列酮，包括其對映異構體、其混合物及其外消旋異構物、或其醫藥上可接受之鹽，諸如馬來酸鹽。
在某些實施例中，該另外活性劑係磺醯脲。磺醯脲之實例係格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列波脲(glibornuride)、格列苯脲(glyburide)、格列派特(glisoxepide)及格列齊特(gliclazide)。在某些情況下，該磺醯脲選自甲苯磺丁脲、格列喹酮、格列本脲、格列吡嗪及格列美脲。在某些情況下，該磺醯脲選自格列本脲、格列吡嗪及格列美脲。組「格列本脲」、「格列美脲」、「格列喹酮」、「格列波脲」、「格列齊特」、「格列派特」、「甲苯磺丁脲」及「格列吡嗪」中的每個術語如本文所採用係指各自的活性藥物或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，該另外活性劑係格列奈。格列奈之實例係那替格列(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)及米格列奈(mitiglinide)。該術語「那替格列」如本文所用係指那替格列，包括其對映異構體、其混合物及其外消旋異構物、或其醫藥上可接受之鹽及酯。該術語「瑞格列奈」如本文所用係指瑞格列奈，包括其對映異構體、其混合物及其外消旋異構物、或其醫藥上可接受之鹽及酯。
在某些實施例中，該另外活性劑係α-葡糖苷酶之抑制劑。α-葡糖苷酶之抑制劑之實例係阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)及米格列醇(miglitol)。該組「阿卡波糖」、「伏格列波糖」及「米格列醇」中的每個術語如本文所採用係指各自的活性藥物或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，該另外活性物係澱粉樣肽類似物。澱粉樣肽類似物之一個實例係普蘭林肽(pramlintide)，包括其醫藥上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。例如，普蘭林肽乙酸鹽以商標名稱Symlin銷售。
根據一個其他實施例中，本文所揭示的醫藥組合物包括奧比特拉、SGLT2抑制劑及一或多種其他抗糖尿病劑之組合。在某些實施例中，該其他抗糖尿病劑係二甲雙胍、利格列汀或其組合。 5.1.4. 賦形劑
在典型實施例中，包含非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑，包括(但不限於)惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑，包括無菌水性溶液及各種有機溶劑、穿透增強劑、增溶劑、表面活性劑、崩解劑、潤滑劑、黏結劑、滑動劑、佐劑及其組合。此類組合物以醫藥技術中熟知的方式製備得(參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第23版, ISBN-13: 978-0128200070)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc., 第4版(G. S. Banker及C. T. Rhodes編)。
在較佳實施例中，根據本發明提供的醫藥組合物經口服投與且該醫藥組合物經調配用於口服遞送。
如下文進一步討論，該醫藥組合物可呈口服單位劑型之形式。投與可經由膠囊、錠劑或類似者。在一個實施例中，該非晶形奧比特拉或其鈣鹽及該SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合呈錠劑之形式。在另一個實施例中，該錠劑係壓縮錠劑。在製造包括本文所述的固體劑型之醫藥組合物中，該活性成分通常藉由賦形劑稀釋且/或封閉於此一載劑中，其可呈膠囊、錠劑、小袋(sachet)或其他容器之形式。當該賦形劑充當稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體物質(如上述)之形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。
該醫藥組合物可經調配用於立即釋放或持續釋放。「持續釋放型調配物」係設計成在一段延長之時間期內在體內緩慢釋放治療劑之調配物，而「即時釋放型調配物」係設計成在一段縮短的時間期內在體內快速釋放治療劑之調配物。在一些情況下，該即時釋放型調配物可經塗覆使得該治療劑僅在其達到體內(例如，胃)之期望標靶時才釋放。在一個特定實施例中，該醫藥組合物經調配用於即時釋放。
該醫藥組合物可進一步包含醫藥賦形劑，諸如稀釋劑、黏結劑、填充劑、滑動劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑及其組合。本文描述適宜賦形劑之一些實例。當該醫藥組合物經調配成錠劑時，該錠劑可係未經塗覆或可藉由已知技術塗覆，包括微膠囊化以延遲胃腸道中之崩解及吸附且由此在一段更長之時期內提供持續作用。例如，可採用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(單獨或與蠟一起)。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含選自由磷酸二鈣、纖維素、微晶纖維素、可壓縮糖、磷酸氫鈣脫水物、乳糖、乳糖單水合物、甘露醇、磷酸鈣及其組合組成之群之稀釋劑。在某些情況下，該稀釋劑包含微晶纖維素。在某些情況下，該稀釋劑包含甘露醇。在某些情況下，該稀釋劑包含無水乳糖或乳糖單水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含控制釋放型基質。在某些情況下，該稀釋劑係聚環氧乙烷及羥丙基甲基纖維素(hypromellose)。
在其他實施例中，該醫藥組合物包含約1至約100% w/w、或約1至約80% w/w、或約1%至約75% w/w、或約5至約75% w/w、或約10至約70% w/w、或約15至約70% w/w之量的微晶纖維素。在特定實施例中，該微晶纖維素以約5%、或約10%、或約15%、或約20%、或約25%、或約30%、或約35%、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75% w/w之量存在。在一個其他特定實施例中，該微晶纖維素之量為約60% w/w。在一個其他特定實施例中，該微晶纖維素之量為約65% w/w。
在其他實施例中，該醫藥組合物包含1至100% w/w、或1至80% w/w、或1%至75% w/w、或5至75% w/w、或10至70% w/w、或15至70% w/w之量的微晶纖維素。在特定實施例中，該微晶纖維素以5%、或10%、或15%、或20%、或25%、或30%、或35%、或40%、或45%、或50%、或55%、或60%、或65%、或70%、或75% w/w之量存在。在一個其他特定實施例中，該微晶纖維素之量為60% w/w。在一個其他特定實施例中，該微晶纖維素之量為65% w/w。
又在其他實施例中，該醫藥組合物包含約1至約40% w/w、或約1至約35% w/w、或約1%至約25% w/w、或約5至約35% w/w、或約10至約30% w/w、或約15至約25% w/w之量的甘露醇。在特定實施例中，該甘露醇以約5%、或約20%、或約15%、或約30%、或約22%、或約23%、或約24%、或約25% w/w之量存在。在一個其他特定實施例中，該微晶纖維素之量為約20% w/w。
又在其他實施例中，該醫藥組合物包含1至40% w/w、或1至35% w/w、或1%至25% w/w、或5至35% w/w、或10至30% w/w、或15至25% w/w之量的甘露醇。在特定實施例中，該甘露醇以5%、或20%、或15%、或30%、或22%、或23%、或24%、或25% w/w之量存在。在一個其他特定實施例中，該微晶纖維素之量為20% w/w。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含選自由交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、改性玉米澱粉、預糊化澱粉、乙醇酸澱粉鈉及其組合組成之群之崩解劑。
在某些實施例中，該醫藥組合物包含約1至約20% w/w、或約1至約15% w/w、或約1至約10% w/w、或約1至約8% w/w、或約2至約8% w/w之量的乙醇酸澱粉鈉。在特定實施例中，該交聯羧甲基纖維素鈉以約1%、或約3%、或約4%、或約5%、或約6%、或約7%、或約10% w/w之量存在。在一個其他特定實施例中，該交聯羧甲基纖維素鈉之量為約5% w/w。
在某些實施例中，該醫藥組合物包含1至20% w/w、或1至15% w/w、或1至10% w/w、或1至8% w/w、或2至8% w/w之量的乙醇酸澱粉鈉。在特定實施例中，該交聯羧甲基纖維素鈉以1%、或3%、或4%、或5%、或6%、或7%、或10% w/w之量存在。在一個其他特定實施例中，該交聯羧甲基纖維素鈉之量為5% w/w。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含選自由膠態二氧化矽、滑石及其組合組成之群之滑動劑。
在其他實施例中，該醫藥組合物包含約0.1至約5% w/w、或約0.1至約4.5% w/w、或約0.1至約4% w/w、或約0.5至約5.0% w/w、或約0.5至約3% w/w、或約0.5至約2% w/w、或約0.5至約1.5% w/w之量的膠態二氧化矽。在特定實施例中，該膠態二氧化矽以約0.1% w/w、0.5% w/w、0.75% w/w、0.95% w/w、1.0% w/w或1.2% w/w之量存在。在一個其他特定實施例中，該膠態二氧化矽以約1% w/w之量存在。
在其他實施例中，該醫藥組合物包含0.1至5% w/w、或0.1至4.5% w/w、或0.1至4% w/w、或0.5至5.0% w/w、或0.5至3% w/w、或0.5至2% w/w、或0.5至1.5% w/w之量的膠態二氧化矽。在特定實施例中，該膠態二氧化矽以0.1% w/w、0.5% w/w、0.75% w/w、0.95% w/w、1.0% w/w或1.2% w/w之量存在。在一個其他特定實施例中，該膠態二氧化矽以1% w/w之量存在。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含選自由硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸及其組合組成之群之潤滑劑。
在其他實施例中，該醫藥組合物包含約0.1至約3% w/w、或約0.1至約2.5% w/w、或約0.5至約3% w/w、或約0.5至約2.5% w/w、或約0.5至約2% w/w、或約1至約3% w/w、或約1至約2% w/w之量的硬脂酸鎂。在特定實施例中，該硬脂酸鎂以約0.1%、或約0.5、或約0.7%、或約0.9%、或約1.0%或約1.2% w/w之量存在。在一個其他特定實施例中，該硬脂酸鎂之量為約1% w/w。
在其他實施例中，該醫藥組合物包含0.1至3% w/w、或0.1至2.5% w/w、或0.5至3% w/w、或0.5至2.5% w/w、或0.5至2% w/w、或1至3% w/w、或1至2% w/w之量的硬脂酸鎂。在特定實施例中，該硬脂酸鎂以0.1%、或0.5、或0.7%、或0.9%、或1.0%或1.2% w/w之量存在。在一個其他特定實施例中，該硬脂酸鎂之量為1% w/w。
在一個實施例中，該醫藥組合物包含a)約1至約10% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約5至約20% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該組合物包含a)約5% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約5至20% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該組合物包含a)約10% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約5至25% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在又另一個相關實施例中，該組合物進一步包含a)約40至約65% w/w微晶纖維素、b)約5至約23% w/w甘露醇、c)約1至約10% w/w乙醇酸澱粉鈉、d)約0.5至約3% w/w膠態二氧化矽、及e)約0.1至約3% w/w硬脂酸鎂。在另一個實施例中，該組合物包含a)約10% w/w之非晶形奧比特拉、或其鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約5至25% w/w之SGLT2抑制劑、或其鹽、溶劑合物或水合物、c)約40至約65% w/w微晶纖維素、d)約5至約23% w/w甘露醇、e)約1至約10% w/w乙醇酸澱粉鈉、f)約0.5至約3% w/w膠態二氧化矽、及g)約0.1至約3% w/w硬脂酸鎂。
在一個實施例中，該醫藥組合物包含a) 1至10% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 5至20% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該組合物包含a) 5% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 5至20% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該組合物包含a) 10% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 5至25% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在又另一個相關實施例中，該組合物進一步包含a) 40至65% w/w之微晶纖維素、b) 5至23% w/w之甘露醇、c) 1至10% w/w乙醇酸澱粉鈉、d) 0.5至3% w/w之膠態二氧化矽、及e) 0.1至3% w/w之硬脂酸鎂。在另一個實施例中，該組合物包含a) 10% w/w之非晶形奧比特拉、或其鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 5至25% w/w之SGLT2抑制劑、或其鹽、溶劑合物或水合物、c) 40至65% w/w之微晶纖維素、d) 5至23% w/w之甘露醇、e) 1至10% w/w之乙醇酸澱粉鈉、f) 0.5至3% w/w之膠態二氧化矽、及g) 0.1至3% w/w之硬脂酸鎂。
在某些實施例中，該醫藥組合物包含：
表C
量(重量%)
非晶形奧比特拉 1至10
SGTL2抑制劑 4至75
一或多種稀釋劑 5至85
一或多種崩解劑 1至15
一或多種另外添加劑 高至100%
在某些實施例中，該醫藥組合物包含：
表D
量(重量%)
非晶形奧比特拉 3至10
SGTL2抑制劑 7至20
一或多種稀釋劑 65至85
一或多種崩解劑 1至5
一或多種另外添加劑 高至100%
在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係艾帕格列淨，其量為7至9% w/w、或18至20% w/w；且該奧比特拉之量為3.5至5% w/w、或7至10% w/w。
在某些實施例中，該醫藥組合物包含：
表E
量(重量%)
非晶形奧比特拉 4至10
SGTL2抑制劑 4至10
一或多種稀釋劑 65至85
一或多種崩解劑 1至5
一或多種另外添加劑 高至100%
在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係達格列淨，其量為4至5% w/w、或8至10% w/w；且該奧比特拉之量為4至5% w/w、或8至10% w/w。
在某些實施例中，該醫藥組合物包含：
表F
量(重量%)
非晶形奧比特拉 4至10
SGTL2抑制劑 4至15
一或多種稀釋劑 70至85
一或多種崩解劑 1至5
一或多種另外添加劑 高至100%
在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係埃格列淨，其量為4至5% w/w、或11至13% w/w；且該奧比特拉之量為4至5% w/w、或8至10% w/w。
在某些實施例中，該醫藥組合物包含：
表G
量(重量%)
非晶形奧比特拉 1至5
SGTL2抑制劑 40至75
一或多種稀釋劑 20至45
一或多種崩解劑 1至5
一或多種另外添加劑 高至100%
在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係坎格列淨，其量為45至50% w/w、或70至75% w/w；其該奧比特拉之量為1至3% w/w、或3至5% w/w。
本文所述的醫藥組合物可用非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽調配為含在該組合物中之兩種單一醫藥活性成分或可與其他活性成分(例如，如本文所述)組合。
在某些實施例中，該醫藥組合物經調配成一或多種適宜醫藥製劑，諸如含在無菌溶液或懸浮液中之溶液、懸浮液、粉末、持續釋放型調配物或酏劑，其用於非經腸投與、或作為經皮貼劑製劑及乾粉吸入劑。
在本文所提供的組合物中，可將本文所述之奧比特拉及SGLT2抑制劑與適宜醫藥載劑混合。該等組合物中之每種活性物之濃度可例如有效於在投與後遞送一定量，該量治療、預防或改善本文所述的病狀或病症或其症狀。
在某些實施例中，本文所提供的醫藥組合物經調配用於單次劑量投與。為了調配組合物，將該重量分數之每種活性物以有效濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混合於所選載劑中使得所治療的病狀得以緩解、預防或一或多種症狀得以改善。
本文所提供的醫藥組合物中該非晶形奧比特拉及SGLT2抑制劑之濃度將取決於例如化合物之物理化學特性、給藥時間表及投與的量以及熟習此項技術者已知的其他因素。例如，若該組合物包含奧比特拉之鹽，則需要調整待投與及/或待併入至醫藥組合物(亦即醫藥劑型)中的該鹽之量以考慮到該游離鹼與鹽形式之間的分子量差異。例如，在表示包含亦可以游離鹼形式使用的活性化合物之鹽形式之認證醫藥產品之標籤及/或產物資訊中之劑量量中，慣常實務係指定所用的鹽之劑量等效的該游離鹼之劑量。
提供本文所述的醫藥組合物用於以單位劑型(諸如含有適宜量之化合物或其醫藥上可接受之衍生物之無菌非經腸(例如，靜脈內)溶液或懸浮液)投與至個體，例如，人類或動物(例如，哺乳動物)。亦提供用於以單位劑型(包括含有適宜量之結合物或其醫藥上可接受之衍生物之口服或鼻溶液或懸浮液及油-水乳液)投與至人類及動物之醫藥組合物。該結合物在某些實施例中以單位劑型或多劑型經調配且投與。單位劑型如本文所用係指適合於人類或動物(例如，哺乳動物)個體且如此項技術中已知個別包裝之物理離散單位。每個單位劑量含有足以產生所需治療效應之預定量之奧比特拉及SGLT2抑制劑、以及所需之醫藥載劑、媒劑及稀釋劑。單位劑型之實例包括安瓿及注射器及個別包裝之錠劑。單位劑型可以其分數或倍數投與。多劑型係包裝於待以分離單位劑型投與的單一容器中之複數種相同單位劑型。多劑型之實例包括小瓶、膠囊瓶或瓶。因此，在特定態樣，多劑型係在包裝中未分離之單位劑量之倍數。
在某些實施例中，本文所述之奧比特拉及SGLT2抑制劑係呈液體醫藥調配物。液體醫藥可投與調配物可例如藉由將該等活性化合物及可選醫藥佐劑溶解、分散或以其他方式混合於載劑(諸如例如，水、鹽水、水性右旋糖、甘油、二醇及類似者)中以由此形成溶液或懸浮液。在某些實施例中，本文所提供的待投與的醫藥組合物亦可含有少量非毒性輔助物質，諸如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、及pH緩衝劑及類似者。
熟習此項技術者已知或當明瞭製備此類劑型之方法；例如，參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第23版, ISBN-13: 978-0128200070)。可製備含有在本文所揭示的範圍內之奧比特拉及SGLT2抑制劑且其餘由非毒性載劑構成之劑型或組合物。
在某些實施例中，該醫藥組合物經調配為固體劑型，諸如錠劑或膠囊(例如，如下文所述)。 5.2.   單位劑型
如上所概述，本發明提供一種包含本文所述的醫藥組合物之醫藥單位劑型。本發明提供包含本文所述之醫藥組合物或劑型之錠劑、丸劑及類似者。本發明之錠劑或丸劑可經塗佈以提供劑型而提供延長作用之優點或保護免受胃之酸條件的影響。該等錠劑亦可經調配用於立即釋放，如先前所述。在某些實施例中，該錠劑包含膜衣。膜衣可適用於限制光解降解。藉由市售製劑之例行篩選來選擇適宜膜衣。在一個實施例中，該膜衣係羥丙基甲基纖維素基膜衣。在某些實施例中，該膜衣佔該總錠劑組合物的2至5重量%且包含成膜劑、塑化劑、滑動劑及視情況之一或多種顏料。在某些實施例中，該膜衣佔該總錠劑組合物的3%。一種示例性膜衣組合物可包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乳糖單水合物、二氧化鈦及三酸甘油酯1,2,3-三乙醯氧基丙烷(三醋精)。在某些情況下，該膜衣組合物可包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化鈦及視情況之氧化鐵，包括氧化鐵紅及/或黃。
該等錠劑可調配成單層或雙層錠劑。通常，單層錠劑包含在單個均勻層中共混合的活性成分(亦即奧比特拉及該SGLT2抑制劑)。對於製造單層錠劑，示例性方法包括直接壓縮、濕式造粒及乾式造粒。該直接壓縮錠劑製程使用兩個主要製程步驟：將該等活性成分與該等賦形劑摻合且壓縮成品錠劑。
在一個實施例中，本發明提供一種用於製造該標的醫藥劑型之濕式造粒製程，其中該製程包含下列步驟： (1)將該活性成分及該等賦形劑之該主要部分(包括黏結劑)預混合於混合器中以獲得預混合物； (2)藉由添加該造粒液體(例如，純水)對步驟(1)之該預混合物進行造粒； (3)在流化床乾燥器或乾燥烘箱中乾燥步驟(2)之該等顆粒； (4)視情況乾式篩分步驟(3)之該等經乾燥之顆粒； (5)將步驟(4)之該等經乾燥之顆粒與剩餘賦形劑(如滑動劑及潤滑劑)在混合器中混合以獲得該最終混合物； (6)藉由將其在適宜錠劑壓製機上壓縮以產生錠劑核來製錠步驟(5)之最終混合物； (7)視情況用非功能塗料膜包衣步驟(6)之該等錠劑核。
在某些實施例中，本發明提供一種可藉由濕式造粒製程獲得之醫藥劑型(例如，如本文所述)。
在另一個實施例中，本發明提供一種用於製造標的醫藥劑型之直接壓縮製程，其中該製程包括下列步驟： (1)將該活性成分及該等賦形劑之主要部分預混合於混合器中以獲得預混合物； (2)視情況透過篩網乾式篩選該預混合物以便分離內聚顆粒且改良內容物均勻性； (3)將步驟(1)或(2)之預混合物在混合器中混合，視情況藉由添加剩餘賦形劑至該混合物且繼續混合； (4)藉由將其在適宜錠劑壓製機上壓縮以產生錠劑核來製錠步驟(3)之該最終混合物； (5)視情況用非功能塗料膜包衣步驟(4)之該等錠劑核。
在某些實施例中，本發明提供一種可藉由直接壓縮製程獲得(例如，如本文所述)之醫藥劑型。
在另一個實施例中，本發明提供一種用於製造標的醫藥劑型之乾式造粒製程，其中該製程包括下列步驟： (1)將該活性成分與該等賦形劑之全部或一部分混合於混合器中； (2)在適宜輥壓實機上壓實步驟(1)之該混合物； (3)藉由適宜研磨或篩分步驟將在步驟(2)期間獲得的帶狀物減小至顆粒，較佳係小顆粒； (4)視情況將步驟(3)之該等顆粒與剩餘賦形劑在混合器中混合以獲得最終混合物； (5)藉由將其在適宜錠劑壓製機上壓縮以產生錠劑核來製錠步驟(3)之該等顆粒或步驟(4)之該最終混合物； (6)視情況用非功能塗料膜包衣步驟(5)之該等錠劑核。
在某些實施例中，本發明提供一種可藉由乾式造粒製程獲得之醫藥劑型(例如，如本文所述)。
雙層錠劑在單獨層中包含該等活性成分(亦即奧比特拉及該SGLT2抑制劑)且可藉由製造包含賦形劑及一種活性成分(亦即奧比特拉)之摻合物且製造包含該第二活性成分(亦即該SGLT2抑制劑)及賦形劑之獨立摻合物來製造。然後，可預壓縮一種摻合物，且接著可將該第二摻合物添加於該等第一預壓縮摻合物的頂部。所得錠劑包含兩個單獨層，每個層均包含不同活性成分。
在某些實施例中，該醫藥劑型以治療有效量(例如，如本文中針對奧比特拉所述)包含奧比特拉。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含約1%至約25% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含約1%至約20% w/w、約1%至約15% w/w、或約1%至約10% w/w、或約5%至約15% w/w、或約5%至約12% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w、約10% w/w、約11% w/w、約12% w/w、約13% w/w、約14% w/w或約15% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約3至5% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約7至10% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含1%至25% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含1%至20% w/w、或1%至15% w/w、或1%至10% w/w、或5%至15% w/w、或5%至12% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含1% w/w、2% w/w、3% w/w、4% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w或15% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含3至5% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含7至10% w/w之非晶形奧比特拉或其鈣鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥劑型包含約1 mg至約25 mg之非晶形奧比特拉或等效劑量之奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含約1 mg至約20 mg之非晶形奧比特拉、或約1 mg至約15 mg之非晶形奧比特拉、或約1 mg至約10 mg之非晶形奧比特拉、或約5 mg至約15 mg之非晶形奧比特拉、或約5 mg至約12 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg或約15 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該醫藥劑型包含5 mg之呈非晶形鈣鹽之奧比特拉。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含10 mg之呈非晶形鈣鹽之奧比特拉。
在一些實施例中，該醫藥劑型包含1 mg至25 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含1 mg至20 mg、或1 mg至15 mg、或1 mg至10 mg、或5 mg至15 mg、或5 mg至12 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg或15 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該醫藥劑型包含5 mg之呈非晶形鈣鹽之奧比特拉。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含10 mg之呈非晶形鈣鹽之奧比特拉。
在某些實施例中，該醫藥劑型以治療有效量(例如，如本文針對標的SGLT2抑制劑所述)包含SGLT2抑制劑。
在一些實施例中，該醫藥劑型包含約1%至約75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含約1%至約40% w/w、或約1%至約30% w/w、約1%至約20% w/w、約1%至約10%、或約5%至約15% w/w、或約10%至約25% w/w、或約45%至約75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含約5% w/w、約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w、約45% w/w、約50% w/w、約55% w/w、約60% w/w、約65% w/w、約70% w/w或約75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約5% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約10% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約15% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約25% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約50% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥劑型包含1%至75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含1%至40% w/w、或1%至30% w/w、1%至20% w/w、1%至10%、或5%至15% w/w、或10%至25% w/w、或45%至75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含5% w/w、10% w/w、15% w/w、20% w/w、25% w/w、30% w/w、35% w/w、40% w/w、45% w/w、50% w/w、55% w/w、60% w/w、65% w/w、70% w/w或75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含5% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含10% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含15% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含25% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含50% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含75% w/w之SGLT2抑制劑或其鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥劑型包含約1 mg至約300 mg之SGLT2抑制劑或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含約5 mg至約100 mg之SGLT2抑制劑、或約5 mg至約50 mg之SGLT2抑制劑、或約10 mg至約25 mg之SGLT2抑制劑、或約5 mg至約15 mg之SGLT2抑制劑、或約5 mg至約10 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥組合物包含約100 mg、約300 mg、約150 mg至250 mg、或約100 mg至200 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該醫藥劑型包含約5 mg、約7 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、約15 mg、約18 mg、約20 mg、約22 mg、約25 mg、約30 mg、約40 mg或約50 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約5 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約10 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約15 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約25 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約100 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含約300 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，任何上述量均為SGLT2抑制劑之游離鹼形式、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在特定的一些實施例中，該等量為SGLT2抑制劑之鹽形式、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥劑型包含1 mg至300 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥劑型包含5 mg至100 mg之SGLT2抑制劑、或5 mg至50 mg之SGLT2抑制劑、或10 mg至25 mg之SGLT2抑制劑、或5 mg至15 mg之SGLT2抑制劑、或5 mg至10 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在其他實施例中，該醫藥組合物包含100 mg、300 mg、150 mg至250 mg、或100 mg至200 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該醫藥劑型包含5 mg、7 mg、8 mg、10 mg、12 mg、15 mg、18 mg、20 mg、22 mg、25 mg、30 mg、40 mg或50 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含5 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含10 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含15 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含25 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含100 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個特定實施例中，該醫藥劑型包含300 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，任何上述量均為SGLT2抑制劑之游離鹼形式、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在特定的一些實施例中，該等量為SGLT2抑制劑之鹽形式、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，該醫藥劑型包含a)約5 mg至約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約10 mg至約25 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a)約5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約10 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a)約5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約25 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該錠劑包含a)約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約10 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a)約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約25 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係艾帕格列淨。
在一個實施例中，該醫藥劑型包含a) 5 mg至10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 10 mg至25 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a) 5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 10 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a) 5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 25 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該錠劑包含a) 10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 10 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a) 10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 25 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係艾帕格列淨。
在另一個實施例中，該醫藥劑型包含a)約5 mg至約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約5 mg至約15 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a)約5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約5 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a)約5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約15 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該錠劑包含a)約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約5 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該錠劑包含a)約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約15 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係埃格列淨。
在另一個實施例中，該醫藥劑型包含a) 5 mg至10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 5 mg至15 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a) 5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 5 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a) 5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 15 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該錠劑包含a) 10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 5 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該錠劑包含a) 10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 15 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係埃格列淨。
在另一個實施例中，該醫藥劑型包含a)約5 mg至約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約5 mg至約10 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係達格列淨。
在另一個實施例中，該醫藥劑型包含a) 5 mg至10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 5 mg至10 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係達格列淨。
在另一個實施例中，該醫藥劑型包含a)約5 mg至約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約100 mg至約300 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a)約5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約100 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a)約5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約300 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a)約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約100 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該錠劑包含a)約10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b)約300 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係坎格列淨。
在另一個實施例中，該醫藥劑型包含a) 5 mg至10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 100 mg至300 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a) 5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 100 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a) 5 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 300 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在一個相關實施例中，該劑型包含a) 10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 100 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在另一個實施例中，該錠劑包含a) 10 mg之非晶形奧比特拉、或等效劑量之非晶形奧比特拉之鈣鹽、溶劑合物或水合物；及b) 300 mg之SGLT2抑制劑、或等效劑量之SGLT2抑制劑之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該SGLT2抑制劑係坎格列淨。
如本文所用，術語「等效量」係指給定化合物之量「等效」於參考化合物(例如，化合物之游離鹼形式)之指定量。例如，若該劑型包含奧比特拉之鹽，則需要考慮呈該游離鹼形式及該鹽形式之奧比特拉之間的分子量差異，來調整待併入該醫藥劑型中之該鹽之量。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種另外活性化合物(例如，如本文所述)。在某些實施例中，該醫藥劑型進一步包含治療有效量之二甲雙胍(例如，二甲雙胍鹽酸鹽)。在某些實施例中，該醫藥劑型包含500 mg至1000 mg之二甲雙胍，諸如500 mg至900 mg、500 mg至800 mg、500 mg至700 mg、或500 mg至600 mg之二甲雙胍(例如，二甲雙胍鹽酸鹽)。
在某些實施例中，該醫藥形式進一步包含治療有效量之利格列汀。在某些實施例中，該醫藥劑型包含1 mg至10 mg之利格列汀，諸如1 mg至9 mg、1 mg至8 mg、1 mg至7 mg、1 mg至6 mg、1 mg至5 mg、2 mg至5 mg、2 mg至4 mg之利格列汀、或等效劑量之利格列汀之鹽、溶劑合物或水合物。在某些情況下，該醫藥組合物包含2.5 mg之利格列汀、或等效劑量之利格列汀之鹽、溶劑合物或水合物。在某些情況下，該醫藥組合物包含5 mg之利格列汀、或等效劑量之利格列汀之鹽、溶劑合物或水合物。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種賦形劑(例如，如本文所述)。在某些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種稀釋劑。在某些實施例中，該醫藥劑型包含微晶纖維素、甘露醇或二者之組合。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含約40 mg至80 mg，諸如45 mg至75 mg、45 mg至70 mg、45 mg至65 mg、或50至65 mg之量的微晶纖維素。在一個特定實施例中，該微晶纖維素之量為約60 mg。在一個其他特定實施例中，該微晶纖維素之量為約65 mg。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含40 mg至80 mg，諸如45 mg至75 mg、45 mg至70 mg、45 mg至65 mg、或50至65 mg之量的微晶纖維素。在一個特定實施例中，該微晶纖維素之量為60 mg。在一個其他特定實施例中，該微晶纖維素之量為65 mg。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含約1 mg至35 mg，諸如1 mg至30 mg、1 mg至30 mg、1 mg至25 mg、或10至25 mg之量的甘露醇。在一個特定實施例中，該微晶纖維素之量為約23 mg。
在實施例中，該醫藥劑型包含1 mg至35 mg，諸如1 mg至30 mg、1 mg至30 mg、1 mg至25 mg、或10至25 mg之量的甘露醇。在一個特定實施例中，該微晶纖維素之量為23 mg。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種崩解劑。在某些情況下，該崩解劑係乙醇酸澱粉鈉。在某些實施例中，該醫藥劑型包含約1 mg至15 mg，諸如1 mg至10 mg、1 mg至8 mg、2 mg至7 mg、或4至6 mg之量的乙醇酸澱粉鈉。在一個特定實施例中，該乙醇酸澱粉鈉之量為約5 mg。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含1 mg至15 mg，諸如1 mg至10 mg、1 mg至8 mg、2 mg至7 mg、或4至6 mg之量的乙醇酸澱粉鈉。在一個特定實施例中，該乙醇酸澱粉鈉之量為5 mg。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種滑動劑。在某些情況下，該滑動劑係膠態二氧化矽。在某些實施例中，該醫藥劑型包含約0.1 mg至5 mg，諸如0.1 mg至4 mg、0.5 mg至5 mg、0.5 mg至3 mg、或0.5至2 mg之量的膠態二氧化矽。在一個特定實施例中，該膠態二氧化矽之量為約1 mg。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含0.1 mg至5 mg，諸如0.1 mg至4 mg、0.5 mg至5 mg、0.5 mg至3 mg、或0.5至2 mg之量的膠態二氧化矽。在一個特定實施例中，該膠態二氧化矽之量為1 mg。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種潤滑劑。在某些情況下，該潤滑劑係硬脂酸鎂。在某些實施例中，該醫藥劑型包含約0.1 mg至5 mg，諸如0.1 mg至4 mg、0.5 mg至5 mg、0.5 mg至3 mg、或0.5至2 mg之量的硬脂酸鎂。在一個特定實施例中，該膠態二氧化矽之量為約1 mg。
在某些實施例中，該醫藥劑型包含0.1 mg至5 mg，諸如0.1 mg至4 mg、0.5 mg至5 mg、0.5 mg至3 mg、或0.5至2 mg之量的硬脂酸鎂。在一個特定實施例中，該膠態二氧化矽之量為1 mg。
在其他實施例中，如本文所述之醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑無負面藥物-藥物相互作用。在一個相關實施例中，該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑與其他抗糖尿病劑無負面藥物-藥物相互作用。在一個其他實施例中，如本文所述之醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係可投與的，無論食物為何或無論該患者是否使用另一種抗糖尿病劑。 5.3.   使用方法
如上所述，本文亦提供治療或預防代謝病症或心臟代謝病症之方法，該方法包括對患有代謝病症或心臟代謝病症或處於發展出代謝病症或心臟代謝病症風險中的個體投與治療有效量之醫藥組合物或包含醫藥組合物之醫藥劑型，其包含如本文所述之非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGLT2抑制劑或其醫藥可接受之鹽之組合。
在另一個態樣中，提供用於治療或預防代謝病症或心臟代謝病症之方法，該方法包括對患有代謝病症或心臟代謝病症或處於發展出代謝病症或心臟代謝病症風險中的個體投與治療有效量之非晶形奧比特拉或其鈣鹽且投與治療有效量之SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
在不受任何特定理論約束下，包含如本文所述之非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合之醫藥組合物或含有醫藥組合物之劑型、或分開地投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者可用於預防代謝病症、減緩代謝病症之進展、延遲或治療代謝病症，且特定言之用於延遲至胰島素依賴之進展。此為在治療及預防2型糖尿病、肥胖、糖尿病之併發症及鄰近疾病狀態之併發症上開闢新的治療可能性。
在一些實施例中，包含如本文所述之非晶形奧比特拉或其鈣鹽及SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合之醫藥組合物或含有醫藥組合物之劑型、或分開地投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者可用於改良個體之健康結果。
因此，本發明提供一種用於預防、延遲、治療有需要的患者之代謝病症或減慢其進展之方法，該代謝病症選自由1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖值不良(IFG)、高血糖、餐後高血糖、肥胖及代謝症候群組成之群，該方法藉由對該患者投與治療有效量之本發明之醫藥組合物或醫藥劑型、或分開地投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者。
根據本發明之醫藥組合物或分開投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者亦可具有關於與葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖值不良(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群有關的疾病或病狀之有價值之病情改良性質。
本文亦提供一種用於預防、減慢、延遲或逆轉有需要的患者中自葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖值不良(IFG)、胰島素抗性及/或自代謝症候群至2型糖尿病之進展之方法，藉由對該患者投與治療有效量之本發明之醫藥組合物或醫藥劑型、或藉由分開投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者。
因此，本文所述之醫藥組合物及劑型可有效於治療與增加之血液葡萄糖含量有關或由增加之血液葡萄糖含量引起之病狀及/或疾病。
在各種實施例中，提供一種用於預防選自由糖尿病之併發症組成之群之病狀或病症、減緩其進展、延遲或治療其之方法，該等併發症諸如白內障及微型血管及大型血管疾病，諸如腎病、視網膜病、神經病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、周邊動脈阻塞疾病、心肌病、心臟衰竭、心律病症及血管再狹窄症，藉由對該患者投與治療有效量之本發明之醫藥組合物或醫藥劑型、或藉由分開地投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者。特定言之，可治療糖尿病性腎病之一或多個態樣，諸如過度灌注(hyperperfusion)、蛋白尿及白蛋白尿，使其進展減緩或其發作延遲或預防。術語「組織缺血」特定言之包含糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、傷口癒合受損及糖尿病性潰瘍。
藉由投與根據本發明之醫藥組合物、或藉由分開地投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者，且由於奧比特拉及SGLT2抑制劑之活性，過量之血液葡萄糖含量可不轉化為不溶性儲積形式，如脂肪，而是透過該患者之尿液排出，且LDL膽固醇含量降低。因此，本文所述之醫藥組合物及劑型不會導致體重增加，且在一些情況下可甚至導致體重降低。
因此，在標的方法之一些實施例中，提供一種用於在有需要患者中減少體重或防止體重增加或促進體重減少之方法，藉由對該患者投與治療有效量之本發明之醫藥組合物或醫藥劑型、或藉由分開地投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者。
根據本發明，該醫藥組合物中或透過分開投與，奧比特拉及SGLT2抑制劑之該組合之藥理學效應係獨立於胰島素。因此，血糖控制之改良在對於胰臟β細胞沒有另外應變下係可行的，且β細胞健康及功能之改良藉由降低脂質誘導之毒性係可行的。藉由投與根據本發明之醫藥組合物、或分開投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者，可延遲或預防β-細胞變性及β-細胞功能性下降，諸如(例如)胰臟β細胞之凋亡或壞死。此外，可改良或恢復胰臟細胞之功能性，且胰臟β細胞之數目及尺寸增加。可顯示，由高血糖及高血脂症或血脂異常所擾亂之胰臟β細胞之分化狀態及增生可藉由用根據本發明之醫藥組合物或劑型治療來正常化。
因此，本文亦提供一種用於在有需要患者中預防、減緩、延遲或治療胰臟β細胞之退化及/或胰臟β細胞之功能性之下降及/或用於改良及/或恢復胰臟β細胞之功能性及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能性之方法，藉由對該患者投與治療有效量之本發明醫藥組合物或醫藥劑型、或藉由分開地投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者。
藉由投與根據本發明之醫藥組合物、或分開投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者，且由於該奧比特拉及SGLT2抑制劑之活性，可減少或抑制該肝臟中脂肪之異常累積。因此，根據本發明，亦提供一種用於預防、減緩、延遲或治療有需要患者之歸因於肝臟脂肪之異常累積之疾病或病狀之方法，該方法包括對該患者投與治療有效量之本發明醫藥組合物或醫藥劑型、或藉由分開地投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者。歸因於肝臟脂肪之異常累積之疾病或病狀特定言之選自由普通脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、過度營養(hyperalimentation)誘導之脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘導之脂肪肝或毒性脂肪肝組成之群。
因此，本文亦提供一種在有需要患者中用於維持及/或改良胰島素敏感性及/或用於治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性之方法，藉由對該患者投與治療有效量之本發明之醫藥組合物或醫藥劑型、或藉由分開地投與奧比特拉及SGLT2抑制劑二者。 5.4.   套組
本文亦提供一種醫藥套組，其包含含有複數個單位醫藥劑型(例如，如本文所述)及使用說明書之包裝。
根據本發明之實施例，該醫藥套組包含容器，諸如高密度聚乙烯(HDPE)瓶、或包括一或多個泡罩包裝之盒，其中該等瓶或泡罩包裝可含有複數個如本文所述的固體單位醫藥劑型。在某些實施例中，該容器或包裝包含至少5個、至少8個、至少10個、至少12個或至少15個單位醫藥劑型，例如， 4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個單位劑型。
根據本發明，該醫藥套組包含插入至容器或盒中之說明書(例如，傳單)，通常係含有印刷資訊之患者資訊傳單，其資訊可包括對包含在該套組中的單位醫藥劑型之形式及組成之描述、產品預期用於的治療適應症的指示、有關產品如何使用的指示及關於與使用相關聯之不良效應及禁忌症之資訊及警告。根據本發明，該傳單將通常含有關於如本文中關於本發明之治療方法所描述之治療適應症、使用、治療方案等之資訊。在某些情況下，該傳單含有重複(自)投與醫藥單位劑型以便治療及/或預防代謝病症，特別是2型糖尿病之印刷說明書。 5.5.   定義
「個體」可係哺乳動物，諸如非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、貓、狗、山羊、兔、大鼠、小鼠等)或靈長類動物(例如，猴及人類)，例如，人類。「患者」係指人類個體。在某些實施例中，該個體係診斷為患有本文所提供的疾病或病症的哺乳動物，例如，人類。在另一個實施例中，該個體係處於發展出本文所提供的疾病或病症風險中的哺乳動物，例如，人類。在一個特定實施例中，該個體係人類。
術語「療法」、「治療(treat)」及「治療(treating)」在其在臨床技術中所理解的最廣泛意義上使用。
術語「醫藥上可接受」指示考慮到待治療的疾病或病狀及相應的投與途徑，該物質不具有將導致相當審慎的開業醫生避免投與該物質至患者之性质。例如，通常要求此一物質基本上係無菌的，例如用於注射劑。
術語「載劑」係指該化合物所一起投與的滑動劑、稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑等，但不限於此。載劑之實例描述於本文亦及Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第23版,  ISBN-13: 978-0128200070)中。
術語「稀釋劑」係指用於在遞送前稀釋所關註化合物之化學化合物。稀釋劑亦可用於穩定化合物。稀釋劑之非限制性實例包括澱粉、醣、二醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥丙基纖維素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、微晶纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、磷酸氫鈣脫水物、甘露醇及磷酸鈣。
該術語「黏結劑」在用於本文中時係關於任何醫藥上可接受之膜，其可用於將活性物質及該載劑之惰性組分黏結在一起以維持內聚及離散部分。黏結劑之非限制性實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮(povidone)、共聚维酮(copovidone)及乙基纖維素。
術語「崩解劑」係指在添加至固體製劑後促進其在投與後分解或崩解且允許儘可能有效地釋放活性成分以允許其快速溶解之物質。崩解劑之非限制性實例包括玉米澱粉、乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、改性玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯普維酮、預糊化澱粉及海藻酸。
術語「潤滑劑」係指添加至粉末摻合物以防止該壓縮粉末塊在該製錠或封裝製程期間黏著至該設備之賦形劑。其有助於該錠劑自模具彈出，且可改良粉末流動。潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、硬脂醯富馬酸鈉或滑石；及增溶劑，諸如脂肪酸，包括月桂酸、油酸及C8/C10脂肪酸。
術語「膜衣」係指受質(例如，錠劑)之表面上的薄、均勻膜。膜衣對於保護該活性成分免於光解降解特別有用。膜衣之非限制性實例包括基於聚乙烯醇的、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纤维素鈉、聚乙二醇4000及乙酸鄰苯二甲酸纖維素膜衣。
術語「滑動劑」如本文所用意欲意指用於錠劑及膠囊調配物中之藥劑以改良錠劑壓縮期間的流動性質且產生抗結塊效應。滑動劑之非限制性實例包括膠態二氧化矽、滑石、發煙二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物及膨潤土。
術語「有效量」或「治療有效量」係指當投與至需要此種治療的哺乳動物時足以實現如本文所定義的治療之量。該治療有效量可根據所治療的患者、患者之體重及年齡、疾病病狀之嚴重度、投與方式及類似者而改變，此可由一般技術者容易地確定。
術語「單位劑型」或「醫藥劑型」係指適合作為用於人類患者及其他哺乳動物之單位劑量之物理離散單位，每個單位均含有經計算可產生所需治療效應之預定量之活性物質以及適宜醫藥賦形劑(例如，錠劑)。
術語「% w/w」如本文所用係指基於包含該組分之組合物之總重量計之組分重量。例如，若組分A以50% w/w之量存在於100 mg組合物中，組分A以50 mg之量存在。
除非另外特定說明，否則在化合物可假設替代互變異構體、區域異構體及/或立體異構形式之情況下，所有替代異構體意欲涵蓋於所主張標的之範疇內。例如，當化合物描述為特定光學異構體D-或L-時，意欲在本文中涵蓋兩種光學異構體。例如，在化合物描述作具有兩種互變異構中之一者之情況下，意欲在本文中涵蓋兩種互變異構體。因此，本文所提供的化合物可係對映異構體纯，或係立體異構體或非對映異構體混合物。本文所提供的化合物可含有對掌性中心。此類對掌性中心可係( R)或( S)構型，或可係其混合物。本文所提供的化合物之該等對掌性中心可在活體內經歷差向異構。因此，熟習此項技術者將認識到，對於經歷活體內差向異構化之化合物，投與呈其( R)形式之化合物等同於投與呈其( S)形式之化合物。
本發明亦涵蓋根據本發明之化合物之所有適宜同位素變異體，無論是否具有放射性。根據本發明之化合物之同位素變異體應理解為意指其中根據本發明之化合物內的至少一個原子已經交換為相同原子序數之另一原子之化合物，但具有不同於通常或主要在自然界中出現之原子質量之原子質量。可併入至根據本發明之化合物中的同位素之實例係氫、碳、氮、氧、氟、氯、溴及碘之同位素，諸如 2H (氘)、 3H (氚)、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 18F、 36Cl、 82Br、 123I、 124I、 125I、 129I及 131I。根據本發明之化合物之特定同位素變異體(尤其是彼等其中已併入一或多種放射性同位素者)例如對於體內之作用機制或活性化合物分佈之檢查可能有益。經 3H、 14C及/或 18F同位素標記之化合物適合於此目的。此外，同位素(例如，氘)之併入可導致由於該化合物之更大代謝穩定性所致之特定治療益處(例如，活體內半衰期之延長或所需活性劑量之降低)。在一些實施例中，本文所述的化合物之氫原子可用氘原子取代。在某些實施例中，「氘化」如應用於化學基團且除非另有指明否則係指以實質上大於其天然豐度之量同位素富含氘之化學基團。根據本發明之化合物之同位素變異體可藉由各種，包括(例如)描述於下文及工作實例中之方法、藉由使用特定試劑之相應同位素修飾及/或其中的起始化合物來製備。
因此，本文所述的任何實施例意欲包括該等化合物之鹽、單一立體異構體、立體異構體之混合物及/或同位素形式。
除非另有說明，否則術語「約(about)」或「約(approximately)」意指由一般技術者測定的特定值之可接受誤差，其部分取決於如何測量或測定該值。在某些實施例中，術語「約(about)」或「約(approximately)」意指在1、2或3個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約(about)」或「約(approximately)」意指在給定值或範圍的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.25%、0.2%、0.1%或0.05%內。除非另作指明，該術語「約」意指在明確列舉的值的正負10%內，基於所表示的精確度向上或向下四捨五入至最接近的值。 6. 實例
本節中的該等實例以說明方式而非以限制方式提供。該等實例可代表一些實施例，且應理解，以下實例係例示性而非限制性。除非另作指明，否則所有取代基均如先前所定義。熟習此項技術者很容易獲得試劑及起始物質。針對所述途徑中之各者之特定合成步驟可以不同方式或以結合來自不同反應圖之步驟之方式組合以製備本文所述的化合物。 6.1.    實例1：英國生物庫(UK Biobank)中組合的SGLT2及CETP遺傳變異於糖尿病發生率上之效應之2x2階乘孟德爾(Factorial Mendelian)隨機化分析 引 言
自CETP抑制劑之臨床試驗收集的數據之事後統合分析證明，單獨或與其他降脂質藥物組合之CETP抑制劑使用與糖尿病發生率減少相關聯(參見，例如，W. Masson等人, Therapy with cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors and diabetes risk, Diabetes & Metabolism, 第44卷, 第6期, 2018, 第508至513頁)。在下文所述的當前研究中，吾人使用來自於英國生物庫的233,763名個體透過2x2階乘孟德爾隨機化(MR)設計研究當相較於SGLT2或CETP抑制劑單藥療法時CETP抑制劑及SGLT2抑制劑之組合是否會導致降低之糖尿病發生率。 方法
建構 CETP 遺傳評分：為了建構模擬CETP抑制劑之效應之遺傳評分，產生與HDL強相關的CETP區中的4個單核苷酸多態性(SNP)的評分。該遺傳評分使用英國生物庫分型資訊中之所有可用之SNP，其包括在描述於Ference等人(Ference BA、Kastelein JJP、Ginsberg HN等人, Association of Genetic Variants Related to CETP Inhibitors and Statins with Lipoprotein Levels and Cardiovascular Risk. JAMA. 2017; 318(10):947–956)中之CETP評分中。較高的CETP遺傳評分模擬較大程度之藥物CETP抑制(圖8A)。
建構 SGLT2 遺傳評分：為了建構模擬SGLT2抑制劑之效應之遺傳評分，產生與SGLT2表現強相關的SGLT2區中的2個單核苷酸多態性(SNP)的評分。該遺傳評分使用英國生物庫分型資訊中之所有可用之SNP，其包括在描述於Katzmann等人(Katzmann, J.L.、Mason, A.M.、März, W.、Kleber, M.E.、Niessner, A.、Blüher, M.、Speer, T.及Laufs, U. (2021), Genetic Variation in Sodium-glucose Cotransporter 2 and Heart Failure. Clin. Pharmacol. Ther., 110: 149至158)中之SGLT2評分內。較高的SGLT2遺傳評分模擬較大程度之藥物SGLT2抑制(圖8B)。
包括的個體：對於2x2階乘MR分析，包括英國生物庫中具有含有為建構遺傳評分所需的所有SNP之遺傳分型資訊的所有個體以及所有生物標誌物值。此外，該分析中僅包括英國血統的個體以控制群體分層偏見。總共233,763名個體符合所有納入標準。
分離成群組及組：將個體隨機分配至兩個群組中之一：發現(75%)及重複(25%)。在每個群組中，基於其CETP遺產評分是否大於或小於中值CETP分數，將個體分成兩個組。在每組中，基於其SGLT2遺傳評分是否大於或小於中值SGLT2遺傳評分，然後將個體分成兩個另外組。總共形成四個組。記錄發現及重複群組中該四個組中之各組之平均年齡、性別、HDL、LDL、TG、ApoB、體重、收縮性血壓、糖化血色素及糖尿病發生率。
組1稱為「對照組」，組2稱為「SGLT2單藥療法組」，組3稱為「CETP單藥療法組」，且組4稱為「組合療法組」。 統計分析
使用單向ANOVA及線性回歸進行各組中之數量形狀之間的比較。在偵測到各組之間的差異之情況下，使用單向ANOVA將每個組與每個其他組成對比較以表徵該等組之間的差異。使用卡方(chi squared)進行性別組成之比較。使用邏輯回歸進行組間糖尿病發生率之比較。另外，吾人使用糖化血色素之線性回歸及糖尿病之邏輯回歸控制身體質量指數(BMI)及收縮性血壓之分析。該等回歸模型中包括BMI及SBP之共變數，因為用於模擬SGLT2抑制之SGLT2遺傳評分與增加之SBP及BMI相關聯，此係藥物SGLT2抑制對於此等變數所具有的相反效應方向。糖尿病發生率藉由自與英國生物庫相關聯之電子健康記錄資料庫檢索之ICD-10代碼定義。 結果及討論
已知藥物SGLT2抑制會減少糖化血色素含量，因此吾人基於遺傳SGLT2抑制之程度將個體分離成幾組亦設計成反映此種觀測結果。在發現群組中，吾人藉由在所有個體中針對糖化血色素值回歸SGLT2遺傳評分來評估是否觀測到此點(表1)。此提供0.000977之p值(表2)，表明增加之遺傳SGLT2抑制與減少之糖化血色素相關聯。作為另一層驗證，SGLT2評分針對收縮性血壓(SBP)及身體質量指數(BMI)進行回歸，因為藥物SGLT2抑制與減少之SBP及BMI相關聯。回歸結果表明，所使用的SGLT2遺傳評分與SBP (p=0.000708)相關聯，但與BMI (p=0.141)無關；然而，發現更大的遺傳SGLT2抑制與增加之SBP及BMI相關聯，與預期方向相反。參見圖8A及表2。鑑於在吾人遺傳評分中觀測到與藥物SGLT2抑制相反的效應方向，其中SBP顯著且BMI傾向於顯著，吾人在所用分析物中包括SBP及BMI作為共變數以分離遺傳SGLT2抑制獨立於SBP及BMI對於所關注表型所具有的效應。由於醫藥CETP抑制與升高之HDL含量相關聯，因此為了吾人的關於HDL含量之遺傳CETP評分而重複類似驗證過程，產生p＜2e-16且確認該CETP遺傳分數按預期工作。作為進一步的驗證，該CETP評分針對LDL及ApoB含量進行回歸，因為藥物CETP抑制與所有三個變數之減少相關聯，且對於所有回歸在p＜2e-16下觀測到相同關聯。因此，吾人的CETP評分按預期發揮作用。為確認遺傳評分函數而進行的所有回歸均係線性回歸，其中包括作為共變數之年齡及生物性別。
表 1 ： 研究之發現群組組
組 1 ：對照 組 2 ： SGLT2 抑制劑單藥療法
低 CETP 及低 SGLT2 低 CETP 及高 SGLT2
n= 42873 n= 34138
糖化血色素 = 35.57863 (4.745104) 糖化血色素 = 35.50919 (4.722404)
HDL =1.394153 (0.3567069) HDL =1.398582 (0.359426)
年齡 = 56.83582 (8.000358) 年齡 = 56.84188 (7.982178)
BMI = 27.343 (4.676435) BMI = 27.45877 (4.708968)
BP = 140.1699 (19.47894) BP = 140.7472 (19.65221)
ApoB = 1.0409 (0.2395616) ApoB = 1.044748 (0.2380952)
重量 = 78.14558 (15.7706) 重量 = 78.37137 (15.62192)
TG = 1.765056 (0.9950445) TG = 1.761566 (0.9973312)
LDL = 3.598592 (0.8649865) LDL = 3.60433 (0.864578)
糖尿病 = 0.06794413 糖尿病 = 0.06504495
男性 = 0.4577806 男性 = 0.4598096
組 3 ： CETP 抑制劑單藥療法 組 4 ：組合療法
高 CETP 及低 SGLT2 高 CETP 及高 SGLT2
n= 54743 n= 43459
糖化血色素 = 35.52913 (4.723085) 糖化血色素 = 35.43155 (4.655005)
HDL =1.501272 (0.3903159) HDL =1.504999 (0.392041)
年齡 = 56.85531 (7.992604) 年齡 = 56.84779 (8.024154)
BMI = 27.33112 (4.700335) BMI = 27.33112 (4.695257)
BP = 139.8155 (19.65542) BP = 140.0856 (19.59851)
ApoB = 1.031339 (0.2361184) ApoB = 1.028993 (0.2346723)
重量 = 78.08823 (15.82862) 重量 = 78.10596 (15.80792)
TG = 1.722324 (0.972044) TG = 1.722597 (0.9763962)
LDL = 3.571617 (0.8543329) LDL = 3.563633 (0.8566913)
糖尿病 = 0.06523408 糖尿病 = 0.06204553
男性 = 0.4563096 男性 = 0.4634726
表 2 ： 比較發現群組中各組之間的生物標誌物之 ANOVA
測量 值 p 值
年齡 0.9845
糖化血色素 0.0001
BMI 0.0002
BP ＜0.0001
ApoB ＜0.0001
重量 0.0501
TG ＜0.0001
LDL ＜0.0001
HDL ＜0.0001
性別 0.607953
在確認吾人CETP基因評分按預期起作用且控制暫停該SGLT2評分中存在的意外關聯後，吾人表徵相對於對照組，每個基因評分於針對糖尿病發生率之血糖控制上之效應。為此，吾人使用邏輯回歸將組2、3及4 (單藥療法或組合療法)之間的糖尿病之發生率與組1 (對照)進行比較且包括年齡、性別、SBP及BMI作為共變數。吾人發現組4 (對應於組合療法)係與相對於對照糖尿病發生率統計學顯著降低相關聯之唯一的組(圖9A)。
然後，吾人研究SGLT2抑制劑及CETP抑制劑之組合療法是否賦予相對於SGLT2抑制劑或CETP抑制劑單藥療法降低糖尿病發生率。吾人發現組4與關於組2 (SGLT2抑制劑單藥療法)而非組3 (CETP抑制劑單藥療法)糖尿病發生率統計學顯著減少相關聯，而組2及3關於糖尿病發生率彼此沒有統計學差異(圖9B)。
接下來，吾人研究相較於對照，利用SGLT2i、CETPi或二者之療法是否導致糖化血色素含量減少更多。吾人使用對於年齡、性別、SBP及BMI之線性回歸控制。吾人發現組2、3及4均與相較於對照糖化血色素含量減少相關聯(圖10A)。隨後，吾人研究SGLT2抑制劑及CETP抑制劑之組合療法是否賦予相對於SGLT2抑制劑或CETP抑制劑單藥療法減少糖尿病發生率。吾人發現組4與關於組2 (SGLT2抑制劑單藥療法)而非組3 (CETP抑制劑單藥療法)糖化血色素統計學顯著減少相關聯，而組2及3關於糖化血色素含量彼此沒有統計學差異(圖10B)。吾人亦發現各組之間的BMI、體重、年齡、性別及血壓沒有顯著差異。
表 3 ： 組 1 與 4 之間糖尿病發生率之 ANOVA 分析
估算值 標準誤差 Z 值 Pr(＞|z|)
截距 -1.097e+01 1.990e-01 -55.111 ＜2e-16
組4 -6.414e-02 2.919e-02 -2.197 0.0280
年齡 7.519e-02 2.246e-03 33.482 ＜2e-16
性別 -6.639e-01 4.261e-02 -15.582 ＜2e-16
BMI 1.814e-01 6.372e-03 28.467 ＜2e-16
BP -4.524e-04 7.888e-04 -0.574 0.5663
體重 -4.090e-03 2.136e-03 -1.915 0.0555
表 4 ： 組2 與4 之間糖尿病發生率之ANOVA 分析
估算值 標準誤差 Z 值 Pr(＞|z|)
截距 -1.058e+01 2.084e-01 -50.757 ＜2e-16
組4 -6.392e-02 3.085e-02 -2.072 0.0383
年齡 7.196e-02 2.343e-03 30.709 ＜2e-16
性別 -6.756e-01 4.462e-02 -15.141 ＜2e-16
BMI 1.798e-01 6.692e-03 26.873 ＜2e-16
BP -1.114e-03 8.266e-04 -1.347 0.1779
體重 -4.474e-03 2.244e-03 -1.994 0.0461
敏感性分析
在不包括SBP及BMI作為共變數下進行組間所有回歸之分析，且在所有回歸中，吾人發現組4與相較於所有其他組更低之糖化血色素含量及當相較於對照與組2 (SGLT2抑制劑單藥療法)時更低之糖尿病發生率相關聯。結果顯示於圖11A至D中。此等結果指示，在吾人發現群組中達成的結論針對在吾人的回歸中存在或不存在SBP及BMI作為共變數係穩健的。
在吾人的英國生物庫分析之發現群組中，吾人發現，相對於單獨SGLT2i單藥療法，與CETPi之組合療法降低了糖尿病發生率且減少糖化血色素含量。
然而，在重複群組中此等結果沒有顯著重複(圖12A至D)——雖然該等實際效應估算值相似，但由於較低之樣品尺寸(相對於發現群組)，因此p值僅傾向於顯著，因為該等效應幾乎全部在相同方向(10/12回歸產生相同效應方向)。使用與在發現群組中相同的方法評估複製群組中之CETP及SGLT2遺傳評分函數且針對相關所關注生物標誌物進行回歸。該CETP評分與HDL、LDL及ApoB顯著相關聯，其中效應之方向及幅度與彼等在發現群組中所觀測到者幾乎相同(圖13)。然而，SGLT2遺傳評分未達到針對糖化血色素(p=0.08)及SBP (p=0.25)的顯著關聯，儘管其與BMI (p=0.04)顯著相關聯；複製所有效應方向(圖14)。然而，吾人確實注意到，該SGLT2評分與BMI而非與SBP顯著相關聯，逆轉了在發現群組中看到的關聯(儘管兩個群組中的所有非顯著關聯似乎均傾向於顯著)。由於此種向著效應方向之顯著性及概況性之傾向，因此該SGLT2遺傳評分被解釋為在重複群組中按預期起作用，儘管可能由於減小之樣品尺寸而未達到統計顯著性(重複群組中的58,550名個體相對發現群組中的175,213名個體)。 發現群組敏感性表
表5 ： 組1 與組2 之間的平均糖化血色素值
估算值 標準誤差 t 值 Pr(＞|z|)
截距 20.4712967 0.1735787 117.937 ＜ 2e-16
年齡 0.1597875 0.0020987 76.138 ＜ 2e-16
性別 -0.0725549 0.0322830 -2.247 0.024613
BMI 0.2397357 0.0034383 69.726 ＜ 2e-16
BP -0.0030216 0.0008727 -3.462 0.000536
組2 -0.0803189 0.0319891 -2.511 0.012047
表 6 ： 組2 與組4 之間的平均糖化血色素值
估算值 標準誤差 t 值 Pr(＞|z|)
截距 20.9598353 0.1719754 121.877 ＜ 2e-16
年齡 0.1563762 0.0020726 75.451 ＜ 2e-16
性別 -0.0849770 0.0319432 -2.660 0.007810
BMI 0.2267587 0.0034056 66.584 ＜ 2e-16
BP -0.0030223 0.0008639 -3.499 0.000468
組4 -0.0629055 0.0316676 -1.986 0.046989
表7 ： 組1 與組4 之間的平均糖化血色素值
估算值 標準誤差 t 值 Pr(＞|z|)
截距 20.9003431 0.1626933 128.465 ＜ 2e-16
年齡 0.1549172 0.0019698 78.648 ＜ 2e-16
性別 -0.0817880 0.0303351 -2.696 0.00702
BMI 0.2324782 0.0032297 71.982 ＜ 2e-16
BP -0.0025889 0.0008236 -3.143 0.00167
組4 -0.1424764 0.0298754 -4.769 1.85e-06
表8 ： 針對糖尿病之HDL 回歸
估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 0.69063 0.03628 19.04 ＜2e-16
HDL -2.43695 0.02880 -84.62 ＜2e-16
組1 ：係數： 估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 0.60165 0.08882 6.774 1.25e-11
HDL -2.54209 0.07328 -34.692 ＜ 2e-16
組2 ：係數： 估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 0.78029 0.09978 7.82 5.26e-15
HDL -2.68490 0.08280 -32.43 ＜ 2e-16
組3 ：係數： 估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 0.49080 0.07859 6.245 4.23e-10
HDL -2.29566 0.06022 -38.124 ＜ 2e-16
組4 ：係數： 估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 0.39252 0.08901 4.41 1.03e-05
HDL -2.24576 0.06792 -33.06 ＜ 2e-16
表9 ： 針對糖化血色素之HDL 回歸
估算值 標準誤差 t值 Pr(＞|t|)
(截距) 39.59049 0.05245 754.86 ＜2e-16
HDL -2.50697 0.03490 -71.84 ＜2e-16
組1 ：係數： 估算值 標準誤差 t值 Pr(＞|t|)
(截距) 38.14305 0.09157 416.56 ＜2e-16
HDL -1.83941 0.06363 -28.91 ＜2e-16
組2 ：係數： 估算值 標準誤差 t值 Pr(＞|t|)
(截距) 38.14469 0.10163 375.34 ＜2e-16
HDL -1.88441 0.07038 -26.78 ＜2e-16
組3 ：係數： 估算值 標準誤差 t值 Pr(＞|t|)
(截距) 38.17349 0.07937 480.95 ＜2e-16
HDL -1.76141 0.05117 -34.42 ＜2e-16
組4 ：係數 估算值 標準誤差 t值 Pr(＞|t|)
(截距) 37.92816 0.08771 432.40 ＜2e-16
HDL -1.65888 0.05640 -29.41 ＜2e-16
HDL與糖尿病強相關(較高的HDL與較低糖尿病相關聯)且亦與糖化血色素相關聯(在整體群組中高HDL與較低糖化血色素相關聯且對於所有組而言所有組個別地為p＜2e-16)。 重複群組 資料 表敏感性表
表 10 ： 研究之重複群組組
組1 ：對照 組2 ：SGLT2 抑制劑單藥療法
低CETP 及低SGLT2 低CETP 及高SGLT2
n= 14247 n= 11346
糖化血色素 = 35.5801 (4.864637) 糖化血色素 = 35.54672 (4.821343)
HDL = 1.395835 (0.3562448) HDL = 1.397963 (0.3552337)
年齡 = 56.86839 (8.066106) 年齡 = 57.09968 (7.969666)
BMI = 27.343 (4.676435) BMI = 27.45877 (4.708968)
BP = 140.1699 (19.47894) BP = 140.7472 (19.65221)
ApoB = 1.0409 (0.2395616) ApoB = 1.044748 (0.2380952)
重量 = 78.14558 (15.7706) 重量 = 78.37137 (15.62192)
TG = 1.740342 (0.9879855) TG = 1.76304 (0.9876109)
LDL = 3.591158 (0.8635398) LDL = 3.603765 (0.8605221)
糖尿病 = 0.06794413 糖尿病 = 0.06504495
男性 = 0.4577806 男性 = 0.4598096
組3 ：CETP 抑制劑單藥療法 組4 ：組合療法
高CETP 及低SGLT2 高CETP 及高SGLT2
n= 18242 n= 14715
糖化血色素 = 35.51258 (4.700837) 糖化血色素 = 35.46721 (4.752286)
HDL = 1.502492 (0.394439) HDL = 1.503967 (0.3908894)
年齡 = 56.87046 (7.997344) 年齡 = 56.73116 (8.011132)
BMI = 27.33112 (4.700335) BMI = 27.32084 (4.695257)
BP = 139.8155 (19.65542) BP = 140.0856 (19.59851)
ApoB = 1.031339 (0.2361184) ApoB = 1.031339 (0.2346723)
重量 = 78.08823 (15.82862) 重量 = 78.10596 (15.80792)
TG = 1.730545 (0.9876109) TG = 1.715993 (0.9646981)
LDL = 3.57427 (0.8545864) LDL = 3.564938 (0.8481172)
糖尿病 = 0.06523408 糖尿病 = 0.06204553
男性 = 0.4563096 男性 = 0.4634726
表11 ： 比較發現群組中各組之間的生物標誌物之ANOVA
測量值 P值
年齡 0.0034
糖化血色素 0.2210
BMI 0.0757
BP 0.0011
ApoB ＜0.0001
體重 0.4574
TG 0.0014
LDL 0.0010
HDL ＜0.0001
性別 0.609008
表 12 ： 比較發現群組中各組之間的生物標誌物之ANOVA
測量 值 p 值
年齡 0.0034
糖化血色素 0.2210
BMI 0.0757
BP 0.0011
ApoB ＜0.0001
體重 0.4574
TG 0.0014
LDL 0.0010
HDL ＜0.0001
性別 0.609008
表13 ： 組1 與4 之間糖尿病發生率之ANOVA 分析
估算值 標準誤差 z 值 Pr(＞|z|)
截距 -10.517277 0.335623 -31.337 ＜ 2e-16
組4 -0.104130 0.050386 -2.067 0.0388
年齡 0.064404 0.003731 17.264 ＜ 2e-16
性別 -0.589140 0.073748 -7.989 1.37e-15
BMI 0.175354 0.011166 15.704 ＜ 2e-16
BP -0.002021 0.001377 -1.467 0.1423
體重 0.002041 0.003686 0.554 0.5797
表14 ： 組2 與4 之間糖尿病發生率之ANOVA 分析
估算值 標準誤差 z 值 Pr(＞|z|)
截距 -10.519876 0.361329 -29.114 ＜ 2e-16
組4 -0.025681 0.053839 -0.477 0.6334
年齡 0.071029 0.004044 17.563 ＜ 2e-16
性別 -0.641987 0.078308 -8.198 2.44e-16
BMI 0.170520 0.011628 14.664 ＜ 2e-16
BP -0.003588 0.001469 -2.443 0.0146
體重 0.001779 0.003885 0.458 0.6469
表15 ： 組1 與組2 之間的平均糖化血色素值
估算值 標準誤差 t 值 Pr(＞|z|)
截距 20.5611758 0.3102637 66.270 ＜2e-16
年齡 0.1500935 0.0037395 40.137 ＜2e-16
性別 -0.0164412 0.0577088 -0.285 0.7757
BMI 0.2393484 0.0061683 38.803 ＜2e-16
BP -0.0002554 0.0015722 -0.162 0.8710
組2 -0.0956903 0.0572197 -1.672 0.0945
表16 ： 組2 與組4 之間的平均糖化血色素值
估算值 標準誤差 t 值 Pr(＞|z|)
截距 20.872110 0.304260 68.600 ＜2e-16
年齡 0.151918 0.003672 41.377 ＜2e-16
性別 -0.050808 0.056315 -0.902 0.3670
BMI 0.237926 0.006024 39.499 ＜2e-16
BP -0.003231 0.001531 -2.110 0.0349
組4 0.006968 0.056053 0.124 0.9011
表17 ： 組1 與組4 之間的平均糖化血色素值
估算值 標準誤差 t 值 Pr(＞|z|)
截距 20.449585 0.287830 71.048 ＜2e-16
年齡 0.155462 0.003474 44.745 ＜2e-16
性別 -0.086159 0.053559 -1.609 0.108
BMI 0.243577 0.005734 42.481 ＜2e-16
BP -0.001695 0.001463 -1.159 0.247
組4 -0.086792 0.052764 -1.645 0.100
表18 ： 針對糖尿病之HDL 回歸
總體：係數 估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 0.81038 0.06301 12.86 ＜2e-16
HDL -2.51846 0.05022 -50.15 ＜2e-16
組1 ：係數： 估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 0.6123 0.1543 3.968 7.24e-05
HDL -2.5224 0.1267 -19.902 ＜2e-16
組2 ：係數： 估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 0.8387 0.1783 4.705 2.54e-06
HDL -2.7496 0.1480 -18.578 ＜2e-16
組3 ：係數： 估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 0.4121 0.1351 3.05 0.00229 **
HDL -2.2325 0.1032 -21.63 ＜2e-16
組4 ：係數： 估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 0.6890 0.1586 4.344 1.4e-05
HDL -2.4867 0.1226 -20.289 ＜2e-16
表19 ： 針對糖化血色素之HDL 回歸
總體：係數： 估算值 標準誤差 z值 Pr(＞|z|)
(截距) 39.62637 0.09093 435.81 ＜2e-16
HDL -2.51643 0.06053 -41.57 ＜2e-16
組1 ：係數： 估算值 標準誤差 t值 Pr(＞|t|)
(截距) 38.1643 0.1633 233.71 ＜2e-16
HDL -1.8514 0.1134 -16.33 ＜2e-16
組2 ：係數： 估算值 標準誤差 t值 Pr(＞|t|)
(截距) 37.9044 0.1824 207.83 ＜2e-16
HDL -1.6865 0.1264 -13.34 ＜2e-16
組3 ：係數： 估算值 標準誤差 t值 Pr(＞|t|)
(截距) 38.02220 0.13572 280.14 ＜2e-16
HDL -1.67031 0.08737 -19.12 ＜2e-16
組4 ：係數： 估算值 標準誤差 t值 Pr(＞|t|)
(截距) 38.12379 0.15410 247.40 ＜2e-16
HDL -1.76638 0.09917 -17.81 ＜2e-16
組1與組4及組1與組2之間的平均糖化血色素含量在該敏感性分析中納入共變數後具有統計學顯著性，儘管在重複群組中組2與組4之間的平均糖化血色素含量之差異仍無統計學顯著性(表15至17)。
總體而言，吾人將該重複群組中之統計分析之結果解釋為在發現群組中獲得的顯著信號缺乏重複，儘管吾人注意到，在進行t檢驗時重複群組中每組的平均糖化血色素含量顯著不同於發現群組中之彼等，表明該重複群組中缺乏統計顯著性可能係由於更小之樣品尺寸(表20)。
此外，即使在為該重複群組之尺寸的3倍的發現群組中，所觀測到的顯著信號大多與0.05的顯著水平處於相同數量級。在小得多的重複群組中，更小的樣品尺寸亦可阻止相互作用達到統計顯著性。
表 20 ：t檢驗
組1 0.9746
組2 0.4657
組3 0.6815
組4 0.4243
總而言之，顯示於表5至9中之敏感性分析之結果與上文所述的分析之結果一致(例如，在結果及論述部分中)。關於糖化血色素及糖尿病發生率之測試之顯著性不受BMI、BP、體重、年齡或性別的影響。 6.2.   實例2：固定劑量錠劑之製備
下列實例係如何可製備及測試本文所述的奧比特拉及SGLT2固定劑量組合錠劑之例示性程序。 6.2.1.        實例2A：組合物
示例性醫藥劑型(例如，如本文所揭示)經調配為不具有識別標記之6 mm直徑、白色、膜包衣、圓形、雙凸錠劑。錠劑以顯示於下表21至24中之劑量強度製得(奧比特拉之劑量表示為鈣鹽)。
固定劑量表之組分及定量組成(包括奧比特拉5 mg、或10 mg、及SGLT2抑制劑)之完整描述提供於表21至24中(量表示為% w/w)
表 21 ：奧比特拉及艾帕格列淨之固定劑量調配物
組分 量(% w/w) 量(% w/w) 量(% w/w) 量(% w/w)
非晶形奧比特拉[1] 4.42 3.91 8.85 7.81 活性物質(a)
艾帕格列淨[2] 8.85 19.53 8.85 19.53 活性物質(b)
微晶纖維素 57.52 50.78 53.10 46.88 稀釋劑
甘露醇 20.35 18.00 20.35 18.00 稀釋劑
乙醇酸澱粉鈉 4.42 3.91 4.42 3.91 崩解劑
膠態二氧化矽 0.88 0.78 0.88 0.78 滑動劑
硬脂酸鎂 0.88 0.78 0.88 0.78 潤滑劑
含有以下之Opadry® II白色32K280000 [3]： 羥丙基甲基纖維素(HPMC 2910) 乳糖單水合物 二氧化鈦 三醋精 2.65 2.34 2.65 2.34 塗層
1. 該奧比特拉以鈣鹽表示。所使用的奧比特拉之實際量可基於每批原料藥之純度調整(相應地調整微晶纖維素負載)。 2. 所使用的艾帕格列淨之實際量可基於每批原料藥之純度調整(相應地調整微晶纖維素負載)。 3. 將標靶重量之膜衣施覆至核，量將根據總核重量改變。
表 22 ：奧比特拉及埃格列淨之固定劑量調配物
組分 量 (% w/w) 量(% w/w) 量 (% w/w) 量(% w/w)
非晶形奧比特拉[1] 4.63 4.24 9.26 8.45 活性物質(a)
埃格列淨[2] 4.63 12.71 4.63 12.71 活性物質(b)
微晶纖維素 60.19 55.08 55.56 50.85 稀釋劑
甘露醇 21.30 19.49 21.30 19.49 稀釋劑
乙醇酸澱粉鈉 4.63 4.24 4.63 4.24 崩解劑
膠態二氧化矽 0.93 0.85 0.93 0.85 滑動劑
硬脂酸鎂 0.93 0.85 0.93 0.85 潤滑劑
含有以下之Opadry® II白色32K280000 [3]： 羥丙基甲基纖維素(HPMC 2910) 乳糖單水合物 二氧化鈦 三醋精 2.78 2.54 2.78 2.54 膜衣
1. 該奧比特拉以鈣鹽表示。所使用的奧比特拉之實際量可基於每批原料藥之純度調整(相應地調整微晶纖維素負載)。 2. 所使用的艾帕格列淨之實際量可基於每批原料藥之純度調整(相應地調整微晶纖維素負載)。 3. 將標靶重量之膜衣施覆至核，量將根據總核重量改變。
表 23 ：奧比特拉及達格列淨之固定劑量調配物
組分 量 (% w/w) 量(% w/w) 量(% w/w) 量(% w/w)
非晶形奧比特拉[1] 4.63 4.42 9.26 8.85 活性物質(a)
達格列淨[2] 4.63 8.85 4.63 8.85 活性物質(b)
微晶纖維素 60.19 57.52 55.56 53.10 稀釋劑
甘露醇 21.30 20.35 21.30 20.35 稀釋劑
乙醇酸澱粉鈉 4.63 4.42 4.63 4.42 崩解劑
膠態二氧化矽 0.93 0.88 0.93 0.88 滑動劑
硬脂酸鎂 0.93 0.88 0.93 0.88 潤滑劑
含有以下之Opadry® II白色32K280000 [3]： 羥丙基甲基纖維素(HPMC 2910) 乳糖單水合物 二氧化鈦 三醋精 2.78 2.65 2.78 2.65 膜衣
1. 該奧比特拉以鈣鹽表示。所使用的奧比特拉之實際量可基於每批原料藥之純度調整(相應地調整微晶纖維素負載)。 2. 所使用的艾帕格列淨之實際量可基於每批原料藥之純度調整(相應地調整微晶纖維素負載)。 3. 將標靶重量之膜衣施覆至核，量將根據總核重量改變。
表 24 ：奧比特拉及坎格列淨之固定劑量調配物
組分 量(% w/w) 量(% w/w) 量 (% w/w) 量(% w/w)
非晶形奧比特拉[1] 2.46 1.24 4.92 2.48 活性物質(a)
坎格列淨[2] 49.26 74.44 49.26 74.44 活性物質(b)
微晶纖維素 32.02 16.13 29.56 14.89 稀釋劑
甘露醇 11.33 5.71 11.33 5.71 稀釋劑
乙醇酸澱粉鈉 2.46 1.24 2.46 1.24 崩解劑
膠態二氧化矽 0.49 0.25 0.49 0.25 滑動劑
硬脂酸鎂 0.49 0.25 0.49 0.25 潤滑劑
含有下列之Opadry® II白色32K280000： 羥丙基甲基纖維素(HPMC 2910) 乳糖單水合物 二氧化鈦 三醋精 1.48 0.74 1.48 0.74 膜衣
1. 該奧比特拉以鈣鹽表示。所使用的奧比特拉之實際量可基於每批原料藥之純度調整(相應地調整微晶纖維素負載)。 2. 所使用的艾帕格列淨之實際量可基於每批原料藥之純度調整(相應地調整微晶纖維素負載)。 3. 將標靶重量之膜衣施覆至核，量將根據總核重量改變。
6.2.2.        實例2B：製備
用於上述固定劑量錠劑之藉由直接壓縮之一般製造製程描述如下： (1)將非晶形奧比特拉(通常係非晶形奧比特拉鈣鹽)及該SGLT2抑制劑與微晶纖維素、甘露醇、乙醇酸澱粉鈉及膠態二氧化矽在混合器中摻合以獲得預混合物； (2)將硬脂酸鎂添加至步驟(1)之預混合物且繼續混合； (3)步驟(1)之該最終混合物藉由壓縮其而在適宜錠劑壓製機上製錠成6 mm雙凸錠劑核； (4)用專用美學膜衣膜包衣該等6 mm雙凸錠劑核。 7. 等效物及以引用方式併入
雖然本發明已參考較佳實施例及各種替代實施例特別顯示且描述，但熟習相關技術者應理解可在本文中在不脫離本發明之精神及範疇下進行形式及細節上之各種變化。
本說明書主體內引述的所有參考文獻、已頒予的專利及專利申請案係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
將關於以下描述及附圖更好地理解本發明之此等及其他特徵、態樣及優點，其中：
圖 1A 至 B係x射線繞射圖樣。 圖 1A係非晶形奧比特拉半鈣之x射線粉末繞射圖樣。 圖 1B係非晶形奧比特拉半鈣之x射線粉末繞射圖樣。
圖 2係結晶奧比特拉半鈣之x射線粉末繞射圖樣。
圖 3A 至 B係偏振光顯微照片。 圖 3A係非晶形奧比特拉半鈣之偏振光顯微照片。 圖 3B係結晶奧比特拉半鈣之偏振光顯微照片。
圖 4係非晶形奧比特拉半鈣之熱重分析圖。
圖 5A 至 B係調幅式差示掃描量熱法溫譜圖曲線。 圖 5A係非晶形奧比特拉半鈣之調幅式差示掃描量熱法溫譜圖(具有針孔)。 圖 5B係結晶奧比特拉半鈣之調幅式差示掃描量熱法溫譜圖(具有針孔)。
圖 6A 至 C係固態 13C-NMR光譜。 圖 6A係非晶形及結晶奧比特拉半鈣之固態 13C-NMR光譜。 圖 6B係結晶奧比特拉半鈣之固態 13C-NMR光譜。 圖 6C係非晶形奧比特拉半鈣之固態 13C-NMR光譜。
圖 7A 至 7B係x射線粉末繞射圖樣。 圖 7A係結晶HCl奧比特拉及至少部分去溶劑化之結晶HCl奧比特拉之x射線粉末繞射圖樣。 圖 7B係結晶HCl奧比特拉之x射線粉末繞射圖樣。
圖 8A 至 8B係建構的遺傳評分之呈現。 圖 8A係模擬CETP抑制之遺傳評分。 圖 8B係模擬SGLT2抑制於糖化血色素含量上之效應之遺傳評分。
圖 9A 至 9B係森林圖。 圖 9A係展現SGLT2抑制單藥療法、CETP抑制單藥療法、或SGLT2抑制及CETP抑制組合療法針對糖尿病發生率相對於對照之森林圖。 圖 9B係展現SGLT2抑制單藥療法、CETP抑制單藥療法、或SGLT2抑制及CETP抑制組合療法針對糖尿病發生率相對於彼此之森林圖。
圖 10A 至 10B係森林圖。 圖 10A係展現SGLT2抑制單藥療法、CETP抑制單藥療法、或SGLT2抑制及CETP抑制組合療法於糖化血色素含量上之效應相對於對照之森林圖。 圖 10B係展現SGLT2抑制單藥療法、CETP抑制單藥療法、或SGLT2抑制及CETP抑制組合療法於糖化血色素含量上之效應相對於彼此之森林圖。
圖 11A 至 11D係展現以下之森林圖：SGLT2抑制單藥療法、CETP抑制單藥療法、或SGLT2抑制及CETP抑制劑組合療法於糖化血色素含量或糖尿病上之效應相對於對照或彼此而於發現群組中不包括SBP及BMI共變數。 圖 11A展現SGLT2抑制單藥療法、CETP抑制單藥療法、或SGLT2抑制及CETP抑制組合療法於糖化血色素含量上之相應效應相對於對照。 圖 11B展現SGLT2抑制及CETP抑制組合療法於糖化血色素含量上相對於SGLT2抑制單藥療法、SGLT2抑制劑及CETP抑制組合療法於糖化血色素含量上相對於CETP抑制單藥療法及CETP抑制單藥療法相對於SGLT2單藥療法上之相應效應。 圖 11C展現SGLT2抑制單藥療法相對於對照、CETP抑制單藥療法於糖尿病上相對於對照、及SGLT2抑制及CETP抑制組合療法相對於對照之相應效應。 圖 11D展現SGLT2抑制及CETP抑制組合療法於糖尿病上相對於SGLT2抑制單藥療法、SGLT2抑制劑及CETP抑制組合療法相對於CETP抑制單藥療法及SGLT2抑制單藥療法相對於CETP單藥療法上之相應效應。
圖 12A 至 12D係展現SGLT2抑制單藥療法、CETP抑制單藥療法、或SGLT2抑制及CETP抑制組合療法相對於重複群組中之對照或彼此於糖化血色素含量之效應上之森林圖。 圖 12A展現SGLT2抑制單藥療法、CETP抑制單藥療法、或SGLT2抑制及CETP抑制組合療法相對於對照於糖化血色素含量上之相應效應。 圖 12B展現SGLT2抑制及CETP抑制組合療法相對於SGLT2抑制單藥療法於糖化血色素含量上、SGLT2抑制劑及CETP抑制組合療法相對於CETP抑制單藥療法於糖化血色素含量上及CETP抑制單藥療法相對於SGLT2單藥療法之相應效應。 圖 12C展現SGLT2抑制單藥療法相對於對照、CETP抑制單藥療法相對於對照於糖尿病上、及SGLT2抑制及CETP抑制組合療法相對於對照之相應效應。 圖 12D展現SGLT2抑制及CETP抑制組合療法相對於SGLT2抑制單藥療法於糖尿病上、SGLT2抑制劑及CETP抑制組合療法相對於CETP抑制單藥療法及SGLT2抑制單藥療法相對於CETP單藥療法上之相應效應。
圖 13係展現針對相關生物標誌物回歸之CETP遺傳評分之森林圖。
圖 14係展現針對相關生物標誌物回歸之SGLT2遺傳評分之森林圖。

Claims (161)

  1. 一種醫藥組合物，其包含： a)治療有效量之非晶形奧比特拉(obicetrapib)或其鈣鹽；及 b)治療有效量之至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物包含非晶形奧比特拉半鈣。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽實質上不含奧比特拉鈣之任何結晶鹽。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有與圖1A或1B中任一者實質上相同的x射線粉末繞射圖樣。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有包含在約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處之一或多個x射線粉末繞射峰之x射線粉末繞射圖樣。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣不會雙折射。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有在介於約107℃與約112℃之間之值之玻璃化轉變溫度。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該玻璃化轉變溫度係利用調幅式差示掃描量熱法測得。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中利用調幅式差示掃描量熱法之該測量係使用有開口的樣品盤。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該開口係針孔。
  11. 如請求項1之醫藥組合物，其中該玻璃化轉變溫度在介於約110℃與約112℃之間之值。
  12. 如請求項1之醫藥組合物，其中當藉由使用封閉樣品盤之差示掃描量熱法測量時，該非晶形奧比特拉鈣具有小於約100℃之玻璃化轉變溫度。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中當藉由使用封閉樣品盤之差示掃描量熱法測量時，該非晶形奧比特拉鈣具有在介於約70℃與約92℃之間之值之玻璃化轉變溫度。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中當加熱至約200℃時，該非晶形奧比特拉鈣具有小於約1%之重量損失。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣之重量損失在約0.8%與約0.95%之間。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣之重量損失在約0.84%與約0.92%之間。
  17. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有小於約5%之水含量。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣之水含量小於約4%。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣之水含量小於約3%。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣之水含量在約0.5%與約1.5%之間。
  21. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣呈散裝形式或經調配之組合物，其粒度分佈為其中該等顆粒的約90%具有約15微米或更小之直徑。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%具有介於約6微米與約15微米之間的直徑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約14微米或更小之直徑。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約13微米或更小之直徑。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約12微米或更小之直徑。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約11微米或更小之直徑。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約10微米或更小之直徑。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約9微米或更小之直徑。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約8微米或更小之直徑。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約7微米或更小之直徑。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約6微米或更小之直徑。
  32. 如請求項31之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約5微米或更小之直徑。
  33. 如請求項32之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約4微米或更小之直徑。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約90%或更多具有約3微米或更小之直徑。
  35. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣呈散裝形式或經調配之組合物，其粒度分佈為其中該等顆粒的約50%具有約5微米或更小之直徑。
  36. 如請求項35之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約50%具有約4微米或更小之直徑。
  37. 如請求項36之醫藥組合物，其中該等非晶形奧比特拉鈣顆粒的約50%具有約3微米或更小之直徑。
  38. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣呈散裝形式或經調配之組合物，其粒度分佈為其中該等顆粒的約10%具有約2微米或更小之直徑。
  39. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有至少98.0%之化學純度。
  40. 如請求項39之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有至少99.0%之化學純度。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有至少98.0%之化學純度。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有至少99.0%之化學純度。
  43. 如請求項42之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有至少99.5%之化學純度。
  44. 如請求項43之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有至少99.6%之化學純度。
  45. 如請求項44之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有至少99.7%之化學純度。
  46. 如請求項45之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有至少99.8%之化學純度。
  47. 如請求項46之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有至少99.9%之化學純度。
  48. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有與圖6C實質上相同之固態 13C-NMR光譜。
  49. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有固態 13C-NMR光譜，其中在約22.1 ppm沒有出現波峰。
  50. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣具有固態 13C-NMR光譜，其中在約29.5 ppm沒有出現波峰。
  51. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣已經研磨。
  52. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣已經噴射研磨。
  53. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣已經噴霧乾燥。
  54. 如請求項1之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑選自坎格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、艾帕格列淨(empagliflozin)、貝沙格列淨(bexagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、依碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)及索格列淨(sotagliflozin)。
  55. 如請求項1之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑選自坎格列淨、達格列淨、埃格列淨及艾帕格列淨。
  56. 如請求項1之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑係艾帕格列淨。
  57. 如請求項1之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑係達格列淨。
  58. 如請求項1之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑係坎格列淨。
  59. 如請求項1之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑係埃格列淨。
  60. 如請求項1之醫藥組合物，其包含1%至25% w/w之非晶形奧比特拉。
  61. 如請求項60之醫藥組合物，其包含1%至10% w/w之非晶形奧比特拉。
  62. 如請求項61之醫藥組合物，其包含約5% w/w非晶形奧比特拉。
  63. 如請求項61之醫藥組合物，其包含約10% w/w非晶形奧比特拉。
  64. 如請求項1之醫藥組合物，其包含5%至50% w/w之SGLT2抑制劑。
  65. 如請求項64之醫藥組合物，其包含5%至25% w/w之SGLT2抑制劑。
  66. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含稀釋劑、崩解劑、滑動劑、填充劑、潤滑劑及其任何組合中之一者或多者。
  67. 如請求項66之醫藥組合物，其中該稀釋劑選自由磷酸二鈣、纖維素、微晶纖維素、可壓縮糖、磷酸氫鈣脫水合物、乳糖、乳糖單水合物、無水乳糖、甘露醇、磷酸鈣及其組合組成之群。
  68. 如請求項66或67之醫藥組合物，其中該崩解劑選自由交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、改性玉米澱粉、預糊化澱粉、乙醇酸澱粉鈉及其組合組成之群。
  69. 如請求項66或67之醫藥組合物，其中該滑動劑選自由膠態二氧化矽、滑石及其組合組成之群。
  70. 如請求項66或67之醫藥組合物，其中該潤滑劑選自由硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸及其組合組成之群。
  71. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物包含： 量(重量%) 非晶形奧比特拉 1至10 SGTL2抑制劑 4至75 一或多種稀釋劑 5至85 一或多種崩解劑 1至15 一或多種另外添加劑 直至100%
    。
  72. 如請求項71之醫藥組合物，其進一步包含一或多種潤滑劑。
  73. 如請求項71或72之醫藥組合物，其進一步包含一或多種滑動劑。
  74. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含一或多種另外活性劑。
  75. 如請求項74之醫藥組合物，其中該一或多種另外活性劑選自二甲雙胍(metformin)、GLP-1促效劑、及DPP-4抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽。
  76. 如請求項75之醫藥組合物，其中該DPP-4抑制劑係利格列汀(linagliptin)。
  77. 如請求項1之醫藥組合物，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽係藉由合成製程來製備，其中該製程中之中間體包含HCL奧比特拉。
  78. 如請求項77之醫藥組合物，其中該製程中之該HCL中間體係結晶HCL奧比特拉。
  79. 一種醫藥劑型，其包含如請求項1至78中任一項之醫藥組合物。
  80. 如請求項79之醫藥劑型，其中該非晶形奧比特拉係以1至25 mg之量存在。
  81. 如請求項80之醫藥劑型，其中該非晶形奧比特拉係以1至10 mg之量存在。
  82. 如請求項80之醫藥劑型，其中該非晶形奧比特拉係以5 mg之量存在。
  83. 如請求項80之醫藥劑型，其中該非晶形奧比特拉係以10 mg之量存在。
  84. 如請求項79至83中任一項之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以1至300 mg之量存在。
  85. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以5至100 mg之量存在。
  86. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以5至50 mg之量存在。
  87. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以10至25 mg之量存在。
  88. 如請求項87之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係艾帕格列淨。
  89. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以5至15 mg之量存在。
  90. 如請求項89之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係埃格列淨。
  91. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以5至10 mg之量存在。
  92. 如請求項91之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係達格列淨。
  93. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以100至300 mg之量存在。
  94. 如請求項93之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係坎格列淨。
  95. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以5 mg之量存在。
  96. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以10 mg之量存在。
  97. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以15 mg之量存在。
  98. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以25 mg之量存在。
  99. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以100 mg之量存在。
  100. 如請求項84之醫藥劑型，其中該SGLT2抑制劑係以300 mg之量存在。
  101. 如請求項79之醫藥劑型，其中該非晶形奧比特拉係以5至10 mg之量存在；且該SGLT2抑制劑係艾帕格列淨，其以10至25 mg之量存在。
  102. 如請求項79之醫藥劑型，其中該非晶形奧比特拉係以5至10 mg之量存在；且該SGLT2抑制劑係埃格列淨，其以5至15 mg之量存在。
  103. 如請求項79之醫藥劑型，其中該非晶形奧比特拉係以5至10 mg之量存在；且該SGLT2抑制劑係達格列淨，其以5至10 mg之量存在。
  104. 如請求項79之醫藥劑型，其中該非晶形奧比特拉係以5至10 mg之量存在；且該SGLT2抑制劑係坎格列淨，其以100至300 mg之量存在。
  105. 如請求項79之醫藥劑型，其中該劑型係固體劑型。
  106. 如請求項105之醫藥劑型，其中該固體劑型係錠劑。
  107. 如請求項106之醫藥劑型，其進一步包含膜衣。
  108. 一種製備如請求項1至78中任一項之醫藥組合物或如請求項79至107中任一項之醫藥劑型之方法，該方法包括： i. 用HCL處理奧比特拉以獲得結晶之HCL奧比特拉化合物； ii. 分離該結晶之HCL奧比特拉化合物； iii. 自在步驟(ii)中分離的該結晶HCL奧比特拉化合物製備奧比特拉之非晶形鈣鹽； iv. 分離奧比特拉之非晶形鈣鹽；及 v. 將分離的奧比特拉之非晶形鈣鹽與至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽組合。
  109. 如請求項108之方法，其中步驟(ii)中的該分離的結晶HCl奧比特拉化合物包含式(IH)化合物： (IH)， 其中y在0.002至1.5之間變化。
  110. 如請求項108之方法，其中步驟(iii)中的該式(I)非晶形鈣鹽之該製備包含下列步驟： (iii-1)     轉化步驟(ii)之該結晶HCl奧比特拉化合物以提供含在一或多種選自有機溶劑及水性溶劑之適宜溶劑中之奧比特拉； (iii-2)     用氫氧化鈉水溶液處理含在該有機溶劑中之奧比特拉以形成奧比特拉之鈉鹽；及 (iii-3)     用氯化鈣水溶液處理奧比特拉之該鈉鹽以形成奧比特拉之該非晶形鈣鹽， 其中步驟(iii-1)及(iii-2)中之該等化合物視情況不經分離。
  111. 如請求項108之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽係非晶形奧比特拉半鈣。
  112. 如請求項108之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽以至少99%之化學純度分離。
  113. 如請求項112之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽以至少99.1%之純度分離。
  114. 如請求項112之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽以至少99.2%之純度分離。
  115. 如請求項112之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽以至少99.3%之純度分離。
  116. 如請求項112之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽以至少99.4%之純度分離。
  117. 如請求項112之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽以至少99.5%之純度分離。
  118. 如請求項112之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽以至少99.6%之純度分離。
  119. 如請求項112之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽以至少99.7%之純度分離。
  120. 如請求項112之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽以至少99.8%之純度分離。
  121. 如請求項112之方法，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽以至少99.9%之純度分離。
  122. 如請求項112之方法，其中奧比特拉之該鈣鹽係非晶形奧比特拉半鈣。
  123. 如請求項108之方法，其中與非晶形奧比特拉組合之該至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽選自坎格列淨、達格列淨、埃格列淨、艾帕格列淨、貝沙格列淨、托格列淨、伊格列淨、魯格列淨、瑞格列淨、依碳酸瑞格列淨、舍格列淨(sergliflozin)、依碳酸舍格列淨、阿格列淨(atigliflozin)及索格列淨。
  124. 如請求項123之方法，其中SGLT2抑制劑選自坎格列淨、達格列淨、埃格列淨及艾帕格列淨。
  125. 如請求項123之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑係艾帕格列淨。
  126. 如請求項123之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑係達格列淨。
  127. 如請求項123之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑係坎格列淨。
  128. 如請求項123之醫藥組合物，其中該SGLT2抑制劑係埃格列淨。
  129. 一種治療有效量之如請求項1至78中任一項之醫藥組合物或如請求項79至107中任一項之醫藥劑型於製造用於治療或預防患有選自由下列組成之群之一或多種病症或處於發展出選自該群之一或多種病症風險中的個體之選自該群之病症之藥劑之用途：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖值不良(IFG)、高血糖、餐後高血糖、肥胖、代謝症候群、高血壓、高膽固醇血症、心血管疾病、動脈粥樣硬化性心血管疾病、心臟衰竭及慢性腎病。
  130. 如請求項129之用途，其中該病症選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖值不良(IFG)、高血糖、餐後高血糖、肥胖或代謝症候群。
  131. 一種治療有效量之奧比特拉之非晶形鈣鹽於製造用於治療或預防患有選自由下列組成之群之病症或處於該病症風險中的個體之該病症之藥物之用途：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖值不良(IFG)、高血糖、餐後高血糖、肥胖、代謝症候群、高血壓、高膽固醇血症、心血管疾病、動脈粥樣硬化性心血管疾病、心臟衰竭及慢性腎病，其中該藥劑進一步包含或組合使用治療有效量之至少一種SGLT2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
  132. 如請求項131之用途，其中奧比特拉之該非晶形鈣鹽係非晶形奧比特拉半鈣。
  133. 如請求項131或132之用途，其中該代謝病症選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖值不良(IFG)、高血糖、餐後高血糖、肥胖及代謝症候群。
  134. 如請求項131之用途，其中該SGLT2抑制劑選自坎格列淨、達格列淨、埃格列淨、艾帕格列淨、貝沙格列淨、托格列淨、伊格列淨、魯格列淨、依碳酸瑞格列淨、依碳酸舍格列淨及索格列淨。
  135. 如請求項131之用途，其中該SGLT2抑制劑選自坎格列淨、達格列淨、埃格列淨及艾帕格列淨。
  136. 如請求項134或135之用途，其中該SGLT2抑制劑係艾帕格列淨。
  137. 如請求項134或135之用途，其中該SGLT2抑制劑係達格列淨。
  138. 如請求項134或135之用途，其中該SGLT2抑制劑係坎格列淨。
  139. 如請求項134或135之用途，其中該SGLT2抑制劑係埃格列淨。
  140. 如請求項131之用途，其中非晶形奧比特拉之該治療有效量為每天1至25 mg。
  141. 如請求項140之用途，其中非晶形奧比特拉之該治療有效量為每天1至10 mg。
  142. 如請求項140之用途，其中非晶形奧比特拉之該治療有效量為每天5 mg。
  143. 如請求項140之用途，其中非晶形奧比特拉之該治療有效量為每天10 mg。
  144. 如請求項131之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天1至300 mg。
  145. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天5至100 mg。
  146. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天5至50 mg。
  147. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天10至25 mg。
  148. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天5至15 mg。
  149. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天5至10 mg。
  150. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天100至300 mg。
  151. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天5 mg。
  152. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天10 mg。
  153. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天15 mg。
  154. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天25 mg。
  155. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天100 mg。
  156. 如請求項144之用途，其中該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天300 mg。
  157. 如請求項131之用途，其中非晶形奧比特拉之該治療有效量為每天5至10 mg；該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天10至25 mg；且該SGLT2抑制劑係艾帕格列淨。
  158. 如請求項131之用途，其中非晶形奧比特拉之該治療有效量為每天5至10 mg；該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天5至15 mg；且該SGLT2抑制劑係埃格列淨。
  159. 如請求項131之用途，其中非晶形奧比特拉之該治療有效量為每天5至10 mg；該SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天5至10 mg；且該SGLT2抑制劑係達格列淨。
  160. 如請求項131之用途，其中非晶形奧比特拉之該治療有效量為每天5至10 mg；SGLT2抑制劑之該治療有效量為每天100至300 mg；且該SGLT2抑制劑係坎格列淨。
  161. 如請求項75之醫藥組合物，其中該GLP-1促效劑係索馬魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、利拉魯肽(liraglutide)、利西那肽(lixisenatide)或替西帕肽(tirzepatide)，包括其醫藥上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
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