CN104478967A

CN104478967A - 含腈基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途

Info

Publication number: CN104478967A
Application number: CN201510019506.1A
Authority: CN
Inventors: 蔡子洋
Original assignee: Foshan Saiweisi Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Foshan Saiweisi Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2015-01-14
Filing date: 2015-01-14
Publication date: 2015-04-01

Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含腈基苯噻唑基的O-半乳糖苷结构的2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法、以及在制备糖尿病药物中的应用。

Description

含腈基苯噻唑基的O-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对2型糖尿病有治疗作用的含腈基苯噻唑基的O-半乳糖苷结构的2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、制备方法以及在医药上的用途。

背景技术

全球糖尿病患者呈现逐渐增加的趋势，其中约绝大多数为2型糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类、二肽基肽酶-IV抑制剂类和胰岛素类药物。这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在较为严重的副作用，且由于存在耐药性，在有些情况下及时联合用药都难以控制患者的血糖。

2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度。当SGLT2功能受到抑制时，更多的葡萄糖将会从尿液中分泌，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。

中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，A为O，S，NH，(CH₂)_n，n＝0-3。

中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，A为共价键，O，S，NH，(CH₂)_n，n＝1-3。

中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，X为共价键或低级亚烷基。

本发明公开了一类含腈基苯噻唑基的O-半乳糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些化合物可用于制备治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受前药酯。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯在治疗糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I结构的化合物：

进一步选自如下化合物，

本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：

化合物II与化合物III发生Wittig反应，得到IV；IV催化氢化得到V；V继续还原得到VI；VI与S在酸性催化剂催化下反应得到VII；VII在碱催在下脱去乙酰基得到I；所述催化氢化的催化剂选自Pd/C、Pd(OH)₂和Raney镍；所述酸性催化剂选自TfOH和TMSOTf。R的定义如前所述。

本发明所述式I化合物的药学上可接受的前药酯，包括分子中的任意一个或多个羟基与乙酰基、特戊酰基、各种磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。

本发明所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。

本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-300mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1

2.14g(10mmol)II-1和3.48g(10mmol)化合物III在20mL干燥的THF中氮气保护下回流过夜。TLC显示反应完成。反应化合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残余物柱层析纯化，得到产物IV-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝285([M+H]⁺).

2.27g(8mmol)化合物IV-1溶于20mL 95％的乙醇中，加入Raney镍0.5g，而后在0.2MPa室温下催化加氢。12小时后反应完成。反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为V-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝287([M+H]⁺)。

1.43g(5mmol)化合物V-1溶于10mL无水甲苯中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加15mL(15mmol)1M的DIBAL-H(二异丁基氢化铝)的甲苯溶液。滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，反应完成。反应化合物倾倒入100mL冷却的1％EDTA二钠盐溶液中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残余物柱层析纯化，得到产物VI-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝245([M+H]⁺)。

0.73g(3mmol)化合物VI-1和1.97g(4mmol)化合物S溶于20mL干燥的二氯甲烷，冷却到-30℃，而后慢慢滴加0.89g(4mmol)TMSOTf溶解到2mL干燥的二氯甲烷中制成的溶液，滴加完毕后，在该温度下继续反应3小时。反应化合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残余物柱层析纯化，得到产物VII-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝575([M+H]⁺)。

1.15g(2mmol)化合物VII-1溶于10mL无水甲醇中，室温下搅拌，加入0.2g MeONa，继续搅拌，直到反应完成，大约3小时。而后加入2g强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜，直到pH＝7。抽滤除去树脂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，而后在油泵上干燥，得到产物I-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝407([M+H]⁺)。

实施例2-3

参照实施例1操作步骤，制备了下表所列化合物：

实施例4参比化合物D1的制备

为充分说明本发明化合物的有益效果，申请人记载了实验过程中发现的

下式化合物D1(未公开)，作为药效参比化合物。

合成方法如下：

1.89g(10mmol)II-4和3.48g(10mmol)化合物III在20mL干燥的THF中氮气保护下回流过夜。TLC显示反应完成。反应化合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残余物柱层析纯化，得到产物IV-4，白色固体，ESI-MS,m/z＝260([M+H]⁺).

2.07g(8mmol)化合物IV-4溶于20mL 95％的乙醇中，加入Raney镍0.5g，而后在0.2MPa室温下催化加氢。12小时后反应完成。反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为V-4，白色固体，ESI-MS,m/z＝262([M+H]⁺)。

1.31g(5mmol)化合物V-4溶于10mL无水甲苯中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加15mL(15mmol)1M的DIBAL-H(二异丁基氢化铝)的甲苯溶液。滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，反应完成。反应化合物倾倒入100mL冷却的1％EDTA二钠盐溶液中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残余物柱层析纯化，得到产物VI-4，黄白色固体，ESI-MS,m/z＝220([M+H]⁺)。

0.66g(3mmol)化合物VI-4和1.97g(4mmol)化合物S溶于20mL干燥的二氯甲烷，冷却到-30℃，而后慢慢滴加0.89g(4mmol)TMSOTf溶解到2mL干燥的二氯甲烷中制成的溶液，滴加完毕后，在该温度下继续反应3小时。反应化合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残余物柱层析纯化，得到产物VII-4，白色固体，ESI-MS,m/z＝550([M+H]⁺)。

1.10g(2mmol)化合物VII-4溶于10mL无水甲醇中，室温下搅拌，加入0.2g MeONa，继续搅拌，直到反应完成，大约3小时。而后加入2g强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜，直到pH＝7。抽滤除去树脂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，而后在油泵上干燥，得到产物D1，白色固体，ESI-MS,m/z＝382([M+H]⁺)。

实施例5

使用稳定表达了人源化SGLT2的CHO细胞作为转运分析的载体，使用[14C]-α-D-甲基葡萄糖苷([14C]-AMG)作为转运分析的底物。将稳定表达了人源化SGLT2的CHO细胞接种到96孔板上，并在37℃下孵育12小时，每孔用200μL的KRH-Na+洗液(含有120mM NaCl,4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2mM CaCl2,10mM HEPES and 1mM Tris(pH＝7.4))洗涤3次，然后每孔中加入含有待测化合物或者空白的KRH-Na+洗液，每个待测化合物设置10个浓度，最后每个孔加入100μL含有[14C]-AMG(10μCi/mL)的洗液。96孔板随后在37℃下孵育1小时，然后每孔加入100μL冰冷的终止液(含有120mM NaCl,4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2mM CaCl2,10mM HEPES,1mM Tris and 10mM根皮苷(pH＝7.4))，随后再用此终止液洗涤5次，每次每孔100μL。每孔中再加入20μL的冰冷的细胞溶解液(100mM NaOH)，然后以600rpm的速率震荡5分钟，然后再在每孔中加入80μL的Microscint 40液闪液，然后以600rpm的速率震荡5分钟。最后，该96孔板在MicroBeta Trilux液闪计数仪(PerkinElmer)上计数。响应曲线使用经验四参数模型测定半抑制浓度，表示为IC50。结果如下列表所示。

本发明的部分化合物对SGLT2的IC₅₀值

化合物	IC₅₀(hSGLT2,nM)
		化合物I-1	2.7
化合物I-2	4.0
		化合物I-3	3.2
参比化合物D1	9.3

上述IC₅₀的测定结果表明，本发明的化合物为强的SGLT2抑制剂。

Claims

1.具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯，

2.权利要求1所定义的通式I化合物，选自如下化合物，

3.合成权利要求1-2任一所定义的属于通式I的化合物的方法：

化合物II与化合物III发生Wittig反应，得到IV；IV催化氢化得到V；V继续还原得到VI；VI与S在酸性催化剂催化下反应得到VII；VII在碱催在下脱去乙酰基得到I；所述催化氢化的催化剂选自Pd/C、Pd(OH)₂和Raney镍；所述酸性催化剂选自TfOH和TMSOTf，R的定义如权利要求1-2任一所述。

4.权利要求1-2任一所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯在制备治疗糖尿病药物方面的应用。