HUE028602T2

HUE028602T2 - Pirazolospiroketon-származékok acetil-CoA-karboxiláz inhibitorokként történõ alkalmazásra

Info

Publication number: HUE028602T2
Application number: HUE12718387A
Authority: HU
Inventors: David Andrew Griffith; Robert Lee Dow; Jr James Alfred Southers; David James Edmonds
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2011-04-22
Filing date: 2012-04-09
Publication date: 2016-12-28
Also published as: DK2699576T3; EA201391288A1; AP3499A; DOP2013000243A; CA2831380A1; EA022375B1; RS54526B1; US20120270893A1; CN106117205B; CN106117205A; JP2014515755A; AU2012245996B2; CL2013002794A1; PE20141187A1; MX348860B; PL2699576T3; KR101567659B1; ECSP13013038A; IL228949A; TN2013000393A1

Description

AC'FflL~€oA KARROXILÁZ INHIBITOROKKÉNT TÖRTÉNŐ AEikAiMAZÁif^

A TALÁLMÁNYMAKTERÖLETE A találmány sAíhszbmák pír^ofospsifeto» vegybietidde vonatkozik, amelyek aeetii-CoA-rteteüá2(ok) inbihitömlkérit működnek, így ezek a vegyOlétek áss .®ε«ί3ΐ-€οΑ·48ώοχΙ& eu2tm{ek> gátsása híján modulált betegségek, állapotok vagy rendellenességek kezelésére alkalmasak.

A TALÁLMÁNY SZAKIRODALMI HÁTTERE

Az aeéíiíAIoA-hadievilázok (A€€) agy étym eozim család, .«mély a legtöbb ipán megtalálható, ás kapeseWbaa állnak a zsírsav sziníédssel és nríetaböilznmssaí a maloml-CöA sestlbGöAdgáí történd képződésének k#alMl#a áfán, Endásökben as ACC enzim Mi izoiorhíafát azuhosIMíák. Ág ÁCCM, ámelf íusgyatérlékben eapresszálödik a Ipogén szivetekben, mini a zsír ás a máj, a Imsszáiándá zslrsavíbc Ist^zktéztsében az első végrehajtott tépést szabályozza. Ha az acetlS-CoA sem karhoxileződik srmlonlj -CoA-vá, akkor a Krebs cikluson át tneíáhollzái. Az AGG2 a bepaíikus AGG kisebb; mennyiségű kunpooeose, de ez s szívben és a vázasomban aralkodé Izoterma, m»é$? a smtckoadVMbok cítbskb) felszínén katalizálja a malőr#· -CoA képződését, és azt szabályozza, hogy m«on|| zsírsav hasznSIÖdtk fel p-exídácíóbtav a karomo-palmitsrl· ••iranszferáz gátlása útján. Tehát egy ACC inhibitor (ACC-l) krónikus adagolása egyrészt a zsírsav felhasználás növelése, másrészt a de novo zsírsav szintézis növekedésének gátlása űíjámkárosiiha# a máj és az adipáz szövet Irígiicerkl (TG) tsktárakaí az síbízott egyedekben, akik magas vagy alacsony zsírtartalom diétát fegyaszíanak, and msizslipk szelektív elvesztéséhez vezet.

Abtt"15!tlíoíga # mrurkatámm vizsgákilaibái arm lehet k&vetkeztetni, hogy az AOC2 alapvető s#repgt játszik a: zsirsitv oxidáció szaMÍyozásábatt és mintlyeo, terápiás #1 lehel m elhízás és az elhízással kapcsolatos betegségek, például a 24lpnss diabeteag gyégyiasátJáh flsl Ahn-Efieiga, L. és nráhkatársSí, "AeeíylCoA carboxylase^ 2 mntant mice are protected against elhíz# and diabetes iodpeed by MgbHatdsgb-c&t'bo.hydrate diets" FHAS, 100(1:8) 10207-10212 (2003), id. továbbá Chok C J, és nmnkaíársai, "Comináens &t oxtdaíim? írt acet\ i-CoA carboxylase 2 knockout trace increases tot# energy expendiinre, reduces fat mass, and Improves immim sensitivity" ENAS, t04i42) 16480-1648? (2007)),

Egyre iababb világossá válik, hogy a hepatikus lipid ahkonmiáeid hepatites· inzulin rezisztenciát okoz és sxerégeí játszik á 2-íipusó diabétesz patogenézisebém #lvage ás mnnkatársa! kimutatták, hogy a hepatöéltáklau itó az ACCI, mind az AG€2 aeers#ét JÉszik a zsír-cpiMáejó· smbályzásáhan, míg az A€G1, átuely á paÉáhymáiban a domináns ízö#!*# a Mivny szintézis egyetlen szabályzója, Továbbá mod«t|aíkbee minőké; Izoterma kombinált csökkentésére van szükség a bepatikas makmii-CoA szintek jelentős csökkentéséhez, továbbá táplált állapotban a zsir-oxidáció növeléséhez, tt bpid akkamuláeld esökkentéssbez és az Inzulin út vő·,·.· hálásánakjavlíásához. Ez azt mutatja, hogy az ACCl ás az ACC2 inhibitorok a nem alkoholos zsírmáj betegség (XAFLD} és a hepatikus inzulin rezisztencia kezelesebetí használbatók (Id. Savage, D,B. és munkatársak “Reversal of diebiindheed hépntle shtstosts and hepatifeox inzulin rsziszioncia ;hy antisense oligonucleotide inhibitors oí aeetyl-CeA earboxyiases 1 and 2” .1 Clin invest dot: 10.1172/.1012730% Id. iovábbá

1 / "H91-4Í85C FO/TE

Oh, W; és: munkatársai, 'Tiíucose md lat imtsbtátem te adipose tissue: of seetyl-OoA earbrntytese 2 knockout suise" pm$t m($)A3M-nw (ims}% Következésképp fennáll az igény ACCi és/vagy ACC2 inhibitorokat tartalmazó gyógyszerek iránt, amelyek elhízás és elhízással kapcsolatos betegségek (például NAFLD és Süíptisá {babaiesz) kezemsére alkalmasak a zsírsav szintézis: gátlása és: a zsírsav oxidáció telvelése A TALÁLMÁNY ŐSSAEHXILALÁSá Á jéiea talSkeány első kivitelt alakja egy (1) képlete: vegysiéíre

(í) vagy ennek gyógyszerészeikig elfogadható sójára vonatkozik. A jelen találmány kitéri ed egy gyógys£erkésztenényrev amely egy (! ) képlete vegyüld vagy ennek gyógyszerészeti ieg eltepdhaíö: sója adott snennyiségeí ék egy gyógyszeréskeülég elfogadható segédmiyagöf.: higiíószért: vagy hordozót taKsiota®. A készítmény előnyösen a jelen találmány szerinti vegyülte terápiásán hatásos msímyíségé! tartalmazza, A készítmény tartalmazhat továbbá legalább egy további gyógy szerpíóany ugor Előnyös hatóanyagok példán: az tmiidiaheíikus szerek és/vagy az elhízás tetesd szerek. A találmány kiterjed továbbá egy (I) képiéin vegyültem vagy «msek gyógyszerésztelieg elfogadható sójára vágy egy ezt tsratenazo :gyögyszerkész:taéípé, amely emlősnél jelentkező, aeeóbCoA ksrboxlip enzimfek) gátlásával: médiáit betegségek, állapotok vagy remtebenességek kezeiéséséro alkalmas eprásban használható

Az aeetii-CeA ksrbüxilázok gátlása htján: «diáit betegségek, rendetlenességek vagy állapotok például a IMpnsű diabétesz és a diabétesszel kapcsolatos betegségek, pite a «em-alkoholos zsírmáj betegség (NAFLD), a hepAlkns tezulm rezisAeoeia, a biperglíkémia, a metabolites tünetcsoport, az elégtelen glükóz tptetenéla, a diabetikus nm®péÉe, a diabetikus oeiropátía, a diabetikus retihopátla, az elhízás, a teszlipteérníáv á magasvéffiyomás, a hípemztemétnia és az inzulin rezisztencia: tünetcsoport. AZ ieíbnyds betegségek, rendellenességek vagy állapotok közé mrtozmk a 1 íipttsö: díábéíész, a: nemtekohótös zsírthij betegség (NAFLD), a. hepatites inmim rezíszteneia, a bipergbkétnla, az elvtelen; glükóz tolerancia:, az elhízás es áz inzuiin rezlsztenela tünetcsoport. Etenyösebbefc «· a II Ifpasö diabétesz, s netptekohoioá zslntrte betegség: (NAFLD). a hepatites inzulin rezisztencia, a hipergtikéirha és az elhízás. A iegeíőnyősehb a 0 lípusá diabétesz.

Egy előnyös kiviteli alak egy az (!) képlete vegyidet vagy esnek gyó^s^teazetíieg elfogadható sója vagy egy ete tartalmazó készítmény állatoknál: jeisnÉsző 2drppá diabétesz és diabétesszel kapcsolatos rendelleoességek kezelésére (például teíMadásának vagy jefehkezésének késleltetésére) alkalmas eprásban történő alkalmazásra.

Egy elöhpsebb ktvitéii alak az (I) képlete; vegyülte vagy esnek gyógyszerészteíleg elfogadható sója vagy egy ezt tartalmazó készítmény embernél jelentkező 2-tlpusú diabétesz és diabétesszé! kapcsolatos rendellenességek kezelésére; elóbaladásápak: vagy jelentkezésének késleltetésére alkalmas párásba» történő: alkalmazásra. A legelőnyösebb: kivitelt alak m f|| képiéin vegyőfet vagy etmek győgyszerészettíeg elfogadható sója vagy egy tó tartalmazó készsimény embernél jelentkező 2-íipisö íliaMlesx kexvlésém eldbsiiadásánsk vagy jelenikezéséttek késleltetésére alkalmas eljárásban történd alkahaaaáSíá·

Egy másik előnyös kiviteltalak egy (I) fs^ÍstS vegyidet Vágy etMék győgyszerészetllég elfogadható sója vagy egy: est tatádMazö készítmény diátoknál jelentkező elhízás ás élhizássstj feapesokties téndejlapssségek kezdéséig alkalmas el iáráxbazt történő alkalmazásra.

Egy fnáslkhivitdi alak egy sí) képiéül végyillet vagy etmek: gyogyszersszeíilég elfogadható sója vagy egy ezt: tartalmazó készítmény embernél jelentkező elhízás és elhízással kapcsolatos nssKleílenességek késelésére alkalmas efárnsbatt történő alkalmazásra. Így további előnyös kiviteli alak agy f) képléíö vegyidet vagy esnek győgyszeréstóllég elfogadható sója vagy egy tó tÍtrtalssazó készítmény, álfátoknál jelentkező nemxdkoholds zsírmáj betegség tMAPLD) vagy hepzriktts iszalln rezisztertcia kazeiésére alkalmas eljárásban történő alkalmazásra.

Bgy további előnyös kivitek alak egy ily képiéül vegyidet vagy ensék gyógvszereszetileg elfogadható sója vagy egy ezt tartalmazó készítmény, embernél jetetítkező bets-ailfobofe zsírmáj betegség (MAFLD) vagy hepahkas MplM rezisztencia kezefáséré aikalmaa epMsbns törfond slkdmazám Á jéleó találmány szerinti yópületek beadiáíők Más gyégyszerhsiéanyágöxM (különösen; m alábbiakban Ismertetésre kerülő elhízás ellenes # sntidfáhéíikns szerekkel)· konfofoscróbars. A kombiániös terápia beadható (aj egyetlen gyógyszerkészitményben, nméig «gy a jelen találmány szerinti VngyÉiések lleplá&bsegy további itt leírt pógyszeriiatóanyagof és pőpszerészdileg elfogadhatói segédanyagok higlíószer? vagy hordozó* tartalmaz vagy (b) két: külön: győgyszarkészíPoényhetg amely tartalmaz (jjégy első készítményt, mutfy egy, a jeleit találmány szerinti: vogyöfetd: vagy ennek gyógyszörésaófieg élfogMthaíö sóját ás gyógys®eté:szeíiié| elfogadható segédanyagok hipösfotf: vagy hordozót MtíálMaz és (tij egy tbásödik készíttnényt, amely legalább egy. Itt: leírt további: gyögyszeetóőánysgM és pögyszerészdilég d fogadható segédanyagot, hfgjtöszert vagy bprdpgót ítóglMaz.: A gyógyszeekészltinények; beadhatók egyidefoieg vagy egyMáSí követően és bármilyen sorrendben. Így másik: kiviteli alak a jelen találmány szerinti vegp&Mask aeetihCoA karfeoxtláz erszlmfok) gátlásává! Motftíláli betegség, állagöt vagy rtófgllétiésség kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására történő álkalíMtPsáoí: vonatkozik,

Egy m$ák kiviteli álák a jelen falálmMly szedeti vegyüléínek acetij-CoA lidfeoxiláz enzimfok} gátlásával tnodttiáit betegség, állápot vagy repellettesség kezeíésére alkalmas gyógyszer előállítására történő alkalmazására vonatkozik, ábol a betegség, állapot vágy rendellenesség 2-Upusú diabétesz, diafeéMMaei ratrökjj betegség (KAF Liüj vágy bepatikus rtMtdlnTézasKtéöélá. másik kiviteli alak a jelen MMlMány: szerinti vegyöldnek acetij-CoA katboxííáz ebzimjek) gábásávál modolái: betegség, áilapot: vagy bebtólsMtóég kezdésére alkalmas gyógyszer előállítására történő alkálíbazására vonatkozik, abed a betégség, állapit vágy rendellenesség; 2-ipsb diabétesz.

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE

Meglratirozások A „terápiásán hatásos mamyln^1· kifejts a jeles találmány szerinti végyűíét vagy gyógy^ra«mi5g: eltagadható sója olyan mennyiségét j$md, amely Π) m adott betegség, ál jepet vágy :reHifei^^óg:k$2ieMs^e Vágy ítmgelózésere alkalmas, (si) 3/ adott betegség, állapot vagy reodellssmsségegy több töpetét csökkenti, ettyitif vagy megszünteti vágj- í iíi) az m lein, adott betegség,. állapbt vagy rénbellestesseg egy vagy több tásejések jeleatkeKéSsÓS: megaksdálpzza vagy késleheti.

Az „ál&r Mfejezée embófti (fbrfl vagy nő), társ-álakra jjpeldánl kutyák, macskák és lovak), táplálék forrás állatokra, állatkerti álatok, tengert állatokra, madaraikra és más hasonló áilatfájtára vösatfetk. A „tbgyaszható állstök’v kifejezés táplálékforrás állatokra vonatkozik, miöt a. marták, a sertések, a birkák és a szárnyasok. .Az „gyógyszeraszetileg elfegadhatb" kifejezés azt jelzi, hogy az agysgsák vágy kéSKiííoénynéfc kémiailag és/vagy tosíkológkilag összeféráeífetek kell lepnie a forrcmüfps lévö: egyéb sikmorészekkei és/yagy elfepdh&tónak kel; lennie a kezelt emlős számára. Á „kezelő”, „kezel” Vágy „kezölés” kifejezések magukban foglalják a megelőzd, azaz proiliakíikus és enyifeöpéin kezelést.

Az it aikaifeazatí: :^pod«lálfV„n)ódositottw vagy „tnodölálás^mMósí^s”' vagy „modular/ ’’módosít” kiry:ezésék az acetii-CoA karhosJláz (ACC) enzim/ek) Jeten falálmársv szerinti vegyüietekkel ferténd gátlására vonatkozik, hacsak mpes:apásképp féltőméivé.

Az itt alkalmazóit: ,,mediáii’%,kdzvetketí’’ vagy „médiáié”/ Jdteveíltd” vagy „médiái”/ :,Aűzvetir kifejezések a következőkre: vonatkoznak, hacsak nines máskép feltűntetve: {!) m adott betegség, állapot vagy rendellenesség kezelése vagy megelőzése, -ft) az adott betegség, állapot vagy rendellenesség: egy vagy több tünetének csökkentése:, enyhítésé vagy megszüníefese, vagy pl) az itt leírt msgatlott betegség, állapot vagy rendellenesség egy vagy több tünete jelentkezésének megaLfeálycr/ása vagy késleltetése az aceítbíDöA karbokviáz (ACC) enzhnfekí gátlásával A ,jelén találmány szerinti vegyítsetek” kifejezés dácsák pines kifejefeíten Oíánkégp ntegadvaj m §) képfesű vegyüíetekre vagy ezek bármilyen gyögyszsfeszetifeg eltagadható sóira* valamint összes sztereóizomerére /beleértve á «iasamreoizoniereket és euarbfentemket), íaoiomemikm, komfermáctos izomereikré, vdanrtm izotóppal jelzett vegytietekm vonatkozik. Λ jelen vegytűerakfedratiai és szétváljál olyan, a jelen találmány szerinti kompozícióknak tekintendők., ahol a vegyidet rémlra vizáéi vagy oldószerrel ásszoeiáelöban van:, A ''tCrkfeáalki!" és "(CrCjlaikír kifejezések a meghatározott szénmomsfenfe, azaz rendre egytől hatig vagy egytől háromig terjedd szén&toroszámü alkiksopottokra vooatkozmtk, amelyek egyenes láncnak vagy elágázőak fehetnék, Például: á feCríÁjáiklP kifejezés égy-háfóm: széosfemot tartalmaz és mstlfe mii-, n-proplí~ és IzOpropd-cst^öítokd: fsgisd magában. Á meghatározott számü sMn&tomokár tartalmazó aikoxksoportok analog módon vadnak elnevezve. A "(CrCijalkiién” kifejezés égyfeárom szénatomos, kétértékű /C:;r6;dalfeí;lesopöfedkra vonatkozik, aofeíyek egyenes vagy elágazó iáneűak lehetnek, A ^Cs-Csjalkiéfe’ kifejezés reptezenmiv példái a -Clrs -CllyCfír, vagy -ClIjLlTjLllj'· esöpfet:. ífe öém kmaátozódik ezekre. A kitipzás spgatomos Pikfoalkilpsopte jelem és eikfepmpik dklobuii!··, eikSepsaö!-·. «Iklobexi- és ei|lobept:!lA:sp£>rioi lógja! magábatA vagy lehet egy bidkiuses gyűrt} rendszer fes, min! a bicik.k>[I. I. IJperűanŰ-csoport A "halogén" kifejezés Hums klór-, bröm-· vagy jódatotnet jelem. Λ “négy-hét tagú heterctciküí” kifejezés «egyebét tagú mmMí betetodkitssos exportot jelent. A kapsölodás! pont sehet egy szeaafoaton vagy egy mböpítatotnm Ezekre vonatkozó nem korláfezó értelmi példák m öscetani!··, fetrahldrotenlk usortelmik azmlöimk plfToloámik pjperiöibiik piperamil- és {*&§©»$& csoportok Άζ isdoiik tadazoitl, pirmfopsridsbííyplmzölopjámjl, töfeípl vagy bmztmldazoHI kifejezések az alább benmtate csoportok gyökeire vonatkoznak, ahol a kapcsolódási pertta csöprmé»aK>mjáo yass.

I B-irtdazoi 5 B>pkrol»i2,3-h|pirktin I íkpíiTok)[3,2-b|psridÍE;

s H 'bensofd f imidaarol

kbsiíijxt wő&i

Egyik kiviteli alakban az. (I) képleté vegyidet egy KI ACC inhibitor vegyíiei, amelynek szerkezete a kővetkező: A jeleit taláknársy ssKrin$ vegyietek olyan ^ntézisatata szlnteiizálhatök, amelyek a kémjá szatöerölétén: jói ismert ehMsokkai analóg ePrásolst iogialnak magakbaa, különösen as ki öemmsíoít IgPs Iknyéhsn. A kímáuWi anyagok: Mpában taeskedetmí teásokból beszerezhetők, ss&gt m Ateclk Chgndetds: (Mtlteikee, WI, OSA) vagy könnyen elMllithaiők a szakterületet? járatna szeszély számára jő! ismert ejjárpokka! jpéRiáaf előáltithteők a kővetkező iFodátnn bolyért ábstesaan: ismertetett eljárásokkal: Loots F. Bieser és: Mary Fieser, Reagents tör Organic Synthesis, 1-19, Witey, Öle® York (1907-199¾ vagy Beilsteinx Bandboch dér orgastschen Chernle, 4 kiadás. Spratger-Veria|, Berlin, beieéteve a a klegészíídsekel: (szintén kozzáíerhetö a Beilstein online adaíMzistejj,

Az. alább bernuMott teakoiovázlatok a jelen találmány szerinti vegyöletek, valamint kuleskOztiíermék előállítására venmpzó potenciális útvonalakat mutatnak be szemléltetés céljából. Az egyes reakeióiépések «ts;yi"tecí>fvh fetrsítí» a-f sfáhhí r>/SMákk«« «stammA A szakterületen járatos szeroétv mámám «viívánvaló: hoev a laMltoagy sgérini vegyillotok egyéb .s^Éé^ki^to is «|5&iÖfeat#.: Bsbár a reaköiőváz|atol#aíi Is m: alábbi Ismertetésben specilikos Randid áss anyagok és reagensek szerepelnek, ezek egyéb kiindulás; anyagokkal és .^ágensekkel Umfm heiyéltosííltoíOk a sxámtozékok étvágy i ^kniáybiíssdnyek változatásnak ;hes«utoíasa césjábéi. Ráadásai ezen éhárásókkal eloalktolt vegyílletek tovább toedOsitháíofc ax sít IsméReiétiék alapján a sMkterülöién járatos; szetölty azásnám jbl isalejá szokásos kémiái eprasok álkaltoáaásával h jelek Rdáltnáíty szorítás vegytilétek előállítása sdi'Ét & kdzíisnPéMc távolt ibsloios csrsportjail tpélááíil primer vagy ssiékítodér smlb} adott esetben védeni: keli. A. esopsrísai védésére; a távoli funkciós -csoportok toiájdooságáídl és az: előállítási eljárások kótoiményoiíél: Üiggósn van szükség. Á megtblelá aadno--védöeSöpisrtokí'biík-Pg) példáid acéíil-x triSooitaeeíií-·, íefe-butoxlkadsónib (BÖC), béassilPkiltorbystib víRBz) és R--dsK;itoslltoeilltosife;»itotsd^-i;sopo« iFmoe), ílásor# midort a Pldruxil-védfeoport” kifejezés egy IskitoxilcsögöÉ olyan szíibsstíRélö^ léiéi áPtely a bídmxil-Rinkeidsesdportoí blokkolja vagy Védi. Megfejelő 4&*f0 fÉllSt 8¾ 81¾¾ iöÉíK szüli-, bea?.»h porn-o^Ksxibeasüv, és hasonló Csoportok;. Az, bogy szOkség vamo védbcsoporíra, kitűnvén megállapítható a sxaSier életen járatos személy Szamára. A S^dttosepöfíOk általáoös iaineftotéSé ás Izék alkalmazsks a szakirodalomban isátort fik W. Breene., Ptoleebve Groups in Organic Synthesis, loan \R bey & Sons, Nan York (1091}]. A kbvslkezb reskcóváriatok- mmm. Nil. reskeiévázisí, olyan-jollerozö eljárásokat toiiat be, ínsélyék az (1) képlöíi: vegySÍeí elMÍlMsÉm kiszsálbstók vagy adttpfefcíók. Fel kivársjisk; Mvrj a Rgyehneí, bogy ezek a réákeióváztak .néni korlátozó értelműek, továbbá, bogy a bemutatott eljárások saegiíleto változatai hassfíálhalök m (!) képleté vegyületek előállítására.

Ax 1, reakeidvázJaí olyan általános OljMsokaí vázol, amely#: ab: (la) képipíp vegyOieíék előállítására használhatók, ahol R1 jelentésű <C|-C„)alkil* vagy (CrCy)eiKk>alkil-i:so:port és R2 jelentésé mdolik Indazoiik pkroiopindbdi-, ptra?nk^>iridimi·, kínolutíi- vagy beotomidagpiibosopojt; ahol; mindegyik R2 export adott eseibes szukztitoáka van egy-két szuhszístoenssej;, amelyek egymástól Illggotfenüi eiano-, -L-£|öplCR\ A,--NRV, íCj-Cjja'kik (CrCoaikokNOsppbrt: és balegéppíoto kb«R vannak: kiválasztva; R- jelentése hidtogénuK-m: L. jelentése közvetlen köt# vagy .-^.^|a8;:ifeKp:X:j«to^ kőxvetloo kötés, O vagy S; és R4 és # mindcoyikenek ieleníés egymástd! Riggéttebül kidsogénatom, (Cf-CsktikiN (CrGOelkloaikiR vagy tiégy--bét tágO hetérecikiosos; csoport, ahol aa említett ikCj-á.ylalkil:·',. (R·?"R··?IcikSoalkit' vagy négy-hét tagú beterooikivsös osoporl ladott esétboa szofesíziltoálva vau egy-három tluoratormnal vagy (Ci-Gvi^ikototosoporttal. XíReákeiévMaí

Az I. reakcióvázlst szedni: a (Vila) képletü vegyidet előáll!· hatók 3 (VB (a) képletfc vegyüld. ahol Pg jelentése megfelelő lamino-védöcsoport, tríjsiz(dimetijamítJo'wHnáar.al megfelelő oldószerben történő ragá hatásával. A reakció végrehajtható megfelelő oldószerben, mint a toluol, emelt hőmérsékleten, például fipz&fblyató ifeáfö alatt,: jfelf időtartamig fórjaivá, Így kaptuk a (Vila) képletó vegvületel, Á (Via) képlett! vegyidet előállítható a (Vlá) képiéin vegyidet ás egy megfeleld ajkik vagy eikloalkilHudrazlO: ÍR;NHPI% például tere-buíü-hldrazm, izoptopd-tüdrazln vagy bleikíój'IJ J:|pe:55taO-ddildraíí!ól reagáltál ásá val inog fele lő okiószerben, például eianolban. Például a tVh) képlett vegydiét előállítható a|¥fla) képletü vegytóet és egy :®egfe$eiő :«1kfkhklrazi« (R?MfMH:;) reagáltasásávai adott esetben egy bázis, például káliugi-kafbeoát f%$€%”% jelenlétében «tanúiban visszsíólyató Itótó sláít forralva, így kapjuk -az előállítani kívánt gyűrűs vegyöletet körülbelül 20eC-W*C bultmiápyba eső hőmérsékleten körülbelül 2-24 óra alatt.

Az (Vaj képletü vegyt|feí előállítható a (Vtá^képlstó: kógvütót megfelelő lüdroxitóromld-szármaxékká; történő tóaisküásávst égy megfelelő krómozó reagens ég víz megfelelő oldószerben végzett reakciójával. Például a <Va) képletü vegyit let előállítható ágy. hogy a (Via) képiéül vegyületet NMuőntszukümunddei (MBS) és vlzzd reagákatjuk tetrahiőtofuránba?) szobahőmérsékleten 1 órán át, Így kapjuk: a nteglelelő {Vaj képieíü bidfOkídsrőifedxárníazékót. A (IVa) képlett) vegyídetel ez-Uián a (Va) képletü vegyülök megfelelő oxtóálósxerben törtél# öxtdáiásávaJ állÉlutóuk elő megfelelő oldószerben. Á (Va) képlete vegyidéi oxidáBtaíó például Jones reagensei végzett kezeléssel acetonban 0°<MoJ szobsbőmérsékleüg 15 perctől 4^ óráig terjedő időSártpnig, amelyet exfrakdós feldolgozás követ A (IVá) képletü vegyöletet ezután vizes ásimónfem-kloriddal és lem cinkkel végzet- kezeléssel debrómozh&uuk egy megfelelő oldószerben, mmt a ietrshldfeitráu 15 porctól 4 óráig terjedő időtartamig, jellemzően szobtótónfersékletem Á (fik) képletü vegyület védöcsoporljáiíák #ávoÍitásáyai előállítható a (ík) képfetó szabad spiföptperldin-származék szokásos eljárások alkalmazásával, amelyek adói függenek, bogy milyen Jíg védőcsoportot alkalmaztuk. Például amikor a Pg védŐMóprí jelentése BOC. szokásos erősen savas sédiksopoít eMvöttóM M#tó#nyek sikaimázlátók a BOC csoport eltávolítására, például #i sósav diusánban vagy föfiimméessáv megfelelő oldószefbeo, például díklarntétánban. Amikor Pg jelentése Cbz, a védéesoport ékávoitására alkalmazható szénre felvitt palládiummal végzett hidregéoezés manóiban, vagy egy bldrogépfösrássi, peidáuí ammonsimr-forrmáítal, vagy t-metS'-ít4»«íkkfeeíBaáíé«^l történő kezelés szénre felvitt palládium jeleniélében «ianoiban vagy eiii-aeetátban. Á (Ha) képletü sproapiperidm-szánnazékot ezután szokásos eljárások alkalmazásával aelfezhefftík, így kapják az (la) képletü vegyüfetei. Az (la) képlett vegyidet ezulán eiSáüitltaíő például szokásos pepiid kapcsolási reakció alkalmazásával a ki várni karbonsavval Például a (Ilá) képfelű spirepigerídin tőztitermék és a karbonsav (iCCOjid) Ősszekapesokstá egy akviíált karbonsav-észten képezve, például a kartsonsavnsk égy peptid kapcsoló reagenssel, például détemtadiurösut^ f BATIP) vagy l^^!-3-<3'-^Íii^t-íl^lmt|^|>ilJ1«a-rbodiííí*Í'd-h*^ökkííia ffcDC lien történő énmkezfetéséveí aktiváló: szer, például ydtéxlí^n^{*íisz»ii f'H^Öt") jetóafclfáKht vagy távelléíébeo, és egy megfelelő bázis, például ÓÍA-diizöpropií-eii-'anrin ("01EA"), ffietií-atnin vagy ibí-meliimoríbltó (!'0ΜΜ,!) jelenlétében, megMelő otóőszerbeo, mint »THF ésdvagy 0¾ á dimetilóceíamid f'öMA”) vagy «:á^bme^':|gl.eölé^beúy majd az aktivált kártsonsáv-észtert a (Ha) kepleíű spíropipeiádm--szíárnazékkaietlnikezteljdk, igy kapjuk az (la) képletü vegyüleiet. ,x II. reakeióvázka olyan áitalátös: eljárási ismesiet, asnely (is» képle-ó vegyülesek előállfesáfe használható, *&£ Λ* jelentése: :(C:tCk)aW- vagy (C3*C#jkl©t?k|-cs€^»ít %-H2 jeleméi fedőit!·:,: p#sgolk p^oprdiJih pirszokpritlim!-, kimHíM- v®· fceRxi^idasoill-iisgptst; φβ mindegyik R* csstsprí Mm esetés sanbszífesálva van egy vagy kés s/absziituenssel asnelyek egymástól függetlenül esarax -L~€(0)NRsR\ JJM&tí, (Cs-Cids&ik, :«:% -c;íö|>Qri # hátegéspídsn kbziSi vsmnak kiválasztva; R5 jeies4ése: hifegépapmi kleletstése közvetlen kötés vagy -X(C:rCj.}s!ki!éívesoi>or:; .X jelentése köaveta kötés., O vagy S: és W1 # .ls'^3i!#!gyik^ek egymástól ,Rsggetíem'.U hiéogénatont, (CrCyiaÍlíi-v CQrC-rjeiklöalfcíl- ~cso:>ori vagy négy-hét sagd beteroelkiuso» csoport, alpi az említőit (£rQ;}aidk CC5:-C7)cikíoaÍki?-csopon: vagy aégy-ytPgd: halsKícjklíiSíís vwpm*éM.-meám· pteWk va® egy-három femrmímmial vagy (Cr -GrjialkHxbcsoporda!. II, Re&kcsóváziat

A II, redicióváílat szerint a (VHb) képlető YegyÖleíeí égy megfelelő R'-NHNI-f képiéit hidrazin--ssámiazékkal tyagáiíaliiik; így kapjak (Vlb) képiéül vegyüíetel. A reakciót jellemzően spajífefeld oldószerhess végezzük. mint az elánok emelt hőmérsékletei*,; példég! éöVfetét fetnásíg; fesjédő Sídméfxékloissvkősiilbeíili 1-4& óra időíartarmg, így kaptuk a í Vlb) képlett) vegyüietet. Amikor ax RVNH'MíV képleté; hkirazits-származékot a megfelelő savaddiciós so. ipel dául hklroklofidsd Ibsinábáí) alkalmazzak* természetesen a. képAléRt (Vlb) képleté vegyibe- A só formában .Mset. AíálköS' a (Vlb) képied) vegyidet só fosmáh&s) van, ezt jeüesnzöen egy meglelek) bázissal, például íÉ^hun'bikaipSSííití egy megfelelő oldószerben, mint: a díklőrinetáu,, 13 péreibl 4 éráig lerjedő Időtáslámíg, körstyezeti kőotéiiSéRiefets & (Vb) lepleit) vegydleife ídAéstő át&kfeííást megslBzAeá. Az (Vb) képlett! vegyőieteí ágy álllilok elfe hogy először feszfer-oxiklorklcsl reagáltatok disnedifermamiddal tVC-on, maid hozzáadjuk a (Vlb) képieli vegyüietet, és gyűrüzérást hajlok végre email hősnérsékleterx például 80°€-o« 1-24 éra időtartamig. Aa (Vb) képlett vegyöleíet ezssíán a megfelelő (I Vb) képied! metoxí-bróm-szárrsnixékká alakítjuk át egy megfeleld tmhBOzdszerrel és metanollal végzett reakefebsn, megfelelő fedőszerben, mim a íetsahklroferán. A a (Vb) képied vegyidet N-brömsxukc in im idde í végzett reákeléját példán! 2§d* metanoideífedymimin oldószerben végezzük 31) perctől 4 éráig kfenyexetí hömérsékiefesvlgy feíihaípk elő » pVb) képfeli yegyíliéiel, A 0%) képlet» vegyilet megfeleld bázissal:, példát 1 káilipt-ferd-lpPsílddál psegfefeld oldószerben, felni á; tetrfendröferán, lé poré - 2 dm ídfeafismig végzett Iszeléséve!, map megfeleld savval, példát! 214 sósavval tödé!# savanyításával Rápfiaipk a (lllb) tépfébí vegyülhet Λ (lUh) képlet vegyidet vádöcsoportjátsak eltávolítása, majd IÍ2C02B képiéin savval tfertgísö kapcsolása szí. reskcióvázlapmfentebb ísumrteígfi módon szoigátep a vspllíeW, A III reakcidváziat egy olps általános #£$# vázol, amply n pc> képlett vegyiletek eioiifíásást baszokfelé, ahol Bé ésl2 jsléPtése a koraiban megdob MÍJiefen$sealkllc^opott.

Ili Reakuóvázlut

A (Hlc;) iépletíi;végyüler siöálítbatö a (IV# icépM8 bromidnak alkll- vagy altellí!%iáilskíannáanai,. •pétóu! metiPrRn4>aíllsxlsmsá3:aal vagy vs:a5l"S:i--b8tifeslaaPármai vágy alllkri-nASöllIsxlanKáppI: vagy trtslkli--boroxinn&l, például aimed!· innoxismai vagy trivmilböroxmmd véglett kereszt-kapcsoiásávaI pidiábium katalizátor jsfenléíébem mist-a teirakís^trííe^sJixísxfíí#'p^I^ium<<S> >íegy egy #É^jztor ás; egy Jigaodmp l«md>ináciö|ávak mist a gatiidinmClíVspetát ás 2--dicík!ohgsillosaisö^k^'(llmel®xsb3Íá8ÍI ás egy basis, például kálium-karbonsa jdeoiáíáben vagy oávolléíébetu ;píÖrtkus sjdöSKeébes·:, miig; m etanoi vagy lem·· vmul-alkohol vagy aprotiku* oldószerben, midi: a íeíndbdrofbrán vagy dinpifbrajamld, körttibsRíS 2ÖUB - hőmérsékleten körülbelül 2 ··· 18 óra időtartamig vagy körülbelül iilk’C - ŐST b&mérsékíefgs és körtpeldí S pre ··· £8 peré időtartamig ndkrolmpmű melegítéssel Ha a* W csoport bevMére afemli-•#álkl!sxlstmápi vagy aikenifrtmtbxmt használunk, a képződött olefin i^ükálása-^grptepi# $3%m "Mgp palládiumon végz*« Ibdrogénezesssl étánolban vágy egy hidmgáotbrrási,:például ammótdum-lörmíáíla! vpgy Í>med!"A4'-cikkfeadiéáiei végzet! kezeléssel., szénre felvitt palMdmm jbtenlétábén 'tásm&m vagy étik -acetátban.

Ezután a (lile) képtetü vegyidét védf^soportját etevolftvö: kaphatjuk a pici kápkíd sxabad spiíppf eriaipAáÉápxsköi olyan szokásos eprásök atkaimuzásáv&i, amelyek alléi függnek,: hogy miiym,?g védőesoporto! alkalmaztunk. Például,; amikor Fg jelenése BDC, szokásos erősen savas védöcsoport eltávolítást köítPépyek aMmazhsték a BQ€ csoport sMyolítására, ilyen például a 4H sósav dioxánhan vagy « trdkoreeetsav magfeléíő oldószerben, például dikiérmetáhban. Amikor % jelentése €b& á védóesoport eltávolítására alkalmazható szénre felvitt pa|ládíap:mn végzet! hídrogénezés etanofban, vagy égy bldrogpibrrásals például aspp^boibP'-fenniáílal vagy l:míeiili,4-eik!öhexad:íéodel történő;:k«2#&:ssátee.Mntt •psl1i$3h»n jefenlétébeíi*. vagy etibaeetátban. A MpfcÖ· ^o|ip»ála*Mím^séfeot ozmán szokásos eljárások alkalmazásával adlezhetiük, sgy kapjak s φ) feépleSíi vegylisíeí. Az ffoj Mpietü vegytdeíst mmm eiMlkisa^ök p?d|s! szokásos pepiié kapcsolási reakcióval a kivám kafbmrsav (¾¾¾¾ alkalmazásával. Például a (He) képlett! splropipendin közdtertnéfc esi a iafcasry {foT'sMtj összekapcsolásávál előálltható egy aktívád például a ksféoíisavpál: |E2€I)AI|: egy peptld kapcsoló séágenSSél, például llATU-val vagy EOC-liCi-kd történő érisíkSKlelésévél egy aktiválószer, példáid HOBí jeiénlétébers vagy· íávölíétében és egy megfelelő bázis, Aidául OÍEA, tneatkimin vagy NMM jelétdétében, megfelelő oldószerben, mset a TMF ésívagy a DMF, DMA vagy díklórsnetán, majd az aktívák karbonsav-észtert |fig| iképletü aplrpplperídfa-saármáaekkal érmtlezteive kaphatjukas; (le) képlefá vegyuieíét, iíasöhíóeljárás alkalmazható amegteielő NI analógok előállítására (alul R* a pírszol gprri NI sfomján van és nem az N2 atomján, ahogy ez a Ük reskcióvázistban látható).

Az £i képleté vegyillet Izolálható és felhasználható öPtbsg&hals vagy gyógyszerészetfleg elfogadható só tonnájában. A több házisos nitrogénatoínot tartalmazó vsgyülelek különböző számú savekvivsienssel ffokv."} képezhetnek sókat. A gyakorló szakember számára nyilvánvaló, hogy az összes ilyen só & jelen találmány oltalmi kőfobe ránézik. A jelen találmány szerinti vegyüieiekke? kapcsolatban említett győgyszsrószéiileg elfogadható sók magokban foglalják: a vegyóletek gyógyszeréssetíSeg elfogadható szervetlen és szerves sóit. Ezek a sók előállíthatok m sim a vegyít let végső izolálása, és tisztítása során, vagy a vsgyüfolet külön reagáltatvp megfoleto szerves vagy szervetlen savval és az Így képződött só izolálásával, A sok de nem kodáfozódik ezekre: Mdrobromid-, hidrok lórid-, hídrejodid-, .sztdfáí-, foszulíáí-, nitrát-, acélát-, trsdmlraeetát-, oxalafo hezitál-, palmitáP, pampát-,, ntalísítáir, sztearáfo IstsAáí-, fosldfo. borát-, henzöát-, laklát-, foszllt·-, hexatkíodőszíát-, beríitólsZidfonáfo fozíláb, íhrmiáí-, sitráfo maléát~s tímárát-, sKnkoílíát-, tartamK naflláfo 'tnezilát-, giükoiísptonát,: láktóblonáí és IsurílszulfoííáíAől: és hasobiók, További példák találhatók a Szálifoáálömban IBerge és tntsákátársát, 3. Phanrt, iSel, óó, 1-ff :(!§??}), A Jelen találmány «zerioíí: végpletek egy vágy főbb kristály főtanában létezltetaek. A találmátsy: részét képezik az (!) képSesö vegyöletek és sóik polimorfját fbeleértvé á szolvátokaí és; a hidrátokat), ezek stöállttbatók á jeléh találmány szerint! vegyüteték különböző: kőslflmények között végzett kNslályoshásávál, Péltiánl: a kristályosításhoz külötíbözö oldószerek vagy különböző: oldószerkeverékek alkalmazásával; külöriböző hőmérsékleten végzett. kristályosítással:; a kr^^wtöM-mrán áWimaasött hűtés különböző módozataival nagyop: gyorstól a nagyon laasá hűtésig, A polimorfok: előállíthatok: a jelen: találmány szerinti vegyidet melegítésével vagy olvaszídsávah tmtjd: fokozatos gyors kötésével is. A polimorfok jelenléte meghatározható^ szilárd szonda mágneses magrezonasrela (NME) spektroszkópiával, infravörös flRTspekíroszkőpiávsl, diSerenciális pásztázó: kdödmctrlával (DSC), pőrröntgep diíífokeióval és más Imordő «látásokkal Λ leien találmány kiterjed izotóppal jelzett vegyhfetekre is, amelyek az (1) képlető vegyÉéteklei; azonosak, aaephan egy vagy több atomjuk sgy, a tennészetben áitalábatt előforánió atomtöntegdtől vagy töntegszámiiitől: ehéfd atonstőmegö vagy tömegszámú atommal vannak helyettesítve. A találmány szerinti vegyóletdkbe bevihető:Izotópok például a hidrogén, póló nÍddgŐn^«Tlgéa, kén és fluor kompok, dyenéh rendm a ?H, IH, i:iC. :íC iSN, % Al :iA, !<>ö. iS5), U9I és iSF. Bizonyos, izotóppal jelzetr jelen találmány szer mb vegyilleték, péidásri áttrelyekbe radioaktív iizötŐptÉat viszünk he,: mint a :*É és a ’^C, hatóanyag: ésÁagy sbípfesArátnm szöveteiosnlási vizsgálatban alkalmazhatók, Eónnyő előáliithatőságuk és detektáihaióságnk miatt hilöuösen előnyősék a íffoiam (azaz SH) és a szénáid fiazaz !ϊ!0) izotópok. Nígyobb ttretahoÜkss síáhiütástsk köwteB|tp bizonyos terápiás előnyöket biztost péltezebh izotóppal, pékláol deótériaipbial (ssStó ^1) végeit helyettesítés, ilyenek |vák|áal a meg-növekedett in vím Ifeiezési idő vagy a-csökkent dózis követelménye, és fzelc bizonyos körülmények ködöst előnyösek lekentek, A jelen találmány szériát! iztotoppál jéteell; vegyületek: áliájáháp élőálifibatól 8 ^akslévaklddkífeán és/vagy az alábbi példákban bemutatott eljárások: vé|tolajíásáyui:, egy izotóppal nem. jegeit reagensnek egy könnyen IteKZátefttelö izotóppal jelzett reagenssel történő heiycttesttes$yál. A jeles találmány szerint vegyietek különbőzé stabil kmitormációs tormákban; létotdteteek,: amelyek egymástól elválaszthatok, Egy aszimmeídkus egyeskütés; körüli korMt<t?^*|':*)sMefé torziós aszimmetria. péidíteí egy szíérikus gátlás vagy gyáriítoszílltoág :ftaatt, kíliítobögÖ tatterinerek elváiasmását tetői lehetővé A jelen találmány szerinti vegyítetek mapíkban foglalják továbbá m <!:> képlsítii vegyületek mindegyik kmMmMés btomerét és ezek keverékei. A leteti találmány szédíti vegyítetek az acetiteCoA karboxiláz enzi.m{ek} (különösen AGG! és ACG2; ggílssávai Éödeláli bete^topk, áilstpotok és/vagy rendellenességek kezelésére használhatok. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja egy, a jelen találmány szerit:!:! vegyidéi terápiásán hatásos mennyiségéi és ^gyszsteszetiiég eltogádláto segédáhysgoi blgiíószsrt hordozót tartalmazó gydpszerkészíimpyre vonatkozik. Λ jelen találmány szerinti vagy öletek (beleértve a készítoiényéfcet és az ezek előállítására használt ebárásoktejv az Itt laki terápiás sÉaimazásokra szoipió gyógyszer előállítására Is használhatok.

Egyik jellemző ibrmulát égy állítjuk elő., bogy egy jelen találmány szerinti vegyöletot és Ío-tdozóí, bfgiószeri vagy segédanyagoi: összekeverjük. A megfelelő itöftfösöte hígttoszerek és ssgéiánpgbk jöl ismertek a szakterateton járatos személy számára, és olyan anyagokat foglalnak magtskbsn, msét a szénhidrátok, a viaszok, a vizoldháhi és;vagy duzzadó polimerek, hidrofil vágy hídroiob anyagok, zselatin, olajok, oldószerek, víz és iiusöslők, Az: átlót* borddzó, bigiíoszer vagy segédanyag alkalmazása függ a jelen találmány szerinti vegyöieM álkalniazásábák: módjától és céltátok Az oldószereket diádéban: »· szakteritetoit járatos szémélyek emlősnek ÉiriéniI beádáshál felpooságoskeóí ismert oldószerek közül választják ki (<Z$Us$}> általában biztonságos oldószerek a nem toxikus vizes oldószerek, mint a víz és; más bem toxikus oldószeréig amelyék yizhen oldódnak: totgy elegyeditek Megfelelő vizes oldószerek például a viz, az eianol, á propilénglikoi, poiietüénglikol; (például EEGddO, PEG3ÖÖ} és hasonlók, továbbá ezek keverékei, A: formulák tartalmazhatnak egy vagy több pofiért, stabiMzálószeri, tolálemkifv anyagot, rudvesitőszert, Síkostíószort, etsulgeálószen, szsszpendálószerk tartósítószereket, antlonidánsbkat, ^akositoszerekeí, ésászístosimrekei:, feldolgozás* segédanyagokat, szlbessiaáyapkat, édesítőszereket, llatanyagokat, izesltöszorokot: és egyéb Ismeri: adalékanyagokat, amelyek a hatóimyagsak (azaz a jelen találmány szerinti: vegydteínek vagy az ezt tartalmazó gyógyszerkészltményoekj elegáns megjelenését biztosítanák, vagy a győgyszeritezeti: termák előállitásában alkalmazható segédanyágókat (amelyek a gyógyszer előállításában alkaimazbatőkj, A készítményt; Szokásos oldást és keverési ePráaok alkabnnzásayal sidthátők ele. kéldlul: áz ömieszteit batőanyág fázáz a jektt; találmány szerinti vegyüiei Vágy a vegyidét síabtilzálí tormája (például idkkidexírin-származékkal vagy más ismert komple.vképzö íSZérrel alkotok: komplese)) megfelelő oklsiszerbett vatí oldva egy vagy löbb ibbí ismétáeíeti; segédányag jetesléíében:. A gyéiigéh vizoldltükó: vegyhleíek kiokiódásl nrányá Okozható pörlssztya: szárhott diszperzió alkaimazásávsl, például nmilyonsket áakeuebi, H, és munkatársát: ispetisUek ["Enbaocemeut of the dsssolotion rate of a poorly oíster-solttbls drog (tosbulatnld) by a spray-drying solvent deposition metod sate disi«tegrantsw 1. Ehnno. Pharnmcol., 39. 769-773 (I9S7); Os EP090I78Ó Bt {US2O02/0O94Ú4), amelyeket hl referenciaként adunk meg. A jelen találmány mifáé vegyi; letet jeilemzbön gyógyszerészeti dózisfennábao szereljük ki, ezzel rendelkezésre bocsátjuk a hatóanyag körntyp. s3í#|lyö5És4ó dézi-sÉg és a beteg számára elegáns és kivett kezelhető (mseket nyújtunk. A gyógyszerkészítmények a jelen; találmány szerM vegyitek szoMíjsfo és hidíáíjak is tartalmazhatják. A ..szolvát" kifejezés egy (í) képiedéi leírt yégyitlot (beleértve essek gyögysaetemdleg elfogadható sóst) egy vagy több oiáó8áe:rmolekúláva:| alkotott molekula ;!«m0exém-wrtlsi, iiáselt az: óidószetzeoJekulák a gyógyszerészet szakíerttlsiéo szokásosan aikslraazzák, és ismeretes,; bogy ezek a betegre nézve árfehnatfenok, min? a viz, az eismoí, az etiiénglikdl: és feasoalók. A ''hídrttf* kifejte8 olyas komplexre vonatkozik,, ahol. az oldószer soolékakt vfe. A sxolváíófc és/yugy hidrátok előnyösén ktuSíályöS fópfeáháai vartsák jelen. A kíván? szol valók eiöállbásáhím egyéb: oldószérek is haszaálbatól köztitermék isaoh átokként, évesek a metanol, » métíhtéfO'teE-étsz, az étiteélÉ:,:« pteíirtittei:, az (S^ptoptléogokol* s {Rj-propiiettghkoi, az 1$*· dmikt-dM és hasonte A felhasználáshoz á gy(igyszerysgft»tésy (Fagy formula) kblönbbxö módokon osemsgoíbatő a hatóanyag: beadására használt eiáíástól fogpéh. A forgalmazásra szánt termák álMste egy tartályt foglak magában, amelybe® a gyólyátelszsíi Jorbiukt megfeteiö fonatában vast elhelyezve. A megfeleld tartályok a, szakterületen járatos személy számára, jól ismertek, ezek lehetnek példád! palackok (műanyag és üveg), zacskók, ampullák, műanyag: csomagolások,: fétribe ngszek és hasonlók. A fertály fertafeazhaí égy nytebtes szereléket a csomag fertahaához való alkalmadéi? tsoteforés megelőzésire. Ráadásul a tartályba éfoelyezifok egy címkét, amely ismereti a tartály forfelmát, A ésmlfe megfelelő ligyelmeztetéseket Is 'uMmsé&i. A találmány kífeíjad továbbá a: taláhbány szériái vegyífe vagy a jeles találmány: szerinti vsgyöleí hatásos mennyiségét és gyogyszerészatileg cl fogadható segédanyagot, Mgstósaert vagy amely aceukCoA karboxiliz eotejek)gátlásával modalát betegségek, állapotok és restdeílanegsépfe kazelésére szolgáló eljárásban alkalmazhatók, A találmány kiterjed á vegyülctek elhízás és elhízással kapcsolatos rendellenességek (például túlsúlyt, smygyarapdáSv súlymegfertáaa) kezelésében teénö alkalmazására.

Az elhízást és a túlsúlyt álfelábart a testtömeg iodex-szal: (BMI) határozzák meg, ami Összefügg a teljes iesízsirml és ezzel megbaesálhető betegség relatív kockázata, A BMI4: úgy száminak ki hogy elosztják a kifognaniaokbao megadott tömeget a méterben magadott magasság négyzetével: (kg/tfoj, A túlsúlyt jellemzően 25-29,9 kgófo BMI értékként és az elhízást jellemzően 30 kg/art BM! értékként határozzák meg [National Heart, Dmg, and Slood issíibte Olatcal úfukiaiines on tbe yamí ímaion, Evaluation, <má. teaímsttí oí Overwetgbi és Obesity in Adults, The Evidence Report, W&shútgson, DC: U.S. Department of Health and Hutnan Services, HifEpubiicsifoa no. 98-4033 (1993)1. A találmány kitérted a vegyúlsíeknek diabétesz vagy diabétesszel kapcsolatos rendelkmestégek kezelésére (például eíörteladása vagy jelentkezése késlelteíésében) történd alkalmazására 9hol a rendellenesség például: 1 -típusú diabétesz (ínzuiu-foggO diabetes mellhús, amelyet "!DDM"foek Is neveznek) és: 2-tlpusá: diabétesz (nem; iotebteggo diabetes: mellkas, amelyet "NiDDM"-oek Is neveznék), elégtelen glükóz feiertíueia, Inztilnimziszteacía,; hlpor|iiMtala és dmleitkuS: komplikációk (például ateszkfortkis, szív--koszorúsér bétégség, szúók, péflirláa érbetagség, nebopáitia, magasvérttyomás:, neuropátlaés retínopáúaS, A jelen találmány kiíeried továbbá u jelen taláhnány szerfoti vegyületekre, amelyek elhízással kapcsolatos elváltozások, például metssholiktrs túísotesonort kezelésére alkalmasak, A srselabohkus: tügégesöport péMásii olyan- betegségeket, áítapotokat és rendellenességeket: togtai ,s#8$ 8 -fe|jj|idé!ni&, á magasvéntyomás, az ismtlin rezisztencia. a diabétesz (például Mipnsó diabétesz), a koszorúsét betegség és a szívelégtelenség. A métából ikus tünetcsoportról további információk találhatók a szaklnxkiotnbtm [ki. példán! Elmmeí, P.Z és íböííkteársai, ’"tie Metabolic Sytídföme: .but Far From a Myth -

Where Does did blternállönai Diabetes Federation Stand?,'' Diabetes & Endocrinology, 7(2}, C20DS); és Alberti, K.G. és munkatársai. '"Ebe Metabolic Syndrome -A New Worldwide Definition,* Lancet, 366, 1059-62 (2005)1. A jelen találisány szertől! vegytiieiefc beadásával előnyösen statisztikusan kimumlhatö módon íp^ílpöj Csökken legalább egy szív-érrendszeri betegség kockázati faktora, ilyenek a piazma léptért, C-reaktív protein íCRP) és/vsgy koleszterin csökkenése, egy haioanyagoLmtm tartalmazó koniyoí i hordozóval összehasonlítva, A jelen találmány szerinti vegyítetek beadásával a giSkézszérnm szintek; stálisztiknsgs klmutatbátO (ρ<ϊ),05) csökkenése is biztosítható, A találmány kiterjed továbbá a jelen vegyülöekre, amelyek nem-alkoholos zsírmáj betegség í MÁF1..D) és hepadfcnsiazuíin rezisztencia kezdésiében alkalmazhatók. Így körtiibeioi 100 Rg-os teshőoxrgít normális teinOti ember esetében az elegendő dózis testtSmeg-kilögrammoak&m jellemzően kődilimlüi 0,001 reg-tói RiMlbeM lő mg-ig, előnyösen kbrölbelöl 0,0 i mg&g-íól köriltbeM 5,0 tngikg-jg. dinyösehben körülbelül 0,01 tn^kgdp MrttíbelOl 1. mg/ks-ig terjedő tartományban van. Azonban: bizonyos esetekben szükség lebet az álfaíaposp egadotí dőzisiaííoibány megváltoztatására: a kezelés alatt: ádé egyed élelkorásúl és tesitőmegérbl, á bésdás ieívézett díjaséi és á beadandó adott vegyidéitől és hasonlóktól Élggóen, A dúzlsmríomáoyők és egy adott beteg esetében az optimális dózis meghatározása a jelen leírás ismerétében a szakterületén álíálánőS: ismerétekkel rendelkező személy téladata. Azt Is megjegyézziik, hogy a jelen találmány Szerinti vegyületek alkalmazhatók nyújtót! télszabadniásn, Szabályozói! leiszdt&dulasú és késleltetett felszabadulásé formulákban, amely formák szinten jő! Ssreeriek a szakterületen járatos személy szamára. Á jóién találmány szerint! vegyületek más gj’ógyszedmtóanyngokkM együtt is alkalmazhatok zz itt leírt betegségek, állapotok ésrvagy rendellenességek: kezelésére. Ezért rendelkezésre Imesátjak a jelen találmány .szerinti vegySleiek más: gyógyszerhatóanyagokkal kombinációban történő áíkakháZasái 1». A jelen találsnány szerinti vegyüiéísRkel kontbínációban használható meglöiefŐ gyógyszerbatőányagők, például az elhízás ellem szerek íhsleértvo az étVányeSÖkkenídkéÉ, a. diabétesz elleni szerek, á ínpergilkésnía elleni szerek, a tipid csökkentő szetek és a mtíps vérnyomás kezelésén» iJdkalmá* Szerek. A. jelen találmány szerinti vegyületekkei kombinálxtíd megfelelni lipld csökkentő szereket ismertetettek, például a WD2011005611 számá rteruzetközi közzékneíj Irat 30. oki#ának20, sórltŐIJ í, oldaláttak 30, soráig: terjedő; részlten, A lipid csökkentő szerek például epesay szekvesziránsöis, HMlEGöA rcduktáz inhibitorok, IlMG-OoA szintáz inhibitorok, .koleszterin abszorpció inhibitorok. acü koenzun Arkplészterm ácsi irani,zféráz (AGAT) tnfeibstötok, CETP inbibtrorok, szkvaién szinteiáz inhibitorok, REAR. a agönisták. FXR receptor modulátorok, LXR. reeeptor modulátorok, lipoprotein szintézis inhibitorok, déíidin angioíenzln rendszer inhibitorok, fPAR d részleges agooisták, epesav reabszorpció mhihiíorok, MXÁRy agonisták. tdgilcerid szintézis inhibitorok, mikros/öma trighcerid transzport ÜÉlbltorok, írtthszkripólő· modulátorok, szkysléh epoxldáz mlnhüorok, kissílrösegü ilpopreteut receptor indttkáiők, vérietpézke aggrogádó lebibstorok, 5-LD vagy FLAP inhibitorok. niacinhez kőtöt króm és egyéb szerek, amelyek befblyásopák a lipid összetételt. A jelen találmány szerinti vegyblefeklsl kotabsnáihaíó megléte lő magasvérnyotnás ekem szereket istbérteiéilek: pliául a WÖ281 I8ÖSÖÍ 1 számú MÉlá közzétételi kai 3Í. oldalának 3.1. sorától 32. olbbiáasifc ll. soráig; tetpdö részben, & magasvémvíunM elfed· szerek péidáoi dinmlikuntok, héta-adeeoerg k>ytkolSk, kafeum: csatorna blokkolok, attgioterszin: 'ísmmáM enzim (A€E) inhibitorok, neutrális endopeptidáz inhibitorok, endotelio aníagooisták, értágtiók, angioteazin 0 receptor antagöulsták, ct/β adrenerg blokkolók, aid: :i blokkolók, aids 2 agooistsk, aldoszteros illírt, «pemídfee^kokt ipeptsrInkíPorek, rsnin inhibitorok és rnsgiepöíetlo^-kőlő anyagok.

Megfeleld ami-diabetikus szerek például az ace!il-CoA karboxiláz (ACC) inhibitorok, amelyeket a W02(K)9 i 44554, a WÖ2003072197, a WO20991443SS és a W020Q8065S08 száma sefnzetMzi kdazéteféli iratban ismsrtA&rtek, a diaeigiieerin-O-aebíraaszteráz 1 (DGAT-1) irádbitorok, mim amelyeket a WO0981646'2 vagy WO2Ö1C5Ö86820 számú nemzetközi MSzzéróteli fiaiban ismerteitek;, az AAD76S? zagy I.CQ908, a diaetiulieenn-ö-ssiltranszferáz 2 ΠΧΙΑΪ-2) mhlbitorok, a raonoaeiigífeeAg^Ö'acdtranszfetáz inhibitorok, a foszfodiéasieráz: (EDE)-18 Inhibitorok, az AMPK aktivátorek, a sznífenliksrbanbdok (ífedáu! acetnfexamkl, kiorptogatmcl, diabinéz, gllbenklamid, gipizid, gliburid, glimeglrtd. gllklaziö, glhpdidv gllfeidou, glíszolamkl, iolazítmld és tolbtitmmd}, a meglitnidék, az b-amiláz inhibitorok például tendamisztat, rtesztatm és A 1,-388?,}, az a~g|9kozlrt biikdllz InhibitortA: például akarhozj, m o-glükozidás inhibitorok (például sdipozm, kamisíibök, eraigliíáí, migiioh ybglfbóz, padtmie:m~Q és száibosststin), a PFARy agomsták (például bal&gliíozoo, piogMtaaoo, roszkhtazon és tregbiazosi). a PPAR ö-y agonist ak (példám G«53A,: GW-1929, GW-2433, SP-297, L-796449, LR-98, M&- >(1767 és Sfe219994), a hlguanidek például meifemm), s glúkagon-szertí ppitl i (GLP-'l) mediPlátorok, úgy mint agoatstP például sxcndm-3 és exendin-4), Ifeglupk úlbtglútúi exeaaíid fByétía#}, slkighnid,: isxzpogiotkl. feiszenstM, daluglutsd, szemaglutid, NAM>924,TTP.<>54, a »ieln tlrozln foszfetáz-IB (PTP-1B) inhibitorok (például trodnsxkvemm, hirtiozai exiraktum és a Zhang, S. és munkatársai által ismertetett vegyülitek [Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]}, a SÍRT-! mhibifexth (például rezveraRol, #SK22458# vagy GEKí84072k a dipeptidií peptidáz ÍV 0mW} inhibitorok példáéi amelyeket a W02ÖÜS116014 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertettek, sstagliptin, vildagiiptln, nloglpttn, áutogliptin, hnagliptis és szaxagHptin), az inzulin szekretagögok, a zsírsav oxidáció inhibitorok, az A2 amagonlsták, a c-jun omino-termináits kinéz pNK) inhibitorok, & glükokináz aktivátorok (GKa), mint arfídyeoeket a WG20SÖIÖ3437, WÖ2bíB 1:03428, WÍSSíPBlMI, W(TM)7ll2482 rzÉSÖ- oemzeAözí közzétételi irat ismertettek, TTP-399. 1TP-355, ΤΓΡ-547, AZI>IÓ56, AKRÓ'4Ö3, MR-0599, 7AK-329, AZ056S8 Vagy GAM-091, az inznbn,; az mzzslis nbmetikmm>ks a g|ltegén íbszArtISáz inhibitorok példátsí öS:R 1362889). a VPAC2 receptor ggonisták, az SGLT2 inidbitorok, anotyeneket például B.C. Cbao és munkatársai ismertettek |Hature: Reviews Tkm Discovery 9, 551-S59 p019. Júliusi, példáid dspagHfipzm, kat-agltlíözm, Eií-df733, lePfílSoxín piBG452j, ASP-I94Í, fl4RM74 T§m:i, fSIS3S8d26 és LX42ÍI, valamint a MS281MOS94 számé nemzetközi közzététsli tsalban ismertetettek. 8 gltikágbn recejjtör moáolrtorok, amilyeneket például .Demostg, D.E. és mttsrkmérsai ismertettek [Annual RpOrt» in Medicinal Chemistry 43, 1Ι9·>137|, t ÖFRÍI9 tHOduiáípröki; különöses m agöuistlk, amiiyéítsket például a: WOÜO:0149892, WO201012842S, WO201ÖÍ28414, WC72910i864S7 sz»á ríemzétközi közzétételi iratban, továbbá Jones. R.M. és -Yiunkatársai ismertettek ÍMedietnal (sbemistíy, 44, :149-138 p889):| (példásíl MEX--2982, GSK1242263. APD997 és PSM82I), PGFSI-szátnmpipk és analógok, atudyeket például

Kharitonenkov, A. és munkatÉrssi ismertettek fOurrenf Opinion la ínvestigaiion&l .Drugs, 18(4)3 .59-304 (290¾ TORS (amelyet GPBAH.Im&k Is neveznek), a receptor modulátorok, különöse» az sgnnisták, mim .amilyenek Zsong, M. ismertetett j'Ciment Topics itt Medicinal Chemistry, 10(4), 3M-39Ó (20IQ)] és 1NT777, GFR40 agomsták, mist amilyenek Medina,. IC. Ismertetett lóimnál .Reports in Medicinái Chemistry, 43, 7S-RS (2Ö08)j, lícicértve, de nem korlátozva. a TAK-875«re, a ORR 1:20 modulátorok. különösen azagonisták, -a nagy affinitása ibkobusgv receptor (HM74A)aktkátorok ŐS.azSOLTI inhibitorok, példáé) a GSKI6M233. Az áruidiabetikua szerek további .reprezentatív képviselői, amelyek a jelen találmány szerinti vegyüielekkel kombinálhatok, megtalálhatók például a. WO2011905011 szásná nemzetközi: közzétételi Irat 2R, oidulának 35. sorától 30, oldalának. 19. soráig terjedő: részbe». Előnyős mrtl-diabetikns szerek a metformin és a FlPP-íY inhibitorok (példát;! szitagliptin, vildagiptin, alogliptm. duiogliptm, Sinagiíptin és szaxaglíptiai Egyéb sntidiabetikus szerek lehetnek példán! a kamltln palmítoil tmtmfeáz enzimek inhibitorai vagy modulátorai, a lkuktól 1,6--áitofatáz mh.ibit.orok, az áldoz: reáuktáz Inhibitorai, a nüneraiokorökoid receptor inhibitorok, a TORC2 Inhibitorai, & CCR2 és/vagy CCR5 inhibitorai, a PKC izotermák inhibitorai, (például Eltör, PKCih, PlvCg), a zsírsav szintetáz inhibitorai, & széria palmiroil transzferé» inhibirorai, a GFRSl, GRR39, GPR.43, GPR4I.: •GPRÍÖ-5, Kvl.3, a retinol-kötő protein 4, a glílkokortikoid receptor, a szomaiosztstin. reeoptoreé (például SSTR.I, SSTR2, RSTR3 és SSTR5) modulates»!, & PDHK2 vagy PDHK4 inhibitorai, vagy modulátorai a R1AP4K4 inhibitort», .az ÍLI család modulátorai,. beleértve az ILTbétáL az RXRalla modulátorai, A megfelelő antMiahetikus szereken túlmenően beleértendők a Csrpmo, P.A. ás Goodwin, B. által (elsorolt meelísrdzmesok [Expert Opitt, Ther. Fat. 20(12), ÍÓ27-31 (2010):1.

Megfelelő elhízás ellenes anyagok (némelyik amórfiabeókus széfként is hat) például a 11 prtddroxi sztsrold dehidtögenáz-l. (Í10--MS13 l-árpas) inhibitorok,, a sztearoil-CoA -deszator^ I (SCFM) inhibiínrok, az MCR-4 agonisták, & 'koiecisztnfcmm»A. (CCK-A) agorosták, a monoamm úirsfélvétel inhibitorok (példán! szlbutramia), a. szhnpatonnroeíite szerek, a adrenerg agonisták, a dopamm agonisták (például a brórnkrípiio), a· mslsnoeita-stimuiáiá hormon analógok, az 5MT2'c agonisfák, a melanin, koncentrációs: ltomtob aniágosistáR, a leptin .(az OB protein), a lépőn analógok, a ieptin agonisták, a gaíanin antagonisták, a llpáz inhibitorok (például tsRslddrolipsztatln, azaz oftisztái), az anomMfcus szerek (példán! a bosnbeszhv ggonlslák), a nearppeptid-Y antagonisták (például. KEY Y5 sutagoftisták, mint a velneperit), a EYTy.^. (beleértve analógjait), a BS.S3 modulÉssrofe, az opioid receptor altípusok vegyes antsgonistái, a ttemimeíkas szetek, a dckidfoCplaodfosKtoroo vagy analógjai, e glöfcokórtikeid -agoniaták vagy antagonkták, az orexin antagoniuák. a .glúksgon-szcrö peptid-l agooisíák, a eilíárls steiuefröf faktorok (példán! AxokinerM beszerezhető a Regeneron Pharmaceetleais, biotól, 'Tarsytovvn, KY, USA és a Procter & Gamble Comparry-tőL Cincinnati, Old, USA), -a humán· agouti-val kapcsolatos protein (AGRE) inhibitorok, a hlszliunin 3 antagonistúk vagy inverz agonisták, a neuromedin U agonisfák, az M FP/ApuS íobibitorak ípéldául epe-'szelcktiv MTP lahibitorok. mint a drrtotapid, a .FTT'Bík az Üsístapiáe, az Εΐ,χ4090), az opioid antagouisták, a μ opioid receptor moduláloi-ok, beleértve a USKi 521490-54, de sem korlátozódik erre, a MciApl inbiMlorok, beleértve a ZGK*433-at, de mm korlátozod:!!;, erre, a 2 vagy- több gldkagturuál vegyes modniátof aktivMsn anyagok, a G1E és a ÖLEI receptorok, trést a MAR~7öl vagy a EP2929, a norepisafrift transzporler inbibiforök, a ksusrítburöid·· ! -rseeptor autsgodlsíák/iuverz agoirlsták, a ghreiin agotnslákláatagpnisták, az oxistomodúlin és analóg|al, a monosmin ijrafcivíRcl adnbnotok, hríot á teszolcPszía, és nem korlátozódik erre. az orexin aatagouisták, kombinált szerek (pÉdául feupmptt plusz zm&miá* gttoaHsAid plies :hteiieiepf% hógr%íöh pte ááirexin, $ lenrötona -ptas tophatnál) és hasonlók.

Biiényós élfeMs éténí szerek, mmtyM s jelen lAfáknántjyal kornhináetób&ö használhatók, példán! a» epe--szelektív :MTF mlófelíorök (példáni difíötsspid, mhratapid es. hnpliíapid, R56918 (CA$ szánta 403f>S'-?í ás CAS számé SlAdA a COKá agönlsíák(például N-henzi!-2~{4~( IH-sndoi-S-iimstilJ-S^öxO'l-Sínil-'Ají'dihióro^ 2.3 J4Öb-hs8a&284íC!^[ejamk3'ó'5l;|-K’3sopröpíl'-aceteiá> ttmeiyesf a WíMIdSzi 16034 számi. msmwáSzi közgéiétds tréfám vagy a 200:1Alaö? l<k> A í számó ametkai egyesült állmokbell közzétételi iratba» írtak 1% sz 5HT2c agonisiák {például iorkaszerin), az V1CR4 agotusíák (példáid az US 6 &M #Sd számú amerikai egyesült aíismskbstl szabadalomban leírt vegyóíetok), a iipáz inhibitorok (péídátsl Celilistat), a f V(vagy ahogy irt mtvözsük "PYYs.ss o beleérve ottotogjidi, mM, a peglátogud például amelyekét a 2Ö0h Ό17850] számU: amerikai egyesék áiteókheíi közzóíétéi fsáÉííg IdmeAttiékl, az öpioíd amtogonisiák {például rudsrezonl m oíesil-ösztroít (CAS szánts :1800QM7>f); az obioeptíd (1:'iy!3Ö33k), a pramlmtki (Syntiíuít1), a seszofenszio. (018233% a leptm, s; Μώ&ρϋα, m urfeisk m AÖD-0d04 (CAS száma 221231-10-3) és sí szlbsnramm. Előnyösen a jelen találmány szerinti vegyüíeiekeí és: a kombinációs terápiákat együtt alkalmazzuk testmozgással és érzékeny diétával.

Az: alábbi példákig: éáupÉií szetrtiéítosés eehabo: mutatjuk be. Az azokban szereplő készítményék, akarások ék kilibtibózö patoinétorék: a: iaíÉtóáhy különböző vonaüögásainák és kiviteli állukjainak ősapán poklaként váló bemutatását szolgálják, ék semmiképpen nem korlátozzák az Igedypohtokhán benutíatmt találmány olíshni Miét.

PÉLDÁK

Az irt leírt: vegyületek és kőztitemtékek elnevezésére a Cltomdearv Iliim, Yersloo 11.6.1 aevszéktánj: kasknápiÉ (CaiUbfídgeSöd Cot% Cambridge hjássachtiSéíiS, PIA), A Chemdíávk Ultra, Version 1:1:.:0,1 álra! ímeghatározóÉ rtevezéktoft a szakterületeit járatos szetttélyék számárá: jól ismeri, és ügy pndoijidc hegy a Chembiásy Ultra, fémion H.Ö,:I által meghatámzott tsevezÉdan ÖsSzkáRgban van az 1ÜPAC {intoraatiotral Ontott tor Fűre and Appiád Chemistry) szerves kémiai rtornshkláíim előírásaival és a CAS Inász szabályaival Hacsak nines másképpen Seltöotoive, az összes:zeagesut a kemskedeiembőí szerezték: be. A gyotz krtanatogídflút StlS] és tfrankaíácsai által ismertetett «látás szerint végezték Org. Chetn>, 43, 2023 (l9?S)j.

Az irt tárgyalt összes Blol&geéö tisztítást KB-SH.. sziiicíum-dkíxidot (40-63 prnol/l, 60 Aagspöm) tartáimó BkstageSh SNAP oszlopok ((Storage AB; Uppsala. Svédország) alkalmazásával végsztok.

Az bt tárgyalt összes Contoltlash# isztitást Coínhlklasfeij Conrpaomn Systetn (Yeledyne lseo; lloeoltg Aiébraska. HSA) stlkaknazásávarvégeAUl tdltört ReáiSep# szálfemm-dloxM osMopökötn A tomegspektrnmbkai Wiaters (Waters Cetp.:; Mdtord, MA, (ISA) Mtemmass Platiferm II spékUostéteren vertük tol. A tomegspektmm&kaí Wmers (Mlltord, MA, USA) Misromass: Plaitorm II speltoouiéteren rdgAtetiöto íútosak tincs másképp megadva, A proton NMR kétniat eltolódásokat ppm-lxm (parts per million) adtok meg toírametilszdánhöz viszonyítva, és Vtnian Unity 301), 400 vagy SÖO MHz(tnegaf íertz) spektKstoétetoh(Yarián lm:.. Palo Also, CA. USA) tögzlterttik. Az IdMR -kémiai eltolódásukat pprscbea (parts per milííots) adttik meg: tetranretílszliánhoz viszonyítva (proton esetén) vagy llöortrikiórnspíáttkisz viszonyítva (fluor esetést). A HPLC reíenciós kidkeí ív mértük: A el j árás : oszlop; Waters Atlantis áCiS 44 :< 50 mm, 5 am; A mobil tads: 0,05 iérfbgst% IFA vízben; B mobil fázis: 0,05 térlogtíFK FF A aceionisrilben; grádleua: 05% A/5% B Uneári» 5% A/0S% B arányig 4,0 porcig, kitartva 5% A/95% B aránynál 5,0 percig; áramlást sebesség; 2,0 ml/perc.

As alábbi példákban: a követkézé készSbnéoyskd: lutsotálSuk példaképpen benmiaSnít vegyüietek aiöáiíiíására, A kővetkező kiindulási anyagok; beszeredíetöh a tneglsieto forrásokból; 6-hrónvl H4ndok0~karhonitri| * Ésdoímé CbemieaJ Company, fee, (Biíbfcorovigls, Mí,: Uié) 5-bróm-1H-ItKlokl-karbönlüxIi * Ihdofme Chemseai Company, íné, (ííilis borough, KJ, USA) fobrooo1 Bdnbok-karboxanbd <· Atsrora Fine Chemicals LLC (Bap Díégo, CA, USA): ?íistU-3-jód~ I Hdndazol-áAafotytdlát - Anichem lit' (North Brunswick,; NI, USA) "I FFpír-olöp,2:'bjpíddm-6-karbmvsay - ACS Scientific inc, (Metacben, KI, USA) utsill- ilí-pirrob[3:,24jpiridm-0--ks:íisösjláí - ACS: Seietkdle Inc, (Meindten, NJ>. USA) bvstlf-1 B-pírr©lpP:,3i-blfüridln:-5-Aarböxi!áí - Ani&h&m .UJC (North Brunswick, NJ, USA) |»|ii^|0iiidk8rbonij s- I H-indol- n-sarbansav· - Bepbarm lid. (Shanghai, China) 530t||:Pvb5AnnlH^írazolo[3Adí]p^id|n..y~karbí>xilál: - MolBrkige (Flainsborpi. NJ: USA) cdlN2d5SAnnlH-pirroíof2,5-b)p!rldm4^karboxi{át: - American Cusiotp Cksmteals Corg, (Sap Diego, CA, USA? - AsicheSn LLC (North Brnhswiiik,: Ml, USA) bmíefoxildtíöinDAárhöóSav - BidBibOks·, Inc. (San Diego, CA, OSA); eiSiMftva A, ilasna-Bitas és munkatársai; által ismertéiért módon (Austr. hChetn. 62;, 15045b (2000¾ 2~amisokínoimo5~karbonsa¥ - Frlneeíen Biomoíeeular Research íoc. {Montnotsfo Junction, KJ. USA)

Prodtscis, foe. (West: Columbia, SC, USA) őíii-fclnofclAAökiiál - ASW MedChem, Ina. (New Brattswkág KJ, USA) JKOzltierrnéliek és kSipáulásI auyagok déáSIiíésa 1« Kbzliformek; Az gphb bcmatafoíl: l~lzögFopIP4,b'dBBdrespsroiW»^l-5#-pÍponsB»|*7pi|)·· -ont a kővetkezők szériát iillfoífok elóí

LiÁip|sCt:erc4uítlIdt.o\iv3-8x8spim|i,Sisi;adec'A»éW'-S^ksrb0slÍát

MeiFylpibketöpt (146 ml, l,?S moh adtunk tefc-batiM-fermiípperidiO'l-karboxIját (375 g, 1,70 nsk) tepiihidroDrájibaP (IS i) készülUokiatáhox. A reskeiókevéfékst AAbra hSlfottlJk, és 10 pere alatt éssppeokést Mliorofoldroxld etpuolfeao SUN, B,245 }) készült oldását adtuk hozzá. A reakciókveréket íZpb5tuópiársákletre: hagytok melegedni és; 10 órán átfeouertnk. Gklohescám tio 1) adtunk hozzá, és az oldatot telített páínüm^iferiá* -oldattal .,(3 x M 1) mostuk, A szerves réteget: olajjá bepótoltak. :¾¾ as tojat 2 '1 90:29 atástsyö. díélphexá^il--aeetát elegyte oldottuk, és Lelitevv-n szűrtük az ©látoáíto. m*® eMvréitáséra.. A szdrletsí gyors csxlöpfeomat&gráMval tisMAátnik: ;($?)% síi-aceíátto&áró, így fcsprék * rémeket olaj íbnsájá!». Az ofajstt hexánba:; ekiörgöbük. így kaptuk a cint szerinti vegyük te: szintien szilárd anyag formájában Π 31 g, 2$%}. 2, Lépés; H?pprtoii~d,6”dihidyosptrctjii^s»oi-5,4^iperidin}-7(iH>*o» tsrc~ln«ii|:AH>Xö'2<Ízaspiry|'$.51undec-7^tt--Lkarbí>Ktiaí C50 g) és tnsz-(dÍTa«uíaTninometán> (325 mi) Soltiéiban (1.9 1) készült .oldatát visszsMIyató hűtő alatt son:al|uk 4 étán át A keveréket ^desztilláltuk és znntnnum keverési térfogéba (IfiPC) bepárolíok, majd toíuolt: (ÍJ i| AÉ hozzá, A reskplót minimum kevered térfogak» yisszadesztilláltsik és szobahőmérsékletre hSiőItók. Tótok <1,8 ti és izoptopd-bldzazm---hidroklorldos (IBS g) adtunk közzé, és az oldatot vissza folyató hűid Pált 5 órán át forraltuk. A ;?eákelóe legyet szöbsütőmérséhisíre hűtőn ük és cltxomsawal (vizes I0%»os„ 3| $ I50:ml) és vízzel (Pólói) mostok. A szerves éÉiNÉI :#|83íuy*p keverési fértbgatig desztilláltuk. lyiötaook J2 I) adtunk hozzá,: és smítsum keverést térfogatig:: dásztilláliak:. Bp itoiötmdál (2 1) mégismételíók, Az oldatot meíasrnten (2,5 I) vfeazMieszilllákok és egy részletben: H-brómKZukdhiíbildet (!7ó g) :ptóitk hozzá, M oldatot 23°C-on 2 Órán át kevertük. Vizes néfíágt54Íoszíóflt-oidatt5t (5 tOutegp, 9,3 I) adtunk hozzl, és a keveréket M percig kevertük. A reakciókeverékeí leszíiilólássál (45,:<C, 2(0 mm :Hg) -0,5 1 térfogaim feepárolluk, maid 2-mei;u-kuralddí9lhzáts:f (2,5 I) adtunk hozzá, 15 pereiig, kevertük, itPstjó a vizes, rétegei ksóstídítük. A szerves réteget: -0,2 )i térfogaira: bepátolfók és ieirébsdtAioránt (%S; I) adtunk hozzá. A keverékhez kálíuinóeré^gökldioldístöt adtunk SetxPuoretkdnbsn (1,9 I, 1 mokkss oldal). Az oldatot: 60'dBon melegítettük és I órán ét kevertük. SzolKtkömérsékisö-s hSíőríük, utttjd vizes sósav oldatot (1 M, 2,2 I) adtunk Hozzá 2Ö perc alatt A keveréket szobahőmérsékleten 20 poréig: kevertük:, majd a rétegeket hagytuk szívéin! A vtaés rétegét eitávoiltotiuk és ettbaeetaítal :(1,75 I) vísszaexíraltSItuk:. Az Összeőntöíi: szerves rétegeket vízzel inogtuk (1 1) és deszdlíálássa! bepárokuk (4 I oldószert távolítottunk el). íitibacetátot (1,8 I) adtunk hozzá, és: az oldatot minimum keverést té riogatta bepároltak. HtktestáfofCa I) és imotattoít W$ II adtsmk hozzá, és az oldatot toődófc. M pere ajak cseppenkéní écetil-kloridot (4ÖÍ ml) adtunk hozza, és az Oldatot íB€-ön 4 Mb át Mvertük. A esapadékp nitrogén alatt vpiréssel összegyűjtöttük. A szirtidet etil-acelStial (0,5 5} mostuk és vákuum ketneneében: szárítottuk 4iPL-on, Így kspük a eim szeriml vegyntetei npePÉét szilárd Myag femájáhtm (241 g). +B!!; ÍM*H> 248,4; SK N54K (400 MHz, €DsOÖ, d): 7,43 (s, ! H}, 5,32 ~ 5,42 (nt, I H),3,IS - 3,25 (m, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2.Ó4 (s, 2 B), Mb' 1,90(10,4.¾ 1,37 - 1,45 (m, ÓH). 2. KÓzíilermék; Az alább foemaíárétt -otírbidroktoridséí a kbveíLezáb szezint ábboiSak elő;

% Lépés: beozsl# íüío->3^*aspír<íf5 jtodae-7réa-3-MkbozlSt·

S -Kar^'öxií^iit; (90,0 g, 364. «»!) benzolos <70# mi) oldáföhox egy 1 Hes 3· uryské lombokba. amely Deao-Stark csapdával v# ell^ya, p-töluoiszuiionsavai (6,92 g, 3&4 rhföei) adhiblé keverés közben. |i#Sl6^'^.?Ö^^:iie:legíí^ífk, |§ 3N>«teR-2-«mt (61,8 ml, 753 mmö0ad&thk heKiSázá keveréket 24 érés M yísszafölyatáhitó »lá8 fötralbtk, a kiűzött vlaseí csapdában összegyOiimtilk. k réákdéefögyei szohá!ti?>mérsékieíre nütöttÖk és 50# ml telteit vizes nátHoni-blkaíheiiát oldattal: 'most*!';, A szerves fözföl aátttum-szttltat föleit .megszállottul?, sairi&k. és bepároltok.. A kapott: sötétbarna olajat 200 rőt dsklőnrsstáirbat: fölvettük est sziföiortMiioxtd: töltetét! (600 ml szliiduni-diosib} sköttiök, 2 Ϊ bepíásmai, majd 3 .1 50¾¾ eukséétátíkeptáít éleggyel végéi: 3 | stibaedáitttl elijáltuk. A tiszta föHhéhékd taztálföázó frasdókat összeödöitik és bepáfo!tük,: így 60,2 g $fen szerinti vegyíiföföt kaptunk sM '*mm oldj! lormájáhats. A szervezett temeket tartsiföazo MkeíSkai összeöotöffik h bepát®)mk és gytfös öszioplrornagráttavai tiszíkdmk (10-80% «tli-acetát/bcptán}, így további 23,6 g dm szerinti vegyülhet lapítsak sűrű barna ólai tokában. 91.7 g (94,1 %} kombinált kitermelést érttirtk el. !H NMR (400 MHz, CDCfö 51 7,27 - 7,43 (m, 5 H), 6,79 (d. 7 - 10,3 Hz, 1 M), 5,93 «I, /= HU Hz, i H), 5.13 (s, 2 B}, 3,56 - 3,71 tm, 2 B), 3,39 - 3,5$ lm. 2 M), 2,38 - 2,50 (m, 2 H), í ,96 (1,./-6,7 Hz, 2 H), 1,52 - t,70 (m, 4 H). 2< Lépést (E)~bes®i3-9t-t2-föst:-baHlfeHlrzz8»e>-3”azaspim(§.6Í8«te-7”6«”3-k8rbo3:lláí EsdroklorseL sé

Beozl1-9-ox<5-3-3zasptro(5.5)a8dec-7-én-3-kart>osilátot (4,89 g, 16,|Mmd) oldottunk eiaaoibat?,(60 8t|) és, jMro-batiihidraán-hidTok for idd (2,44 $, 10,6· ssmot) adtuak SKSBsá. A keveréket visszsEilyatóhőiö alatt förraítpk 4 órán át, majd ®úkC~m 48 érán át keveriik. A retíkcióélegyet szobahőmérsékletre hütöttük és csökkentett riyomism bepfetek, így eserszínö olajat kaptunk, amely állás közbermmgszdárdulí, így kaptuk a é(d: szedivti vegyllfölet 6,60 g (99% kiföftsélés) cserszkfö sziláM anyagként. H-Si (Μ-ΗΊ) 370,3:5H NMR <40#· MHz, CDC1;, 6): 7,26^ - 7,42 tm, 5 H), 6,46 iá, J 10,0 Hz, 1 Hl, 6,26 (hr. «., I H), 5.08 - 5, J 6 (m. 2 H}, 3,43* 3,58 (m, 4 Η), 3,19 <s, 2: B), 1,7% (u 2 Η), 1,44 - 1,63 (m, 41||, 3,17-1,30 (m. 9M|, 3. Lépés: 6£ίΐζ11'·2-ΐνΓ€Π:ηΗη-2Η'6ϊ1$κί8·ί)«|>ίΓ0(ί808Ζ(ϊ1~5,4νρ5ρΐΓϊί1ΡΟ-3'-8«Γΐκ«ί1Α

Mmol) oldódunk MU\ém$tMbm (ÍM «Ülés bitioOt ^lkarboitáttáí: (1,70*, 19,7 mmol) kezeitől. Az oldatot 30 percig kevertük, maid szűrtük és csökkentett nyomáson bepereltük, :l^ :ie}-fet5zll-9-p-íerv-butíMdrazooo}-3--gsaspir0(5.5}oodec-7-éo-3-{ísrb8Xísát0t kaptunk. Egy 250 ml-es gömb lombikba dítneiiiíormamidüí (80 mi) mértünk be és 0*Ü-ra hütöttök. 2 perc alak cseppesskení föszipr-oxikSorídot (5.51 ml, 59,1 mmol) adtunk hozzá, és az oldatot 3D percig O'C-on kevertük. Ehhez az oldalhoz hozzáadtok a CE)d?en,zíi-9-(24:esxsb«tiih!drazono)-3- -szaspim|5:5|«Hdsc4^-3'karb<>>iiKiiO; dt?ttettl%m)atmdb&n {15 raJY és a reokcifteiegyet 80-C~«.m IS Ms áí meiegiMOk.A reafejóslegyeí szohahómérsék tette hiitöuok <·* csökkentett nyomáson bepáml|yfe. A képződött OíÍ^íí/eil-söí'táíbsm CSOO: itt!} oldottunk és ste vtzzel {2 n 150 ml) mostak. A vizes ideget íi>vtib1>i 108 ml etil--acdÜM: exfeafeátok. Az öss/ebmöd szerves rétegeket nátrium-szulfát .lelett megszánják, satüríttk és hepánifedc A képződött olajat gyors oszíepkromagttitlávsl teftotttík. (10-80¾¾ etil-acsiétÉiepíátOyW 4MS (65% kitertnelfs) dm szerisíi vegsdlkíM kaptunk halványsárga olaj: fonnájáha*·. >ES.l (MH1) 380,0; *H NMR (400 MHz. CDC]<. % 7,23 - 7,36ÍPk 5M>, UH*, i; M), 0,57 <dU - 10,0¾ 15,80(0,/ - 10,0 Hz, 1 Hl, 5,12(s, 2 H), 2/1 - S/Oim, 211), 3,36 - 3,53 (m, 2 % 2,58 (s,2 P), liíl- U4|s,2iR 1,52 - l,S8(m,ift 1,41 - 1,53 un, 2 H), 4, Lépés; :bei5ztt-{ktt?AúH2Aere-;bttRl"7-dmteM"2/^ -•líímtmHPi

BstzÓ-a-fere-imiil-íy-dibid^^ (ISO ípg, 1,48 mmed) oldttlttSÉ: 20 %-os gtSíasoiOtetr&lsdroltiris elsgybsíi {25 ml). N-ttrémsztikcisinldef 0fá m§> 1.7? mmol) sdtsink hozzá, és a keveréket 30 percig RevertttL A keveréket:: esökketsísá nyotnáson bepásidttík, A kepzOdlSs oia-a- em-aceíái (50 mi) és víz (50 ml) közöd: megosztottak. A szerves fázist nátrium-szulfát felett lOegszáritolttik, szOfiik: és bepároimk. A képzett Maja; gyors aszfepkromagráűával tisdítoíiuk (10-80%.edl--asiédl/hépiáp):, Így III tag (73%) esd szsdptt VégyOlete; kapitmk. színtelen olaj: festőim ‘PPMR (400 MHz, CDCb, δ): 7.2? - 7,43 (π;, 6 Η), 5,12 í s, 2 Hl, 4,74 (d,3- 2,7 Hz, Uí), 4,41 (d:</~ 2,5 Hz, 1 H), 1,00 -3,84 ím,'2 Hi, 3.54 -3,41 (m, 3 H). 3.14 - 3,30 (m, 2 H). 2,59 (s, 2 H), 1.8S (br. s„ 1 Hí, lJtt(br,iS., 3 % 1,51 -1,60 (m, 0 H í. 5, 3iépésrl>eszil-2-í«re-ttsíttl-%o:3se-2///“{:e{rtthlsÍros{ttr« padszttRId -plpítdílMj-1 ’ - ksrbp sjláí

8eozW-lirto--2-ie;s;-btttii-7-mett)xi:-2,4,6,7-iei^k^ 1 3ka#i>xilife;· (i 50 mg, 0,31 tntot)!) oldottunk 5 ml ietrahídroll; ránban és kálitmt-íere-butoxld-oldattas (0,61 ml, (5,01 mmol. 5 mM Mmfeldroíaíánbm) '|fezé1töfc -ék 30 ptaPig fcevesttik, 2 P vizes HCi eidatdf (3 ml) adtunk bpzzá, és a keverékei 15 peréig szMjaböittérsékiemn kevertük. Ezután a keverékei: 30 tbi vízzel jpgttmtuk és etii-aisg^mi (5Ö: m|: ejdrakáltak, A szerves: réteget náttlma-sajl» felett: megszárttetiuk, szíídOk és: OepájotttÉ:. A visszamaradd agyagot gyors tsszlopkromagráSava! tisztítottuk (10-80¾¾ etil-aeelái/heptáa), Így 80 ;pg (71%) elm szerinti vegyttjetst kaptnsk Metszd ö!a| femépbaa rBSí (Miff) 300,5; :H MMR (400; MHz, CD€k, A): 7,38 (s, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 5 H), 5,11 (s, 2 H), 3,48 (t,./ - 5,8Hz, 4H), 2,71 (s, 5 H), 2,57 is, 2 H), 1,57-1/6 ;r·)., § H), 1,4? · 1.59 <m. 4 H) 6. Lépési 2-íere-bu#1-4,6-8 Ihkfrospire|Í8d8Kd-5,4''pip«ridiuj-7<2H}~08 hklrckíoridsé Bénzi 1 -2-Seré-bittil ~7-iiXí>'2,4,6>74símldslm&pp^[jndaz;ol'§í4,*pipmdj«J> 1 /vL&fboxiiátöí: (441 mg, 1, t2 mmcú) oMtmaak, metaíote (IS tol): és «píéidupj-Ssröííákgl (21? sas&fé (elvitt paMdhumsalíSO eig, 10% Pd, 58% U2Q) A i(«?^óő^g|eí 2 6rá| g:M^toérséklet#;;kiev^fc ezután a katafczáton szűréssel eltávolítóitok. A sz-őrtetet csökkenied: í>yómásött: bepároltuk. A képződött szitudén szikiid anyagot ettl-acetátban (20 ml) felvettük és 0,5 mol/S-es dietil-éteres HC1 oldattal (1 ml) kezeltük. A keveréket 50 percig kevertük és csökkentett nyoittásőn bepárekuk. A képződött szinteke szilárd anyagot képtárnál (20 ml.) eidörgöhük, igy 265 mg (W%) ck&jmsrmi vegyületet kaptunk szittttdeo szilárd anyag iorottpbm -LSI (M->%) 262,1; 41 NMR 1400 Mik, CO::OD, 6): 7,74 (s, 1 H), 3,20 (t,,/ -6,1 Hz, 4 H), 2. B8 (s, 2 H), 2,64 (s, 2 Η), ! .67 ·· 1,91 (m, 4 H), 1,55 - 1.63 (itt, 9 H>. 3. léözittmnékÍ Az alább bem itt adott 2-(bkikio[ L1.1 |p«KiaH-L4l}44i-4ihidmspiro|5ii<la>:ol--5.4f·· -glpendin)~7(2MKntt a következők szériát állítottak elő:

1, Lépés: íliAerc~b«dlil"!-(bkikitt|3,L4'|:pe«fasi-14ii)bidtísz5i3~l,2-dikarbeÍXiSát

1 Les 2-syakd lombikban, amely egy adagold tölcsérrel, gázbemeitettel és iíöttiérővel; volt ellátva, tr!szö,2,6,6~teíK3ttsei)l-'3,5-^píásdlöísöto3mattgáb0!i'>af (28$ mg, 0M0 trartoi) 2-propaholbdn (18# :tti> oldottunk, Az oldatét nitrogén alatt -i5cC'-ra ísitöttttk. Öt-íetk^itty^ttóodikarboxíláíot (8,11 g, 34,5 rmoot) és íddtszliánf (2,9 tök 23 ttíroel) oldsttttlok dlklértoetátibatt (108 ml), és ezt a képttMött oaracssárga oldattá 18 perc alatt cseppenkém hozzáadtuk a férni lehűtött oldathoz, közben a belső bömétsékleíet körölbelüi -HLC-on tartottak, A reakelékeverékbéz; egy adagban -15';€-ort |l .l,ÍJpropelÍátt poémái or the American Chemical: Society, 123(15). 3484-3492 (2001): (58 mi, 23 mmol, 0,46 mol/i pentánban) oldatát adtunk. A reakciőeíegyet --!J Ag-ps 38 percig kevertük; A hideg flttdoí eltávoliottüfe, a reatódelegyct szttbaMmérsékíetre hagytuk melegedni és 4 órán át keverU'k A seakdédegyet bepárekuk és gyors oszlopkromatográllávai tisztítottuk (3-28% á#acstátheptán). így kíputt a 0m skéfittít végytitetttt (6,53: g, 93%) átlátszd ólai lomhában, amely állás közben megszilárdult. -LSI (M-l í) 297,4; }H NMR <400 MHz, CDCi;., 6): 6,26 (br. s„ 1H), 2,3? (s, IFI), 2,02 (s, 6(1), 1:,451 (s, 1SFI). 2. Lépés: bkiktof 1.1.1 fpeotan-1 -libái razin-kidrtrkttmd

Dttt8rc^t!ttLl.(bleíkíO|l.!.!)peötátt-l-tl)hldrazin-:í:52'-dlkaÍhosilát (6,33 g, 21,4 mmol) etil-aceíaífean: (28 ml) készük oldalához 1,4-dloxános 4 N sösav oldatot <53,5 ml, 214 tmrtoi) adtunk. A reakc idevegye; szitttáhbmcfsckleteo IS érán át kevertük. A reakciőeíegyet bepároltak, és a szilárd anyagot fegptánnal sidikgöftOk, így kaptuk a eím szériád; vegyüktet (3,24 & 39%) Mér szilárd anyag formájában. :H NMR (400 MHz, »MSi>d4, 3): 2,42 {s, i H), i >80 (s, 4 f i). X Lépést -l’-karíjsixMfe

A éfe szerisíi 4?efpíé&t MiiáteiiMfe pdkfe. K5. lépesében: krisertsístei attalSg eljárással áliRntiak eiö a 2. iépesba biciku>[ k 1.1 Ipeatan- Hiliúdrazkritdrokiorks alkalmazásával: rESl {M*H> 406,1; :H NME (400 MHz, CIXÜj, §): W * 7,36 (m, 5 H), 7,2? (s, 1 H), 5,10 (s,2 H), 3,44 - 3,50 ím, 4 H). 2,70 <s; 2 íí). 2,62 & 1 m 256 {s, 2 Μ 2,37 & 4 B), 1,53 |d, ,/- 2,5 Hz, 4M|, 4. Lépési 2AfeieikkfÍHvl|p««taK>-Oil)^#-0[iL^rösprr6ptó»z^LS,4-ρΐρ«η4Ρ5|-7{2Η)~«8; Beí!dL2~()ricikfo[Klri7peRiau-ri4:i)-7:.-öx0-2,4,6/Lfeít;risdroNp?ro[indazói“5,4'.piperid!s]Hkkáíb£()íil|t (139 mg. 0,37 áunöl) etií-seeíálbaK;(10 ml) készüli oldsuahoz I0(>* szénre télvín palládiummal (í s'ígtés Lj»g-tikilkiph&sán- li4-diésí (Ö,i ml, 0,9 mmol) adtunk. A reakdoekgud 80°€··»>ο isekgkenük és 2 órést áí tevérlük. A Teakciéekkvei szebdrómérsékkire bÜtOnök és Celúe-n sziirlííR, A Szilrkieí bepilmlva kapuik a eim szerinti Xegyükkí 008 m ö]j37 formájában. -+ES1' (MHÍ) 272,4; *11 HMR (400 MHz, CHOj, S): 7,26 0, f 11), 2,12 (dp, ,/- 4,63,4,49¾ 4 H.); 2,69 (s, 2 H), 2,60 (s, I H), 2,56 (s, 2 1¾ 2,3# (s, é tí% 1,47 -1,53 (m,4 II).

4, IMReríséte A* alább bemutaíoií i-tsr^bisliL4,64ll5Mdr6spzPiia0axöLS^’'psprym)~7(ll*H -sala Mvelkezdk szénái áiilíutok *fe

I fép&Si ÍNSsá&W (L(|áfmérilamía«)mí4ilén)^0sb43-azaspt^5vS}ö afe^7'é«-3^r&sxilá i

g$n?V|„,^oxo4.azasp5K455!undec-7-ésOAarböX}Íáíot éí5,2 g, 51 mmal) Mdoinnk tolunlhen (s80 mi) és <22>2 & 27 iBöíöl3 adf:tínk h0^á- A «akcióelegyet visszafoíy&m ináé dán

MmOtsk S órán át .rm#*»** 4& egy %mkto m 4 rcakaoobtawi

vákuumban ka^íül 8 m 'mmi *Ám |M*1) 354,6; hi RMR (400 MHz. CDC6: «; 7,49 (s,! H), 7.28- 7,40 i?n, 5 B), 6,59 (4,./- 10,16 Hz, i Hf>, 6,0i (d,./-9,9? Hz, 1 H),

Svl3 <s. 2 H), 3,52 - 3,66 Hs, 2 H), 3,39 - 3,52 (m, 2 H), 3,0? (s, 6 H), 2,74 ts, 2 H), 1,58 - 1,73 C?n. 2 H), í ,41* 1,5S (m, 2 Hi 2, Lépés: AkarfeoxSai

¢59,2 g, 167 minél) oldottunk eíanoib&o (833 ml). Az oldalhoz eceísavst (20 ml, 345 romol) és í«rc^b«ísífeídí-ö2an-ll>Mfejcfesíide>? (29J n, 234 romolj áteiv. A reakcióelegyet visxz.aíoSyaté hűié alatt: forraltuk ! órán át. A reakcióelegyet szxsbahömérsékletre hötötrük és tm^MáW; dlsp bemroMnk, (3p>rs esxiopktpmátógrállávai tísAltottuk (20-40% eti-ácetát/hepíáni, így kapík á «te szermt! vágyóiét (50 g. 79%) halványsárga sxiárd anyag forma-ában. -ESI iMH-0 380,5; !H NMR 6400 MHz, CDCb% 7,26 - 7,40 (ni, 5 fi), 7,1? (s, I H), 6,66 (d,</-9,05: Hz, 1 El 5,77 (d, J ~ 10,í5 8$- í 115J2 (s, 2 H), 3,38 -3,64 ^4¾ 2,58 is, 2 Η), 1,60 &, 12H), t,S6 (br. s,.,: ί H). 3, Lépés: bg»:záLÉ6fe^^6l4«'re-bBÍ;Ík7~ydí^xl-Í;.*4^7^tetááiMfm|ílreJ^iáa^^S#-j>'^endí8{-3[9 -karboxiiéf

Bero:il"l'jO!i>'b«til"l,4-áifiiiarsp:rv>SáKlaz.ob5,4'-pipe:frklio|-'l,4;arlKtsiíátot (SO g, I32 ninioi} okiotkmk istíáfeiiílf&oloOóO (I t}. Á teakci«keve«?khex M^§mzvk4tM0M ξΜ0 g, 138 mmá$ és -vízét (230 ml) adkmR. A feíáleióeisgyef I érán át szotPidinérsékleteTs kevertük. A teakslókevereket eíll-seetát és víz között megosztottuk. A fázisokat elválasztottuk, és a szerves taxist kétszer vízzel és egyszer telített vizes nálrionv -kiorid-oidattal mostak. A szerves fázist magnézium-szulfát lesett niegszAritottnk, szűrtük. és vákuumban bepároltuk. A visszamaradd anyagot dldil -éterMI kristályosítottak, igy kaptok a dm szerűm vegyületet (60,7 g, 07)6) krémszínű szilárd anyag formájában. tüSI (M iit) 476,5; !H NMR (4(H) MHz, CDC'l·,. 6): 7,28 * 7,36 (m, 5 H), 7,27 (s, I K), 5,23 (t, J;·· 4,68 Hz, I II). 5,12 (s, 2 Hf, 4,24 tel,./ : 4,40 Hz, I H), 3,8? (br. s., 2 H), 3,-2 (br.. s„ 2M3,2,79 (cl,,/~ MM Hz, 31¾ 2.50 (d, J - 13,:8¾ Hz, 2 H), 1,95 |br,I i|l 4,66 (S, I í il), »,, 1 H). 4, Lépés:: be«zil-6-6íésí!-l· terc-t?«tiL?Hm)'1,4,6,7-tetrahklrospiro|í?ttlaz.el-5,4:-ptpendm|'r--karbtmiáí

ÍenzlÍ'6-br6m'-l4ere-butll'74iidí-ogt-!,4J,?4etrahidi\!spii'oilndaztdrS,:4!>-píprjds5í]-r--k5trbessMts>t (37,9 g, (22 merni) öldMypk avetonhan (1 1) és jeges filrdllöen Ő,:'C~ra kötötték. Az oldathoz ionos reagenst (122 mi) adtunk pillion, E. Tetrahedron Lettem, 46, 1091--1094 (2004)j. A jeges íördbt eitávoOtotaik, és a

teakeiódegyet: ^-oMteárs^deb® hagytak melegedd és 45 percig keverek, Telített vizes oátrímrt^íkirffeoaét oldatot adkttA Itozza, őrsig & iázíépddés megszdrséséíg, és amíg a kémbstas sem érte «I a;pí3 7 értéket, A: k$pt$é$i keveréket Céitet»1 tdkeíeu szűrőik és etif-seetátíal obikeddk, A sgörlet: réisgeket tdválaszkkA, és a vizes réteset etyaéetátial ekttpháiak. Az dspepídít szerves exírakkttookaí vízzel kétszer és telített vizes sátrlerp-kkirié'öyattal egyszer mostök, «t§gnéz»um--s/ulföí felett megszáriioftak, szűrtök és bsptrotek. A visszamaradó aPyágöt MSöetákbeptáp degybd! krlspyesllsttek, így kaptok a idré szerit»! végyiileteí <S%$.gí: S7%), -t-ESI MMR.(4P MHz, €D€b., é): 7.32 (d,,/- 938 Hz, 6 1Π, 5,11 (¾¾¾ 4,24 (a, I H), 338 · 534 (m, 2 H},3,16 -3.41 (m, 2 H}, 2,67-2,9! (m, 2 11), 1,80 (br. s., I H), 1,61 - 1.76 (m, 11 H), 1,52 - 1,61 (at, 1 114. 5. Lépést bcg«lk.ív.tefe'l55ri5S-7-öK®~l,4,6J"tetmhtárss|slr<spJiáazol“5, >f--íMgeiridi«|-I:*-^»rlM>:¥Ííát

I4erc4m0!-7~oxo-14A^AelrakMtxtspItAllBdazöt-Sy’^iperldlalsiye^teííMt (30,4 g, 106 mmd.) te^ydrölltrsöíspr #00 }®l) készöli oldatához telitek vizes (680 ml) és eldcport (20,# g, 019 ttsotol? adbmk. A («aktíséeiegyei szt^aMfttésIkleten keveriükct) percig. A re&keíeksverékef CeíitsINt szűrőik A szőriét fázisait d válasMidg; és a szerves tézist vízzel és telítek vizes tiátriimokloridsoldatiai mostak. A szerves fázisokat magpágtep^Illi ídett megszárftotíak, szitták és bspárölmk, így habot kapttotk. A Mik egyszer etílmcetMéptáít efeggyel és egyszer Itsriiétérréí eiddrgdffil, így kaptok a dió szérmti vegyűietét (40,4 g, 96%) teltér szilárd atsyag toOOSjdlad, A£$í 084^44) 396,5; !Η 14ME. |4Ö0 MHz, CD€k, 6?: 7,24- 7.30 (m, 6 H), 5,11 is, 2 H), 336 ·· 3,61 (m, 4 H), 2,74 (a. 2 Hj, 334 (s, 3 Hy L64 #,:93^1:3.1. (60 s„ 4141, 6. tépés: l -tare-tHift.t-4J6"díitidr<.>splrop»dsz<d-5,4:-p5peridlt5|-7i' fH)-<srt

Benzil-l4ei«“b»tM^öXörI.!4:^)7Aetralíidtxsspiralssdaz(5Í--5,4í-f(!priÉK.|-:rrfcaíb0^l:ÍSiii· (46,6 g, 1.18 mmí|: etaselbao (730 tol) készült oldatát 1#% szénre ibivití palládístohoz (9,4 gj adtuk, liibsz: a keverékhez l-metii .*:M~ctkloh«xad>‘ém (90 ml; 769 mrnty adtuuk. A reakdóelegyet vísszafolyaSA: Mltő alatt 'MMm kevertük 3: érért át, A reakcióelegyet szobidíéiítérséklötra: MiOitök és CMItc<4>--u szűrtök. A azörletai: vákaamb&p bepárolva szütke szilárd anyagot kaptask. A szilárd anyagot etil-scetáthaa (158 tPi) :oldottuk, és e&bez tsz oldathoz 4 xool71-es .í,4~eü»xános sósav-oldatot (35 tol) adtunk. A kepzOdött csapadékot szűréssel OsszsgyöjtSOök: es yákuamban megszMiAŐik,, így képíak, a dm szerinti vegyüíetéi (34 g, 973¾ fehér szilárd söyag, fermápbau. t ESI (MrfO 301:3: %HUM (408 MHz, CD:!OiA 8); 7,34 (s, 1 H) 3,12 - :3,35 (m, 4 HJ 2,90 (s, 2 HJ 2J0 #, 2 H) 1,67 * 1,85 (ót, 4 H) ; .62 is, 9 H). S. Köztiíertoék: Az alább bem ólat ott 1 Abkdkkd 1.1,1 Ipeattio-l-tlPés'Aíbbídrospiroliad&zol· .5,4'-· -pipmdl6!'3(l!!:E6i5-lddrok(drÍdd * következük szerlsd álilkkfuk dd:

:í. diósai-S-í>^**»1 ''l^^'SÉ^rfeis^Hát

B<mAkO-c-\o\3-aztrcp!rü(5.5)to-a1et>?'em-3~karheMlát (.543 osg, 1.81 omml) toiuoibao 0.5 rt-j'f készül; oldatához tns^dtmefiiamino)roetá«t <0,4? ml, .3,7 mmol) adtunk. Λ reakciókeveréket 4 órán át visszafolyt# hiiíö alatt forraltuk és kevertük. A rcakdókeverékeí szobahőmérsékletre hütöttük, erií-aeetáítal (50 ml) ligttottok és vízzel: (50 ml) mostak, A szerves? réteget .a&fetom-msifát feléi mégszádioítnk, szórtok es Impárcdíak. Á képződöd: sárga -olajat iieollxm (15 mi) felvettük, és ' telkbfL.Í. l-jjpenten·· Btlhidrazut·· drldroklmsdos (3:16 :mg, i,Rí mmol) «dtoik Irozzá. A kmrcréket 18 óráé át vlsszafotysíó hM> alaü forraltuk és levertük. A rcakeiőkev^rékei sKokal?feérfcl«íí« Itíiőlíök, dtl-aseiádaí (50 ml) Mglíoítok és vízzel (50 ml) és 1 mokRes ww: eifeomsavrcidaist (50 ml) mostok. A .szerves rétegei oatomm-szolfáí felei megpásifeiak, szfetakés impkreltok- Gyors ssKlopkromato^sMval tlsztitvaS rcglolzomer terméket kaptunk.

Beozikí Afefelkioi I. LI]peomn-lAI)0,4-díiMdíXBiOro(iad8ZoSA.4'-píperi<!iojO,Aarbox:dái (365 mg, 52%): · ΛΡΟί (M+H) 300,5; 5B NMR (4U0 MBs, OOCi.,. β): 7,33 - 7,56 (η;, 5 H), 7,33 Ο, ι II), 6,5 ί (d. 7 « 10,1 Η?, I Η% m 61./ - Ο.Ο Η*, ί Η), 5,12 (s, 2 Β)., 3.42 - 3,59 (m, 4 Η), 2,59 (s., 3 II), 2,35 (s, 6 If), 1,43 -1,68 00,4 Β ).

Beszil-GAhfcíktoí IΛ J: jpenian-· 1 '-Aarbox] lát (85 mg, 12%>: *Am (Mm 390,5: % KMR (400 Mttz, CDC\h 6): 7, 33 - 1M (m, 53¾ 7M (tl./- 0,¾ 1¾ 11% 6,56 <d, J - 10,0 Hz, I M), 5,91 (4, i - 10,01¾ I If), 5,12 :{s9 21¾ 3,40 - 3,62 (os, 4 H), 2,57 (s, 3 If), 2,26 (s, 6 % 1,41: -1,63 (os, 4 K). 2. Lépés; OeozMAOi^yoll.fvllpes^i^iG^rtoixo-f.A^AetraRIOr^spIrollitoazel-SA'-pjpridia}-•·Γ· kar box dal

(340 mg, 0,87 mmol) KI arányi l^alridrotdrárf; viz éfegyben (10 ml) készölt (155: mg, 0,8? mmol) adtunk, A makeídkeverékei: szóbsbömérsékleíso 4$ percig kevertok, Á makdékeverékst etil-· -aeefeiaí (50 mi) ligjfedök,: 0,5 B vises öiirtomdildtexId-eMaoal (25 ml) és feliéi vizes m»sp4feszoÍlt--oldattal (25 ml) mostuk. A szerves fetept Oátrmot^zollli felei iitogszáBítotok, szartok és bepéfoliök, A képződöd olajat. dlklormetánOsn (5 ml) felveitök és aktivált 4 A feöfektoaszitávÉ; (500 mg) és l!é8^^Íto«tisÓaluto>-pemats^isi| (16 mg, 0,04 mofel) kezetek, A mm&smtöt n-mmmrMh^-oxidM (243: mg, 1,75 mmol) acetomírllőtm (5 ml) keze ltok. A reakeiokeverékel szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük. A. raakdökeverékeí Celde-o szűrtök és a szdrlsfei Ijgpároliík, A visszamaradó isyggot gyors oszlopkromugmllával tisztítottuk; (7-60% eídmeeiát/hepíáu), így átlátszó olajat kaprunk. Az olajat ieiraydroOírásdlsn (5 ml) felvettük, és fekteti vixes immmmuimklorid-oidaUaS (5 mk és dnkpore&l (ϊ ? 5 xng, 2,62 íresok keceli ük, A keveréke- sxxdmhömérsék leien 30 percig kevertük. A reakdékeveréke! vízzel (50 ipi) bígliöimk é« x 38 ml). exirakáltuk, Α» összetimüp: szerves rétsiyjkét sós vízzel zaosíxfk, náiritmr· szálfái feléit toegszáriíot-uk, szenük és imptütek, öSKlöpkrofa^gfáflával tisztítottuk (7-60% etil--aceiáí/hepíán), Igv kapuik a cím szerinti vegyüleíet (548 mg, 42%) fehér szilárd anyag tornaijában. *H NMR (400 MHz, m 7.MMM mlo g 214),,3,51 (m, 4 B), 2,75 (s, 2 B), 2,59 (s, 111),2,54(5,2 H), 2,41 (s, 6 H >, 1,56 (m, 4 íí). 3» Lépést {-{bidkloj íkLílpsssíísu-í-slH^-diyílrospsroIbsdszoHS^'-plperidiKl-^pH)-»»--hidroklorid á cm smMi vegyítietet a 4, köztifermék plda 6> lépésében ismertetettel analóg eljárással állítottuk esd. &, Küziitemék: Az alább bemafaiöti 3-karbaíii!i5d-íH.'ináii:z«l á-kaTlHmsaval a kővetkezők szerűit alMksttak <46:

L Lépés; metiblHAadazuLb-líarfeösllál:

IH-mdazel-ó'karbonsav (3,ÜÖ g, 18,5 nmük) Ν,Ν-dimetUfonnamidba» (46 ml) készüli oldatához üáttium-karNmáto; (2,09 g, 19,4 mn«o%. »>«j4 «s^penkétó jódmeítt: $2,Ψ$· g» 1,21 ml, 1%4 mmöl) adnunk. A. keveréket azssbabOmérsckteles egy elszaMir ál kírvestük. A. keverékei leiig telket uaíiram-btkarbmsáimtdaiba öntöttük és eíli-aeetáital háromszor eMmhííiisk. Az fezeőrtibíí szerves rétegeket sós vizáéi mostuk, náiriam--szuliái teleti toegszáriteiíuk, szűrtük és vákmmtbars bepároltak. így barna öiajst kaprok; A vissmmatpö anyagot gyors ssszlppkrösnagráflával: tipliottuk (12-11)0% eíii-aoetákhejkák)., így gséilB Bdadazol-#· •'karboxiláiot kaptunk sárga szilárd anyag iormájákp} (2,95 g,.90%). *14 NMR (4(85 Miig, CÍÖC|;5, Ó): 10,4(1 (br, s„ 1 H). 8,2b is, 1 B), 8,0 (s, 1 H), 7,84 (d,,/-8,4 Hz, 1 14), 7,79 (d, J-8,4 Hz, { H), 3,96 (s, 3 H). 2, Mgés; meld-d-jéd-lH-'mdírzoLb-karböxiíáf

Metíi-1 (l^dazökő-karboxilát (863 ing, 4,91 marói) M,Nyimetiiibm>amidban (12 mi) készük oldatához káiimndddroxiddí (840 íag,: 1,05 ómtól), majjtf jödöt (1,54 g, 3,9 tmnol) ádíonk. A keverékei szobahőmérséklete 3 órán ál kevertük. NátriumdiiszdfáM (30 ml 5%-os vizes) adtunk hozzá, és a keveréket pkaeeiáíiai kétszer extrabáltidc. Az Osszeöutött szerves rétegeket sós vízzel mostak, nátriam-szpllat léiéit megszáritottyk, szűrőik és: vákuumban bepároltak, A visszamaradó anyagot gyors os^oplaojpatográtMval tisztítottuk (5-65νΛ etü-acetátdtesmm). Így meííl-sJóéHHdödazolPfe kagitmk szlateleft szilárd anyag formájában (U6 g, 780¾). 'H NMR (400 .MHz, I>MSO-d*, Üt: !3,84(s, 1 íí), 8,13 (s, I H), 7.72 (d,,/ - 3. Lépés:: metlKWiano- 1 H4ndaz<>I4s--karhöidlá?

Ms!i”3“Íód- !ll~máa^o^6'teboxl3át |33^ g, $*S mmol), emkpor <4Q0 mg, 411 mmM% «irsk^danld <2,0 g, :17,8 mbí!5% fi, diklbmtetársnaí alkotod kompiévá <1,15 g, 1,41 mmdt) és mzClHoiild <t#0 g, %M mmol) d|í«étiIaeednMdfcaíí (55 Μ) készült keverékét: 15 percig ásbuborékoiiammk nitrogénnel. A keverékei 520;:€-on 15 órán át keverink. A reakmókeverékei lehűiftitük, ebi·· msötÉkf PSÖ sb:l> kigifcstlpk,: CeilteAi iszüitük és eílÁsémálüü (lÖO its]) öblítettük. A s^klelksxAOÖ ml telített dzes mtmrómmmkkn5d--oidstoí és koncentrált &í?mtórtkíiü-4idroxidőt adta# (eibálliíása: •drídmxidbos aa^i5ósiam-:klo?l:d lelkeli esess oldalát adagbitak pH 8 eléréséig). A keveréket 1: órán át kevertük, (szarán a rétegeket elválasztottak. A szerves réteget vízzel M sós vízzel mostak, nátnarmszalíát feleit megsxárfíöítek, s&Mtök -és -vátasatosa* bspsroltak. A visszamaradó anyaghoz metanolt (40 ml) adtunk, és a keveréket egy áj szakán át iísvertik. A keveréket Jeszüstük, és & szilárd anyagot vákaamban megszMíottuk, így amblA-dano- i H-indazobő-'k&íboxiláíoí kaptunk esorszfoü szilárd anyag formásában (1 ..47 g, /355). *H AMR (400 MHz. DMSO#, 3): i 3,40 (b*. s., i H), 8.25 (a, I B), '7,94 (d, ./~8.6 Hr. I H). 7,83 (d../» 8,4 Hz, ! H), 3,8« (s, 3 H). 41 Jpésí .Lkm-bamoH-f H4náazo1-6-karho«$&v

Metilp^sisRO'· I H-fodazol-6-karbcJcilát (254 mg, t,2é írsmol:} metanolban (12 míykészOk Pldaláte Ö^Cb -ö.n kaxbamid-hidtogén-pvroxld (i .22 g, 12,6 mmol) nátrinm-hidroxidbao készülrhiideg oldatát (12,0 mi 1 moí/i vizes óidat, 12,b mmol) adtak. A ,sárgá oldatot SBobabAinérsékiete egy éjszakán ál kevertük. A keveréket vákaumban bepároivs eiíávofitötmk a metanolt A visszamaradd anyag kémhatását 1 H sössvmidattaí pH ~A értékre beállítottuk. Csapadék képződéit A 'keveréket ieszSrtilk és a szilárd anyagot raegszárstotmk, %v s-karbamoiH H-'indpol-O'lprkemsaval kaptunk barna szilárd anyag formájában (82 mg, 32%). 1H NMR (400 Ml Íz, OMSO-<L. el: 13.84 is. ! Hl, 13,04 <br. s., 1 H), 8,20 td, J~«,4 fis, 1 11), SJA - t,M (m, 1 11), 7,77)#, s.. 1 H},7,74idd../·· 8,6, M Hz, 1 H),7,38(br.s,, i H). 7. KAztlterjnék: Az AlAbb bemutatott d-karbamniLIM-iiukd-b-karbonsavat a következők szerint állítottuk HA;

I, Lépés; 3-elano~ I MAatlsl-O'-karfeansav-etsJ'-esztei·

Egy 500 ml-es (havtonibifehim AAtrdm^lll-útsdoi'3Aa:rboaíiri (328 spg, E4S mmol) etaaplban (5 ml) paíiádnanHi) dlklórmeiánnsi alkotod komplexét (242 mm 0.29? mmol) adtuk. A reakcióedényt aiirogéond áibuherékoíAtk és hámmszor légteleohsítük, map 30 pi széit-rsonoxiddai ra^iíSttÖk.. A Tpá^kperéi^ 79*C“öü meiéglslthfc, közben as edénybe?; a nyomás 45 pss értékre emslkédéií. A re&keiókevsréksi 79*€-on 24 őrso át kevertük. A reakcsékeveréket szobahOtsdsekleire MtdrtOk, A keveréket Cdhe-n szűrtük és sianolkd öbííkiítkk. A szMeíeí esokkenéett nyomásost bepáegkpk % diklta-síámm Idgítotiük, A szilárd anyagokat leszűrtük, és a szüdeteí bepároituk. A vissznínarsdó anyagot gyors oszkipkromagrá fiával SiszUíotink (20-89% etil-aeotái/hepláp), így 3< tanod Ι{Αί50ίχ1”6Α«Γθοηχδν-«ίίΚ%?Ιοπ (1-4-2 ing, 45%) kaptánk, -AKI (M-H) 213,4; !H NMR (m. *11% MCMk, 12,50 (hr. S,, I H), 8,45 (s, 1 %8,i.C(s, 1 M), 7,82 (dd, ΑΒΑ, 1.4 Hz, I H;. 7,73 <d: ,/-8,4 Hz, 3 ki), 4,32 %7-7,0 Hz, 2 H), 1,33 <t,7- 7,0 Íz, 3 H>. 2, Lépás; 3-k3rhafi;:(5íi-4H'*Otdok6-iaisi>onsa.s d-Csano-iH-'HidokdÁárboasáv-sOlPszter (!-0ö mg, 1,4 mmol) msíatsoibsu: (1,12 ml) készük: szaszgenziepi 0öC-oá karbamsd-bidmgdn-perox td (453 mg, 4,57 tmooi) 2,5 utöi/bes náisttimHriámxp-tddáíbao: készült oldatához (LI2 ml, %$$ mmol) adtak. A s/nsz.peoziói szobahömétsékSt®* hagyták melegedi;; és egy·: éiszítkáo át kevertük. A reakdóek'gysf csökkenlet? nyomáson hepároituk, Vizet adtek hozzá, ás az oldatot 3 N vizes sósav-oklat-ai pH 2 értékig savanyítottuk. Csapadék képződbe. A reakciókeveréket ! percig sA>ba!íötüérsék1et«a: kevertük,; map; sxűriük, ;gy naranessziigi szilárd anyagot kaptunk. Még adtunk Hozzá karhsmid-bid!mgén'peroxidots(453 mg) 2,:5 mpj/kes »árrhm;-bidioxid'ü1d;ubao, továbbá: metánok adSmtk: hozzá, # a keveréket 2 órán át kevertük, A makejóélegyei bepároitak, vízzel higtoPuk, pél 3ig savanykodsk és sziirtOk, A sziláid: anyagot vízzel és hepi&pal otdsluk és vákuum kemencéden szántottuk, így o-kaztenoíl-lH-dodöi-b-kai&oosíívai kaptunk, sasifeá anyag fbianáíáfeíto (65,5 mg, 79%). -EBI (M~i> 293,1; ’lí biMR (490 MHz, DMSCHL ó): 12,43 (bt. s.. I H). 11,78 (br, s„ i H). 8,83 id, 7- 1,6 Hz, í H), 9,09 (d, 7-2,9 Hz, 3 H), 7,7:3 (dd,7-B,6, 1,8 Hz, 1 H),7.51 (br. s., 3 (.1), 7.45 (d, 7 - 8,4 Hz, i H), 6,89 (br. s., 3 1.1). S, Küztiiermék; Az alább bemutatott 3-3κϊγ1>οοη»Ι-ΙH-indazoS-S-fearboissavat a kővetkezők szerint állítottuk elő;

I, Upés; rss<di3-3-<da?io-il3-bMlazot-5-li5$irboxdát

Egy 1 l-es: gdmblöipblkfeati bsszesníöitiink s®<ítsK3'r|^"Ϊ íí^öSÍÖíiaoi'-^í^rfeöxíiiH’öt g, IDS mmol), cmk-cianídot (29,0 g,. 373 nimoi}, eliÉpOrt (4,95 g, 61,9 imsol), f3,1^fetSKÍmo;)iferrocéri|-•^Ík1ófpaMdmm(i) ágsIÉJipiöHd! alkotok:: komplexéi 02 g, 1 Síimtől) és réz(íHodidóí (19,7 ¾ 703 mmoll K,H“dlmeíi!acetam3doi: (389 ml)· adtunk hozzád és a reskcidkeveréketmílrogéride!: 18 percig átbuhoréköltatttmk. A rő&keióekgyei l20°C~on 1 órán át melegítettük. A reakeioefegyét szöláfeikpérsékletfe MidííSk, ás etil--cscetánal (1 i) hígítottuk és 28 percig hagytuk keveredni. A 0<É%tOft®íOn sziiAllk és 590 ml eill-aeetánal Öblítettük. A szürletet telheti aHHtiónlum-klotí44ÍáaásöK és koncetíiTáh ammdnlmn-iídrokldhoZ (2 I): náluk (sldádkása során. «jitöHium^ldttsxkkít stlomk «mmMtw-klöríá telSeK vizes oldásához pH 8

eléíésáisb ás a kétfessé eíiöseíi: 1 éráé át. 4 k#pxő#i to»k#á* li* Cd ke töltete» teríök, A Táistest elváiásztótak, # a vizes ílálegel még kétszd: etib^ptal $,1 1) etótótóak, és & kapott őmrézsöt minden alkalommal Ce&a-R azúrtök. Az össztóraöit szerves rétegekéi vízzel (3 k 900 mites sós. vízzel (900 ml) sxisUsk, nátrium-szulfát felest me^záritoiüt szőttük es bspároiíak. A rptó termékhez metanolt (1IX> tó!) adsssik, és a keveréket 20 percig kevertük; Á képződött cs?fa<|ékptj:to|^8k':# metanollal (10 ml) mostok. A stórletet bepárolva kapok a emt szertói vegyötóál (1:3(2 g, 63%) szilárd anyag fbmá}ábám -ESI (M-H) 200¾ ÓI HME:(400 «Íz, OMSQtó* 6): M3 * MS<ng 1 «4 Φ W,6te 1 H% 7,05 (dd, te 8,9, m Óz, I H), 3,88 tó 3 H). 2. tépés; 3-tefemöfM HAadazokS-karbostsav ^a^ias^iH-W^pi-'S'-k^boxiMt (50,0 g, 249mmol) metanolte íl 1) késtóit szuszpenztóát fítte era bÉbitük. Cseppertkéní kstibsmixl-mifEtifdo-pemscid (241 g, 2,49 mól) náhiimréddíxtódtódatban (· ! 2.5 N) ás vízben (100 ml) Mazöl: oldatát adtak hozzá, közte a belső ItóxtérsékláitólStó· ólait tartóte 4» ádágolix befejeződésekor a jeges iVcrdöt eltávolítóink, és a rteciőkeveréke? szobahőmérsékleten 16 őrén át hagylak kevestónl. HP1.C eljárással kis mermyiségií dreagátólan kiindulási tóyág jelenlétét észleltük. Λ rotóeiökeverékeí 15H€tó hötóifk és részletekben tótok még hozzá karfeapsá-ÍÉfrsg^pemxiáot (50 g). ErOléfe tóborékolást észleltek. A seakeiékeverékel további 2 órán át hagytok keveredni. A. nyers reakdöfcevsréksl leszártfök, a §ele»lévőr szilárd: anyagokat eltávolítótok, ás a szarkáét: a metanol eltávolítása ééljáből feepátótakv á vistemazadö oldató: jeges fürdőn kMí&hitk ss eseppenkéot 6 M sósav -oldatot (420 tó) tetők kozza, ezzel a kétótatási: píí 4 értékre beáilitottxfk. Az oldató 36 percig keverlök^ a képződött: esetszító szilárd tópgöt szűréssel összegyditötrék és megszáritótuk, így 57,2 g nyers lámákét kaptok, A dyers termékhez acetonitrih (700 ml) és diklonnetánt (7ÖÖ ml) adtunk, és a keverékei: szoteltóérséktóen 1 árán át keverte. A szilárd sayagot szüréssél összegyojiötók, hl arányé aeeíoniuü : diklőrmetáa (400 ml) Heggyel mosták: ék nrégszáritotte, így kapták a: élőt szántó: vegyüteíst (39,5 g, 77%) esetszító szilárd áhpgkétó 4ES1 (Mail) 206,1:; ’Hmm (HMÉÖ-4, % 13,Ül tó 1 H), i2,8$íbr. s„ I H), 8,82 id../ - 0,3 Hz, 1 M), 7,93 fdd,./ -kJ, i.6 Hz, l: 11), 7,79 - 7,85 (m. 1 H), 7,64 (d, te 8,6 ik. 1 II), 7,44 (s, 1 II). 9, Köztitermék:. Az alább beat a látott 3-karl>ataolKlllápírrolö|3,2“lsl|>lr5dl»»6“kaábtmsavat a követ kezák szerint áiíitoítuk elő:

I- Eépés: 8)eíizsblll-p!rrökjp,2-h|pírídíK-tf-karbösiiát

iH^pte^S^lpidáíö^fe^sPsav (1,37 g, 8,45 totoöl) Í4,:Nrélmetiltómam}dda! (53 ml) Mszőll oldalához edZitekarboaaiet (2.:79 g, 8,56 mosol) és ixmzií-bromidot t í ,05 od, 8,64 otmol) adionk. A reaJsáiókeveréket szttbábősteseklelen Π Mm. át hagytak kevertek Tovább* eázíiamAarbotiÉol (500 alg, 1,54 romol) és beozlbbrosoidtst (0*186 ml, 1.-,53 mm&h} adtok hozzá, és: .a reaMökeveréket további 9 órán ál ícisge· etlbaa't&tal háromsnx extraháhuk Λ* összéidtíbí szerves rétegeket vízzel és sós Vízzel postáig. nátriwB-szuifát felen megszán tettük. törtök és- bepárohuk Ciyors oszlopkromatográfiával uszíitottuk !0-l00fi eíil-aceíás:/h(q>íá:i). így kapuik 3 dm szerinti vcgyiiletef (1,42 g, 67%). >191·* H) 253,3; '({ NMR (400 MHz, DMSO-4,6); 11,68 (br, s„ ! H}. 8,03 (d,,d; 2.0 Hu I Hi, 8,33 idd, 3- 2,0, 1,0 Hz, l H). ?$j (t, J~· $$ H:%. 1 H), 7,51 (m, 2 Hs. 7,4) (m, 3 H), 6.68 (ddd,./='- :U< 2,0, 1,0 Hz, 1 H), S,40 (>, 2 ti).

Benx!l-íI4-;p5iToId(3,2“b|piír!4fe~6”:karb«?iiláS: (§30 mg, 3,29 mmol) N.N-diomiilibmmmidhan (19 mi) késziiíl: 6;:C-ös öldatánoz WbrémA&MmiM mg, 3,42 íms^l· adíöiák* A-'^^.wereket fokozatosad: ss3bab6tn6fsákisn« Sotgyínk rnslegedm és egy feéívegih át kevertük. A Mi&dSkéVsréket etii-acdátl&l hígíioiídk: és egymás után telített vizes nátriimutioszulíát-ddaltai, telített vizes rátdum~bikarix>nái~ökiadai. viszel és sós vízzel mostok, .A szerves fázisokat nátrium-szollal föleit eamszárftmíak, száriak és bepároltok, Így kaptok a elm szerinti vegybieföl fi,Ok g,kvaimíaílyk sBS! (Ms· 1 (·Η) M36); :H NMR (400 MHz, 0MSO-<k, 6): 12*66 (br, s., í H), 6,99 út,./- M Hz, 1 B), 8,3?(d.J - 2,0 Hz, 1 B), 8,14 (d,J- 2,9 Hz, i H), 7,82(m, 2 B), 7,41 (m, 3 H), 5,41 (s, 2 B). 3. ÍJpésr 3-karham«iNÍfl"pförölöi3^~í>ÍpiHdí«~6· karböiisov A cím smriné vegydleleí a é. kMiermék példa 3-4. lépésében ismertetettel analóg eljárással ásbtotlok e(i> beas!k3-?zröffi”lH-pittolop}2"b|psr!dia-6-katbös:ilál alkalmazásával rESí (MBÍ) 286,2; SH MM& (408 MHz, lllMSCMk, S>: 12,76 $k..1 11), 8.82 %é, J™ 1.6 Hz, 1 B), 8,54 - 8,64 (m,: % M% 8J7 (br. s,,:), Bv 7,5.1 (br. s„ 1 H). tik födztslérmék: A* alább beosbtalblt 3-karbapoiH:líí"i5förofo|2,3fcb|ptridl8-5-k®rfeoasávat s következők szériát állítottak éli:

1, Hépés:

pseíil^Óá-tB^srroipp^blplrldlft'-S'karljexlIát (2,97 g, 14,0 tnmoi) N,.H-dlmeOiÍznnsrmdban (38 mi) kdszüS oldataim© k#som~karbön6iök(S,?9 g, 41,9 .romol) adtunk. Ezótán cseppenkeM)Mní (3,90 g, 15,4 mmol) adtank feozzá 34,N-día>atllinz8amldban (5:,0: ml), és a reakeiékevetéket szobahőmérsékleten 2 órán át kagylók keveredni. iznráb vizet (158 ni) adtunk a tPakdtdkóvprépjsz, ami Nátrium- -blszuiík (5,79 m 4Í,9 tömői) vízben (60 ml) készüli oldatát adtuk lassan imzzá, és a keveréket 1 órán át kagylók keveredni A képzSdM szilárd anyagot lesztríük és: váktmmb&n megszáritöibsk, így kaptuk a dm szertoHésyölétát Ο,Μ 75%%·*ΜΙ (MdH Üt *« MMR (4Ö0 Mm HMSÖ--4,% 12,53 #r. s., 1 Η), 3,74 ki,,/- 2,0 Hz. 5 BhA»S (4,2-2,0 Hz, 1 ft 3,&ΗΜ 1%3,S3 (sJÍ& 2, Lépés:

!^Sjy,:,3,jöd'-llj”pirre!ö|2i3'43]píí5d3(v-54a?4>03í!lSi: (700 rag, 2,32 nmm|) díklórmetáitbsn (Hl síi) és ($ Λ' kevéráléte ^J4^ifmpv^í^ü~mM (1,21 ni% φ$ 'mmí\ &&&& dMildiktomstátöt (íí0‘7 sng, 2,73 mmöl) és d'dinmtitotnrmpiridim (23 mg. 23 -n-noi) adnod. A reákbldkeverékd s/öfeanSbiékSéklokf· 16 dián át hagytuk keveredni A reakcióeiegyeí bepároituk és gyors os^lopkrööMögráfiáka! íiszíitiottuk: íM(|% etdmeetáduípián), így toptak a. dm szerinti vegyöiietei (760 mg, S25Í $úíM to>«g&to#átoH. +ÁPC1 (M-H> 403,3; {H NMR í4öö MHz, (SMSO-d*, S): 8,93 (4 </- 2,» l H), S,l6(d, ,/-2,0 Hz, í tí), %U is, 1 H), 3,91 (s, 3 :¾.. 2,59 (s, 9 H). 3iLépés: 3--karl)smosI-)M~pírröinp^3-b|pm5£Ís~SÍto:rP«nsasf A «te szertró' vegyüléíet a 6, köziiísrmék példa 3*9, lépésében smmHelelM anakég: afádssal pftoítak 1L K:6pt!Í«rsKél55 M alább bemutatott S-kartomojLimadöL^torbPssSvai a tov«íliö?J:k szgrssí álfómtak álé;

1, Lépés; Míe(sí4*kartomoí)~í?L58d«L^torböxisí

(2,5ö g, L|,4 mmol) íetrtopAjig'áobas (20 ml) készült oldatához i;i.kw^»S4H8t^»ít'0,?Ö,i, MM-mm® adtam A top szuszpeszlot 2 étoü át tovertök, patán ka^toájl sáStoópito^jliáM^Ulatot (2ö mi) «ÉÉ hozzá, 4 toverétoí 5 órás át kever: ük. A halványzöld szaszpettoét leszűrtök, vízzel és 5 ml metanollal mostuk és levegőn szárítottuk, Így kppmk a :ra«sti-2 -karbatnotl-1 H-mdol- S-karbojHíátöt (2,04 g, 82% t színtelen szilárd anyag 'tolnájában,1H NMR (4(10MHz, DMSOm g): 11,93 (hr, s., S H), 8,32 (d,7- i,2 Hz, ? H), 8,06 (br. s., 1 H), 7,79 Idd, J- 8,6. 1,6 Hz, I H}, 7,43(4,./-8,61¾ 1 H), 7,4 S (br. s., 1 11), 7,2? (s, 1 ?!}, 3,32 («, 3 K). 2. lépést 2-torbajn#rH-LiadoPS-karbensaa

Metji-S^kartomöiLlH^lpdpLI-kai'böxiíát (300 mg, 1,38 mmol) tmrtoídrofuránban (4,5 ss|j és dilénglskolbao (4.3 ml) készdlt sznszirenzlöiához kálmm-hldtoxldot i3,16 g, 56,4 mmol) adtunk. A keverékéit visszsMvsté: hald alatt Mmalítsk ás kevertük 2 érán át. A reakeiiSeleavet szobahömérsék létre hütöttnk és vízzel: higitoítuk. A (elr&hídromtast csökkoideit pyomásoo eMvolitotíuk. Λ szilárd Ragokat kiszűrtük. és a sHirléiét koncentrált .sósav^oldató pH 4 ériekig savanyítottuk. A képződött csapadékot szűréssel őss^gyiílSttük és vlkaasika? ínegszárttotUík, így kapóik a 2-karbamotlr1H~rodo^S-teHK«mva{' <230 ing, 83¾¾ ’!;·! MMR po MHa, BMSO-4, §): i2,53 <hr, 8., 1 m Il.M <br. s., 1 BX 8,2S (s, I Ηχ 8,94 i% % * I#» %P & J"' *$ Ha, 1 Ηχ 7,46 (m, J ·» 8,6 Hz, 2 H), 7,25 is, 1H) 12. Küzttíaméte Az alStelí ikanntatnH 3''ksr6asn»ik<:H»4pdoH8»kapi>oasavat a :köv<;tkezik szerint állítottuk elé;:

1. Lépes: eíikS^cia ao-í H~í«deL5"karikixi5át

Egy 560 oti-as: 7%r ksnbikkas SHitömBH-indöKl-karirnnkríl. (2,61 g,: M*& onnol) etaocdfesn p9 od) képük: oldatához nátríedEasétáioí g, 38,6 mmol) és kl’^iszIdiíénilldszőoo^&írocéa-psílSdsamClil·· -díklprid diklórmctátl komplexet (1,93 :g, 2,36 mmol) adtaik A Pakéíekcverékéí légtelenítettük és mtPgéUOei ΜοοΑζοζ vísPatöitSdük. Ezután a mákésösdéip 25 pxi széiMuonoxíd nyomás alá helyez®. Á mskeiéelsgyeí 7(6CXt& meiegítetiilk, és sióikor a: kívánt hömérsékléíéi elérts, az edény nyomását 4Ö psí-re növeltük. h; reakeiókevéötkét 7645oo 24 órán át kevertük.: A keverékei Cetíie-o szűrtük Is etosoíiai öblítettük, A PirSeíeí csökkentett nytimfatm. bcgánohuk, r»ajd: dlkionbetnonai hígítottuk. A kevtaéfeeí ieszMOk az olihátaífe szilárd anyagnk eltávolítása cédából, A születet bcpároltuk és gyors oszlopkromagPiám! tíszthmínk ctll- -acétátíheptán), A képződött szilárd anyagot díklönneiánnái és kis mennyiségű heptábnad gkiötaölíük, így kaptok az gf4m> lH HMK (4M MW& SMS€Nk % i 2,34 {br, p 1 Ηχ 8,41 Cd, J'~- 2,7 Hz, 1 H,i, 8,25 (4 2- 1,6 Hz, 1 B), 7,86 Cdd 2 - 8,6, 1,6 Hz, 1 ü), 7,66 (dd, J - 8,6, 0,6 Hz, 1 Hy 4,34 (q,J- 7,0 Hz, 2 H), s ,35 42- ?,1 Hz, 3 H). 2. Lépést 3-karbaoíoii~lH4sdol“SHí8t’teos5s&v

Rarbamiddodrogén-peroxld (4,74 $, 48,6 mmoí) és 5#rlonrhidroXid (112 ml 2,5 mot/l-es víps oldok 29,3 romol) ö*C-os oldstábox e5d-3-elano-lB~mdok5-karboxilá!. (1,05 g, 4,89 mmol) metanolban (12 mi) készült oldatát adtak, A keveréket szobabOmérPkfetre hagytok melegedői és egy éjszakot ál kevertük, 1oyábbl 2 pl 2.5 mo!/l-es nátriurn-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, és a reakcíókoverákot 4 érás át hagytuk keveredői A keveréket bepároiíuk és 6 mol/l-es sósav-oldat ulkaknazásával pH 2 értékig savanykoituk. A képződé csapadékot leszüitilk és vákuumban 6Ö°€-on tsogszáritottak, Így kaptuk s cím szériáit vegyhlsteí (915 mg, 92%). 11 MMR (40(5 MHz, DMSÖ-4, 9): 12,46 (hr. s„ 1 Η), 11,84 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8.12 (d,./- 2,5 Hz, 1 H), 7:7S (dd,2- 8,6, 1.6 Hz, 1 H), 7,50 · 7,63 (m, 1 H), 7,47(0,2··“ 8,6 Hz, 1 Ht, 6,88 (br, s„ 1 B) 13. Kőzfitermék: Az alább b^sftsíoít & kővetkezők szériát áih'iottuk elő:

L Lépés: efíf”2-feí:rfoa:í8ioi8"fll48Klol-é”k»rkísl!at

Á cím száriul vegyületet a 12. kAztitermefc: példa 1. lépésében ismetteietlsi analóg eljárással átütöttük elő alkalmazásával, *®SI (MáH) 233¾ *11' NMR (PMSO-ds, S): ti J2 (sy 1 >4), 8,0? (%, 2 Η), 7M - 7,71 lm, I H), 7,57 - 7,63 Cm, 1 H>, 7.49 (hr. s„ 1 H), 7.17 idd,./ ··· 2,!, 1,0 Hz, 1 H). 4,30 (q:, J - 7,1 Hz, 2 H), 1,31 (?,,/- 7,1 Hz, 3 H) 2, Lépés: 2~kíírb»«K«Í~ IH-nHkd-b-karfeonsnv £i!Í-2'#at^moí!--!:H-mdeí4-lc3Tbí»cííát(3;,3 g, 14 mmol) msíá^öíbés (SÖ ml) Mszalt oMaíáhöz 1 N vizes nálrium-feidfPxiíLtddami (71 ítii, 71 mmeí) adtunk. A reakeiőelegyet szobahőmérsékleten 17 őrás át kevertük. Ezután a reakciókeveréket ő L vizes sósav-oldat alkalmazásával pH 2-3 savanyítottuk. A képződött csapadekot szűréssel összsgySltöttkk és vákuumban inegszárlföííek, így kaptuk & cím szerinti: vsgyíiieíet <2*97 g, 1003¾). -APC1 (M-4) 203.4. Í4. Köztitermék: Áz alább betssisíatetl 2^aMÍao^ÍÍI4feeözoíd|laí{dRzol-5~líarbqasavat a következők szeiiut állítottuk elit

Ckmogéo-bsomtd ps0 ml, 5 moí/í aeetoobriibeu, 25 romol) oldalát adtok taítt:!l-3(4-día8tiaobeRZoSí (3# gj M ütmei) vízben #8 ml) készéit keverékélíez. A reakciőkévéféfcet szobahőmérsékleten: egy eiszakás át kevertük. A reakciókeverékhez vizes ammóniát (2t> ml) és etil-ace-átot {100 ml) adtunk és a rétegeket elválasztottuk. A szerves iáztsokat nátrium-szulfát felett usegszádtottuk. szűrtük ég Leporoltuk. A visszamaradó oyersteoiékhez 2 H vizes sésav-qldatóf Cli í*tl, 3ő,0 mmöi) adtuok, és a keverhet vísszaiMymóisütö alatt forraltuk egy éjszakán át, A reakeiőelegyet bepároltuk, így kaptuk a cím szerinti vegyületet (2,90 g, 97%). !H NMR<á$l MÍÉ, ffttfKH* m 4f5- fc 2 H), 7,84 (s, I H), 7,77 (dd,,/ - 1,2 Hz, ,/-8,4 Hz, 1 11),738(4,,/=· 8,4 Hz, 114). IS: Köztlterntékí Az alább bemutatett ^(metíikarbaaiöi)-íll~ísdazoLSvfearbo«savsf a következők szerint állitottak elő:

1, Lépési SHrrbm-A-metsMBHBdazdM-karboxamid

5#ré3idHHbáazöl#díí5rbeosav (3,2 g, 5,8: üstből) ^N^raőtííf^matóépbiSfí' készült oldatához sMtIlkmtint (5 ml, 2 mbl/í tetrahidfSifeáR^ 10 rnsiml), •hidroklorklos (M g, ?,> mmoi). I Hbdnrxjberizotriszol •tndráíot {1,2 g:i ?,$ m-nol) és Nm-etíiínortblinl (1,0 g, 10 romol) aáfcsnk, 4 tbakeiékéveiiikéi xzobaMméitsákiétéii egy éjszakáit & keserűik. A toáheiokeveréket betároltuk és gyors oszíopkroatafögitifiáyai tisztítottuk, így kaptuk a dm szerinti yogyCiletei (8,73 g„ 56%) színtelen szilárd anyag fermájáJsan. ’MNMR (408 MHz, DMÍÖ^ % 0,8 (br. s., i 3-1), 8,91 (m, 1 Ml, 8,31 (s, í H), 7,60 (d,./ - 8,8 Hz, I 1!}, 7,51 - 7,54 (m, i H), 2,80 íd,./·-4,8 Hz 3 H). 7,IJpésrstseii4^pettikaí'bamölI3^ÍH^SHász«LS-karkjxslát

S-Bröot-lkl'meOl-líl-IndazoiO-kurfcoxaitvsd (710 mg, 2,8 nmml) vízmentes: bretano3ban készült oldatához (20 -fii i,l i-fess^(^ilferti:llk5SK4z«o4feo?öCé5a--psiládí;jí»t 0 í-diklorid dik lóitneián kootpfcxel #08 tng, 0VS8 jpmol) és N-metitaoriblisu t>6S mg, 5,60 msnoi) adtunk. .4 reskíádédéuyt légtelenítettük és nitrogénnél kátomszpr visszatSÍtbttsik. Ezután az edényt: száe-mönoxlddai megtöltöttük 30 psi nyomás eléréséig. A reakciókeverékei ?047-ra. -nelegiieitokv kbzixm az edényben & nyomás 45 psi értékre emeikadait, A teakeibkevnjdkei 7043x08: 24 érán át követtük. A reakeiékeveréket szobahőtnérsékfett«:Mtéttilk, Cdlte-n szőttük és «setasolW übbtétiük, A szürlstet Iregároltuk és gyors osztepkroroatogrdEkv&l tíszilottuk, Így kap#k a ebn szerinti vegyületet (410 ing, 01%) barna szilárd anyag formájában. !H>1MR#00 MHz, DMBÖ^b); 13##, 1 11), 8,88 (s, 1 11),1,40 p,J - 4,8, I Ht, 7,95 * 7,98 (m, 1 H), 7,68 - 7.70 ím, 3 11), 3,88 (s, 3 H>, 2,82 (d,./--4.8 Hz, 3 13). 3, LépésyiHntetsIksrbsntotH-í H'ifttlírznbS-kítrbotssay

Moíiin^iettlkatbanioitViHHndazoiOA&dáöíKiiát #00 mg., 1,7 mmoi} metanolban (10 ml) és vízben (10 na) készük oldatához btiomHildroxkl-moiiohl^Stnt #,36 g* 8,8; mmol) adtobk. A reakcióelegyét éöA'-ra melepettük és egy éfMákáö: at kavsttik, A metánok csliíketítstt nyomáson eltávolítóitok, és a visszamaradó anyagot 1 N vizes sósav-oldattal pH 4 értékig savanyítottuk. A képződtél csapadékot szűréssé! összegyűjtöttük és vákuumban megszáritotiuk, Így kaptak a cím szerinti vegyületet 050 mg, 94%) sárga szilárd anyag tormájában. *H NMR {490MHz, DMSO-d,·,, 5): 13,99 (s, 1 H), 8,85 (s, 3 H), 8,47 - 8,48 (tn, I H), 7,94 - 7,06 <"m, .1 H), 7,65 - 7,68 író, 1 H>, 2,82 (d, J*> 4.4 Hz. 3 H). 36* ISOziiSermék: Az alább bébíntétötl 3~(nPSÍ«irbastöl!)-iH'-tnd8znk#'k;8t1>o«savat» l#vet?éesbk szerint állítottuk elé:

I, Lépes: S-bróm-N'-ftUMHJndHzol-S-'karboxsmkl

S-Bf’óm-í'lrlBdaxoW^láíIoa&av 0,2 g, 5,0 rmnoO diklórmétoba® .(16&$szŐít oldatához oxall!-Alnrldoi: (1,26 g, Ί© mgmj és | esepp ^,W-diSMÍI!örgí&ffiMOt adtohk, A kévéniker szobahőmérsékleten nittoged atmosdbráito keverihk égy éjszakán át. A rcaKdöeleggtet bepáfokdkí «& á Visszamat»# anyagot áMtsöeiárihan oldottuk (20 íií]i..'©eepg^kéní átMHÉshbs (ÍJ. g, 2$ intim!) adtok hozzá. A reakclékeveréket SBKsfeÉfeérséMeteR. 4 árán át hantái: tevaredtó. A reakdőkeverékel bepárolívs kaptak & dm szermtl v«gyüldd(L2? g). +ESI (MM tH) 220,$,

S-SrOm-N-síi^lM AdsKCslO-karbsmpmy (Í J §, 4J mmol) eianoibao (50 m!) készük oldatához trietil-· -sttoí: (1,24 g, í2J mmoes és l,!:~b5S2{dí(«fblíbszÍ80ífe!Töcáa-paí!ádímn(lí}'d3yorid d&íónnetárt komplexet (300 mg, 0,41 mamii adtok. A. reakclőedéttyt légtelenítettük és rtkregérme! háromszor visszatőköttítk. Az edényt 50 psi hyöipás élérésóig:; spíMnonösIddai megtöltöttük, 8032-rameiégítdtyk és 24 árán # kpygs4lA:, A reakcióké veréket szobahőmérsékletre hétStiük és Celke-n szűrtök. A szünetet barna maradéSAatopánrluik:, A visszamaradó anyagot edl-aee-áttal {100 tál) hígítottuk és egymás alán 1 N sósav-oldattal,, telített vizes ísátrmm-^bikarbonát-öldaíía! és sós vízzel mostak. A szerves fázisokat nánluB:nszdlát felett me®s«ÉPÍöttPki. sadfrtülfcéá bepótoltak, így kaptak a eh» szerinti vegyijeiét (0,88 g, 82%í barna szilárd anyag Ibnoájábsit. !H NME (4O0MÍz, Í3MSO--ds, Mf 15,87 (s, l H), 8,88 (S, i 11( 8,54 ·· 8,5? lm, 1 H), 7,96 - 7,08 (m, 111), 7,68 - 7,70 ja, 1 1%4,32 · 437 in·, 2 H), 5,53 - 33? tm, 2 H i, í 35 (t. 3 Hl. 1,22 (t 3 O). 3, Lépés: iJrtnkarfcismráíHH Jadazol-ő-karbotssas A c-m szerint» vegydletet a 15, küzítlermék példa 3. lépésében is snerte tettel aháMg eprássai áliitokk: éiá, A!mm (400MHz, DMSO-d*, 8): 15.83 (s, I H), 12,91 (bt. s„ Ϊ tt% 8,86 (s, 1 M% M< - 8,54 ím, g % ÍM - 771? (m, 1 (0,7,45 - 7M (m, 1 H>, 3,30 - 336 lm, 2 H>, 1.12 U6Á,3Í-1). 17, iöiriiterasék: Azialábh hemtstalöír3j2!2!2''trt0woret!0v53rbamoU)-'I114hílazol--5“karböhsaysíí a következők szedni állítotok élé;;

A óim; szerintii vegyüleM a 16, köztítertpk géldSbao ísmeAetette! analóg ellátással: áilíöítdk elő az 1, *HibÍMB44ÖÖ MHz, ÖMSO-ds, 3): 14j4(s, I bí| 13,(1 (Pr, s.? 1 ffi, 9,12 ·· 935#ít, 1 H), 8:,8:3(s, 11¾7,97 · 7,99jm 114), 7,69 - 7,72 <m, 1 H), 4,94- 4,13 (10, 2 :11). tíL &ptáteraí|fe A* alább feematateö a MUteRak elek

L Ipés: 81^1^2-|8ig®amíHö|»íΜ· líííSi^plimidá^l'S-fejrkoxíMI

3,4-Dja3«übdb#8söés8:^ (í| g, (),P bibi)és |§«.6 §, 0$9 mól) keverékéi óksetttsk ietrtÉidroftaénbss: (98 rclí), A Akcióké vécékéi stót i»ralt«k 3 órán át, maid begároitnfc. A: visstmssrsáo aspgöt jeges vtóe öntötték. A k$$záéSiit csapadékot leszűrték, vízzel mostuk és vákuembso: megsütöttük, (p kaptok a söoti:]4^mn:rn0~3~p'-atotJkiö:urejdoiíbonxöáíöí (12,0 g, Só%), A. szilárd asxyagkoz (12 g, 0*05 wl) etastoik (2ÍH) ad), .majd saetilpd idol :(35,5 §, 9,25 s«el> ádíonk, A reskciókövarékot egy éssziikáo Sí víssstfelyst# Mt$ alatt forralídfe és keveriük, A p^t#ei«gyeí: *

vteszamars# atsyágeí: apasioaiMádtidroxiddaí: lógögiíötiuk, A sztárt! anyápksi: szűréssel ösSáegyöiíOííílk és vfeael mostuk. €$gg^ 'ί^ϋϋ« kSpiÉ ·9ϋ& vegyalsM (2,0 g. 28%) sá5^..^Éd:^5?^vi»*KS|é&aa,· ;!MdOMR<40».Mlp «Μ): 822 fs, t :¾ 7,92 - 7M(m, l5% 7.51 (d,2«MH*. 1 K), 3.93 (s, 3B),2p! (a, 3 H). 2. Lépés: 2~(a?&tskifSí:8ö|"IM2j8ap#|8saya$ol~S4íar&*osay 3 W vizes sósav-oldatot (14 ml, 42 mmol) adtunk metiL2-petdppj8p)-P-bespgt[d|áoidazoi--5~ pltbóxMíboz (2,9 g, 14 ormot}, és a reakeiókeveréket visszaföíyató MtO alatt forraltuk és several k egy éjszakán át. A reak.dökev®réket bepárolva kaptuk a dm szepti vegyöktet (2,4 g, 90%) sárga szslárd anyag topájában. *B NMK (40Ö MHz, CDpD,p 7pp,d0p,2;H), 7,döfd,,/- 8,4 Hz, í H), 3,lö(s, 3 H). 19. KdztíteríHéfe; Áx. alifeb beotatáioR 3^cjaao-líRíada»o)-é»Larbí>»sava4 a kbveíkezék sseriat áMotlak élik

L Lépés: iraP··! H iodazukévkarbimtát

iBPdazötPkarbösjssv A3.00 g,: ;I8,5 mmol) i^Pdííbebl&rmístujdhso (<}& tni} készitít oldaPoz tíétrimn-kmbottátot (2,06 g, í9,4 5θΚ®1|,: majd cseppenkénljédrosíánt (2,75 g, 1,21 sál,: 1§,4 tbtnol) adtassk. A •keveréket szofeahöméísek leien kevartíík egy éjszakáit át. A kéyeréfcet iéitg télllott: ítátiniín-likárbostát-oldatba öntöttük és ét|-acelá«al háítsmszor ökiriÉáltíA, Az összsénióit szerves rétegekét sós vízzel mostak, nátriern--szobit feléití :megsprköttok. szörtdk és. vákturatbae bepároiídk, így barna olttjat kaptánk. A visszgíítarádé an vágót gyors oszlopkroms|03)gvai tisztítottuk < ΙΙΪΊ08%#lká£eíÉ&®ptol, %y kaptuk a m&í|^3Íí-lí^ás>S~Ss· •karboxiíá’Oi sárga szilárd apysg Ibtoyabsa (2V95 g. 90%). Ή NME (400 MHz, C'FX'U, 6?: 3:Öj6 (bit s., I H), 8.26(¾. 1 H). 8,13 f.«, I H), 7,84 (d,- S.4 Fk, 3 H). 7.70 (Ő.J ":8.4 FI?., 1 H), .3.96 is, 3 Π). 2«. Í4p&* fU'»Öl~^PÖrtH-ieáa?»lH8f*kart>oxítót,

(865 mg, 4,91 mmtdj M^--dsm6(Fíföm9dp3dfe (tZ'mty: készült tddidt&óz káito-iriáíéssáot (8«0 mg, .3,05 mmoí), majd Jéddt (1,54 g, 5,9 mmol) adtok, A keveréket szebaktoéíséldötss? kevertük 3 arán át. Nátriuín-bisznlíátöt (30 «£ .5%-os v-tos. eldsí) adtok -hozzá, és a kes-sreketetii-acetáísal kétszer exttoátek. Az daszséato ew rétegeket sós vízzel amtuk, «átrtoavstofál kktt megszáritoítsik, vziatük és vátamte !>e|>árolt»k< A visszamaradé anyagot gyors öszlogkmmídóp'áiávai tisztítottuk (5--63¾¾ ets3--acesártoptáti):.: így kaptuk a dj&tík3Aéd->3H-'lódag0kÖ;'tehdk|láí6( szintder 'dlSzd ;myag feÉtápM<U4 g> ?mi (406 MBz, BMSÖ-d*, S); 33 »$$ (s, 1 33¾ 0,13 (s, I M>, 7 "2 <d,7 - S,41fe, 1 M), 7,54 #/- 8,61¾ ) M),J:,k? (s, 3 H). 3. Lépés: í0:eí!l>3--da!SO«líí-i«|8Z0^-:kaflmkÍ#

ye#^M»ÍHkinda^h^«ka-itotfl&:pjí- g, 9)9 mmo^dukpor (4ÖÖ tug, 6,3 í m:moi), eink<ísoid (2J g, 17,:8 rámol), [id^b3szídi3$8333Bszí5Ro}feocéal-dikl^2l3Mto5p!} dikidrmstáooaF altost keaopiexo 0,13 g, 1,41 motel) és réz£i)4odid; (i,96 g, 9,93 mmo!) dimstliaeeímnldhari (SS mi) készilt tevesAléí 33 -percig sifeögétme) #hu&otooMattok, A keveréket 3280C-öfi 3S dto sí kevertük. A reakclöfceveréket IshöíStíSk, eili--seetáíM (256 ml) hígítottuk, Celite-e szílASk ég etíkacetáttal (i 00 mi) öblítettük. A szőriéihez -480 ml teíítetí vizes agomódlgm'kléríd-rddaksF # kopctorait amméniam^ídroxldot adtok (éldálktasa söto amtsMíunv--hldroxidot adunk ammónjamAdodd telített vizes oldatához pH 8 érték eléréséig). A keveréket 3 érán át kevertük. Ezntáxs a rétegeket eiváiasztotisÉ- A szerves réteget vízzel m sós vízzé! tnostnk. náü'kinvszuifáí felett megszáritodfc szMek és: yfetembars feepárttok. A visszamto# msyaglmz rhéíarmlt (40 ml) adtok,és a keveréket egy Oszakát'· át kevertSk A. keveréket leszűrtök, és a szilárd anyagot: vakrtemban megszáríiotmk, így fc&pttsk 4 atetiiO-cíatm·IH-ladazot-ó-karixísilátot eserszínu szilárd agyéiként: (3,47 g, 13%). !B NMfí Í40Ö MHz, DMSO-ii... g): 1 k-h) (br. s., í B). 8,25 (s. 1 H), 7.04 (d, ÍJ 30:, 1 B), 7,83 (d,J - 0,4 Hz. 1 B), 3*88 (s, 3 ti). 4. Lépés: 3-ct.aso-3 B-stidazoké-kar inasssav Métii-'a'előtolBdttdazqfeéAarlrosíiát 0,47 g, 7,3! romai) melantílbao (36 ati) és tetrahidroibrádbatt :(20:rí)l) készült öldatálsoa 2 'N vizes: litinsnAtídroxid-ssidatot (lő m|,: 32 tpmelj: adtunk. A teatoétogyeí 5tAC-ön ítoéglteltok 72 órán át. A reakeiékeveíékét szcsfeatoto-sékléire toöttik és b^ároituk. A vísszamgradn anyagét vízzel higímttuk, és kéínhatásáf; 3 N vizes sósav*oldattaí pH 4 értékre 3>eáíitottí!k. A képzíkiöst ésápáíjékbt leszűrtük, vízzel: toíiettik és yákuambím inegszárrtitok. így kaptuk a cím sssristí vegytdetet í 500 tng, '>?%) esetsztnö szilárd anyagként. H-S! (MHO 188,2. 20. (Cgatitertnék: M alább beta totóit 3~kIér~SB“pírkötoP,2~l)]|jSridM^é~:ksyl?öftSgyaÍ a kOvetkeaSk szerint: állfttouk «tő:

L Lépés; m«ttk3*yér-éJLpkmtn|3^L|pírMiö^kapfensiÍ8ií:

Met&H(1,00 g„ 5,08 hb»oí) N,NtosetlÍto»apttdlten (IS mB készüírÖ%>bs oldatához ^dílörsxnkéíáíníidet ψ$$ mg, 50 mmol) adtok. A reaktokeverékei Mazateaft sxokaíiőínéFsékfeö:e hagytuk melegedni & egy éjszakái© # kevertük. A reakciékeveféket vizáét (125 ml) Mgltotípk és 2(1 percig: kevertük. A képződött szilárd anyagot szűréssel összögyipOtiOk, vízzel módúk és váksnent)an: rnegszáttoPtk, így kaptak a dm szerinti vegyOisto (1JI g, 93¾¾¾ nipmtesszinn por lármájában. +E5Í (MAM} :21 1,0; If NMR (4Ö0 MHz, !>MSt>áí;, 3;: II,99 (bk 1 II), 8,92((1,/~ 2,0llz, I H); 8,31 td,./-1,8 Hz,· 1 :M),;gJ8(i.S’* 3,í 1¾ ! :H>, 3,88 (s, 3 H). 2. l épés: 3'kíér'.Ht"psrnto3,2-fejp1rkSin~64«toíms«v

Me!:ik3-kt<»^ 1H ·ρΙαη1<ίί3;24;]ρΪΓκηΓ;~6··!':«ΓΡ0ΧΪ1ήί05 (1,10 g, 5,22 onnol) szuszpendábunk l,4~d«>xánban (25 ml) és 6 N vizes sósav-oldatot (kJ ml} adtunk hozzá. A. reakciókeveréket szebabdmérsékkdeu egy éjszakán át hagytuk keveredtek Ezt a reakeinkevetoet bepárolya kaptak a dra szerinti vsgyüléiet (4 ,2 g, 1005%), vBSÍ (M-H-t) 197,1; Ή NMR (400 MHz, OMSO-d(„ §): 12,50 (bt. s, I H>, 8,92 (d,.L- 1,6 Hz, I H), 8.46 (br. s.. 1 H), SJ9(br.s., t H). 2L KtoHermék; Az alább bemníatori J^elkatoIEtodaznkS-kar&enMyat a következők szerint: állítottak elő:

MériI-3-étánO'· I HriodazokS-kárisoxlátót (500 mg, 2,5 mmol) oldottunk metanolban (12 mi) és 2 N vizes IMnar-bidFoto-oldatot tap ml,. Ί manói) adtunk hozzá. A matóékeveséket: szobahőmérsékleten egy éjszakát· ál kevertük- A reakddkeverékeí a metauot eltávolítása «épből bepásatok, és a vmmmswM anyagot 1 N vizes sósav-oldattal pH 4 étlékig savanyáitok. A képződött sárga csapadékot szűréssel: Ősszegypöitük, vízzel mostok, és vákuum kemencében megszáritottuk, fgv kaptuk a cím szerinti vegyüietei (445 mg, 96%), -ESI |M~ 40 186,-1: Ή NMR (400 MHz, DMSÜ-P S>: 13,17 (br. s„ 1 H). 8,42 (s, S H), 8,05 idd,./·- 8,8, 1,6 Hz, í H). 7-83 (d, 1 14). 22. Kdziítermék: A* alább bemutatott óH(2»töee4b«töxtA&-o-x<míö-x5)yBeS»:kHk8rbö8S8Y8í * kővetkezők sprint aUsiottuk éld;

L Lépés: 2-klóy.-$-Ííi(lrí>S!l{ih50liíí--3.'karÍ3a!de!ísá

2»K;ór--6“metoKÍkisolÍ3-'3»karfeayghld (4,64 g, 2<L:9 merni) dikíóttuelánban (130 mí} készüli -TS^C-os keverékéhez bór^ribromidöt (4,0- n:d, 42 tataoi) adtak. A keveréket szokahőfoérsékletre hagytuk nrdegedm és 4 őrárt ál keverték. A. eeakeíóksveíékes telített vizes néÍmm4>ika'rb®nót--oldt& -óvatos hozzáadásával semlegesítettük, Ezután a keveréket ánneiilHeifahidreíöráutigi (3 x) extraháltak. Az összeómött szerves rétegekét féSzűriSik, és a szűrtem telített vizes uátriöm^htkurtaát-íjidasktl {3 x) és sós vízzel egyszer mostak. A szerves fázisokat nátrium-szulte tétéit íóegszárttöttssk, szűrtük és -sárga szilárd anyaggá bepáraltok. A szilárd as vágói 2-inetiktetráhidrofurán;>an részben oldottuk és szűrtök. A szürkéét szilárd anyaggá bepároltak és isméi részben oldottak kgnstjluebteidrotbránkan, szűrtük és bepároimk, &'yim oszlogkrora&tpgrálmvaí tisztítottuk (iö-'jűOH etskacetákhspíánl, így kaptak a cím szerinti vegyileísí (2,65 g, ól:%) halványsárga szilárd anyag foítSiájáMú. -i-ESI (Mtfl) 208, k 41 NMR (400 MHz, CDCk I): 10,54 (s, 1 H% %59 (s, 1 M), 7,98 (d, j - 9,17 Hz, I. H), 7,47 :{dd, í » 9,17, 2,73 Hz, I Hl, 7,25 fd, J - 2,93 Hz, I H), 5,57 (br, s., i Hj. 2.1,ét>éS:UterC"feutil"2~p-kMr-3>^rm:l:llduölÍ5s»d-5bslkíeHát

2'-Kló:'-6--lndroxikÍKolm'-3-karbííldeltid (235 g, 11,3 mmol) N,N-dht5stíifcnvia«ndbau (IS ml) készölt oldalhoz tere~buiii-2-brömacelát(3i (2,0 ud, 13,6 mmol) és káitűn·»-karbonátot í 5,13 g, 22,6 mmol) adtunk. A. reakeioeiegyei szobahőmérsékleten 1,5 érán át kevertük. A reakciókeveíéket vízzel (100 mis hígítottuk és 1 órán ta hagytuk keveredni. .A képződöd szilárd: anyagot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk és vákuumban megbántottuk, így kaptuk a cím szerinti vegyületet 0,62 g. 992¾) nyersfehér szilárd anyag formájában. +t$t (M*H) 322,1; ;H HMR (400 MHz. CDCh. Ó}: iö.S-i (s, 1 H). 8,60 (s. 1 H), 7,99 (d, i - 9,36 Hz, t Hs. 7.59 idd, i == 9J7, 2.93 Hz, 1 H>, ?J l(d. J - 2,73 Hz, t H), 4,65 (ül, 1,49 (s, 9 H), 3, Lépés; 6-{2-iere-b»j«'si-2-oxoetoxií-2-któriis»oti:n-3~karbe«:sav

íerc~BatilÜH2-kl6r-3-'ftasrtíÍkinol:in:-6Aiöxi)aé:eiát (3,6 g, 11 mm&i) terc-feuianolbau (ISO mi) készölt msszpebziptáliüz 2Huetil-2^b«imt (14,9 mi 133 staoi) ., valamint nátrium^kteit (8,27 g, 73,1 inmól) és nátrlnm-áibidrogén.foszl'át (8,10 g, 58,7 mmcí) vizes oldatát (50 ml) adtuk, A reakciókeveréket szölkihömérsékleien 1 órán át: hagytuk keveredni, Á terc-hutasolt vákuumban eltávolltormk. A keveréket vízzel (60 m2) hígítottuk és i M vizes sősav-oldattál pH 4 értékig savany toltak. Á képződött csapadékot íeszüriük, vjzsd mostuk és vákuumban inepMHíöttok, így kaptuk a dm szerinti vegyilieset (3,7 g, 1 00%) Műér szilárd anyag formájánál. *?4* (Í#H) 338,1; [H KMRlIlfe CD3OD, 3): *fr% í $fc ?M (d, ,/ - 9,19 Hz, 1 H). 7,56 Kid, .1 *> ft|9, XM Hz, i; H), 7,34 (é, $M Hz, 1 H|: 4,76 (s, 2 % 1,49 % 9 H>, 4, ly pest d~(3Here^»t»xk^^>xödosilMn«f|s~3^rlio»s3y

Metanolt (10. ml) # íriétlbamint (4,5 M,: 33; eoíl tdtimk 4-(2da'e4>ulex;^<:vsoBíoxíl~2-kld'kitj<:fltí?·· M^irbonsavhoz 11,27 g, 3,74 mmol). 10%-os szénre felvitt palládiummal f$$® mg) adtunk hozzá, -és a réákdiS&Yőrékei it psi kidrogénuyomás ali Mysztök. A reafesiákevwétó sá®bHh>mérsékleten 3 'ét&n át kevertek, A reskciőkeveréket métsxmlk! hígítottuk é& Céhte-n szertök. Á szűrleteí sárga: szilárd anyaggá 'kfáflöltak. A szilárd anyagot vízzel blgltotluk, és a keveréket I M vizes sAsav-öldáílsl pt 4 értékig savanyűottuk:, A szilárd anyagot szdrésse! összegyűjtöttük. vízzel mostűk és vákuumban megszáritottus, így kaptuk a cin? szerint! vegyüieíes (960 mg, SúV? halványsárga szilárd anyag tormájában, +.ESJ (M+H) 3{)4,2; !HHM;M490 ^ 3 ·: 9.19 (d,./ - 2,15 Hz. 1 H}, 8,87 (á,</- 2,15 Hz, 1 H). 8.01 (d.,/ - 9,36 Hz, 1 H), 7.59 Idd,./ - 9,27, 2,83 Hz, } ki), 7,38 íd, 7 ·-·· 2,73 Hz, 1 É| 4,78 (s, 2 Hl 1,49 ís:, 9 Hl 33. Köztlíermék: Az alább bemutatott tVksrhamoiikinolm^karisonsnYat a következők: szenet áSliíssttufe e!$:

1. Lépés: etil 4- bróm kisodn-3-ka r bo diái

5“Brótn-2-aitrobenzgldekid (2 g, 9 mmoíj enmolb&o (40 mi) készült oldatához OnPlMorM-díkídrájot (7,95 g, 3512 minor): és 353-didoslpropiot5sa^eti-észtet1 (4,2 m% 22 mm® #É, A r^loilösíégyet ŰOAdon 14 órán át melegítettük, Ezótán a reakciókeverékst szobahőmérsékletre kaptuk hűlni és egy éjszakán ál kevertük, A reakciókeveréket bepároííuk és a visszamaradó anyagot eiii-acetáiban oldottuk. A keveréket lelkeit vizes nátmim-bikarbotiát-oldatba öntöttük, A képződő emulziót Ceiiíe-a szűrtök és eiil-acesáttal öblítettük. A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget etil-acetáttaí extraháltuk, Az tezeömist szerves rétegeket sós vízzel mostuk, ínagnéziam-t-zölíát felet! megsxátftouofc, szűrtük és bepárokok. Gyors osziopkromstográfiával tisztítottuk (0-50% etü-acetát/heptán), így kaptuk a dm szerinti vegvöletet (1,4! g, 60%) szilárd anyag formájában. 2. Lépést ^karhar»oi!ktm4io~3-karfeo»«ay Λ cím szerinti vegyiddel a 4. kőzíiíermék példa 3-4. lépésében ismertetettel analóg eljárással állítottuk elő ebbű-bráiskinolhjróAáfbpxiiát aikalrnazisávaf, Ήϊ8ί (M+M) 217,0; -H WAR (480 MHz, DMSO-ds, 6):: 13,54 (br. s., I Hí, 9,34 (d,,/- 2,1 Hz, 1 H| S#f (d, ,/-2,1 tíz, 1 H% 8,67 (d,A- 2,0 Hz, 1 H), 8,25 · 8,31 (m, 1 Hj, 8,20 (br. s.. 1 H), 8,09 - 8,14 (m, 1 Hj, 7,41 (br, s., 1: H). 24, Köziiterméls: Az alább bemutatott ?4>rómHíkmete>dkj8eii»-3--k8:rh««s»vat a következük szemű áhítottak elő;

1. Lépés: i~brént-2-ínetoxi~4-metib5-83lröbe«;«d

4~Mstoxi'2'i3:istíL4-öÍrAm»eí; (2,0 g, 12 mmot) MJ4-s:iiseM!|>!tBíimldM8 (5 ml) készük oldatához N4m>ms:zs)kdtbintdel (8.52 g, 47,0 mmol) adtunk. 4 reakdókeveréket lOö'Xkon 1,5 éíáfs át mekgiíettők. A reákdpiegyeí szobáh&stórsékfetm hüíöUük és telheti vizes A keveréket eíílutoetáliaí Q x) extraháltuk. Az ósszeöníét: szerves rétegeket vízzel, telke» nálnumAioszafiaí'Oid&llal és sós vízzel mostuk, náííium-szói fát felett megszáritottok, szirtik és bepárokuk. A visszamaradó anyagot gyors oszlopkíomatogcáitával sszfílsdok (0-20% etil aceato&epildk így kaptak a dm szedőt vegyülhet: (2£ g, '•43% tiszta) balvápysárga sziárd anyag foonájálsm, % NME. (400 Sft, LÖCL, 8): 8,32 & I 10, ó,M Ts, 1 H), 3,9? (s, 3 H). 2.63 ts, 3 10, 2. Lépést 44íróm'5-m*iteé^a#*«*^ts^láiekié

Nyers t'Í3aaa--2--!aetoKÍ-4"Oíki4Í«:5«kítt'OÍ3eazott (2,6 g, I? rmod)· dáöííasik NtN-diKíeti!i0nag«tídÍ38n f i SAP!) és N;N--diuxeaisb«nAH>id“(il030ti:latetife (5 mi, 32 mami) adtuok .házzá. Á toákeióeisgyet Í20%>-öis 18 Órái): át mdegliedafe, A ixtákéióelégyéí szobabóofersékletre haiödők és közvetlenül oáírkan-geHbdát (32,2 g, 5/,2i himor) vízben (20 m3) és N,N:-ííÍBáetyiksrínaH5Ídkan (5 ml:) készeit (tC-os sxpzpestzkyához adtak. A makeíodégyd Öc€kon 2 órm át: kéveriílk, majd szobahőmérséklete hagytak melegedni és további o órán ét kevetlik. A reakeifevéréket: SííiSftök, etil-acetsttaí, soiuoilai és vízzel öblítettük. A szmield eHLavetátiul t3 x) extraháltak. Az összeöaíőit szerves rétegeket vízzel és sós vízzel máskuk, nátriufn-.sxuífá; felett megszámolt uk| szőrűtk érbepáiolták. Gyors oszlöpkromatográüávat tisztítottuk (0-50% et il-aceíát/heptán), Így kaptak a dm szerinti: vegyi)letet (550 tag, 19%) halványsárgaszilárd aayág tárnájában. *0 NMR (400 MHz, ÜÖCL, k): 10,47 (s, ) H), 8,41 ts, I H), 7,35 (s. f H). 4,05 <s, 3 R). 3. Lépés: etsk?-h:ré«Mi -otéíésSkiaoiihAjsgárboxiál:

4~S:rdm-3~a3etoxl-*-aiS:rofee«zayabxd: (475 mg, 1,83 mmol) etanolbat: (55 ml) készült szészpenziójához ÓB((0-'kiery-ddSíiltdbt 0:,65 7,31 Atdfe§: és éíiklJ^íisdostpAiptöaÉot (00 né, 5,1 mmol) ádíttítk. A reakcióké veréket iKAC-oo 3 óráit át meiagjtétik. LC81S eljárással kimutattuk, hogy a reakció neat meat teljesen végbe. További óti(H}-klorkl-dihidrátot (600 mg, 2,7 mmol) és etil-rvkráietoxipropionátot: (0,35 ad, 5,8 mmol) adtunk hozzá, és a reakclőkeverékd egy éjszakán ál: hagytak: melegedni. LCMS eljárással

kimutattak* kegy a reakeié nm··. amok teljesen: végbe, é«(n.J4do#-dpáráM (300 tog,: 9J9 »»{} és étí:iv3,3 -dseioxipropmsatot (0,10 ml, 9,51 Ómtól) adtunk itezá, b a. realmióelegyeí további 3 áras M mefegáestük. A makeiöelegyst bepátöüttig: és a vlitomarádó anyagot eui-seelas és tellett vises nátrOns--bikarbónát feöxM msgasxtotluk. A vizes réteget szűrtük és etil-aoetáítsi isméi extraisilták. Az dsszeöntőtt szerves tétegeket sas v&s# mostak, aátríann-sztáláí Meit megszárOoitttk, szűrtök és bepámltuk, A vísozamatadé aaysggt 15¾¾ öszlopkromatögráfsáv&t tiszt ítotáik ¢0-100% etO-aeetáEiíeptán), így sárga szilárd anyagot (410 mg) kaptunk, amely a kívánt terméket és szennyeződéseket tartttlmazott Ezt az anyagot mtodíiiéro&mnfean (3 siti) Mvettük és etik3,3^i«soyi:ptt>psotsátot <0,3? ml, 0,87 minői) és p-tokiplszpitkmv-Atmnöhsdráídí (12,0 mg, 0,63 írónői) adtaink hozzá. A keveréket 75 A>on melegítettük és 3 drib ét bevettük, A. reskeidélegyet bepároiksk, és a vísszamaradé anyagot etíl-aeetát és telített vizes aáirürtMdkáíbdnái között megOsztábnk. A rétegeket elválásztnitiik, éá a vizes réteget «tíkaeeiátísi (3 X) extraháltok. M Ssszebmütt Szerves rékígeket sás vízzel mostok, PáPiam-szulíat feleit megszárttottttk, sZÖrtiÉ és bepótoltuk, Gyom OSzlápkí-pmistogtéEával tísztiottöfc φ~2$% etil-aeetát/hepmn}, így kaptak a dm szerinti vegyülstet (256 mg, 43%) sárga sziláid mmsg formájában* +ESÍ (MtH-rl) 313, s. 4, Lépésit %ibrém--ti-ís®tpsllíl solítS'-A'kar bossov

Btii-7^!Am^onetoslk:is5oitn-3SksAmiiiilt (280 mg, (180 mmoi) tetmbidrofbránban ÍS mi) készük oldatához l M vizes litmm-índroxid-oSdíUöt (kié ml, %& mmoi) adtunk. A reakdóetegyeí agy fszakáa át kevertük szobahőmérsékletem A reakfiíöeiegyet bepároiínk, és a visszamaradó anyagot vízben |a 1 H vizes litíamHádroxid-oldatban (0,4 mi) felvetítik. Az oldatot ehbaoetártd kétszer extmháltuk, Ezután a vizes réteget Ibi: vizes sósav-oldadel pH 4 értékig szvsmytípttuk, A képződön, csapadékot leszűrtök, vízzel mostak és vákmméan megszáriíoítuk, Így kaptuk a cím szetmii vegyületet (165 mg, 73%) nyersfökér szilárd: anyag íormájában. ) ES! íΜ-Η+1) 284,; dH NME (400 MHz, €136019, 5): 9,10 (d, 5-2,15 Hz, 1 H), 8J9(d.J - 1,76 Hz,. 1 13), 8,30 (a, 1 H), 7,53 (s, ) H), 4,04 (s, 3 H), 25* bíizíkermék; M alább bemutatóit a. isbwtkezdk szerint állítottuk élőt

Lépés: 74etos:í:ksmbo05S):kmolm^1 Amkl:

Etil Ainoiirv7-!auba>; slát (1,92 g, 5,05 rmaol) dik íéraieiársban (20 ad) készült oldatához pereceísavat (2,13 mi, IÖ, I sasnak 32 tömeg% eeeissvbanj adásuk. A realídékeveféket szobahőmérsékleten égy éjszakán át kevertük, A resskeiokeverékéi: ylz és dlklbmteíárt között megosztottuk. A rétieket élválMztottnk, és a vizes réteget diklónnetáss (4 x) exsrahálíssk, Az SsszébatSit szeívés rétegeket vízzel és sós vízzel usosldk, nátrium--szalia: felett snegszárítosUik, szőttük és bepátoitnk, A szilárd anyagot hepiánbél és etiEsnetáíMl többszőr bepároltnk, arafd1 váknmaban. megszárStva kaptak & dm szerinti vegyöletei (i,01 g, 925ó> sárga szilárd anyag Íbímájábaa. akit (M413) 218,2; !í t NMK (409 MHz, CDCk, 6): 0,49 (s, 1 H), 8,65 (d, 7- 6,05 Hz, 1 H í, 8,27

<4& 7-- 8,5¾. 1,56 Η:?, 1 H), 7,95 (d,,/- 8,3¾ ¾ = 1¾ 7,82 14-.6-8,58 Hz, 1 H), 7,42 (dd,7- 8,49, 6,15 Hz, I H), 4,47 kx,/- 7,02 1,2; H), 1.45 (i,,/- 7,1 Hz, 3 HI 2. M^3 2^td^05};0laj»í86}kj»ols8^fe&r&öösay 7-(BtoxikarboniI)kinoiin- J ~o,xid (500 mg, 2,3 smnoi) és terc-butd-amin (1,46 ml 13,8 mmol) ^Oo^m^ibe53g»|bgrs (25 ml) készült (HC-os oldatához részletekben prtoiuolszmlfonsav'anhidrklei (1,90 g, 5,70 mmol) adtunk, 80¾¾ a belső Mntersekletet 5*€ alatt tartottuk. A reakdokeveréket 1 étán ál kevertük. Telkek vizes nálrnoo-bikarbonát'-oidatot adtunk hozzá, és a reskcíókeverékei 15 perdg hagytuk keveredni. A torsokat ezután széiválásztötüdo és a vizes rétegei dikiérmetámud (2 xf extraháltak. Az összeomolt szerves rétegeket sós vízzel mostak, magnézmm-sznilit leteti megszorítóitok, szűrtük és bepároltuk. Gyors oszlopkrootatogréftávaf tisztítva 499 mg ál látszó olajat kaptunk, amely állás kézben megszilárdult, Ezt az aovagoé tetxahtdmfeánlnm 15 ml) lel véltük és 1 N vizes iitlmn-hkiroxki'Old&tot (3,6 tnl, 3,6 mmoí) adtunk hozzá. A teakdókeveréket szobaltöntersékSeteo egy éj szakán át kevertük. A reakeióelegyet bepároltuk, és a visszsmaré# agyagot vízzel hígítottuk és 1 M vizes sősáv-oidáttaí pH 4 értékig; savanyítottuk. A képződött csapadékot leszűrtük és vákuumban megszárisottuk, így kaptuk a cim szerinti vegyüleíet (330 mg, 758*) halványsárga por rérmájábao. -ESI CM-413 242,4; ÍÍ HME (400 Mlfe, HMSO-dg, S): 12,86#r.1 % 8,02 (4 J- 1,56 Hz, 1 H), 7,81 (d, J--9,03 Hz, í Hj. 7,5? *7.65 (m,2 R).0,83 (d,7- 8,97 Rz, I H), 6,8! (br. s„ 1 RÍ, 1,46 (s. 9 H). 261 léőztltermékí Az alább hemsöfötí 2X3seíitetalgo>ki«0Ö»^líárfeosssvűt: á következők szériái állítottuk elő;

:i, Lépés: elii-'2-{nteiőa5«io<f)kim>l!o*?'karboxiiál

?^(etoxikarboutl)kloolin-!-0xld: (1,67 g, 7,70 romol) dikíérmetanban (80 mi) készült s7ö°Chps oldatához eseppenként giitzigén sítnosZrérábao trliumgieíán$zuli6usav--anhidndet (t,43 ml, 8,47 mmöl) adímsk. A keveréket -TíHürcm 5; ipámig kevertük. iztitÉl rééppésrééul -7(FC-on mettb&tmn tetrahídrolkráoban készült oldalát: Ói ml, 42 mmol, 2,9 M) adtunk hozzá. A: keveréket 5 percig kevertük, majd a reakciót vízzel (20 mi) Mtliioímk. A rétegeket elválasztottuk, és: a vize®:rétegét dtklorme tannal (3 x 31? ml) exiraháhnk. A?, összeöntött: Szerves rétegeket sós vízzel mostuk, nátriuín-'Sznllái lelett nmgszáritoííuk. szűrtök és bepároltuk. Gyors osdopkromtrémrélMvai tisztítva kaptuk: a dm szerinti vegyuleiet 1729 mg, 441») sárga: szilárd anyag formájában. !H mmmmMm, cdgmi I m- 7,M' Ah? (m, 2 h>, w* ?p tm* I m>, gm - 6,76 (m, i H), 4,92 (br. s.,! H), 4,44 » 438 (m, 2: H), 3,12 - 3,(1 (m, 5 H), 1,44 · 1,40 ón, 3 H). % MpéSt 2~(réeíltemibö)ywöiiő*?-liarbo»sav A sím krérlmt vegyitetet s: B, Mziítennék példa 2. lépésében imuertatettél analóg: eljárással állítottuk alkalmazásával, llRMtepÖŐ MHz, DM$G,: 0): 8J8 (s, 1 R), 7,9! - 7.89 fm, 1 R), 7,71 *7,62 tm, 2 H), 7,21 (s, í R), 6,85 * 6,83 (ru, I H), 2,9! - 2,90 (m, 3 H). diidsdoldWadMsxaasid {csak reiereímiakent)

:SrlaítemQÍ1rlM%dQl^6-lc^«^av (25 mg, 0,12 nnooi}, ~pipendin]-?( 1 H)~on (30 mg, 0,13 romol), í lH4?-azshenzotdazoh1 -11.}·· 1,1,.134draroetlbro-6nroro·- dtexaEnmfezfat (46 mg, 0,42 -mm®, ás ^M^pmp$ÍHetíl-a«« |§S p.l, 0,40 mmol) 0,3 ml dirnetüíermaroiában készüli keverékét egy éjszakán ál kevertük szd>ahŐmérsékleW«. A jmakclőkeveréket eíll-scelátisl: hígítóitok és 0,1 N sósav-oldattól mostuk. A szerves rétegei: mapéziítín-szoliát Met- megszárkoítok, szűrtök és vákoamban fcepáreíiifk. A visszamaradó anyagot reverz iázisá HPLC eljárássá! tisztítva S?st{>tstk a dm szerinti vegvdetd (14,6 mg, 28%), Anal bikái LÖMÉ: ®Ι (Μ·Η·!) 434,L reteoeiős tdo 2,24 pore (Waters Atlantis €ίη4φ a 50 non, 5 n.M oszlop; 05 % vizdcetonitril lineáris gradiens 5 % viz/aeeiooilril arányig -1,0 pert: akit 5 % viz/seetooitfil arányon tartva 53> percig; -Ö,ÖS % triEuoreeeísav módosító; áramlási sebesség 2,0 tni/gere) (A eljárás). & Péklat ^(MzopimpiE3*öSö4A«5?4etf8ÖsdrM^^ -4M~Íní!aael-#'kar0oxami(i (csak reiereáctakésst)

í' t^|>m|>íí'4,r>-clíhk!roSpíío[Í5^^0d5s4^piip«rMÍí>3“^^ ^ ^:)^0ίϊ Οδ>8 g, 53,0 mmoí) :és Sdotrbarooíi-li-L -ηκ!ζζο1··5-karbonsav (lö,ö g,: 48,7 mmol) K,l4“áimet:?líbrirtarnidl5ao (120 ml) ikész&li szuszpcoziójához tried 1--^antini (40 nrl, 290 romol) adítmk, A keveréket szobalklroérsékleteo 5 percig ikevsrtók, majd 5a€~ra iu-töttük, 20psrs alatt eseppenkóot i-propánfoszibnsav gyirtls anMáridet (60 ml, löt) romol, SO tOrnegSO-os oldat etil-•mtáMmfy adbrok hozzá, közbeo a belső hőmérsékletet 5 · iö':'€ kOztki taÁOöoh,: A reakcióké verőket egy éjszakán át hagytok keveredni:, majd Sokozatosan szobahőmérsékletre melegtiepk. A reakdókevsréket lassan 700 mi SAdtis vízbe ömíirtük, A képződő csapadékot leszűrtök és megszáNidittik. A széklethez 10% metasöl/atihaeetát elegyet ( I I) ;adtnak,: és a képződött csapadékot ieszŐrittfc és mégsgárítótttsk. Az: Összegyűjtött szilárd anyagokat összekevertük (8,9 g) és KNsdimeíilibmtamldbao (34 roi) PÖ^C-óh oldottunk. Az oldatot iOO^ra lbOtöítlík: és metanolt (65 mi) adtunk hozzá. Az· oldatot hagytok lassan szobaMroérsőkletrv Mini A képződött csapadékot szikessel összegydjiötíök és megszáriiotítík, Így kaptuk a: cim szeripti vegyületet (ő,0 g, 20%), ·« mm 435,1; NME: (400 «, DMSO-4, §>;: 13,05 (s, í Ü), 8,1:5 (s, I M), 7,25 (s, 1 Η), 70 (d,J** 8,01¾ 1 H), 7,29 - %47 (m, 3 H), 5,24 (m, í B), 3,32 - 3,79 (mt 4 H), 2,?S (s, 2 N>, 2 J9 (k, 2 H), 1,47 (bt. s., 4 H), 1,32 (d,,/- 0,7 Hz, 6 H). 3, Példa: 6-)<l”ízopr«pil^l“ö^í,4^/7»i^rsfeídrö-rB-s:pj^ö|:msls^^Ss4-p:{jend8B^I'»ll| ksiyfeöpi}--tB-plrroto(3,2-bjplHdln~3^ka(ií»é^aiji»ld .<csa-|

í#{f^J^iteíddptíp¾)-3-¢t?í¾^odMm5d·-bMí*ÉW!d (252 mg, 1,31 mpsl| i& Idildroxibenzotrlazob “hidrát!' (ISO í«gj 1,30 mától) dMósmetóáto 0 nd) kész&it oldatához 3“kai^tkdl^lH-^htók)[3,2"blpiríd«í-6" -kitSönsásaí (253 mg, £$4 mmel) admnk. A keverékéi sstobahörrtérsékleteá 40 perelg kevertük; :£ziaád (312 rsg, 1,26 mmol) és SrM£-aínlnrl(l,434 ml, 3,11 mmol) adtunk hozza, és a reakeidkevsréfcel szolPditnétsékleíeo 16- órán ál hagyták keveredői A feakelőkeveréket lehieö vizes ammánlmn-kktrid-tddaííal hígtteötik & diklőrmeíáHhsl kétszer exiraMituL Az összeomolt szerves Miegekeí egymás ntáh telített oátríaoí-bikarbooáí-oklaUal, vízzel ás sós vízzel moslak, A szerves fázisokat nátrium-szulfát feleli megszárftsmsk* szűrtük és hegárolmk, Gyors oszlöpkromatográilávai tisztítottuk (0-1 í)0% 20%-os metanol/díkíónnetárt oldat). így kaptuk a cím szerinti vegyüktet (254 mg, 57%). "ESI (MaR) 435,5; % NMR (400 Miig, CD,OD. 6): 8,5? (d,,/« 1,8 Hz, 1 H), 8,26 (s:, 1 Η), 7M (d, ,A=« 1,0 Hz, i H), 7,43 (s, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 3.63 írn, 4 ti), 2,00 (s, 2 R), 2,66 (s, 2 ii), 1,66 (m, 4 H). L42íd,<;- 6,6 Hz, 6 H).

Az alábbi 1, táblázatban fölsorolt vegytlleföfcet (a.4-17, példák esak máimneiakéíií vaitnak megadva) az 1-3, példa szerinti vegyliietek szintézisénél .föntebb leírtakkal analóg eljárások alkalmazásával áiílSadnk eló .a megföielb kimdolásí anyagokkal, amelyek a keíeskedeleínbea bozzálMmtók,, a szakfertfieten járatos személy számára jól ismert eljárások alkalmazásával el6áilibat6k,: vagy a fent leírt «len % elöálíllltatók. Az alább fölsőről vegyttleiekst először szabad bázisként izídálak és vizsgálathoz gyogy&smésptileg «Ifögádhaté sóvá áialakitttaíbík, I , Táblázat

jg. Felds’ í^íl-S|5l8-ftpsdssxö5-5,4’-p!|íerííl5s};|'-1 Epf kiirtom ti {- pfelál?í“3-kas-b«>SsmMl (csak referenda kéai)

1. Lépési íácl:[l-3-dsoo-jfí»|iriíabÍÖflk4-b||8íí1dsá-S-k8rbasllác

Mé(i]dtorém-IH-pÍraZö!öp,4toÍp5^ (1,2$ g, 5,01 nsroolj összekeverünk Ν,Ν- ^iííiiMft^ta'fatóáal (34 tol).. Ékhez a keverékhez esakporí; {19$ mg, 2J# mssel} ás dok-ciaeldioi (1,20 g, .lO,2-r?if5O0 adiasdc. A keveréken 30 psreig nitrogént b^wáméa&mk áh lámán 1»F- diklórmefcfe kpmptaet pH mg, 0,740 -wo.0 mtomk hozzá, és a reakdöedényl lezármk. A reakdéelegyei 120:€~on 65 mán ás tndegiseitok. A makaóké vetékm 20% metanolfetii-seetáí elsggyel Mgitoitak ás Cetoá-n szadiik. A sssdetd: vízzel togímttok es egy dvsiaszió tölcsérbe átvittük, A iázisokai dv&lasziöítok, és & szerves rnzíst isméi viszel: és sós vízzel mostok. A fázisokat: áziWáa ssásvlMm-ssEnllit illái Ompzárítmtok, szürtok ás feepáfölfek. <3yors- oszlodsroavstográriávai tisztootoA (0-7554 mll-ácmlí/kcpiMl, Így kaptok a dm szerinti vsgyftktoí pOö mg, 30341. kESl (MéH) 203J, % i^pés: ΟΑί-Ιζ^βρΟ-Ο^ο-ΙΛδ,Τ-ΐ^ΓδΙΙΟΓΟδρίΓοΡΜΟ^ζοΙ-Μ'-ρ^κΙΐΒΐ-Ι’-ίΙΙ^ΓΐίΟΒΗΙ-ΙΗ--prsaaloP^^bfpirtoiss-S-karOoaitrli

^t0’3^k^lM*pw^l»Ps4”bj|*yáferS.4aí^ml1átoí (390 mg,. 1,93 maol)· «Jdotoik metanolban (2ÖmI):. ϊ visa aáM»m-hj<N»d«WldaM 0 i mi, 16 mmol) adtok bozzá, és a makeiókevetékeí stotahlknérsékletea 22 dto ál: hagytok keveredni A nyersterméket a metanol eltávolítása tojaból beparolto, majd dlklórmetámsat egyszer mesótk A v&s$. réteget 6 bt vises sósav-oldattal pH 2 értékig: savassylíodnk, és a képzMőtt szilárd anyagukal szSrésset(172 mg) AsszegyrytdttSfc. A ktoonsaviez (170 mg, 0,2- mmoi) d^dlatostomeplsidiat (27,6 mg. 0,22 mmol), Ibpropáníosztosav gyürtts anhidrideí p,65 ml, I» I nmto)é& dikldrmetám: $ ml) adtunk, A kewdket sKnbahdaíérsékleíen: 1 erag át kevertük, Exuto trtelikaíaintvö-Sl ml, 3,6 ormot} és l-d^nprupl-d^dihidKsspsrtítmda^kS.d^iperidlnl-TvlH}'· -öpt p*3 ing, 0,9$$ mmol) adtok hozza, és a reak«l#:saej#«5 17 érán át kevertük Még adtok hozzá tmtH* toto; #,3ί M>: 2,2 mmo|k 4s· a további 24 érán ál kevertük, A. rdákciékeverékd vízzel higlteitak es a rétegeket elválasztottuk, A vises rétegét diklómmtánto kétszer extraháltak. Az ósszsöntötí szerva^, rétegeket nátrium-szollaí télért inegszáriörtük szűrtök és 'bepám&ök. öszleplmostoíjgráflával íisztkoduk ((1406% É6%~os dlkiomieiárms: metooEoldaí/diklörmetoi, Így kaptuk a eidr szerinti vegyülöm; $m mg,47oÁ), -i-EÉiimm) mj- tnm&im-mm Kmmmm-á, s>: 13,S9 (br. s,!: i i}s sji íd, ,/-%p Hz, t SÍX 8,38 (d, j - 1,7 tiz, i m, 7M (s, l H), 3,46 ím, I M), 3,77 - 3,28 :{m, 2 H), 3,44 - 3,63: (op 2 }$* 2 Jé:Cs, 2 Η|;:2M (s, 2.«), 1,34 -1,85 in, 4 M), 1,47 iá, J “ 6,6: Hz, mi 3, Lépás: 5-i(l-isnpri>pd--7-axö--l:!:4,é,7-tetFa;hldra”rHApírt>t8náaaökés4kp|par|d!l8|~li'-'ít)ksréaaMl-' ·Ί.Η·'ρΰηζο!<43,4··1>)ρ«ί·ηΗ55 3· karlKíxaasid S-'t 1 -ízopropil· ?-oxo · 1.4í6,74ePalddMSph'd|;lsd5taolr5i(44:ptperídm|-íí-HkarhöRtl}dH-pirazd!öf3,4-b]pk ridfcdtorljppitril (177 mg, 0,424 minői: metanolban (2 ml) készült oldatát karl>am5d-tddrsgés--peftod: (552 mg, 5,70 mmolí 1 M vizes nátdünvhidroxld-oidatíal (4,24 ml, 4,24 mmo!) kfetoí Ö^-ms oldatálioa adtak. A makdokevertket szobálr«mélsék)aSre hagytak melegedni és 22 érán át kevertük A {mustot csökkentett nyomáson éltávöiteluk, és a yisszamtodo anyagot vízzel és telített vizes smmómum-kíoriddal hígítottak. A keveréket diktátoetánoaí (3:«) extísMlíök Az bssaeöntdtl szerves rétegeket nátrtto-stolát lelett mepzártöAiik: szirtök és bepároltek, Revsrz lazfeü HPE€ eljárással végzett tisztítással kaptuk a eím szertaíi vsgyöleíei. Analitikai LCtvtS:: i-ESl (M4 B) 43<>,2; retenciés idd 2,11 pere (A eljárás), 19, Féld»:

L Lépés: elil-S-elsno-IHkpirrdlal2,3-fef inrldlrtdl'ksrhoxilát

A eits szerinti vegyüistet a 18. példa 1. lépésébeti itoerteíetiei analóg; eljárással áiiitötmk elS stil-2--br8m-íS'nirredföi2,3%]Blridi:n'S-karts>sliát alkalmazásával, +ES1 (M+IJ) 216,3; 'Μ KMA :{4öf MHz, METANOL-d.,. % 9,02 (d../ ·'·'= 2,1 Hz. I H), Ilf, 2,0 Η;·:, ί H}.. 7,35 <s, l H), 4,41 (q, J =· 7,2 Ha 2 H), Ha 2 H). 2, Lépés; I -1 r«sp iro| Liáááxo l-S,4| - Í bo« sl>-· ί M-- -p5rroio(2,3-b)|>0id0i'2--k3rhoid/f'^

líi-2--ds80-12EpírroleP,3'l%íridái-5~k3rlií5sii!áíÉ02 (36 mg. 0.17 nmmíj metanolt (i -g^l)s tetrahldrofuránt (l ml) és vizet (1 nil), ro&jd 2 N. vises Mmn-hiAroxKLoldaioi (027 ml, 0,33 mmol) aduaik. A reakciókeveréket szöbab&mérsékteten egy éjszakás; át kevertük, majd hepároítak. A nytrtstertnéket viziten felvettük és kémhatását vizest 1 M vizes sósav-aidsttal pH 4 értékre beállítottuk. A keveteket dil-aemtíai Ox) extráitok. Az osszeöntött szerves rétegekei nátritsm-szulfet felett megszántotok, szartok és bepároltak, így kaplak a Ezüfán a cao szertárt vegyfdeM m l. példában; ismertetettel analóg eljárással álitóítüh elő 2~dano-1 ílq3Ír;ete(2,3-bjpiriűí!t-5-kaíAes-(sav alkalmaméval. -ESI: (M*H) 415.. 1. 3. Lépes; ^|p-3xapropH-7AíXö-M^7-íeffa&tir^íííl^pirö|i8<la*eL$>4‘-plprsátöj-í,~fíl)karhöa5lj~ vlkLpferelep^-ElptmAin'-S-karbexamtil A eitR szerinti vegytllétet a IS, példa 3, lépésében; ismertetettel analég eljárással; állíetofc; éli. AnaMtíkstí LCMS; +ES1 (M ; H) 435.1: retenciós idd 2,1? perc (A ellátás), IP, példa: i.ix<ípj>opíLf’'|2'{aselt3amí8e}~ÍH-beitzlmiPk3sll^i|kat>l«)8flpl>4-áM}íiímspsr8líaíla-mkSP'"pipvrkiíaP(6HH>8 (csak refrénemként)

I tépést f rtpp.^iöml80de8^®rlAxaprtíp3l^,P-dihídírosplröp!aáA2»iE3,4!-'plpéH<lÍ8|-7p H>mn

A <íth szerinti vegyit léiét & % példában Ismerfetetnd analóg «{járással állítotok, ele 3,4Amötov

Amvoesitv mkdnurtassvnl *H NMR (íOO MHz, DMSO-dík Sí 7,45 (s, 1 (7),6,66 (s, 1 14), 6,46 (s, i Hl, 5,76 p. 1 Hj. 5.24 - 5,30 (m, 1 H). 4,7* is, 2 H),4,56 (s, 2 H), 3,35 - 3.55 (m, 4 tt%2,79 (s, 2 (1), 2,52 («,2 H), 2,40- 2,5(1 (m. 1 H), 172 - I (m. 3 Η), 1,35 (d, J - 6,8 Hz. 6 H). % t£$ésr I4^ppöp3l-í’-fí2<m«titeI«o)-IH-be^2ÍmMa2ol~S-5l|kar!jö85l|~í,4~íl5lí^}'ösplrö|issdsxol>· -S,4'~píperidis*l-3(6Hl-8ia P,! g, 9,3 mmöl} 6S íxotioeisoáiaosetáo c;ii? mg, 0,3 tmool) keverékét oldottuk tetrakídrofeifiban (3 fal). A rcakemsiegyet Ytsss&toiyaté hSfö alp írniuk is d ·Μ®·Μ kevertük. A mákdbkeverékíít fesgáfolmk, ás a visszamaradó anyagot hideg vüké öntöttük. M oldatot etil-acetáttai <3 x 20 ml) extraháltak. A;?. összeöntöt; szerves rétegeket idsrmtn-sKaifat feled: mepzáHío-íok, szűrtök és bepárolmk, így ^t2··a!ísi¢κs-4··(^·izopr0psl··?···:>:<^>· 1,4,6;?· (37 mg, 27%)kapfetÉ- A nyetkíermékéi etanofean {2 ml) öldotísik, és metliAodídot (147 mg, 1,0 mmöl) adtak hozza, A reakeioelegyet visszafoly&tó hüt<> alatt forraltuk és egy éjszakán É kevertük. A reakcióelegye; hepároltuk és a visszamaradó anyagot amn-óniirtn-hídroxlddal pH 9 értékig lugosítottuk. A keveréket öiktónnetánna! (3 x 20 m!) exitsháltak. Az ósszeöntöd szerves rétegeket tsátraun-.szolfál felett megszárítottak, szűrtök és bepároltuk. Ifevsrz fázisú HCLCí eljárásssl végzett tisgtltássát kaótsík g dm szerinti vegygfetat (2§ mg, §3%) nyersiéhér szilárd anyag formájában. ‘H NMR(40ö MHz, CDCh, 5): 7,39 is, 1 H), 7,13 (s, i H), 7,05 - 7,07 (m. 1 fi}. 6,99 - 7,01 (ni, ! H), 5.33 - 5,43 (m. ! H), 3,44 - 3,§9 (m, 4 H), 2,95 (s, 3 H), 2,hó (s, 2 H), 2,60 (a, 2 H), 1,50 - 1,30 (m, 4 H), 1,46(4 J ~ 6,3 Hz, 6 H). 21, Példát $-111^000^0^11-7-0^0-1,4dk7-tetrahkáén-1 ’H-spirop«daz«i-5,4:-piperidi8il~{Mlfkartmnil j--IH-beozimidami-l-karhoxatold (csak réfereoeiakéaíí

1^(3,4-fe;atni®obeiizofSil:-:izopropi:l4,6-dihidrospiro|indazo]-5,4^-^^60441--7(1(:11)-01( ($00 rag, 1,3 tata}, S-klóracetatsiid (2ö0 mg,2,J mmoO, kén (200 tttg, 43 mtta) és tíietl-árntís (I pö, 7 mmel) -dlrtieíilfertnafeidbart (5 mi} készült keveréké; egy φζφΜ át M*<3m keveslik. A Teakeióke¥étOket:Ó^C'--;'a Mköttök, vízzel (19 tol): ktgltoöuk és: eíl-smetáta (2 k. 20érni) éxlráháhdk:. Az bpaetata szerves rétegeket ntaiom-sMfet telett megpirítottuk* szőttük és bepárelítÉ. ÍSszilopkrdisiatográfíává! íixzfhya kapta a éim szetai végyüitta (252: ing, 443¾) sárga szilárd anyag fensájito-, 11 hMR (4óö Mis, 04,00*#: 7,90 - 7,90 (in, 2 Hk7,30 - 7,50 (ni. 2 Hl, 5.37 - 3,40 (m, 111), 3,40 - 4,00 (m, 41), 2,39 (s, 2 M), 2^5 (s, 2 51), 5,50 - |*SÖ (in, 4 H), 1,42(4 ·/·'" 4.4 Hz, 6 H). 22* Példát •A-nie(ssxlklff»l5íiv1yk{ü0dxaOfM (csak rehtaotaként:)

L Lépés: F~p'^^KÍ"^^«t*>slkm<^i:sj-3~ksrí!ö5SsIj-l''Smprepsl-4,SHt|^5dr«spsn>|lssdax»i-Si4,-p5pS“ ridta]-?(lH)-on

A cím szemíi vegyüieísí a 2. példában ísmermtetíel analóg eljárással áOSettuR éld 7~brém7é--nmte:ik:inoia~3-ícas-bönsav sikabnasásával. + ESI (M-H * 13 513,2;! 1D9MR (400 ¢4¾ GDCI;:, 6); 8,71 {á,#~ :2,15-¾ 1111,18,29¾ 1 H}, 8,95 P,J- 2,13 Ha, I H|*:7,32 & I H), 7fiS («,.1H). 5,25 - 5,371¾ *1% 9:M (s, 3 Hj, 3,65 - 3,9; (m. 3 H). 3,37 - 3,SS (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2,55 (s, 2 M), 1.59- 1.73 (m, 2 H}: 1,46* 1,59 (m, 2 .H), 1,39 l'd. ,/== 6.44 Hz, 6 H). 2, Lépés; 51í-4z(^r®pi^7~ose-í?4^í7^í«i^lRdrMplFö|1sáb^l-S,4í^|sérld:{n)-l.,'-5Skarbo«sl)"lL •-8selöX(ld8»lln~74EáétefHírll

A cin; szerinti vegyüteun a 6. kóxHieonek példában ismeneistid analóg eljárással álliKííuR sIb lM?·· 4>TÓóis^S"fnetí>>iikÍno!in~3-kafbonil)-l-isoprop5S-4,ó"dihldr<}splro[indazol-5!41-pipeHdinl-7{ ll-íj-on aika!ír.aaásával. -LSI íMHI) 458,4; 11 MMR 1400 MHz, CDCU, 6): 8,82 (d, J - l,9S Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 B), 8,10 (á,./ -·-· 1,56 Hz, I H). 7,35 (s, I H), 7,14 (3, I H), 5,33 (m, I H>, 4,02 (s, 3 H), 3,70 - 3,91 (ni, 2 B), 3,36 - 3.54 (tn, 2 H), 2,S0 (s, 2 M), 2,58 (s, 2 B}, 1,65 - 1,77 (®, 2 II), 1,5! - 1,62 {m, 2 H}, 1,42(4O'·'·'· 4,49 Hz, 6 H). 3. Lépés; 3~|(í'3Zöpröp3l-7*<íX0”í,4,474eírs1jldr«^I,!B~spíröjiBdaz»LSí4r*plperid:ís)~í''6!}karbe»i^ -6-íntdoMkl«8ljB-?-karbox»s5id A &im szedni) vegyülsíet a 6. közblsrmék példa 4. lépésében ismenatsRai analóg epzással álíieünk elé Ml "izop?ep!b7-ciSö"!,4,6,24eírabidmsp;m[!n4azoi>5,4^^8^0181-1^(1^1)00113^^81^1818016^-7.,^^6061011 alkalmazásává!. -«Sí (MBB 42S,=L ,:H NMR (400 MHz, CÖ*0&J>: 8,77 (s, IW)> 8,52 (s, ! H), 8,36 (s, í H), 7.55 (s, I B), 7,42 (s, I Bi 3,3! ·>· 5:,43 (m, í B), 4,88 ($, 3 H), 3,;84 - 4,89 (?& I Hj, 3,69 - 3,S3 (m, I B), 3,48 -3,58 ím, 2 Hj, 2,98 (<;. 2 H). 2,65 (br. s., 2 H), 1,53 ·· 1.78 (m, 4 B}.; 1,35 - 1,45 (m, «5 B). 23, Példa; 6-|Ll:-3zepr«pR-7~ösoB,4,8,7-íelrabí(lri>-1'B-spir(1nKlsz(>b5,4'-'píperídl8|-l-{l)lv3rboísil!“ BH~pi:rr»b>{3,M)jpíridl«'-34k8rbon!tnf (csak referenciakén?)

1. Lépés:

Λ cím s»r,rf«íi yegySldssí 4 3. példában ismeífemdel anaíég eljárással állítottak db 3~brém-l:H-^pí?röíopt2-feÍpiridisí'0^kaík>s»a^ dís&l-masásával, LES! -4¾Íí "11 ÍWR {4ÖÖ Mit?, ÖMSÖ-íL, % ! 2 J5 fbr. s., 1 H), 8,39 & í2,8 Ezy 1 % 7,93 (s, 1 1¾ 7,Sí &I *= 1,8 Ife, I M| 7,43 |s, 1 H), 5,24 <ng í B), 3.68 (m, ] 13), 3,40 (m. 3 1% 2,79 (s, 2 Η). 2,69 (s, 2 % S,4§ sm, 4 H), 1,33 id, í * 6.6 Hz, 6 11). % Lépési é9(L3:íeprc^üd-oso~L4,<>,7~:«n'nbidn>-14Lsp:röís8dnxöLs,4’ii:|)in'ki»:íl-Ed5)kas1>08i2|->!ll^p|rr^op^>bjplddi«^IN2itj^Ni|fHi í^<3'-BróavSBi:djTölöl3,2"bjplrid:n“6-kaiíMpií3-l-izopropiM,d'dÍhldíuS|>iro[8ídKMl~S,49pípeíídíftj·' -'bJH'-on i 5Π0 mg, 1,5 mmol', emkpm' db mg, 1,1 rmnoí) és <.mk-marad ; 137 mg. U?0 tnmoi) keverékébe? N,N~dimeínaceíarmdot (9 ml) adbidk, A rea&ólkaispdllát lezártok és a keveréke íölrogéogáKí baísnPkoiiailyssfe á: 15 percsg. Köbben paHádmmpHcékít: p4 mg, 0,21 mmd!| 4P^i»a(dsfso2Í;msafís8|-9,9sdm::di2xai5Smí (68 mg, 0.12 ramol) és cinkpöé 0 mg, 9, Í3 mmol) K,N-dimeiiÍacelamiíl)Si8 <1,5 Mssdit kevéskéi WX--<m 15 percig melegiíeliük, lg> vöröses barna OíakS kápkmfe, Ezt a pdiádím^dsM szatén egy ibssksratovel a szubszfcráuim keverékre adagoltok. A reskelbksvetéksí lÖÖAÍkort melegítettük és 3 napba Sí kevertük. A teaksmelegyet szobitenécsáklsise: híiídilSk és etlLseetákaS fia&tolj 2%ieíl:0&. Az aktaipi Célile-a Sgaíiiik és a aaSrletei beMíSltok, 50 tag nyers vívstamaradé anyagot reverzffeisií IIPLC eljárással iisztítotltoig^k^tok a dm sabiintl vegyükie: (25,8 rag). LESli (N rH) 417,1; HP1 ,C retencrós idő .2,32 perc (A eljárás),· 24, Péliln: 2“i(3"j(i"izopí'íspiI'7-ö:s.s)-!,4,6J>te:rídíklrn-rH”Spir«{isdaKn2”5,4,~pipe54dla2~:l'-ll)tert?«-:n2i|kibabn-':6cll)«xl);3cel:nfníd (csak rdenmeiskéirt)

2. Lépés: l-P"kSér-3'-(lA:K8pröp32-7-oxo-l,4,é,2»-t«irs2iid;8'OspiíbÍmds3:n2~S,4,~ps|)crldial I Mi ka ebe» :a:íl)kmbliia*6-2fovi)aeapi rajé

643>-lérckBgk>kí^2~öxpeíox:í)-'24!őrfcin«Íln-3rka:Pansa93é -és 'pipersdísLjkapcrKivlLimls ®g j, példába:*ibemniatotíaí imalőg eljárással, Így ierc-batí!-2-(2-kld#-(l--;z^r^?g7-ox8''l,4,b!74ekald0öspirofindazpL|j4'--pipeiádm]'l'41l;arix)n:i)kírmíirr-d-noxj)acctátoi Laptopig E^agMyagpt Í30 ?ng, 9,65:3 tormd) ammdrnatofdaíban (2 ml. í&tomol, 7 ibbl/l mentáéiban) ssusapendálbsk és s?.ob^6nx;«^jfelete -8 bran át kevertük. A.re^Iéslegyel bepárolva kaptuk a lm sj»sr*tó \*agy01gisb(37 nsg, m%% +ESI pt-H) 5: (:(),4, .2. Lépés; 2-(|3-|(!-ΙίορηφΗ'?"θχο^ΙΛ^»?-^Γ0ί!κ!Γ«··ΓΙ·Ι-8';ΗΓ<ί|ΐ«^®>!·-5,4''·ρ5|>ί'Η(Εβ)· r sf}karh<í-nítj kmö:!t?H6~íl} öx^u«utii msá iMsísuelt s !,5 ;tí!) és «dt-aeeíátot :(1,5 ml> ad«.:r:k 2-'í2dí Íóyks<S<ii;i>p5s>pii--?--o>:0'-k4,6;7ueínshi-:líC:-spsm|iDdm)]*5j4:~píperídsuij-r'itkarbeui:l)kínulin'6'i]oxi}aeu-aínid!K!í <27 mg,#.053 minid), Bzután palládisna--hidsmiáut (15 m$) adtok hözzá, a; makeiikeveíékei 40 psi hidrogén nyomás alá helyeztük és s^ukshdiuérséklsteu: 20 érán át kevésÉIk. A reakciókevetéket CeJite-n szűrtük esi bepámlínk. itee Tárná HFI..C eijdíéss&l íiSBtísYa kaptuk a épn szerinti \egyUjtetet (201 mg, 8%k "ESI (Mél-I) 476,2;: l-i-PLC mtmáé» idő 2,11 peré (A éliáíás),. 25- Példa; í’d(2"adíl»0kIaöIte~7'4l}l«írI>«asIl>l':Í2opf®psiEl;i4^Islildf'«sptröl®da«ol-'5,4,''pti5airMl!3k 7(6Μ)»οκ

1. Lépés; -pipeiddiiss |-7<:í: 1¾¾

A elm szerinti ysgybletei a 3. példában ismedeteííei analóg egázásssl állítottuk éli 'pfömp -huniam molkinni m -7-karbonsav alkalmazásával. +APCÍ (kHI-í) 4?4,<>; *H NMR (400 MHz, CDC1?, % 7,72 (d, ,/-8.8¾ ! H), 7,44 is, l H), 7,55 (d, ./«· 8,21¾ LM), 7,36 (>, l H): 7Jé <dd,.A-- 8,1, Í J la, 1 H), 6,59 (d,,/ - 7,21¾ I H), 5,36 ¾¾ 7 - (5,6 ¾ 1 «), 3J1 -:3,96¾ 41), 2,79 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 1), 1,55 - :1,75 ¾ 4 1), 1,52 (s, 9 Η), l .44 (d,J ~ 6,4 Hz, Ö H). 2, Lépési !L|p>-ssfn!«8kiaöSm~71|lkarfeipPllkoprppOA,4-dlldérospsinö|mdamS"S^plpsridml>-•7(éM)'ö» trítlaoraeeíátsó 7n:öxn»eeetsavai (0,90 ml, 12 mmpl) adtok ii '-(2'(lert%Miilan;i(K()kíiKdii!AAiixboíiíl)-1 dzopfepibd.6' ~dslndíöSpisa>(írtdasoi4#*piperidíaj-7|]l}lKinhöa (50 mg, 0,11 mmol). Á rgdkeiiplgj'pi: ?ÍLC-c<n 3 onus út: melegíteniük, ezután: szöiahiméíséklelré hőtötiük és egy éjiséaLán iti hagytuk keveredni. A rgaktoelegyeti száraas-a :hep;iKi!tuk, és revsrz (írná HPtC eljárással tiszttotísk, így kaptuk a cím szedni* vegyüksei (41 Ing, 93'%). 1ESÍ (0111) 410,27101^714((:4103 idő 2,1) perc (A épsiás). !1:1MíR(5öö MH*, CD:iOD; 6} 0,36 (d, 7-9,2? Ez, l M), 7,97 (d, ,Hi,05 Hz, 1 H), 7,66 (a, I )¾ 7,53 :{É|>8,17, 1,34 Ez, 1 H)s 7,44 (s, 1 E), 7,12¾ #%2? Íz, i M), 5,39 (kint, ,1413,23, 6,68 Hz, 1 H), 3,91 |br. s„ i!H), 3,76 (br. s,, 1 H), 3,46 (k- s,, 2:1), 2,02 (S, 2:74), 2,6? (d. ,A7A1 Hz, 2 H), 1,74 (Or. s., 2 H), 1,59 (br. s„ 2 Η), 1,43 íbr. s.,6 H).

Az alábbi 2. táblázatos íélsotost vegyOleiíeket (a 26-27. példák essk Hdereoe iáként vannak megadva) az megfelelő 'kisépM anyagokkal, amelyek a igs^^gfesnfee» feiip&ferhetök, vagy a sz^fernfetes járstM saméíy sxáafem jók ismert eljárások aíkaksaxasiysi: eidáiHthatók vagy a ivat leint úton is efeáiilílfefek- A* alább felsorol vegyületeket először szabad MmfcéM sasiaifel ® vizsgalathoz: gyogyszeréazetifeg eÍ®tga#éiÁ sőfernfevá átalakíthattuk. 2. Tabláza;

Az: alábbi 3. táblázatban felsorolt vegyülétokot (a 28*44. példák csak mferendakáns vannak: tnógsijya} áz 1-3 :. példa szerinti vegyítetek etőáiiMsáoái lentebb leírtakkal eiÉáSölx alfefemszásável: ákitotók oM a megfelelő kiindbiási anyagokkal, amelyek a kereskedelemben hozzáférhetők, vagy a szákferSteíes járatos ®B|j· satoára fel ismeri eljárások alkalmazásával eíbáiiithatók, vagy a fent leírt óíoss is «JSáíiikbatőks .4:¾ alább felsorolt vegySlefekes először szabad bázisként izoláltuk és vi:ss:gáÍatÍ3o:í gyógyszenészsd^g: «^adható sóKpnává átslak Ithaitukt 3,. táblázat

45, Példa; 64{2~í«rc^b8ti^7M:lXe^24,5J4eírahidrftdlí~si5h-!>|h)diiíX>l'-S^:'-P*Pefidiíí^r’'ii) «ibl:H>>|íbr(dop^^HbWÍiW“^#»xss8M4esí»fe reímiadaikéa*}

L Lépés: mdíLa-br&as-íí^pIrmfcP^blpsrldjsi-é-Larbaxíléé

Á- ámwmiM mgyyísM s 3, ferdítenék példa 2, iépésebm isméd® Sédéi analóg dpiÉssal áíidndök sil alkalmazásával +ESI :{M'3I) 2573; ’M INMR fOMSÖA» o)'- Í'2»Ö8' (br. s.v í H). 5.92 (dd * ),b &, I II), $30 (d $** 2.0 Hz, I H). $,10 (d./ 23 Hz, I Hí, 3,80 (s, 3 H). 2, Eéjpésí 3-brómvliífpleyölbtlklHikljmRtoinid

(2,90 g,; í 1,4 romol) í:54-#aiáei^B C30 m!) késiísils: pídsíákez 6 ;N: vizes sés55v~ok!gioí:(í§J :iKÍ 114 samoí) adttrnk. A. resketöelegveí 90*ü--ön mslegttstíOk ás: egy éjszakán jft fceysrSik. A. reakcióelegyet szobahőmérsékletre kütötdSk éá szárazra feepárokujg így kaptak a elm SKsrbií vegyulisíPt (2,:76 g, kvasíjjatkl Ή '.NMR (400 MHz, DMSO-d*, δ}·' 5231 (br. s„ 1 H>, 8,9) {<1J = 1,8 m 111), 8,57 3, I H), 8,14 (d, J - 1,0 Hz, I M). 3, íipés: íMM>mm3B~pirn>l»t3;2nHpindíomHmrb«mi}3Merc-feMi!-4,tbdliHdTOspiroHodazoí-~55s43pi|Seridiss h>8

ói-Bíáaí^ÍH-pimjfep^'ibJiMiááiS'O-'fearbofisav-OiOÍXíklörii! (2.75 g. %9l moml) és 24ers-bö0í-43“ -dl?5íifcc>splre[isdaaö!-5544p:ij5sfid;iS:|-'7(2íl}~C(a--1i;:dsokkíi:ii!sö (2,95 g, 9.9 i mmol) dikiónoetánbao (30 sál) feszült szaszpeKzlójához Meíiásmfet' (5,52 -fa?,. $%é mmí) adtask. EzaláO ^.H^insídilteHaassdöl: (3 ml), sríajd Idűdroxitmnzotnazok (1J1 g< ; 1,9 tlmml): és 1, (3'dl;T5g?slö?«5nopröpd:)-l't9!l'k;srixsdiíaOd~hid:X)kH:iS'stí(>t (2*2.8 11,9 mmol) adomk tazl A makcíékeveréker szöhahóméfsékletéb: ói) doki át hagytok keveredni, A reakdokeveréke? etií-acetáita! hígítóitok és teliteií vizes náiriumdokattmoát-oldattai ás sós Vízzel mostuk. A szerves kótegekéí lEagpézíaízí 'Szsdíat felett mepzáiltotiukv szlttOk és feégfeltsk. Gyors öszkglkromaíográtMvsi tisztlíóídÉ: (0--19¾ meiaooketi!-scetátl,: így kaptak a cím szériád vegydleíet (339 g, 71%) halványbaroa szilárd anyag íbrmájáEan. -i-ESl (M-i-H-H) 4U,2i *H NME (400 MHz, CDO&# 10,OS (hr. s., I. H), 837 (d, J - \β m, 1 H), 7,87 (d, J - 1,8 Hz, ! H), %é I (á, J * 2,7 Hz, 1 7,44 (s, 11% a,78 (br. s,, 2 M), 3 J1 (br. s„ 2 B), 231 (s, 2 H). 2,65 (s, 2 11), 133 (s, 13 H). 4, Lépés: 6-H2-tere-bsstH-7-a5iOv,2)4,6,?-tiitr{5hym-!!H'Sphid(«dazol-S,4,-|>ipeí'idbsl-1 '·1)}!<ϋΗ>«»1ί}~ -lH"pirrid<s|d3~b):ldHdlK-3>k8rb0xa:iSsid

Egy gOmblombikba beméríibéí: I '-G-hróa)·· lM-pirrak>(3 ,.bbjpirldis'í~6'karbs.)n:i)-2'!,va's>butl!'4,6-· M)óidrospíral):ndszxd>Ss4'-|a|5SrÍdai]-'7pH)--eat :(1,25 g( 23$ ídmöl), cinkmlaokidt (454 mg, 3,87 roméi), cmkjKísr (469: mg, 2,58; mmöl) és véghl: áltsetítetesáol' (22 ad):, Á keveréken S percig öiÉegéot huimrfelistmoR ál, Eéz(l)~íodíd&t (494 mg, 2,58 romol) és llv^-lfe^éító-l^^isiólíérr^kl* dikiőrpalládimsíll) dikióízoetáttnaí alkotott komplexét (189 mg, (1,258 mraoi) adtak hozzá, és á feákciókeveíéket l2(HC-on egy éjszakán át melegítettük. Á reakelókeveréket etíi-acetátiai hígítottak és Celíte-o szűrtük. A szériáiét aablaoj-bikarbomd-oidadal (7% vizes) és sós vízzel mostak. A szerves rétegekei $tag»é?juHt-sxujH(§í: Méít-'^é^síárfítstek,, szörtitk és kepémből. A nyers maradékot metlldemdMíimted eldörgöimk, és a képződéit oaraeessziniport Mszdrtlllí és osegszáHtoltdk, A port (556 rag) dlklérmetársfean (29 tzd) szoszpetsdálfeuk és kosteeittrák keusavat (1 ml s adtunk hozzá. A sxíaksiókeveréket 3 érést át erőset? kevertük* nta|$ m feb$ diklőrroetártös; réteget dskasttálArk és telretetiök, A visszamaradó barna sztruptas 30 g j«sget adtunk, és kéttihaíásái: 5 19 vizes nah):«ta40droxKk>fdai alkalmazásúval: pH 1 értékre: beáObdthk, A keverései OsszeObíÓtídk 82 sl&zfílag elválgsztett 4lk.lói'tí5eíás5ps réteggel és egy elválasztó tölcsérbe vittük át A íazssokat elvátasditdik, és a vires réteget dikldrmdannai kétszer extraháltak: Az óssxedetbtt szerves rétegeket sás dzzd mostuk, .wagnézuítrs-szuifát felett megszárltottiik, szűrtek és bepárc-itak. Oyers osztepkrooratügráíiúval tisztítottuk (0- H)% fttetsnöiAlsktóneetíun, igy kaptuk a ctm szerinti vegyötetet (429 mg, 73%) nyersfehér szilárd anyag lOTráiábsn. '> ES.t (M-HHf) 449,3: ‘H NMH (400 Mils, DMSÖ-dfe 6): 12,09 (br. s, 1 II), 8,49 (d, J ·· !,S Hz, i H); S,24 <s, 1 H). 8,12 (br. s, I H), 7,93 (d, .7 - i,S Hz, I H), 7,83 (s, I H),: 7,39 (d, J-2,7 Hz, t H), 3,62 (br. s„ 2 H), 3,43 (br. s„ 2 H), 2,79 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 Η), 1,53 (s, 13 H). 46, Példa: 24p4(2-tare%8Íi^7~osö>4,4,6j%tetralttirö^ISHAprmp84dzobS)4-pÍpersdmj-H ipkar· (csalt réfetréadakéjtí)

h Lépés: íére-fed :tsl-2-p-p^tere-feBÍI-7~ux<te2j4,6,7-tetrah tdrospirolmdazoi-S^'-píper kllspte 40mrh«t*ilJkksídfe-64k>H)seetát

A dm szériád vegytileíet & 3, példákat? ismertetettel analóg e|J:á?-ássai átllMbtk aid é-i^-terc-butosid·· "OXödtedjrS-ktítöloí^S-'karboösav és 2 - terc'b «ti íiHdík>spslíteS (: í tida^íö -fjlper i dm |- 7i 243}^<> n-bidíd·^

Mmm· aiksimozásáv# « (M4 H| 549,3:; *H KMR (400 MHz, ·ΟΜ.% % %ff (d, J « 2β Hz, i H), 0,1 0 .(<$. J- 1,6 Hz, I H), §,Ö6 td, J - 9,2 Hz, S H), 7,50 (dd, J ··· 9,3, 2,8 Hz \ H), 7.4i (s, I H), 7,02 (d, 7 - 2,7 Hz, 1 Hy 4,64 (s, 2 H),3JÍ - 3,93 (m, 2 H), 3,4 i - 3,5! (at, 2 fi), 2,78 (s, 2 II), 2,65 (ss 2 H), 1,53 - 1,76 im, 4 H), 1,61 (te 9 1-5), 1,49 (s, 9 H). 2. Lépés; 2-(3<2~tere*bati.l'?-i>xt>2A077H:etr<5itklr<)spin>{t»thtz<>l~5,4,'-piperkl#8l· r-illi.tt!f1>o»sl)ki· tt <í!ís5'6-ö«>s. i>ece I sav

te.fz:-Betíí~2d3'(2“terc>buí;L7'OXö'2,4,6,7-tetrulridrcv>plr<>[indazctl~5,4,~piperídinL1'-lí:karbo:ni!)klfiolin-6- dloxoav elátkoz (470 mg, 9,869 idéíol;) sósavat (ÍD; tel, 40 tbíboi, 4 rnpkt IdMíöxánbáb) adtunk. A reakciókeveréket szcédböteérsékietett erOsén keverdlk I óda át. A t^akclóeiegyet bepároituk. A visszamaradó asvsate: etil-aeetátet! és begtáisna!: Sibbszdr: együtt begároltek, maid vákimmbasa mapMAtottek, így kaptuk a cicn szeráfi vegyüBset (422 mg, )000^. Hí Si (M+JH) 491,4; 41 NMR (409 MHz, DMSCnd$s 9): 8,76 (d, j 2,0 Hí. 1 H), 8,35 (d, / -··· 1,4 Hz, I Η). ?,<* td,./« 9,3 Hí, 1 H), 3,8? (s, I B,s, 7,52 (dd,/-9,1,:2,8 Hz, 11¾ 7,42 (d,./- 2,9 11¾ 1 $>, 4,82 ($, IH), 3,52 - 3,23 (m, 2 H), 3.34 - 3,50 (re, 2 H), 2,22 (a, 3 B), 2,56 fx, % H), 1,50 (<.. 9 H), 1,44 “ 1,38 (nu 4 H). 3, Lépés: 2HÍ3'4?l-'i«ri'-?:fiHiH7-«x«'2,43>,7-íeír;s?sídro· Ill-spiröSíJidaíoÓSjd’-psp^rsdiis]'·? '41>karbo~ si|kmftl!«"é--j8}os5)ac«S4sm3d 2~{3~{24őrc-BaiH7~oso~254í6,75®tPaktdmspíro|ísds^l~5^?-p^srld05j"L"5:?kaí'bönis!|kÍJ5ío0s-é-ii:os:i::L sseísav (29ö mg, 9,59 mmot) diklonnetaninm (6 ηφ. készöt szaszps&ksépbos: ammóída-öldafoí '$2$6 in!, 1,18 mmol, 0,5 mol/l 1p-áiokánban) és {S H-z-azabemzotnazoí-14Í}-!, 1,3,3-tetraroeul-aró8Í-urn- dsMráörászíátöt (225 mg, 9,591 mmol) adtunk. Λ reakerökeveréket saí-bsbomérsékklsn agy éjszakán ás készítők. A resfetókevetéksi bepám&ak és gpkk ©saíí^kikspíapSi^ái tjoaifáimk (0-10% akdand/dmiób-snstán). Λ képzOdő anyagot edi-acetátbán dSHoiait, vízzel és sás «fezéi; tn«>5tuk, ma^ézika&szaífát feléit rnegszáritottsd, szűrtük és betároltak, Igf kaptak a eOs náá: segyOkseí plö mg, 92%). *E8l (fHdH} 490,4; !H NMR (400 .MHz, €»,%!,81 id ./-2.1 Hl I H). 8,11 (6../-2,1 Ha, 1 Hl, 8,90 <d,./- 9,2 Hz. 1 H), 2,46 (dd./- 9,3,2,8 Hz, 1 H), 7,41 (s, ? H>. 7,11 (d,./« 2.7 Hz, 1 H>, 6.54 (br. s.. 1 H), 5,06 (be. s„ 1 H), 4,63 (s, 2 H), 3,68 - 3,96 (m, 2 H), 3,41 - 3,51 (tn, 2 H), 2,78 fs, 2 H), 2,65 <a, 2 H), 1,60 - 1,76 (;«.. 2 H), 1,61 (s, 9 Hi 1,594,00(01,2 *ík 47. Példa: V~l(2 -anííaoksöolia~7-d!ksrb8»slL2-iere-b«Hl-2,4-díb!<lröspirop«daz<d~S,4,''pjperíd?K!-P(|Ö|-0ö: (ésak faféténeiakéníj

it: eftn szerinti vegytlteief: a 25, példában iamerátefte! analóg eljárással állítottak elő 2-íere-bafi!-4,6--dlhldtssp?m(;ndaaol'5,4<-piperlá!íí]“7(21ll~on“bidrokfo3:i:dsá:a!kaOrnazásás'a:l. Hí SI (M*B) 432,3; SH.: NMR (409 MHz,LDCIj, §): 8J9 (d,J«9,21,Hz, 1 H), 7,82(s, 1111,7,70 (dd,./ - 7.95 Ha, i H), 7,49(dd, i H), 7,4.3 (s, 1 H), 6,87 (d,./ - 9.33 i% I H), 3,95 :(m, 1 II), 3,04 (m, :1 M), 3,26 - 3,46 (m, 2 H). 2,79 (s,"2 H), 2,60:(*, 2 H), 1,^1 (s, 9 H). 40. Példa: 2-hicíkksj 5,1:, 1 spent· 1 -ií-1 '·() Η-5ηϋ»?βΗ5418&Γ0η{3;1)·2,4·άΗ*ΙΰΓθ$|>ΪΓ«|ΐ»ά82:οΙ>$<4’--pipáról in 1~7{6Hvon (csak refmnu: iáként)

A cím szerinti vegyOfetet m 1. példában Ismertetette! analóg, «(járással állítottak éli 24bleik~ íe(LL 1 jpcntan- i íl!--4,0'-dlhidrospire|indaz«l-5,4'-p)peridlaj-7(2H!-of· ás I HdndazölrS-karbnasav alkalmazásával. -rESl ;M-H) 416,2; HPLC relenclós -dö 2,52 perc (A eljárás). rHsi r fe«>«Sí 1 ^ - 811 - i f s<Ik k<* 1-3 - k »í'Sif í> s s Skí i<l

k cím ?λ: nr vegpleiéí a 2. pi^íast s^rt38«tM óbálög: 4É|á^ssaí alIsMiuk ®ió fe(bfe;k-· M 1.1.1 jpüKtan- Isda^lfelpT-piperfdsn|-?( 1ItköjíMdiaskiíssId és 3-karbs® öli-1: B-mdazni- ~$4saihmm! úk&MmMmá, -i-APO (Mt|Q45S& !ÍÉ»® (48(1 MMa, (¾ Sk M2#s 1 % 7,58 íx, 21% '7,33 ík 1 H), 6,93 <br. s, 1 H), 3,47 (br. s.s ! H). 232 - 3,93 (síi, 4 H), 2,79 (s, 2 H), 2,38(:,,2 Rt, 2,36 (s, 1 Rt, 2,34 tó, § R), M3 - Í JIfe, 4 H}.

Az alábbi 4. táblázatban bemutatott vegyületekef (az 50-73. példák csak rsteoiákém vanak megadva) a festi példákkal analóg módon állíthatók dó. 4. Táblázat

FARMAKOLÓGIA! ADATOK Bíaiésiai peotokefek A jelet) i&iteítnf szemei v'ggpieiek állatok, killrtíiőssn emlősök (példáid »mb«E*eK) $eNp%ei«#: (példáid «elj'sfeeí: lit srtszietesék Isíkertetünk.! ke Kelésében töriétiő aiiaiisaáása hemuísthaté exékn# s szakierüleier) átlagos ismeretekkel reeidelkezö $zmé%. által Ismert: SZOkáMs vizsgáitokban rnmm aktivitásával beleél .az sláfelísklsü Ismerteteti in viim M m vfoo vizsgálatokat, Ezek a vizsgllamk; a: léiéit találmány szemül vegytÜeíél sktMiásáaak más Ismert vegyületek aktivitásával vaj& összehasonlítására « aikalmassik. ACCI ás A€€l aktivitások közvetlen gátlása :é. példák saertnít vegytietek A€C ts)Mblíor aktivitását: standard eljárásokon· slapdá módszerekkel maimmE he, Mááel irt ACC aktivitás kSzveiles gáíisMt;wkpísbt?tM%tmárt ACCi {rhACC 1) és rekomblpfes ksmM ACC2 (rhA€C2) pFepssmiamok aikaiotazásával hsiárosáuk meg. A vizsgálatban haszsák rekomblnásn; komán ACCI Is ACC2 repezeníativ szekvesciálí reneke a M1Q l;D:NÖ. I Is S.EQ. ID NO; 2 szekvenciákként muisguk he.

[Íj rbACC! előállítása. Teljes hosszúságú. humán AGC1 eöNS-tlartahnazé rekoínbtnáus bseuiovirussal: nmgtertözőít Í5F9 sejtekből két Iliért szusgpendáiiank jéghideg lizis perterbart (25 írisz, pTí 7*5:; i SO; mmoBl NaC%: '10% glicerin; S mmoi/1 imidazol (BMD Bmscienee; Gikhstövm, NJ, SS A); 2 mmoi/1 IGEF iPíöVseii'ai; iGkartáiletosvs. Jvaaada}; BetíZrtpáZ: Mkieáz (ICípÖ ®lílb g setígsszta; Nbvageé; Aáadssestj, tp, USA); BÖIA'-tsehtéá protéáz inhibitor koktél (1 tab'50 tok Éoebé Ólágnosties; Mannheim, Németország) A sejteket % lagyas;d:ás--olvaxziás ciklusban IhaUtak, ev 40 ötül x g értéken rerársiugáltuk 40 peroig (4%¾ A lelülászát közvetlenül Ttislnap FT durva «Isstlöpta (GB Healthcare; Ftsesürtvay, Ni, HSA;} vittük (el, és imirtazbl grádlesssel elááltok /Sí) oszlop íérÉipt (CV) alatt 0,5; mol/t eléréséig. Az ACCi-et tartalmadé feakeiókát osszeömötínk,· í ;5 arányb<m Mgtíoíink 25 tmnoi/i Trisz, pH 7,5, % ntinobi TCBF, 10% gií seers η eleggyel, fctostotriS; felvittük $1E Healthcare) oszlopra és NaG grádfenssd éleálotk 2Ö €\f I: mölA eléréséig. A tisztítod:: ACCI-rÖl öihszfátcsopnríokaí lambda foszfatázzal 008 U/p psnFl cél piaiam; Hew England Biolate; Beverly, MA, USA) végzett Inknbálással 14 órán át 4%'«an dtávöltottak; ekad&tnsavái :adímtk hozzá 15 μ mohi végső koncentráció; Roche Diagnostics'? a inszíatás gátlására. AI&ZÉött ACCUet 25: mmn! 4 7ri«, pH 7.5. 2 mmoki fCEP, 10% glicerin, 0,5 nsoi-'i MsO elegyében 4°C*tíÉ·# érán át végzek dlstltztsseíéfeicseréíisAk. Aillvöt^stítnríyssépkéél^ssíMsIistli És -~WC-m lelkgyásztöttnk, [2] rhACCi gátlásának mérése. A hACCi-eü €mtax #3676 (Cosíar, Cáínhrkige, MA. USA) 384·· mtérbnelyes táltsás Traesereesía· Aí)P detection BP vizsgálati kit páellbrook Labs, Madison, Wisconsin* USA) alkalmazásával vizsgátok· 5Θ: pmF! ATP zeakéiöra gyártó által előirt körülmények alkalmazásával A vizsgálat végső koritltnényet a kövelkezök vakuk 50 mmol/J HEPES. pH 7,2. 10 tsnmM MgClj, 7,5 mmoM trlkálitím·' -csírát. 2 mmol/j ÖTΓ, ÍU tng/tn! BSA. 20 ptnoi/l acetd-CoA. 50 a-nol/i ATP és Klmmol/l KHCO:;. íeHémx&m 10 til-cs reakciót IknatMnk 120 partiig BéHS-on, 10 gl Traascreeoet leálftó, detektálópufiért adtunk hozzá. és a keveréket szobahőmérsékleten további í órán át ntfcubáituk Ass adatokat Envision Fluorescence leolvasóval (Perkínelmer) rögziteunk 620 gerjesztés Cy5 FP általános duális tükör, 620 gerjesztés CyS FP szára* 6M : emisszió |S) és ÓM (P) emisszió szűrő alkalmazásával. :PI: JdsAOOS: előállítása. A humán A13C2 gátlást tlsztiíott mkombmáa» barnán ACC2 (ht:A€€3) alkalmazásával atértOk. Rövifeí, az ACC72 teljes hosszáságd Cytomax klórgsi: a Cambridge Bioseience LOrdted-töl szerestok be, és szekvem álluk és szubkklnoztuk PCDNÁ5 FR'!' TO-TOPO-ba (ínvitrogén, Cárlsbéd,: CA, USA), Az ACC2A ÓK) seUekbéh: expresszáltuk tsírddkltn indukemvái és glntamint, bsötím, higromiemt és blaszticldlnt 1 :pgAnl ttdrasikllamsi (invítrogen, Carlsbad, €Á, USA) együtt msásimazó DMLM/F;2 5 literében összegydfióííük. Az ACC2-? tartalmazó kondicionált közegei: ezután Soltijuk Solt Release Avidia oszlopra {Promega, Madison, WiseonsÉg USA) védik el és 5 mmol/l btotlnOÉ eladltnk, 4 mg ACC2-S ekiálumk 0,05 tng/tn) kotteenicáélóban {me^átátbzys ASkO-nal) beesőit tisztasága: 95%|megh*>zva: ASSÖ-na)):, A tisztított AQC24 50 mirtbEI Trisx, 200 mmpl/! BUCI, 4 mmol/t 1511, 2 mmoVí ΕΙΜΆ és 55® glicerin «legyével dlalzálttik.. Az osszeOntöa lehétjét leiogyasAoituk és -Sö°C-on tároltuk, elvasziáskor nem: volt aktivitás: veszteség. Az ACC2 :akd:vilás mérését® ésmz .ACO gátlás vizsgálatára a vizsgálati vegytdsísket OMSO-baU: áldottuk,: ás az tíhACCá enzimhez ttdíok snint S-sxArds tOrzsoldaíoí, ahdl a végsó 1>M$G köítsetttráeíói 15® veit, |4j Hennán ACC2 gátlás: mémss, A hACC2A Cnsíar 52670 (CoAar, Casnbridge, MA, LIBA) 354--méröheiyes tálcán vizsgátok l'rttnxcreener ABP deteetism FP vizsgálati kit alkalmazásával ÍBellbmok, Labs, Madison,Wiscotism, USA) a gyártó által 50 nmolÁ ATP reakelohoz elöld kamlméttyél ájkahngzásáyal. A vizsgálat végsb körsthnényei á következik voltak: M tntnaLI HEPES, pH 7,2, 5 mmol/t MgGj, 5 nmmbi írlkáliism-citrát, 2. mmolA B'ff,; 0,i mg?mi BSA, 30 jtttóWI tasedí-CoA, .50 utnoi/l ATP és % mmol/1 MKilk. Jéllemzöen egy 10 gl-es s^tikéló keveréket 50 peteig óitlatonk dS^C-on, 10 pl Trmssíésrser éldállitó: és deséktálá pufmtt: adttmk: hozza, és: a keveréket szobálÓmérsékleten további 1. ónán át íftknbáhnk. Az adatokat Envision FluoresceBes : leolvasóval (Peíkmelnser) röplatSOk a következők alkalmazásával: S3Ö getjssztés Cy5 FP általános duális tílkOr, dzögeríiesztés Cy5 FP szörb,:6kb etnlsszid G) és Sdfl (P) emisszió szóró. A fctit példákrá: vonptkozéan a /fenti rekpmbmáds hACCI és pkontbmáns HACC2 Transcreenttr" vizsgálátpk:: aikalniazásávál: kapott: erödmépgeket az álábbl táfelázaíhaa Ibglalttik össze.

BEQ. .0.) NO í a l'(»(s.>5cre«:?*r w viiro vlasgáíatlsssj alkalmazható ACC i rekamMmirvslmaMn smvenrita (SEQ. ID NO: 1} adja meg. hACC 1 szekvencia SBQ. ID W. 1:.

^AHHHHHHDEVDDEPSPLAQFLELNQHS:RFnGSVSEDNSEDBSNL.VKLDLi.E.KEGSLSPASVeS DTLSDLOíSSLQDGLALHíRSSMSm-Hl^^RDRKKÍOS-^DÍsmAamEFVTRFGSNKVlgKmií

ANNG!AAVKCMRSíRRWBY£MF:RN£RAmFkAíAWTPED^ARAS^KMAOHYVPVR5GPNNKSNYA kft/£L!LDSAKRlPVQAWVAGWGHASENPKLRELUJSNGIAFMGPP$OAMWALGDKiA$$fVAQTAGi

PTtPVVSGSGLRVDWQENDF$KRiL!WPG£LYEKGYYM>VDDGLöAAEEVGYPVMÍKASEGGGGK

GíRKy?yRAQQFPNLFRaVQAEVPGSFlF¥A?RLARGSRRLEV01LAD0.YGNA!SLFGRDCSVaRRH aKHEEAFAT!ATPAVFEHMEQCA¥KLAi<kí5Y''GWSAí31¥EYiySGDGSFYFLEL.NPRLQVEHPCTF:

MVADVNíLPAAQLQsAMGsPLYRÍKDíRMEfYGVSRWGISSPiDFEDSAHVRGFRGHYIAARO'SERPBE

GFKPSSGTVQEENFRSNKNWGYFSVAAAGGLHEFADSQFGH

CFSWGENREEASSNMVVALKELSIRGDFRTTYEYyííLEETESFaMNRiDTGWkDRLÍAEKVGAERF

DTML.GWCGA{.HVADVSí.RRBVSNFLHSLERG(mFAHTLt>MTVDVELrYEGVXYVLKVTRGSPNS

YVvIEINGSCVEVDVH.RLSDGGLLLSYSGSSYTTYMKEEVDRYRniGNKTCVFEKENÖPSVMRSPS

AGKLíQYTy'EDGGHVFAGQCYAEiEVAIAMVM'f'LíAYESGCiHYVKRPGAALDPÖCVLAKMQLD^P

SKVQQAELHTGSLRRÍGSTALRGEKLHRVFHYVLÖN'LV^VMNGYCLPDPFFSSKYKDWVEF«.MKT

LRDFSLPLlELQDÍMTSVSGRIPPNVEKSIKKEMAQYASR|TSVLCQFRSQQIAN!LOSHAATi.NRKS

EREVFFMNTQSsVQLVQRYRSGíRGHMKAWMDLLRGíí1RVETQFQNGHYDKCVFAL.REENKSD

^NWLHYlFSHAQVTKKNLLVTMLfDQLCGRDPTLTDELL^ILTELTQLSKTTNAKVALR^RQVÜAS

HLPSYELRRRQVESiFLSA!DMY‘GHQFaENLaKLSLSETSF0VEPNFFYHSNGVVRyAALEVWRR

ÁY iAY ElNSVÖH RQIK ONYCWEFQF MLPTSHPNRGNIPTLNRMS FSSNLNH YGMTHVASVSDVL

LDNSFTPPCQRMGGMV^RTFEDFVRIFDEVMGCFSDSPPQSRTFPEAOHTSLYDEDKVPRCEPI

HILNVAíKTDCDíEDDRLAAMFREFTGGNKATLVDHGIRRLTFLVAQKDFRKQVNYEVDRRFHREFP

KFFTFRARDKFEEDRiYRHLEPALAFQLELNRMRNFDÍ.TAíPCANHKMRL.YL.GAAKVEVGTEVTDY

RFFVRAiíRHSDLVTKEASFEYLQNEGERLLLEAElDELEVAFNNTNVRIOCNHiFLRFVPTViMDPSR íEESVRSMVMRYGSRLWKLRyLQAELKINÍRLTPTGKASPiRLFLTNESGYYLDiSLYKEVTDSRTAQi

MFQAYGDKQGR.H<miKTFY¥TKDLtQSKRFQAaSLGTTYiYD}FEMFRQSÜKLWESMSTCkAFL PSPP!..PSaML.TYTELVLöDDGQlA(HMNRLPGGNEiGMVAVVKMTFKSPEYPEGRDWSGNDITYR1G;

GPGPQEDLLFLRAGELARAEGíPGIYVSARSGA.RiGLAEEíRHMPHVA'vWOPEöPYKGYRY'IYLTPG DYKRYS.At^SVHCERVEDEGESRYKiTD!iGKEEGiGPERLRGSGmAGE$StAYNEímSLVTCRAi

G^GAYl:vF¾.GαRTSαVENSHÍ.H.TGAGALNKVLG^¾EV¥TBNN¾GβíOhMHNNGVTHC'TVDDDFEG

VFTVlHWLSY^PKSYHSSVPLLNSKDPIDRÍíEFVPTKTPYDPRVV^LAGRPHPTQKGQWLSGFFD

YGGFBEiMQPWAQTYVVGRARLGGiPVGWAyETRWELSiPADPANlDSEAKilQQAGQVWFPDS

AFKTYQ A KOFN REGI. PüYV FANWRG FSGGMK DMYDG VÍ..KF GAY í VDGLRECCQP VWY; PPQAE

LRGGSWVylDSSiNPRHyEhéYAGRESRGSVLEPEGTVEiKERRKGLYXTyRGVDPVYiHiAERkGT

PELSTAERK£LENKLKgREEFLiP;YHGYíAVOFADLHDTPeP^GEKGVSGDE.DWKTSRTrPYWRL.R

RlLtPDíYKKKSFíNANPFiTtíGOiQAMtRRWFYEVPGTVKAYVWDNNKDLAEWLEKGLTEPDGVH

SV EENi KC;$RöWü<GIR8l VQ A Y P F V AO DS i; HMTO H íSPTGR AEVIR 11 STODSPST SEQ. ID Hö. 2 a Transcreener ú? vtirn ym.vpká>a« alkalmazható ÁCC2 tekombiaáns humán ssskveneiákat (SEQ. ID NO. 2} atija meg. &ACC2 siKskveoda

P!VLLlClSCLsFSCLTFSWLFGWGRMTDSKPíTKSKSEAPLíPSQEPFPASDN3GETPGRNGEGHTL PKTPSQA£PASHKGRKD.AeRRRNGlPPSHDKPPRRPLSSGDAAPSPEiOAhlGTGTOGLFATDThá

GLSSSARF'QGGQAGSPSKEDRKQANiKRQLMTNRLGSFDDYSGDEDSVAGSSRESTRKGSRASL

GALSLEAYLTTGEAETRVPTkiRPSMSGLHLVKRGREHKKLDLHRDFTVASPAEPVTRFGGDRVIE

KYLiARRGíAAYKCYRSiRRWAYEOFRNERAiRFWOVTGEDLKARAEYiKOADHVVPVFGG^NNO

NYANVELIVDY\KR:P\'Y2A\AYAGFYGHAS:£RPRLFELLCK?FGVAFLGPPSEAMYVALGDK5ASTWAG

TLQVPTIPWSGS'GLTv'EATEDDLQGGRRieVPEDYVDKGCVKDVDEGkPAAERlGFPLMKASRG

GGGKGiRKAESAEDFPlFRaVQSESPGSP!FiyKLAQHARHLEVG^ADG¥GNAV$lFGRDCS!GR

RHOKlVEEARATiAPLAíFEFMEaCA^RLAKTVGYVGAGTVEYLYGGDGSFHFLEkRFRLQVEHPCT

E.kliADVNLPAAGLGSAAlGVPLHRLKDSRLLYGESPvYGVTFlSFE'TRSNRPLARG^AARSTSENPDE

CYKR2SGTVOELNFRSSKN\AYGYFSVAATGGLHEFAD$OFGHCF$VVGE?vPEEA;$OOVVAlXEL

SSRGDFRTTVEYLiMLLFT£'$FQNRD;DTGVVLGYliAEKv'QAERPDmGVVCGAlRW\D^PRTCM

TOFLHSLERGQVtFADSLtNtVDYEÜYGGVKYÍlKVARGSLTYFVÜMRGCHlESDAHS^LRDGGLLL

SYRGNGVTTYNKEEVDSYR;TkGN<TCVFEKENÖPTYlRSP$AGKnOYTVPDGGHV^AiG$SYAE MEy^KY1SMTLOVGERCGkVKY!KRFGAVLEAGCVVARtELDDPSKYHPAEPFTG£LPAGGTtPÍLGg

KLHGYFHSYLENLTRY^SGFCLRERYFGIKLKEWVa<Lyhm.RHPSLFLLEL.QE!MTSVAGRfPAPV

EKSv1^rYvY0i<\GYAGNrTSVL.CGFFSOQIAT;LI>CHAAtLGPKADREVFFINTQSIVQLYQRYRSG?RG

YMKTVVIDtLRRYLRVEHHFaOAHYDKCVÍDLfkEOmPDkiSOVLDÖFSHAQVAKKNGLVIMÜQEL

CGPDPSlSDEUSiLNEtTQLSKSEHCKVAlRARQsüASPíLPSYEtRHNOVESiFLBAsDMYGHQFC

PERLKKÜLSETTFDVIPTFF'YHANKVVC^ASLEYGVRPGYÍAYELNSLQHRDLPDGTCWEFGFM

LPSSHPNRMTVRSniYPDttRHSTELFMDSGFSPLCGRMGAMVAFRRFEDFTRRFOEViSCFARV

PKöTPLFSEARTSLYSEODÜKRLREEPiHLOVBiQCAGHLEDEAtVPlLRTFVQ$KKN:í.v''DYGlRRS

TFÜAQFKEFPKFFTFRARDEFAEDRSYPHLERALAFQLELRmiRNFDLTAVPCANHKMHLYLGAAK

VKEGVEVTDHRFF!RAhRHSDL!TKEASFEVLQNEGERlLlGAk4DELEYAFNNTSYRTDCNHíFLNF

VPTVi U D PFKiE E SVRYMVkéRYGGRLWKtRVLGAEVKiNi RGTTT GSÁVPS RL FiTNEGGY'YLDiSLY

KEVTDSRSGNÍRtFHSFGhMQGPQHGMUNTPYYTKDLLQAKRFQÁQTLGTTYÍYDFFEMFRQALFK

LWGSPDKYPKOiLTYTELVLDSQGGLVEh'lNRLRGGNEVGWAR<MRFKTQEYPEGRDVíV!>GNDíT

FRiGSFGPGEOLLYLRASPhAARAEGíPKOVAANGGARSGMAFFiKHMFHVAWVDPERPHKGFKYL

YL.TPQDYTRSSSLNSVHCKH!EEGGEGRYMiTD0GKDDGLGVEAil.RGSGMkAGE5SLAYEEsVTíSLV

TCRAíGiGAYLYRLGGRVIQYENGRhLTGASALNmGREVYrG^NíOLGGVakMHYNGVSHnVPD

DFEGVYTiLEYVLSYMPKDRHGPVPhlPTDPíDRESEFkPSRAPYDPRWMLAGRPHPTIKGWQSG

FFöHGSFK!F;fVW^YAAG”VVTGRARLGGsPVGV1AVETRTV'EYAVPADPANLDSEAKFQaAGOVYYF

PDBAYKTAvQAIKDFOREKiPLMP-ANVVRGFSGGYKDMYDOVlKFGAYlVDGlRGY.KQPíLsYSPPYA

ELRGGSWVVSDA'nNPLaEYYAOKEGRGGVL.EPFGTVFIKFRKRDÜKSIYRRiDPAYKKlMEQlGE

POkSOKDRKDtEGRLKAREDLlLPlYHQV'AVGFADPHDTPGRkCEKGVISDlEWKJARTFLYWRL

RRLLlEDGVKGE!LQASGELSF5YH!GShCRRWPYETEGAVRAYLWDNMGVVVGVVLEGHWQAGD

GPRSTíREMSTYlKHDSVLKTlRGLVEERPEVAVOCvlYLSOHSSPAERAQVVHLLSTh-lDSPABT A€£ gátlás akut: in vim vtogálata kísérteti ái&íökön A jelen taláteiny «érinti vegy etetek ACC gáti» akúvn&m a kezeit állatokból szánnak mái ás teomszbvsEekmtemMtoA szintjeit csökkenik képességük m vivo vizsgálatával igazolható. A, kísérteti; állatokban a mglipotl-CoA képz$#s gáffásáo&k mérése a következő öltárás idkalmszfeáva;: Őbiározhafó meg. Eíisbesr az ájárásba» tanon, né iWítam víz feozáááMssel íarfótpink í-iím Spíitgkö^Oitwte^ faíkjpiyőkal: (22&$í& g), amelyekét váletleuszeAiéb vátetottuttk ki a vizsgáját élőit, Ja állatok a klséríet: megkezdése előtt 18 őrár; át vagy táplálkozlnátak vagy koplaltak. A. világos ciklus: keáeíétő; két: ét& máivá az áilatökaak orálisán besídtunfe 5? rbl/kg térfóga; tmrstezőí fö,5% metll-ceiluióz) vagy a megisSisdŐ vegybtetet (őörcteaőban «jMivafv A táplált és hordozóval kazalt kontroliakat a szövet; mfóall-CoA. szettek; íaagátatárözásárá itteSágákulj titlg a koplsltatöít állatokat a koplalás maidról-€o A: szintekre: gyakorolt hatássnák íttegkátáskísíáSílíSa baszsalak.. Bgy órával a vegyület beadása után s$ iáitokat GOj-vel megia|töttbk és a szöveteket: gMvnliíoduk. Közelebbről, szivpuoktürávgli vért vettetek, ÜOTAA taríslpiazó É© Mkrotainer csövekbe (SD Blosdcoees, 141, USA) tököt!®:, összekeveriök és jégre tsítStk. A plazmát a hatóanyag expozíció meghatározására.használtak. A májat és a négyífejiS izmokat eltávolitottuk, azoanal ireeze-d&mpmg eljárásnak vdattlk alá, fóliába csomagoltuk és ifólyékony mírogénbeo tároltuk. A minta: egysniiatességéosk: biztosítása céljából a szöveteket folyékony Nv- alatt dpoBtonuk, A szövetből; a malenil-CpAA kiexsraháhuk (:150-200 mg) 5 -érfógat 10%-os trikarbonsasvv&i Lysing kíatris: A4hsn <MF BlomediéaB, iPp S910) F&stPreg'f;lB20~i>an (Thermo Scientific, sebességből; -fó máaoápéfdg). & iöídoml --CpA-t táiiálipíizői télölüszőt: á ásjtlruliáttekből TSÍ00 k g értéken M percig íőttésö eeotrifhgáiss síért sltáwHfottuk Xppendorf oenteiikgá 0402). A st&íáifeat Babban tetegyasátmíuk -SíTC-ra m. «Itzis befejezéséig. A májban és az lzom«zdvet&eo lévő malomi ToA szintek aaalfóisét a kővetkező eiárás alkalmazásával végeztllk.

Az eljárásban a szükséges mobil Tjelsők: eioállaásához a; köveiké# átppi&si hss^ÉSh&j: iöalOttlICoA íairzlikkonsői; és malboilTXjXoA íeiiiiitlmnSŐt, amelyeket az Isóíée-íöi ÍMIatsisfeará, 0¾ BSATszerextösklse, iáíriöm-peridorátot (Sigma, kát *vám. 4102-11), Jriktómetsaváí: ^ACRÖS* ÉiTszfe ·42Μ% fószforsttvaí pd'. Bakér, kat.szatrt 0260-01), ommoolum-tótroiátot (Fluka, kaLszáín 17143), metanolt (líFBC mmöség, JX Baker, kai.szán; 9093-33) ás: vizet (HFTC mistőség, I.T. Baker, 4218-03). 2ö mm x 2;,ö mm 4XT méretű 23 pa Sírais-X oa-line szilárd lázisá eaírakciős oszlopokat (kalapos S0M-SÖ33-BÖ-€S): szerezdfók be a Thenomenex-Xii (Torrance, CA, USA), 100 mos x 3J tma TO, máreti 3P :pnt SianFirs Cí l k reverz tizisM oszfópekat (kíte.szár8 186002543) váaáreibntk a fí»xptwptfe»4# |M:t]ifóíO,AÍA,T!M):,

Ezt sz, djSrást a következő bereudezés ailkaihrtazásávai végezstek: Métsdissenzíés krtünaíogrália Agikmt 1100 bsner punpa, Agient ! Mi) kvatemer potrtp éa két Valeo Cbetninerí A-poíti ikét-ptsafóíÖs szelepek: dkaliouzásávas. A mtfsíákat: ÜEAF BITI FAT autottiAbkns minta vevővel viítttk ibe Fettrer lekőfótt stsek-kal: BT'Ckon és a 20 pl otiista Itttrokbitn iíatenfósk. Az ateioínatikos niiníavevőböz: tr timosó oldatok a: kővetkezők voltak: az I. tuosáshoz: 10%-ős: vizes trík:tö:reeetaavfvegyes8.á) és a 2. mosásbozOO: 10 as#tyő metpokvi?.elegy. Az analitikai oszlopokat (Bteufót): :|5Xk«| Mtottuk Microl ech Séíesíifiie iMícrö-:LC ósálőpkemeueé: álkaltuazásákát ázáltjenst Α;Βί: ^1^.Α|*|3δ#:|#^ί5ί»ΐρν kvadmpol iömegspekírösbéteireu aaalizál ink:, Turbo km Spray Ékiteásstóval Két-dimenalds krotnatogíaflát vágeztSstk páfóúzamosan, külőb gtádiens elaefós kőrblmsítyek «lifftlíVílíV^ííCsiS/ívl· ftv rtsx.lfrtí··' vvíí^r·^ fövíic- etvtmfcíő.m· A* -S rc4».«ry í'fivíc/r Ir-rjAH-t:¾t<süf:¾t";í>ű<S<-íÍW>« A v íxÍí-í-s'-xc általánosságban %y volt megtervezve, hogy .íí: ehő dsmeziot 3 minta tisztítására és a kérdéses aoaíit befogására használtak, ezután a két dimenzió? rövides összekapcsoltok az első dimenzióból a második dimenzióba történő duális céljából. A dimenziók összekapcsolását ezután megszüntettük, ezzel leheiövé téve zz a-ialit gradiens éfáesóját á második dimenzióból mennyiségi meghatározáshoz, közben, egyidejűleg előáll itottuk áz első {fóeSets2$% á séiPéöátelSwétkezö mintához. Antikor mindkét dimenziót röviden ÖSsze&apsotefe, a mikií t&m áramlását az első dürseiiKtőbatt visszafordidok a második dimenzión végzett: annlit: etetőhöz, ami: optimális esóes szélességet, esnes alákotás etetés Idői eredményezed. Á HPLC módszer első dimenziójában Phenomenex straía+l öpdipe szilárd litzisd asírakeiős: öszlopői hászniitnli, és a mbbil fázis A: ólőőszerkéítí löd mmoi/i Tiáüiüni“perkfórát/d, í térfoga#»:íbsxfőrsav elegpí ék B oldószerként metanol? tartalmazott A HFL€ rendszer második dlbeazsójábsn Waters Senkire £18 réVérz füsti Oszlopot használtunk, és a. mobil fázis löíl mmol/l amRiöniüdi^tZíiiáüit mini A oldószert és metanolt mint B: oldószert tartalmazott A kezdeti grádíens körülményeket kei petx%: tartottuk lenn, ezen idő alatt az analií átjutott az analitikai1 oszlopra, köntös szempont volt, hogy a kezdeti köröltísények elég erélyesek legyenek az artalknak az onAiste: BPE oszlopról történő eiaélásáhnz, miközben visszatartsák azt az analitikai oszlopon. Ezután & eyádíenx 4,5 pere alatt lineárisan: 74,5% A-ra emelkedett a mosás, és a rsH&vihhráUts! lépes elölt;, A íöíae:gSpektrometi;i& a ífkLC eljárással: dssz.ek<ípcsoíva iiagyniéfíekbén: széiekttv és éfzéletiy eljárás feltét a köispléá rterizokbsu: lévő snalií teréMre, de még mindig jelentkezhet mSerieresela és szpprssszi# A kétdimenziós IfBBC tömegspeküeinéleirel való összekapcsolásával; az iptefSireKeia jéÉátftea csökken, TóVábbá a lártimlépesős négypólusos (tripla kvadnspoly lömegspektrométer MBM (Mnlfipie Reaction Monitoring, több reakcióssoblteozása} jeiletnzöpnekalkalmazásakor a jekzal aissy jelentössn jasmlk

Ezen vizsgálathoz a tösuegspektroméiest pozitív ion módion működtettük 2250 ¥ TarboíouSpray feszdltséggei A portasaíógází 45iP€~fa melegítettük, A. ^clustering pöteneiálf (DPg töksiszato potenciáit (FRI és kötizsős: energiát (CE) rétidet? P V-rs, 34Ó ¥Aa és 4% Vara áiiilpttük: be. A kvadrupol i 1QI} rezolváiás egységnyi rezölválásím goit beáfíitv8i enielkü a kvadrnpoi 3 (Q3) alacsonyra volt beállítva. A CAO gáz §~ra m%. (leállítva, A monitdrózótt; MtkM átmenetek a következők voltak: malöüil-CoA: 854,1--+347,0 miz f;L, 'Qm és munkatársai; l. Chromatogr. B 853J03-313 (2007)1; és malomi-1 'Cj-CoÁ: 857,1--+358)0 m/z, 200 ms tartózkodási Idővel. Az ckisast a tdnegspektrométertii az analit vád elúciős Idejéhez köM elválsszseiak, egyébként ezt a hniiadékboz vezettök a áirrás megérzésének elősegítéséi-e: és a berendezés erejének javítására, A kapott ktőnmtogrammokát Aiiályst szofver (Applied Blosysiems) alkalmazásával Integráltak. A makmíl-CoA a szövet koneenlrhehikld:i8%-ys vizes trlklóreeeísuv-oldatbaü előállított standard görbékből számítottak ki. Á szövet ekiráfetemoklan a maloníbCoA mennyiségi meghatározására szolgáló standard görbét tartalmazó mintákat 10 vegyesíó: triklorecetsav-oidatbsm (TCA): állítottak elő 0.OM pmokgi tartományban. Belső ÁáOdardiént tnáÍoO:ikbC}:r(.'i3A:4 (végsó koneentráeló 0,4 ptnol/μΙ) : adtunk mlndengyik stanáaiő görbe femopöstenshéz és mintához. A vizsgálaton belül hat rnlaöaégi kísmróllt állltoiíurü: etö; hármat koplaitssloti áilaíokból és háönat táplált áll&tokhől eiiiallltott összégyöítőt! mdráttpspokbók Ízeket iiggetietr ntititákként feííattpk 0, 0,1 vagy ö,3 pmoi/ul !5C-malomi-CoA, valamint malonil-!!C.rCoA (0,4 ρηκιί/μΙ) iiozzáadásával. Mindegyik vizsgálaton beltiii minőségi kontroll 85% vizes szövet extraktunm; tartalmazott a .maradék részt a belső standard (0,4 f ( r i x h: -;.'}:-5r>r«:*Í-ítÍ: kcííVJ-fVv: !.··\1· f¥5i>>^>'*rt\íív' ν>>>>ίίό ivrtxe kopialtuKut és egy sápsák állat öaszegviijtöti kvadricepvz mintájából ev'vagy agy kopiakatoH és egy iápláit áiras öseeegyöyöé n«ij «tintájából álltak. Mindet» ilyen kontrol Síko: maionii-! tUCoA--» (0,4 pmoí/μί) adtuk.

Habár a íbnkukhos a találmányt & bemül stílt kiviteli alakokra vonatkozóan ismertettük, a swiktedíknen járatos személy számára nyilvánvaló, hogy 1¾ bemutatóit «gyes kiaérle-ek csak a találmány szemléltetéséi szolgáigáke Bitnek mogülelőe« á találmány» oimltrü körét a kővetkező Igénypontok határozzák meg. smmmMCik lista •4110» Piker ínc. (MflMg Dávid Andrew Dow, Robert Lee Edmonds, David James Southern, James Alfred k. <;2Ö> Substituted Acetyi-COA Carboxylase inhibitors

<l30>PC?ik(!2A <I50> US 61/478.240 < IS l :> 2011-04-22 <J60>2 <1?0> Patentln version 3.5 <210> 1

<c|f|>2oSS <2 i'2'· PR Γ <313> Hokid sapiens <4D0> 1

Sfet ttta Hi« Sis His: Rig His His Asp .Éi« Vs I &φ m$> BM Mó Ser

i: 5 10 " IS

Fro t.ea Ala Gl« tiro Leu Gin Hen Asn Sin Sis Her &rf Uia lie lie 20 as 3t>

Sty Se* «ál Ser mm mfr.mn $m: 31« Asp Gin tm See Asa Aon «ál 35 40 45 lys sen Asp :u« len Gin dps m« Sly Ser nee See Pro Ale Ser Vei so ss $0

Sly Her Asp ?Hr l<e« See Asp Ass Sly Ho See See lam Sin Asp Sly 4S 70 70 so l*e« Me 1-eo Hi a lie Ar§ Her See Met See Gly Sen His Lew V&X t.ys

85 SO VS

Gin Sly Arp Asp Aeg %s Sty® He Asp See Sin. ..Arp Asp Abe S?he Val loo ids ' no

Ale, Ser arc .*.·.« slu »?:->« val. me Arg t?&a sly Giy ms Lys vai tie

US 120: I2S

Sin Ays Val Sen Ue Ala Ass Asn (Sly Us A.la. Ala Val Ays Cys Met 5-30 135 140 A»g Ser lie Arp Arp T.rp Ser Tyr öle Met Urn Aeg Asn Ole Arp Ala 3.45 Μδ 15S 188 mst ®t*©· ν#χ ν«& mt v*i *tv»: vm sí® a«p a<sw s<y« *a* &»« *>Μα iss r?ö i?s

Si® %r lie l.ys M»fc Alá A*» SUe Ty.r V«ü Pro Vei m& Sly öly Pro

130 183 ISO

As© Asp As® Age Tyr Alá Ase Val $1«. &e« 11« Αβα Asp 11« Ala %&* 1:35 SCO 205

Aag n* geo V»1 Gin &Xa Vei Trp Alá Giy lrp »31 y Kis Ma Ser SÍ» 218 215 22:8

As» Sík© £y* Aey fi*ö 61« Séu i<«« ϊ*« 1#» **» Sly 21« Alá 2&« Met 225 230 235 240

Giy Pr© Pro Ser SI® Ale Met Trp Alá X>eu Siv As» Ays 2:1« Alá Ser 245 250 255

Ser lie Vei Me 61» The Ala 8% lie mm The Asa Pro Trp See Sly 288 285 220

Set Gly Asa Arg Val Asp Trp Sir 81« Aso Asp PAe Ser Ays Axg lie @85 280 225 lisa Asn vsl Pro Gila ©la lew Tyr SSai Ays Sly Pyx Yai Aye Asp Val 280 285 ' 308

Asp Asp Gly See Gift- Ala Ale Giu Si« VAX Gly Tyr Pro Yai Met tie 385 310 325 320

:Ays Ale Oer 31» Sly GXy Siy 6% fcys δ:1ρ: 11« Arg &$# VAX ASA. ASA 325 338 " 335

Ala Asp Asp Phe Pro As» lea Phe Arg GXa Pal 61» Ala Gie Yai Pro 340 345 350 GXy See Pxo lie PAs Val Mat Arg X<s« Ala Aye Gin Sex Arg Kia &©«

355 380 SSS

Gle: Pal Gle :1:1s L*a Ala Asp &la Tyr GXy Asa Ala lie Ser &*» PAe 358 3?S 388 SXy Arp Asp Gye See Val Gin Axg Aeg Sis: SI® Aye 11s lie Gits Sis 383 380 ' 335 400

Ala Pr<* Ala lie AX* Hr Ρέο Alá Val Pbe Slw His Met Sit* «1« «05 4X0 415

Gy# Al* Val Ay* tm fist lye Met· Val Sly S?yr Val Syr Ala Oly Pte -S S 0 423 450 V-8.1 S.Xw *y*· tovs Hr Sep 01«. Asp Oly Ser Ph« Tys. Pb® lew 01» £®a 455 ~ 440 445

As« Pro Arg X®» SH 5?*-! >31» Ή1» Pro Cyes Tbx Sis Mex. "¥*1 Ala Asp 450 ~ 455 *m

Val As» Xtm pro. ΑΧ* Ala οι» ς#«· Sis 11« Ala :*s»fc Oly xl« Pro· tou 4S5 470 475 488

Ay·;.· 5.4¾ XI® T.-v'fi Asp Tie: Arp Mot Met tyr Sly VAX Ser Pro I'rp Oly 485 408 485

Asp Ser Pro lie Asp Pbe 01» Asp S»r -Ala Si* Val Pro Cye Pro Arg 583 505 5X0

Sly Si a v*l. XX® Ala Ala Arg IX® 3?br Sor Sl« As» Pro Asp Sit* Sly 5X5 ' 528 525

Pbe Ays Pro :S*r Ser Sly Hr V*X ©1» 01» to» Asa Pb® Hr$ Ser Asa S3S 535 540

Ays A*» Val Trj* Sly Hyr Pfee S®r VAX Ale Alá Ala Sly Sly 1«» '81* 543 550 555 5S8

Slw Ha Ala Asp Ss.c Sis H® Sly His Cys PA® s#r Tsp Sly S.Xw Asp 555 578 575

Arg Sis 01» Ala 11« Sex· Ask Met Val v&l Ala 1«» Ays Ola T<eu Her 5 SC· 585 590

11« Arg Sly Asp Pbe Arg Hr Thr v&i Sis 3Pyr, l<e« lie l<y« Ae» !<*» 555 »08 80S

Sis tbx ©1» Sex Pb« SXp Mat. .A»» Arg lie A«p Hr Gly txp !<«» Asp 6X0 5X5 .«SO

Arp las»· Si* Ala Sis Ay* Vbl Sib Ala «31» Arg Pro Asp Hr Met .tow 023 SCO 635 548

Sly val val Cy* ©ly Ala A®« Ml* Val Ala Asp Val S*r Áe« Arg saw 645 558 855

Ser Val A*« Sh® leu Bis Ser Xau 31« Arg G.l y BXn Vss.X: X.au F.co S6Í5: éS:S g7D

&8 His 5*"o tm* Asm ««· Val. Asp Val Sl« 5.a« XX« yy» 31« Sly 075 580 S3S ^al iy* ®yr VaX .L*» Xy*· 'V&i. *&»' Arg <3Ik S»*r Pro Asm S*sP SyA VAX 6S® 535 780

Xla Hat Asr 3ly Ser Cye VaX Oly V&l Asp Vex Bis Arg Asw Ser ?y5 ?X0 715 720 sVsp Oly siy ba irns J«a Ser xyr Asp CSXy Ser Bar Xyr Tűr ser Tyr 72S 730 735 sí·,! :gxu v*I Aep &rg Xyr &rg XX® thr XX® SXy A®» £y® 5%r 7AD 745 ' 750

Oys V*i. Pfea sXa xyé Sitt Aéö s.sp Pro Ser vei Mafc Aéy s*r 9É&. Sáé "Síi 7SÖ 7 «5 A.ta Oly X(y« χββ il* $&». Xyr Π® V«X ®lu Asp SXy ®l$ His VAX Aha 778 775 7SÖ AXá Oly öle <Sys yyr Alá öle Xla öle V&l ííafe Ays SSáfc VaX mt AA» 7S5 730 795 §80

Xav 27íS Alá VAX GXu Sár SXy Cys XX# Sxs tyr VaX Xys Are? Bra Sly 805 3X0 §5.5 A la Ál a Xatv Asp Xso SXy Cys Val Aae Sls 1-ys Hat Sir Xaa tóp Ássa 870 3X5 ' §38

Sro Sár: Xy®; VaX. ·®χ«: 01« AXA ©le XÁií ills X&r Gly S«® Xé« Ára Árg 835 840 §45 illa Sin Sár 7Ar AXa Xea Arg SXy ©X« Xya :&*a* HXs Arg Vai .Ph# «is SSO SSS SS8

Ayr Vei Xi®« Asp Ássa Xa« VAX Aao VaX pap Aim Oly Xyr Cya X>«« Pro 8S5 878 873 ’ 880 Aáp Aro FA® Bhe Sár Sár 5<ys V&.i :ays Áap Trp Va5 >35« Árg Xae Siet 585 800 SS5 .i.-vs t.hr x.«« Axg Ásp Pro Sár 5<öu Bro Áe« Xau 31 vs Xa«: 3XK Asp: XXa ..............SOS SM 3X0

Met Xfer Ser Var Ser Sly &rct lie Sro Pm Assn Vai Siu X.ys Ser lie SIδ 928 035

Aye tips mo. Set &1* 01» «yr Ala Sé* *m XI»·· tin* Ser 9¾¾ Sen Cys 938 935 948 <3lö phe ®ró Ser m» οι» xie AXs ·**« ·Χί& £&&. Asp Ser mi» MM Ma: 345 550 355 9 Sí) 'f&r iee Ássa Síg; Ayss SeS Ma Arg Sít Vtó. She Oh* Mer Aen Wbs öle 935 ' 398 335

Ser ila ál Gin Aee :Va& Sin APff Syr Arg Ser GXy IXa Arg GXy 81* 983 388 333 M&t. Xys Alá Vél V&X Met Asp ii«a XAn Agg Sin -%g Aea Agg V&1 S3» 335 1038 1335

Sas 8.1a Site 31» Asa Giy Sis Xyr Aep Aye Gye Val Phe tía l.e« 1313 ' 1813 1823

Arg í>Xu (Piu A*n Sys Ser Aep Met |p :rhr Val lets Arr -Syr lie :1325 1330: 1335

Phe Ser Mis Alá Gin y&l thr Ays hye Asn lea tmx vai -x>'.r Met 1.:843 1045 1350

Sen lie Mg Sin Aee Cyá SXy Axg" ASp Őré Shr lets l'hr Asp SIü 1355 1853: ' 1055

Sen X«e Asn Xie Sea Phx Gin Leu lAr Gin Lee Ser tye SAr Ohr 1338 108:8 13:83

Are Ale Ays vei Ala lea Arg Ale Ara din Val lea Xie Ala Ser 1385 ' 13:50 1035

His lets Pro Ser Ayr Glu X<ea Any His Asn Gin Val Gin Her lie: UOG 1X35 1113

Abe len .Ser ΆΧ» lie Asp Mét Ayr GXy Hie Gin Phs Gyss lie Sirs UI5 1123 1125

Asa Sea Gin Sys Aeu Xie Sea Ser Gin xnr Ser lie She Asp VAX 1133 XX.3 5 :1148 xm oro Asa Phe She Xyr Mis Ser .*»» GXe VSi V«X Arp Met Ale U«5 1X50 1X55

Ala im 01» VaX Tvr V®1 Atg Arg Ala ^t· lie Ala Xyr Sitt Xe«

Mm 1165 1:170

Asa Ser Pal 01« Sis Aeg SI® £e® hys Asp As® i%r Cys Yal Val Ü75 XX85 U85 •jSXu Phe δίκ Hha stet Xe« *«* S*uk Asst Sis Pro Aa« Atg Sly Ass 11 §0 U5S 1200 1.1« Pro m* x.ew &*» *®»fc Ser PA® Sor Ser As:» Saa Mrs Hi s 1005 12X0 1.3X5 lyr Sly Met Xhr Pie Hal Ala S®r V«1 Ser Asp Yal 1« Haw Asp X220 1225 1230

Ask Sós HA® Xhr Ara Hie® Cys Sift Assy Met Sly Sly Mat '«*& Ser 1255 X24Ö ' 1245

Hb« Ár» Phr Hhe 31« Asp »fce. V&X: 4¾ 11® Pha As» Sin Val Met 1230 Mm X2S6

Oly Cys HA® Set Asp S®r Pré HP® SI» Ser Hr® PAxr P:»e Pro SXa X2Ó5 12757 1275

Ale S.Xy Pis TAr Sér lie® Tyx Asp 31® Asp Sys VaX Hr® Arg Asp 1280 1285 X2PÖ »31® Pro lie Pis lie tea Arts Pel Ala lie Ays Thr Asp Cys Asp 1235 1500 1306 lie Ö1® Asp Asp Ar® A*» AX® Ala Met »&* Ary <3X« PA® Xhr »31® 13X0 1315 1320 SI a Ask Xys Ale 2hr A®® Val. Asp Sis Sly lie Arg At® leu X'hr 13:35 1330 ' ' 1335. PAP &®o VAX, Ala SX» Ays Asp: H»s Arg :Xvs Sin VAX As® lyr Siw

.12« 0 1345 * ISPS

Pel Asp Arp Arg Ph« His Arg SI® pe.® Hr® Ays Pha Phe X'hr Pirn 1355 1360 ‘ 13:65

Arg Ala Arg: Asp Xys HA® SI® 01® Asp Arg XI® Syr Arg His &m- 13:70 137« 1330 öl» ££0 Ala léss Ala X%a ölő A·»» 81» hm Mii Aág 8i«6 Asgt **& 1385 135-0 1305 PÁ« Asp X«s -n-sr. Alö. 11« Pro 0.7» Alá A*» lila 1·/» «Sál 81» }>« 140:0 1405 1410·

Tyx l-e« Oly Ma Alá Ays 'VAX Öl» VAX Sly 5¾¾ 81«. Val fe Asp 1415 ' 1420 1425 iyr Arg #fe* ö&a VAX Arg Alá 11» £1« Arg Öl a Sár Asp hm »«1 1430 1435 1440: t&c Ív» ölő Alá -mm Pfea öl» ÖVS X®« öl« A»« 81» Giy Sla Arg 1445 1450 1455 lau tar La a 81» Alá Síét Asp 81a Xau 81« Vai Ala Aha As» A«« 1480 1485. 1470 &« Áss Vei Asg The Asrp Cys Áss Kis X!» £»« A«s Áss Sh« Vai 1475 1443 1485

Vsa Xhx Val XIs Kai Asjs Sr« Sas Lys 11« Qls 81» Sas Val Arg 1488 1485 1508:

Sas; Har V&l Öat Ari? Tyr elv Sár Arg La» 7rp Lya X.«u Arg Val 1505 ' 1510 15 ’.5: Lés öls Alá 81» Asa Lys XI» Áss 11« Arg X*sá :SAr Prn 7ta: Gly 1520 1525 1530 %%» AX& 11« Prs £1« Arg hm Ph« Αβ» Sör Áss 8Xu Ser SXy 7yr 1535 1540 1545 77» La» Asp 11a 8»» hm Sva Ays 81« Val Thr Asp S&r Arg Xnr 15.50 1555 1580

Alá 81« 11« Ka» ?H« Sir Alá Tyr Öly A«p Lys Gin 8Xy Pro l.«« 1585: 1530 ' 1535 81« Gly Ka» 1-«» Ils Ite 757: Pro Tyr Vsi Thr Lys Asp 1«» L«w XSSÖ XSSS X 530 81» Sér Ζ,ψβ Arg 85« Sin Alá ·®ϊ». S«r La» GXy Tér Thr Tyr 3 Is X595 1600 1605 X’yr Asp 11« Pro 81« M«t X>h« Arg Gin 8»a X«e» 1:1« :5y« Sas Trp 1610 1815 1820

Gitt Ser Mefe .Sa* Vhr Sift Α1» Pb» t»a Pro 3*r Pro Pro bem- Pro XS8.5 1630 X83S5 8®r &&p 5S«fc X-ö« Por Tyj? P3r ölw &m Vfcl £»» £*jy &«*$ Sia Giy

X&m 1S4S :i65S

Sin £<®w V«1 Kis *®sfc laa Á*g £.««· Pro Öiy Oly .8»» Gi» £.1« Gly 1655 1838 16S3 «©fc Vai Aia 'S«j> Ays mb tbx Pb» ,i.y« Sör Pro Sin fyr Pro öíyj 1678 ISIS 1680 ©ly &rg Asp xi« -xi« -Vsi xis siy Asa &sp- xi.« sí·®? yy* Mg :íi«

.18 SS X 8 S0 X 8 SS

Sly Sssr Pb» Sly Pro Sin GIw &öjs iao X*m P»« &»» Arg Ma Ser 1700 5.7 05 5.5X0 ©1« X-®r. Alá Arg Ma Giu Sly Xlö Pro Arg Xla Xyr Val Sor Ma

5.7 iS X72S X7.SS

Así« Ser Oly Ma, Arg Hat Gly Alá Sir Gle Ha Arg His list 1.736 X735 1748 Píws SXs Vad Ma Pro Vad Asp Pro Sin Aöo Pro 7yr l»ya Siy Xyr £743 1753 1753

Arg Tyr b»u tyr X>«w tbx Pro Slsi Asp Tye Xys Mg vai. Sár Ma Γ750 " 17SS :1770 JU&tt Asa Ser VsX Kis Cya Gitt Ars Vai Gitt &»$> Gitt Giy Gitt Sör 177S 1780 17S8

Arg X'yr Xys XI® Ihr: Asp XI® Xle GXy 3*y« Gitt Sió GXy xi® Sly

1:780 17PS X 80S

Pro Gitt. As® X.®» Arg SXy Ser G1 y OSssft 515.« Alá GXy SX«. Sor Ser XS03 XSXO 18X5

Xoo AXs, Tyr Asa £5Xo I.lo JXe Phr Xl« Sor. lön 1¾¾ 75«? Cy» Arg J.SÖO 18SS 7.83«

Alá Xlé Gly II® Gly Mái Xyr £»ö Vai Mg láss Giy Gin Arg i3r 183» 1840 1843

Xle ©in v»l Sir As® S«tt Sii® 5öw 21® Aöo Xhr ©iy Ma >3Xy Ma 1850 1853 I860 tow ma ί** V&X ΣΛ» SIS' **« VÁ* !?yr S&r S»r **». Asa SI« i:M5 18,8 urj2 J>« Sly -Sly Als ©la fi* ^ Si* &*» ®i* ^ ***» *&«· Cya iiglb " i:8SS isse MW Cys Asp Asp ^ <&* V*1 Ph« «hr vai *®a Mm ftp

PM 1500 iSOS

JiSsv' S«r 'íyr Köt Pro AyS 8®r Va 1. :SS.g: S?sr' S®r Vai Pro X«o Aou ' ' mi: ' ”' i«.S 1.928 &.Sft ,8er Ays Asp Pro Ϊ1* Asp Ά*8: ΠΑ XX« ¢:1« SH>« Val. Pro ffcr ': MS - iS3v 1335

Xy« 3¾¾ Pro pvr As»· Pico Α*®: X'rp Kefe Ae« sis Sífcy Aasgs Pro 8:1®

' 1 M$ ........." 1-S45 XSSO

Pro Vhv &3m.· ;&¥« Sly Si* **P 1«« :S*r Sly She Sfc* Asp X'yr Sly 1955 i860 1.SS3

Sor 3>h« Sar SAu rl® ssst Si® Pro Trp Ala. SIP 2&r Vai Val Val 1873 IS'! S 1386 &ly Arg Ala Ami Sly Sly XX® Pro Val Sly ifaX VAX Ala Val X3S3 1338 2935

Sla -Xhr Arp Thx: ml -Pin T,oo Sör IX® Pro Ala Asp Pro &2s As» 2080 * 2005 2010

Lm Asp S©r Gin Ala Ays n«: 118: Gla GXa Ala Sly Sir mi grp 30IS 2020 2825 SAs Pro Asp S®y Ara Pha Avs «hr tyr SX« Alá Si® Ay® Asp £%«s 2030 gijss 284Ö

Asa Arg @&a Sly A®« Pro $*« .Met V»2 P&® Ala Am* Prp Arg #ly 2845 2058 2055 PA® Sör Sly SXy: Mar Ays Asp Síét 5*yr Asp Sir mi A««. Ays Ph® 2800 goes 2870

Sly Ala %* 21®: ·*&χ Asp: ste :A«« Arg Sl« Cy* Cys ijia Pro Pal

2085 2050 203S

Asa VAX Syr XX® Pro pro sip Ala S&** A®« Arg Sly Sly Apr Xrp 2080 2035 2180

Val VOX 21« .&»$> Ser Ser lie Ask Pro **g. His Hsfe Sis MSet. $yr 2105 ' 2118· * 2115

Ma Asp Arp .@1» S«*· teg Sly Ser Val 1«» @1« Hr» GIu Sly SPh» 2128 2125 2130

Vsl Sla 21® Ays Ptos Arp &rg Ays Asp Ae« Val lye Thr list -Éxg 2135 ' 2140 2X45

Arp Val Asp Pro Val Ayr lie His Leu Ala Si-a Arp Leo S3.y TAr 215 ¢3 2:1 SS 21S8

Pro Gle Ae® &&« 53**· Ala SI» Arg Ays Glw Aew 81a As» Ays: A®» 2155 2178 2175

Val Gin Ahe Ala Asp Asa His Asp Thr Pro Sly Arg M®fe 01» 81» 2105 2208 2205

Ays Sly VSl 11® Her Asp 21® Ae« Asp ftp·. Ays Thx S«r Arg VSir 2218 2215 2220

Phs Phe Ayr Arp Arp Lew Arg &rg Asa Aea lea Gig Asp Asa val 2225 2230 ‘ 2235 l*ya Ays Ays Ale His Asn Ala. Asa Pr.& 81« A®a ’Shx Asa SXy SI® 2240 2245 2258 21* 81» Ala Máit A®» Arp Arp: ®ej> Phe Val 81« 'Val 81» Sly Phr 2255 ” 2250 2255

Val !ys alá. Xyr Val Xrp Asp Asa Asn Ays Asp Aeu -Ma Gla Arp 2270 2:275 ' 2SSÖ

As® Gig Ays Gin Lea Tar Gin Gig Asp Sly Pei His Her V&X Ale 2235 2200 2:2,35

Gla Gig AS» Sis Ays Cys lie SAX' Axg Asp i'yr VAX Asa Ays Gin 2300 2305 23X0 11® Arg 8®r A«« Val Gin Ala Ask 2ro Glu Val Ala Met. Asp Ser 2315 2328 2325 lie lie His Met. i\hr Gin Hie lie Her Pro Phr Gin Arg Ala Sly 2330 233.5 2340

Val 11® Arg 11® Leg Ser Sár Met. Asp Ser Pro Ser 2fer 2345 2350 2355 <2! I >24:58

<2!2> PRT <213> Hcsxia séf Isas <40(>> 2

Mfet Yal Gan ;&*» X4tt Oys %m. Gar :0y* 0®« H« Vbm.&ar Cys Iasi TAr :l δ #: 3.-5

Pha Sar itp Lea Ays: Χϊ.β Trp Sly- Ays Met Shr Asp S«r Ays Pro Xle SO 25 30

Thr Ayr Sor Ays SAP Ql« Ais Assn Gan tie Pro Ser Sir. GUs Pro .Phe 35 40 05

Pro Star Aar Asm Sár Sly GUs Grr Pro Sin Arp Asa Sly S.lw Sly SO ' 55 SO

65 70 75 SO

Sly Pro Ays Asp Sis Gly &ή§· Arg Ary Asrs Sár Aaa Pro Pro Sor Sis 85 :30 S3

Sirs Ays Pro Pro Ary As» Pro Asm Sor Sor Ser Asp Ala Ala Pro Sar 100 105 110

Pro Glu Iso Sir Ala Asr. Sly & Sly 2Ar SI® Sly Asa Sir Ala Thr 1:15 12®: 125

Asp Ghr Aim Sly GöA Sap m* Sor Ala Ary Pro Slo Sly Sin Sin Ala ί»δ 135 140

Sly Sar Pro Sor Ays1 Sir Arp; Ays Gys Sin Ala Am lla Ays Ary Sin

Gin Asp Ser Val Ala Sly Sor Sor Ary Gin Gar thr Ary Ays Sly S«r

155 ISO &£«r Ai? s®e a©» oiy .*1« see x«&· Ot« Ala Tyr &».* Was- tte Sly ;;>« 280 205 (J5y Ala Ola 7b r Arp Val Pro S'hr Mat Arg Pres Ser Mat Ser Oly £0¾ s:;o ......... S is· sao pis A»r< Val Ay»: Ary Sly Arg 01«. Sis Xys Ays Xaa Asp X®« Sis Arg SI 5 23!) 235 240

Asp ΡΑ» '?hr Val A·.» Ss.r Pas? Alla 01·:,; Pha VAX TAr Ary She Sly Oly 24S 250 25.5

Sal Ays Ova Met Arg Ser lie Step Arg Orp Ala Tyr 01« Met Ota S.rg 275 2SO 285

Ass 01» Arg Ala lia Ary Pha Mai Pal Mat Pal '«Hr Pro 01» Asp Ae«

280 235 3SA

Ala Asa Ala 81» Syr XI» Ays Mat Ala Asp Bis Syr VAX Pro «al 385 310 33.3 388

Pro Sly Oly Óra Aaa Asa; Ass Asa Syr Ala As»· Val 01« -2»« XI» Pal 325 330 335

Asp He: Ala Ays Ary Sis; Pro Val 81« Ala Pal S>« Ala Oly Trp Sly 340 345 350

Oig Ala Sssr Gi« Asa Pro Ays I<au Are Glu A«« lea Cys Ays Asa Oly 353 338 385 PAX Ala Pha Aaa Oly Pro; Pro Ser 01« Ala Mat Srp Ala Aa» Oly Asp 373 375 380 X-ys !'·« Ala oar Ph.r V»l ml Ala 81« Vhs: X,»» oiri. Val Pro Tbr.- S»« 353 358 333 408

Pro Arp Oar Sly Oar Sly &e« pfcr Pal 81» «rp, ¥&» οχ» *»p asp fes 405 410 4 IS 01« Oia Sly Ays Ary 11s; 3»r Val Pro Ola Asp Val %r Asp Ays Oly 420 425 438

Oys val Ays Asp Pal Asp Ola sly Asa 01» Ala Ala 81» Arg XX» Oly 435 440 445 mm fern imt ma ÍX« %» ÁX» s»y ga.y mt <K.y SX:y Xfe.« Sif $.1« 458 tös 460 i»y*. Alá Sla Sér Alá Sir iMp Ah® Vré II® l-sw Oh® Arg SÍ» Vél fe&5 470 475 460

Sir fe»r öl® IX® *>*o Sly Ser »re 11« J?h® A*« *fe&- hys I*«- M* Sír 70S 4SO 405

Hrs Al« S»Sf His See Sl« Val Öl« 1X« r..®u AXa Asp Sir %r Sly As» SOS 505 SÍ3

Ά&» ¥®I Ser IcOö :fe»8 öly Árg A®p <%® Sör 11« SXsv Arg &rg fel® fel» SIS 520 X2S %« lie fesl Öle Sir Ala Are Ala Vhr li« Μ» fere les Alá 11« Ah® S33 535 sm

Slw *&« M«fe ÖX« 01«, Öy® Alá *X* Arg 5é« Alá hy®: 2hr Vei Öly Vy:P SAS SSO 555 560 Vál S«r AXa Q% VAr V»X OXu fep? heg Xyr SSr Sle Áág fele Ser feh® S6S 520 " 57« Síi® Oh® Aha S.t.8 Sasa Asví :ftró Arg :Χιβ» βΐ» Vei GXyj Sis Pro Cya SSr 580 535 580 31« am XX« Α1» &&> Val A»*». Aea Are ΑΧ» μ» Sin A®» Sla XI® Alá sós mo «os

Met 3iy Vei Aro :ié« His Arg Aeu l<y« Asp ;:x« Are hey i>»» Ayr öly SIÓ 61S «80 öle Ser Arc ?r? Oly Val IP Sro He Ser Ah® Olu Xhr Sro Ser As» 80» 630 «35 640 Μία Arc hsa hl& Arg Oly Si® vei Ue Ale AX® ASg £U Xhr Ser Sir

$m «50 6SS &®r. Oro ess- 01» 811 AS8 ®éo S«r Ser <SIy VAt vei <3X« öle hey SOS s«3 «70 &«« fete arg Ser Ser lg?® Ase Vei Xxp Oly 8'yr $%« Ser Vei AIs Alá «75 feP «85 yhr Oly Oly i<e« Ki® 31» S&e ΑΧ» Asp Ser Gin She Giy 41» Cys Ah« 820: SS& 780

Ser 'Trp Sly Sin Mn Mg SI« Óla Sin Xin mt Ma Mat Vél Yal Sle 705 7X0 7X5 720

Ma Xys 6.1« M« Mr XXa Árg SXy Μρ PM M'O 'Dir S*hr Val -Sia Tyr im "" 730 735

Ma IX® Ma Μη Μ» 01« Mr <3Xa Ser fte Sin Ma Asn Mp IXe Sáp 740 74S 750 THr Sly Trp Ma tep Syr X<eu Σ.Μ Aia Sin Oya Va.i 61η Ma dia X<ya 755 700 705 X'ro Mp ”1» Kefe Mw Oly VaX Vél Cvs §íjj ÁM Ma Ma V»1 Ala to» 770 775 730 Μία set, fe &rp Sr Oy« Met ®sr Mp P&e M« Mis Ser Ma Gin Mg 785 730 735 300

Oly Sin vei Ma Óra fis top Mr lau Ma Ara Ma VaX &sp Vei SX« SOS 810 M3 X.-aa Xle Tyr Oly S.ly v»X. xga Tyr Xle X<e« }:.ya Val ,JU.a &rg Sin Ser $20 825 830

Ma Xhr Set Oh« Val Mar lie Mat Mo <3Xy Cys Pia 11« SXa XX« top 833 040 845

Al a Hi a Argr Ma San Mp Sly Oly San M« Xea Ser Tyr San Sly San 350 835 850: Sár 3íyr ?Sr TM Pyr Mt %a Sin SXa Vei Mp Ser fyr Mg Ils 3?&r 8:85 $7:0 873 880

lie Oly Ma X.ya Ihr Cys v»X s&® sia Sya Sin San Sáp Pro PM V«X :08:3 880 8:85

Ma Mg Ser Pro Sor AX« Oly lya Xas« Mr SXn Xyr Vhr Val Sla San 9Ö0 805 810 SXy Oly 8Xs Val SXu Ma SXy Ser Sár Pyr Ála Sin Set Sin MX Hat 9X5 320 323

Oya Mer Xle Set ’Mr top San VaX OXn SX.vj Mg Oly Mg VAX Oya Tyr 330 833 549 XX« $ys Sry Pro SXy Ma vei Ma GXa Ma Oly Cy.s v&X Vei Ma Arg MS Μ 0 MS 060

Α»« 31« Lea Asso Pro Ser Lvs Vsi His Pro Al« M-W 2'~'« Ms* *&» 96¾ MO MS «.y SI« tew Pro Ala 31« SI« Sr &w ?«o tie Se» QSy «I» %* *·»» y§0 SOS S9Ö

Sis 01« Val Pha Sis Ser Val Aefe Ola As« T-e« l«r &A« ?sl Met Ser 33:5 :-.0(58 5.0Í55 &iy pmt eye m& mto m« 8«a va s>&« Ém χϊ* xjr« x«« xy* sia ioio Mis imo l\rp VAX 31« l.ys .Sea Kefe Met 1'hr i,e« Ary 81 s 'Pro Ser lew Pro

1025 1030 103S 'tm- See 31« S«« 31» 31« tie Met TSvr Ser Vei Ms Sly Ary *1« 1080 1088 1830

Pro Ala Pro Sal Gl« Xy« Ser Vél Ary Ary Vet Met Me 31« Tyr

185S .1068 50SS

Ala Ser Asa lie thr Ser Vei ter Cys 31« Phe Pro Ser Öle 31« 1070 1075 1080 lie 81s t&e lie lea Msy Cys sis Ale Ale t&r &®w 31« Ars %s 1088 1080 2.038

Ala Assy Are 31« VAX PAa She 11« A»« Tfer 31« Ser lie Val Gin: moo ' nos mo

Leu feel 31a Ary lysr Ary Ser Giy 11« Ary Gly Cyr Met Χ-y» lAr 1115 ‘ 1120 ' 1125

Val VAX Ask Aeip Aew Lee Ary Ary *yr &«« Ary yal 31« Hi» His U30 IMS 1U0

Me sia 31« Ale m.s pyr Asy Ays Cye val lie Asa χϊ» Ary 31« 1148 1150 1X58 31« Phe Ays Prfe Msgs Mefc Ser 31» V*! Ae« AAy Cys XI® PA« Sijsr 1180 IMS 1170 8ie Ala 31« Val Ala. Lys X<ys Met 3la Aeu Val Us Met lew Tie 1178 1160 :-108

Asp «1« tm Giy !?re Asp Pre Ser Aeu t*r Asp S3» Asa lie ’.is'o· .ass iso s 8«r n« Aea Asp Gla 1®P APr Gift levs SAP Ays See Sla Sis Cys

1205 :1210 12'XS

Ays ®X *1.» Zm* Arg &*$- Hie SAe 2ί«β· $:&»·' Ale áss- Μ» Aea :1220 1225 1233

Pro Ser S^r SIu Ae« Arg Sis Asa Slxs Vial ®la Ssr 22« Ph® less 2235 X2«0 1243

Ser .».1« 11® ASp Mat Ayr Sly Sis Sir. PH® Cye Pro Sla Áss l>e« t&m 12155 ««ο live Ays· A®*- lie Sets Oar &lu thir Si**· 12« PH® Asp VAX lea Pro 12SS 1270 3.273 yhr She PS® iyr His Ala Ass lys Val V»1 Cys iSefe Sis Ser lea 1220 is® tzm Öla V&X Syr V&X Arg Arp Sly Syr 12» Ale lyr pip asp Asm Ser 1252 " ' 1330 1305 2a« Gla Hie Arg 31« At»» Pro Asp Sly l&r Cy® Vsl V&X Gla mk 1310 ' 1315 1325 ,SX« Ph® itat sea pro Sex Oar Sis Pro Asa Ara mr Sfer ml 2®» 1323 :1233 1335 y*« ser Sis Tar Asn Pro Asp Asp lea Arg H.ts Ser SKs Glw Aea 1342 1¾¾¾ i®0

Ph« mt Asp Ser Sly 22® Oar Are lea Cm Sla Arg Mefc Sly Ala 13Sg: 13 SO 1:325 afet y<< 1 e gha Arg Arp Phe <3X« Asp sa® yhr Arg Ass. Phe Asp 5,370 " 1375 1580 si« Vsl lls Ser Cys PA« Ale Asa Vel Pro Ays Asp ?hr Pro Aea X3S5 1550 sasa

Phe: Her Ola Als Ar« thx Oar 1«« tm Cm ölu Asp Asp Cys Ays 2200 1405 1418 ser ti®a A"a @ia s~ia Ora He ®i« He sen Asa v»i.. sea lie 03.® 1415 ' ' 1420 1425 jf.,s pr:& mp His X<«U S.Ui Asp S.Ui AX* X.«V. %.l 7X0: Xie A®» Arp

U30 ' 1435 M phe vsi si a few x<y» Ays a«« n« i«« v*i Asp τφ Qiy mm rm® l4$s A„„ .gje pfca :A«« XXa Ala 81» Sl« Ays 81« i'hss Pro Ays

Mis ' Μ** *****

Vh& 3?h« Tb.r. Pha Arp Ala Arp Asp S.lu X*fc« ΑΧ* 81« Asp Asp XI® i47« :1480 ims

Xvr too K!«: A«« Glu ?ro AlA A«« Ala Phs 81a Α«« αΐ« i.®>« ASP 14§0 *$9S 1500

As» *50* Arp Ás« PS® As» :M« Thr Ala Pal Pro Cys Ala Ass Sis

' 5.505 " 3S5-0 ISIS

Ms His Mss Ayr tea Gly Ala Ala Ays Pal Ays 81« Sly Pal $529 JS2S 1530 81« Pal "X&r Asp His Arp H3s® Hhe Xla AM »1» lie 11« Arp Sis 1S3S 1S48 1545

Par Asp 3;<e« 3:le Mr X.y» 81« AX a Par Ph* GX« Syr te;i ilia Aar.

1550 ASS 5 1H8S

81« Sly 8.1« Arp A»« A«« X»u 81« AlaiXSat Asp 81« A«« 81« PAX ISSS 1570 1575 .%la HH« Asa As« 7Ax 8«r V&l Arp Mr Asp Cys Asa Ala He Pha 1580 1585 1550 M*« Asa pte pal P.re P&l. Ale Hat Asp Pro pfce Ays 11« 81« AA3& 1600 1505 81« Sár Pál Arp Tp? .mt. Val Hat Arp Mr Sip s®r Arp l<a« Irp 1510 MAS ' " 1020

Ays tei; Arp Vai A«u 8.1« Ala 81« Val Ays Xla Asa Ala Arp 81« XSS5 1.6.3-0 tss® 7Ar Shr 'ür Sly » Ala Vs A Pro Pie m® fee» P&e Ala Mr As« 1««0 1:54:8 1550 81« Per Sly Xyr ?yr Aa« Asp lie Sax i« yyx cys 81« Val Mr

1^53 1050 ' IASS

Asp Ser· Arg S«* Sly As» Ik M«& p&® His 8®r pfe* Gly As» x>y®

17IS ' 1780 17SS Ρ&» Ays A«w lyp Gly Ssr Pro Asp· Ays -Syr Pro -i»ys .As» xl® %»·& 1730 1730 1740 1-hr Syr Shr SX« X®« Val &«» Asp Sér ©lé -Sly Gla Asa YsX öle 1740 1700: 1755 HAt Áss Arg ϊ·®» pro GXy ©ly A»« Slö· Vél Gly Met Vai Ai& Ph.« 1700 ' X7SS 1778

Ays gist Arg PA® Ays TAr ©X» ©X» tyy Pro öl« ©ly Arg &gp V*i 177* 17S0 1785 11« Vei He Sly ASA Asp Xla X&r :g&® &rg lla Gly S®r $%& Gly 1700 1735 1300

Pro Sly Sis Asp Leu Σ>®« Tyr A»» Arg Ala Ser Sis «&&' Ala Arg 100:5 ISIS 1015

Arg 11« Gly Mat Ala si·» Glu tl« Ays ais .Met. She- as.* val Ala 1035 1840 * 1845 tap Vai Asp Pro SXw Asp Pro Sis Ays Gly PA® Ays 7yr Asa Tyr 1050 1855 1030 L®u 3>&r Pro Si» Asp Syr Ifcr Ara Ils Ser Sar X®« Ass Ser Val ISS3 ' 1070 * 1835

Sis Cys Ays His XX®· Glxs ©Xu Gly Gly Gi« Se* A»g Syr: Mat JXe ihsO 1885 1030 tfer Asp IX® lie Gly xys Asp Asp Sly X«u Gly YaX ©Is* Asa x®« xsos mo isos 48% 8m·. Sly Kát tie AX»: (Sly1 ©la Ser Ser lew Als ::5?yp ®iw Ö1S IMS 1926

Slw XI» :$*1 TAr Sis Ssr X<e« mi 3%r %S ,*»g Ais SI» -Sly XX* IMS ISM 1833 ®% Ala Tyr Aes mi Arg lent Sly S&». &&g- M 11* SI» Μ βία XS40 1845 imo

Asa Sár Ms :X2fe XX» A®« 7Sir Sir Ala. Ser Ala A*« Asa 3»y* mi

1S5S 1988 * IMS

lea Sly Arg SXa mi Xyr Thr Ser Asa Asa ©la Asa Sly öly M :1:9:76 ‘ 1975 198:0 Ö.IA 11« Mer Si s Syr Asa (Sly ml Ser Sis 11a TAr mi Sr* Asp ms 1800 1805

Asp Me 81» öXy mi Syr t&r 11a Sasa SX« : Arp :tmt 9*1 'Ayr Sat S0S9 ’ SOS δ .8010

Pro Ays Asp: Asa Sis: Ser Ará ml Arö lie AlS Xhr Pro Mr Asp 20IS ' 2020 2025

Arp lie Asp Arg (51* lie (Sis Me· l.a« 5?ro Ser Arg Ala l‘r« Ayr 0030 2633 2640

Asp Ore- Arg Arp Met Xe« Ala Sly Arg Pro Sis pro Ahr leu Ays 20AS ' 2653 2655

Sly SOvr try 81a Ser :£Sly AAá AAs Asp Ale Sly Apr AAe Ays $1» 23SO 2085 2070 lie Kei. Ala Sro g*» Ais 81a Mr Vsl V'al it Sly Arg Ala Arg 2075 ' 2000 2693

VaX Ala ml Ala VAX 5?ro Ala Asp Ora Ala Asa Asa: Asp Aar 01« 2105 2UÖ 2115

Ala 5,ys He lie Ala 05.1» Ais Qly Gla ml Arp AAs pres Arp Ser 2120 2123 2138 A1& Xyr Xys 1'hx Ala SI» Ala lie Xys Asp PH® As» Arg 6.1» Xys S3,3 5 .$14« 23. m l-m;. S"ro lea Mat ?..la Phe Ala A.<s« lv:p Arg ριγ pfc* par ;'3.ly Sly 2250 2255 2.160

Met; &y& Asp Hat 'iy® Aep Sin '2a3. 32«» Xys ί?3>« 61 y Ala ly® lie 2165 2.1.70 2275

Val A»» Sly &ae Χχά Sin 2yr Xy« 62.» 2rö :Σ2.« £&» 21» Tvr 22« .218« 2185 218« PXV 3?ro 'Tex Ala SIo ,i»a jfccgr Sly Sly Sas isp Val Val 21« A«» 23.55 228 δ 22 «5

Alá Xht lie Asa Pro 1®» Cys 21« 62« .Kefe Xyr Alá Asp Ays 61« 2220 2215 2:220 S«x Arg· Sly Sly Val 1«» Slu Vra 61·»· Sly 23i® Val 01« 21» Ays 2225 ' 2230 ' 2235 25« Arg iys X-ys Asp lea He Ays 3®r list Arc? 5ry 2 Is Asp Xrc-2220 ' 2215 2250

Ala iyr Xys Ays lea· SfeA 61» 61» lea Sly 62« »»« Asp lie» Sea 2255 ' 2250 2265

Asp Ays Asp Arg Ays Asp Xe« 61» Sly Arg I*» Xyss Ale .«sg 01» 22:20 - · a27§ 22S0

Asp A«« As« Xeu Pro Σ.1» Ay® Sis «1» Val Ala Val 61» «fee· Ala

2285- 2200 22 OS

Asp Hha His Asp fhx Pro 6ly Arp Met. Asp Sip X-ys Sly Val lie 2300 2305 2.52 0

Her Asp XI» Xew ex.« Trp Ays TisX Alá At® XÍW? »%« :X<S« Ty* '33rp 2:315 2320 2325

Arp la» A.rg Ary ley Ae« la» <11» Asp Sir Val Ay* SI» 61» 11« 2330 2335 2MÖ 33.®« 62« Ala Sa® 61y SI» 1.«« Her Sis Val Sis lie Sla Ser tier. 2345 2356 2.355 :x«« Arp Arg rrp »b* v«l. Slu Thr 61» 61y Ala Val Ays Ala yy® 2350 23S3 2370

Claims

Ae« Arp Asp Asa Asn 6An Va.t Vail Val 61« ?rp &®« s.r.w 62» His 2375 2380 2M5 Sp SH Ala 61.y Asp Aly Pxo &rg S«r Ihr lie Arg 61» Asn TX® 2380 Mm 2400 SSir 'Ayr A»u 3Sys His Asp :S«i5 Val A®« Ays Thr Tie Arg Sly Ae« 2405 2410 2415 'Pal 61« Sly Assn »«ό 451« Aral Ala Aral Asp Cys ®al Ale Tyr a®« 2428 2425 2435 3or Sin His Tie Sex· Hxo Ala 61« Axes Ala 61 n Wei Val Me Sea 2:435 2440 2445 Tops Ser Thr Kefe Asp a*tr 2ro Ala Her T’hr 2450 :2453 SzsfesdaSnti Igénypntók ί. ü) képiem vegyidet

<§: vagy ennek gyógyszeíésssstríeg elfbpdbaíó sója.
2. Gyógyszeíkészímrény, amely a® I. igénypont szerinti vegyi] letet vagy értnek gyógyszerészetiieg éílogsdbató sóját és gyngyszerészetiieg eiogadharó segédanyagot, Kígítószert vagy hordozót tartalmaz.
3. Az I. igénypont szerinti vegyidet vagy ennek gyógyizerészetileg elíógablmó sója acetií-CoA istó^IÉÖ; iiAs{el$ -gálMsévaj' modulált betegség, ádapot vagy rendellenesség kezelésére alkalmas eljárásban tmám alkáhnazasía.
4. Az. :j, igénypont szedeti vegyidet vagy ennek gyógyszerészetiieg elíogadfeató. sója egy. a 3. igénypont Szednti eljárásban tdriéoó alkalmazása, áltól a hetegság, ádapot vagy rendellenesség 2~tipusú diabétesz* djabétesszei: dssseülggó rendellenességek, nem-alkoholos zsírmáj betegség, piAPLD) vagy hepatifeus inzulin mzisztenela,
5. Az 1, igénypont szerinti vegyöieí vagy ennek gyógyszemszetdeg elfogadható sója egy, a %. igénypont szerinti; e|áfáshan történd almi a bstpgség,, á&f©t vagy rendellenesség 2-íipmó. diabétesz;