CN106580986B - 一种治疗少弱精子症的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗少弱精子症的药物组合物，所述药物组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体：其中R1为氢、(C₁‑C₆)烷基或(C₃‑C₇)环烷基；R2为氢、(C₁‑C₃)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或4至7员杂环基，其中所述(C₁‑C₃)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或4至7员杂环基为任选地经1至3个氟或(C₁‑C₃)烷氧基取代。

Description

一种治疗少弱精子症的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗少弱精子症的药物组合物。

背景技术

少弱精子症是指连续测定3次精液，精子的密度<20×10⁹·L^-1、活动力<II°、活动率<50％、正常形态精子<60％的病症，为男性不育症中常见的疾病。中国育龄夫妇中不孕患者占10％，男性不育患者约占40％，而且有逐年增多的趋势。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗少弱精子症的药物组合物。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗少弱精子症的药物组合物，所述药物组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体：

其中

R1为氢、(C₁-C₆)烷基或(C₃-C₇)环烷基；

R2为氢、(C₁-C₃)烷基、(C₃-C₇)环烷基或4至7员杂环基，其中所述(C₁-C₃)烷基、(C₃-C₇)环烷基或4至7员杂环基为任选地经1至3个氟或(C₁-C₃)烷氧基取代。

优选地，R1为氢。

优选地，R2为氢。

优选地，所述药物组合物可以制成各种临床上适合的制剂。

本发明还提供一种在有需要的个体中治疗少弱精子症的方法，其包括通过向所述个体单独施用或组合施用治疗有效量的所述的药物。

本发明还提供化合物在制备治疗少弱精子症的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：

其中

R1为氢、(C₁-C₆)烷基或(C₃-C₇)环烷基；

R2为氢、(C₁-C₃)烷基、(C₃-C₇)环烷基或4至7员杂环基，其中所述(C₁-C₃)烷基、(C₃-C₇)环烷基或4至7员杂环基为任选地经1至3个氟或(C₁-C₃)烷氧基取代。

优选地，R1为氢。

优选地，R2为氢。

优选地，所述药物可以制成各种临床上适合的制剂。

“治疗有效量”表示本发明化合物或其药学上可接受的盐的量：其(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍、(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一或多种症状、或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一或多种症状的发作。

术语“动物”是指人(男性或女性)、陪伴动物(例如狗、猫和马)、食物来源动物、动物园动物、水生动物、鸟类及其他类似的动物物种。“食用动物”是指食物来源动物，诸如牛、猪、羊及家禽。

词语“药学上可接受”指示物质或组合物必须与其他成分(包含调制剂)及/或所期望治疗的哺乳动物在化学及/或毒物学上可相容。

术语“治疗”包含预防性(即预防治疗性)及舒减性治疗。

术语“本发明化合物(类)”，除非另有其他特殊鉴定，是指所述化合物及该化合物的任何药学上可接受的盐类以及所有立体异构体(其包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体、构象异构体及同位素标记的化合物。本发明化合物的水合物及溶剂合物被认为是本发明的一部分术语，其中化合物分别与水或溶剂结合。

术语“(C₁-C₆)烷基”和“(C₁-C₃)烷基”为指定碳数(分别为1至6个或1至3个碳原子)的烷基，其可为直链或支链。例如，术语“(C₁-C₃)烷基”具有1至3个碳且是由甲基、乙基、正丙基及异丙基组成。具有特定碳数的烷氧基是以类似的方式命名。

术语“(C₁-C₃)亚烷基”是指具有1至3个碳的二价(C₁-C₃)烷基，其可为直链或支链。术语(C₁-C₃)亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂(CH₃)-或-CH₂CH₂CH₂-。

术语“(C₃-C₇)环烷基”表示具有3至7个碳原子的环烷基且是由环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基组成，或可为双环系统，诸如双环[1.1.1.]戊基。术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

术语“4至7员杂环基”表示4至7员非芳香族杂环基。连接位置可经由碳原子或氮原子。该4至7员杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及类似基。

本发明的化合物类可经包括类似于化学技术所公知的方法的合成途径合成，特别是根据本文所说明的。起始材料通常可购得，诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，或使用本领域技术人员所公知的方法容易制得(例如经一般描述于LouisF.Fieserand MaryFieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,NewYork(1967-1999版)或BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Ber lin；其包括附录(还可经Beilstein在线数据库取得))的方法制得)。

本发明所述的药物可以减缓氢化可的松对翠丸生精细胞凋亡的影响，抑制死亡受体通路从而抑制生精细胞凋亡，有望研制成临床上的新药。

具体实施方式

应认识到，本文所公开的任何实施方案的一个或多个特征可以在本发明的范围内进行组合和/或重新安排，以产生另外的也落在本发明范围内的实施方案。本领域技术人员将认识到或至多使用常规实验能够确定，许多等同于本文描述的本发明具体的实施方案。这样等同的实施方案旨在本发明的范围之内。本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。

实验例1本发明药物

+APCI(M+H)474.6；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ):7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.16(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),5.36(quin,J＝6.6Hz,1H),3.31-3.96(m,4H),2.79(s,2H),2.58(s,2H),1.55-1.75(m,4H),1.52(s,9H),1.44(d,J＝6.4Hz,6H)。

实验例2本发明药物对于少弱精子症的治疗效果

给予动物大剂量的氢化可的松是建立肾阳虚少弱精子症模型的经典方法。将60只♂Wisatr大鼠适应性喂养7d，随机均分成空白对照组、模型组、阳性对照(生精胶囊，购自遵义廖元和堂药业有限公司)组、本发明药物低剂量组、中剂量组、高剂量组。除了空白对照组，其余各组前10d每天ip给予大鼠5mg·mL^-1氢化可的松(给药容积为5mL·kg^-1)，每天ip给予空白对照组同等体积的生理盐水。第11天，空白对照组、模型组均给生理盐水2mL/100g灌胃、阳性药物组50mg/100g、本发明药物低剂量组0.05mg/100g、中剂量组0.1mg/100g、高剂量组0.2mg/100g灌胃，一天一次，连续给药15天。

脏器指数、附睾精子数量及活动率的检测

第26天，称重大鼠后取股动脉血，分离血清，置-70℃冻存。处死大鼠后，立即取出双侧肾脏、睾丸及附睾，迅速称重，记录湿重，计算脏器指数。根据文献(赵海军，王宝贵，张桂英，等.硝酸亚铈对鼠睾丸细胞酶活性和精子数量及质量的影响[J].中国预防医学杂志，2008 9(11):956-958.)所述方法，测定附睾精子的数量及活动率。结果见下表。

对大鼠体重、脏器指数、精子数量与活动率的影响(n＝10)

与空自对照组比较，*P<0.05，表示造模成功；与模型组比较，ΔP<0.05，表示均具有治疗效果。

Claims (1)

1.化合物在制备治疗少弱精子症的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：