HU228617B1

HU228617B1 - Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil

Info

Publication number: HU228617B1
Application number: HU0100606A
Authority: HU
Inventors: James B Williams; Rey T Chern
Original assignee: Merial Llc; Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-09-14
Publication date: 2013-04-29
Also published as: PL192651B1; BG104560A; WO1999027906A1; IL136313A0; KR100499438B1; RS49838B; PT1035835E; CN1205921C; NO329469B1; EP1035835A1; CN1283990A; NO20002830L; KR20010032760A; HK1032917A1; ME00855B; DK1035835T3; JP2001524510A; SK8292000A3; JP3925900B2; CA2312898C

Description

<EM.LN¥TTLTT RÍCÍNUSOTAJAT TARTALMAZÓ TARTÓS HATÁSÚ INJEKTÁLHATÓ KÉSZÍTMÉNY

A találmány azon a felismerésen .alapul, hogy meglepően hosszantartó Íratást tapasztalunk, ha bizonyos terápiás szereket tartalmazó Injektálható készítményeket keményített ricinusolaj és hidroféb vágy vízzel nem elegyedő hordozóanyagok kői nációja alkalmazásával állítunk elő. Ennek megfelelően a mány egyik célkitűzése volt ilyen hosszantartó terápiás hatás elérése. A találmány további célja olyan terápiás szerek felismerése volt, amelyek ezekben a tartós hatású készítményekben alkalmazhatók, A találmány további célja volt olyan további komponensek felismerése, amelyek ezekben a készítményekben alkalmazhatók. A találmány egyéb célkitűzései az alábbi leírásból kitűnnek.

A találmány szerinti gyógyászati készítményekben alkalmazott terápiás szerek jói ismertek a szakemberek számára. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható terápiás szerek lehetnek például inszekticidek, akaricidek, paraziticidek, növekedésserkentők, és olajban oldódó nem-szteroid gyulladásgáílö szerek (NSAID-k). lebbröl például az sav és származékai

A fenti vegyületek körébe tartoznak közea vermek h n ek, mi ibemicinek, noduliszporínosztrogének, progesztinek, androgének,

92345-2037 SÍ ♦ * Λ 9 « »« φ * φ szubsztítuáh piridílmetil-származékok, fenilpirazolok és COX-2 inhibitorok.

Az avetmektin- és milbemieinvegyületek közé tartozó vegyül etek erős féreghajtó és parazitaellenes aktivitást mutatnak belső és külső paraziták széles skálája ellen. A fenti vegyuletcsoportokba tartozó vegyöletek vagy természetes termékek, vagy azok félszintetikus származékai. A fenti két sorozatba tartozó vegyöletek szerkezete nagyon hasonló, és mind a két csoport közös jellemzője, hogy komplex ló-tagú makrociklusos 1 aktongyű rút tartalmaznak, azonban a milbemíeinek nem tartalmaznak diszacharid szubsztituenst a laktongyűrű 13-as helyzetében. A természetes eredetű avermektíneket az US 4310519 számú, szabadalmi leírásban (Alfeers-Sehonberg és munkatársai) és a 22,23-díhídro-avermektin-vesyölete.ket az US 4199569 számú szabadalmi leírásban (Chahala és munkatársai) isi Az a vermek tinek általános ismertetését, beleértve azok zását humán, és állatgyógyászati célokra lásd az „Ivermectin and Abameetín” című munkában [szerk. W.C. Campbell, Springer-Verlag, New York (1989)j. A természetes eredetű mílbemicínekef az US 3950360 számú szabadalmi leírásban (Aoki és munkatársai), valamint a „The Merck Index” [12. kiadás, szerk. S. Budavári, Merek: & Co., Inc. Wbitehouse Sution, New Jersey (1996)] kiadványban található különféle hivatkozásokban ismertetik. A fenti vegyület-tlpusok félszíníetikus származékai jól ismertek a szakirodalomból, lásd például: US 5077308,

US 4859657, US 4963582, US 4855317, US 4871719, US 4874749, US 4427663, US 4310519, US 4199569, US 5055596, US 497371 L US 4978677 és US 4920148 számú szabadalmi le-

írásokat.

Az EP 413538 számú szabadalmi bejelentésben averniekíinvegyülefet és triaeetint tartalmazó injektálható készítményt ismertetnek. Az EP 535734 számú szabadalmi bejelentésben egy injektálható készítményt ismertetnek, amely hídrofób hordozóanyagban, például triaeetinheo avermektinvegyöletet és keményített ricínusolajat tartalmaz. Azonban a fenti két szabadalmi bejelentésben ismertetett készítmények a leírás szerint csak legfeljebb 42 napon keresztöl hatékonyak állatok belső és külső parazitái ellen. A fenti szabadalmi leírások egyike sem tartalmaz kitanítást vagy utalást arra, hogyan kell a készítmény összetételét úgy módosítani, hogy 42 napon túl tartó hatást lehessen elérni.

Az akaricid, parazítaeHenes, inszekticid és féreghajtó szerek egyik ismert csoportját a noduliszporinsav és származékai alkotják. Ezeket a vegyül eteket emberek és állatok fertőzései kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzák. Ilyen vegyül eteket ismertetnek például az US 5399582 és WO96/29073 számú szabadalmi leírásokban. Ezek a vegyületek egyéb inszekticid, parazítieíd és akaricid vegyületekkel kombinációban is alkalmazhatók. Ilyen kombinációk közé tartoznak a féreghajtó szerek, például azok a fentiekben ismertetett szerek, amelyek ívermektint, avermektint és emamektiní, valamint egyéb szereket, például tiabendazolt, fehantelt vagy moranteít; fenílpirazolokat, például fiproniit; és rovarnövekedés-szabályzókaí, például lufenuront tartalmaznak. Ilyen kombinációkról is sző van a találmány leírásában.

lánosságban a találmány érteimében az ínszektieidek

X minden, csoportja számításba jöhet. Az ilyen vegyüleíek egyik példáját a szubsztiíuálí piridilmetíl-származékok, például ímidakloprid. képezik.. A. fenti csoportba tartozó vegyüieteket tartalmazó szereket pékiául az US 4742Ö60 és EF 892060 számú szabadalmi leírásokban ismertetik. Szakember számára kézenfekvő annak eldöntése, hogy mely vegyül etek alkalmazhatók a találmány szerinti készítményben a rovarok által okozott specifikus fertőzés kezelésére. A kiváló rovarölő hatással rendelkező inszekticidek másik csoportját a fenilpirazolok alkotják, amelyek, állatokon élősködő különféle rovarkártevők, például a vérszívő kártevők, így kullancsok, bolhák, stb. ellen hatásosak. Az ilyen hatóanyagok a gerinctelenek gamma-vaj s.av receptorára kifejtett hatással pusztítják el a rovarokat. Ilyen szereket írnak le például az US 5567429, US 5122530 és EP 295117 számú szabadalmi leírásokban. Szakember számára nem jelent problémát annak eldöntése, hogy a fenti vegyületek közül mely vegyüieteket lehet alkalmazni a találmány szerinti készítményekben.

A találmány szerinti készítményekben számításba jövő rovarfejlődést szabályozó anyagok az ínszekticídek vagy akaricídek további csoportját alkotják. A fenti csoportba tartozó vegyületek szakember számára jól ismertek, és a különféle kémiai szerkezetű vegyületek széles körét képviselik. Ezek a vegyületek mindegyike a rovarkártevők kifejlődését vagy növekedését gátolja. Rovarfejlődést szabályozó anyagokat például az US 3748356, US 3818047, US 4225598, US 4798837 és US 4751225, valamint EP 179022 vaav UK 2140010 számú szabadalmi leírásokban ismertetnek. Szakember számára nem jelent > lém át annak eldöntése, hogy a fenti ismert vegyületek közül melyeket lehet a találmány szerinti készítményben alkalmazni.

Az ösztrogének, progesztinek és androgének szakember számára szintén jól ismert vegynleteket jelentenek. Ténylegesen, az ösztrogének és progesztinek a legszélesebb körben alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak, amelyeket önmagukban vagy kombinációban fogamzásgátlásra, vagy klimax utáni nőkben .horrnonlrelyettesríéses terápiában alkalmaznak. Az ösztrogének és. progesztinek vagy természetes eredetnek, vagy szintetikusan állítják elő ezeket. A vegyuíetek fenti csoportjába tartoznak az ösztrogén- vagy progeszteron-reeeptor antagonisták is. Az antiösztrogéneket, például tamoxifent és klomifení mellrák és terméketlenség kezelésére alkalmazzák. Az antiprogesztineket fogamzásgátlóként és rákellenes szerként, valamint szülés megindítására és terhesség megszakítására alkalmazzák.

Az andfogének és antiandrogének szerkezetileg hasonlítanak az ösztrogénekhez és progeszfinekhez, mivel ezek szintén koleszterinből biosziníetizálödnak. Ezen vegyuíetek alapját a tesztoszteron képezi. Az androgéneket csökkent gonádmnködés kezelésére és izomfejlődés elősegítésére alkalmazzák. Az antiandrogéneket például prosztata-hiperplázia és -kareínőma, akne és férfiak jellegzetes kopaszodása kezelésére, valamint szexuális bűnöző férfiak szexuális indíttatásának gátlására alkalmazzák. Az ösztrogéneket, progeszí ineke t és androgéneket például az alábbi könyvekben ismertetik: „Goodman & Gilman’s The Pharwaeoíogical Basts of Therapeutics” 9. kiadás, szerk, J. G. Handman és L, Elímbird, 57 - 60 fejezet, 1411-1485 oldal. MeGraw Hill, New York (1996); „Frinciples of Medicina! C.hemistry” 2, kiadás, szerk. W.O. Főve, 21. fejezet, 495-5 59, oldal, tea & Febiger. Philadelphia (1981),

Az ösztrogéneket, progesztinek és androgéneket az álhittenyésztésben ís alkalmazzák hósállatok fejlődésének serkentésére·. Szakember számára ismert, hogy a fenti csoportokba tartozó vegyüíetek növekedésserkentő szteroídként hatnak állatokban, példán! szarvasmarhában, juhban, sertésben, baromfiserkentésére 101507, US 716 és US ban, nyálban, stb. Az állatok növekedésének szolgáló adagolórendszereket példán! az US 55288469, US 4758435, US 4686092, US 5072

5419910 számé szabadalmi leírásokban ismertetnek.

Az NSAID-k jól ismertek a szakirodalomból. A vegyüíetek ezen csoportjába tartoznak például a szaliciisav-származékok, para-aminöfenoUszármazékok, nidol- és índénecetsavak, hétérearílecetsavak, arilpropionsavak, aníranílsavak (fenamátok), enolsavak és atkanonok, Az NSAID-k aktivitásukat a prosztaglandín bíoszintézís megzavarásával fejtik ki azáltal, hogy irreverzibilisen vagy reverzibilisen gátolják a cíklooxigenázt. idetartoznak a COX-2 inhibitorok ís, amelyek a COX-2 receptor gátlása réven hatnak, A fenti csoportba tartozó vegyüíetek analgetikus, lázcsillapító és nem-szteroid gvulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. A fenti csoportba tartozó vegynleteket például a fent idézett Goodman és Gihnan-féle könyv 27. feje-

zetében a	61 7--658 oldalon,	vagy a Foye-fél	e könyv 22. fejeze-
tében az	561 — 590. oldakn	t, valamint az	US 3896145, US
3337570,	US 3904682, Ü3	5 4009197, üt	1 4223299	és US
2562830	számú sz.aba.dalmi	leírásokban, \	’alamint s	pecifíkus
szerek tab	álhatók a „The M'e	rek Index-ben	ismertetik, A talál-
mány érte	méhen azok a vég)	/ületek jönnek s	z á m í t á s b a, a m e 1 y e k

οIaj ban oIdha tők.

A fenti és egyéb kiviteli módok a találmány alábbi részletes leírásából kitűnnek, vagy annak ismeretében kézeníekvöek,

A találmány tartós hatású hatású injektálható készítményre vonatkozik, amely a választott specifikus terápiás szertói és a kezelendő indikációtól függően humán- és állatgyógyászatban alkalmazható. A találmány szerinti készítmény tartalmaz:

a) egy terápiás szert, amelyet például inszekttcidek, akaricidek, parazitieidek, növekedésserkentök és olajban oldható· ÍSAlD-k közül választunk;

b) keményített rieinosokját, és

e) hidrofil hordozót, amely

i) triaeetint, benzíl-benzoátot vagy etil-oleátot, vagy ezek valamely kombinációját, és ii) aeílezeít monoglícerideket, propil-dikaprílátokatZdíkaprá tokai és kaprilsav/kaprinsav-trigíicerídeket tártálMég előnyösebbek azok a tartós hatású injektálható készítmények, amelyek tartalmaznak

a) egy terápiás szert, amelyet például avermektinek, mii berniéinek, noduliszporinsav és származékai, ösztrogének, progesztinek, androgének, fenilpírazolok és COX-2 inhibitorok közül választunk,

b) keményített ricinusolajat, és

c) hidroíób hordozót, amely

í) triaeetint, henzil-benzoátot vagy etil-oleátot vagy ezek k o rnb ináé iöj át, ii) acetilezetí monoglícerideket, propil-dikaprilátokaf/dikoprátokat, vagy k a p r i. 1 s a v/k a p π n s a v ~ tr i g 1 i e e r i d e k e t vagy ezek kombinációját tartalmazza.

A találmány szerinti készítmények jelentősen meghosszabbítják a hatás időtartamát. ,,Aeü” megjelölés alatt olyan szerves savcsoportot értünk, amelyben a karboxilósoport ΟΗ-maradékát valamely más szubsztítuens helyettesíti, például ECO általános képletü csoportot, ahol R jelentése például 1-10 szénatomos alkílcsoport vagy karbocíklusos aromás vagy hete» roaromás csoport. A fenti csoportokra példaként említjük az acetil-, propioníl-, butin!-, izohuííril- és benzoilcsoportot. „Hosszantartó hatás” alatt azt értjük, hogy a terápiás szer hatása hosszabb annál az időtartamnál, amelyet akkor érünk el, ha a terápiás szert szokásos ismert hordozó alkalmazásával injektáljak a gazdaszervezetbe. Mivel a szokásos injektálható készítmények szakirodalomból, jól ismertek, szakember könnyen megértheti a fenti kifejezés jelentését. Általában az alkalmazott szertől, a gazdaszervezettől, a betegségtől függően az aktivitás egészen 120 nap - 180 napon keresztül biztosítható. A szer hosszantartó hatását előnyösen például 14 nap - 180 napon, 30 nap - 1 50 napon, 42 nap - 120 napon és 60 nap ~ 90 napon keresztül biztosítjuk. Noha nem kívánjuk magunkat elméletekhez kötni, úgy gondoljuk, hogy az aktivitásnak ez a fokozódása azért érhető el, mert a találmány szerinti készítmények hosszabb időn, egészen körülbelül 2 hét - 24 héten keresztül szignifikánsan növelik a plazmakoncentrációt a szövetben, a megfigyeléseket egészen körülbelül 6, 8, 10, 12, 16 és 20 hetes időtartamokkal elvégeztük. Az avermektinek és mílbemieinek vonatkozásában a találmány szerinti készítmények hatását jelentősen hosszabbnak találtuk belső és külső paraziták elten, mint az avermekíínek vagy milbemicinek ismert injektálható készítményének hatását. Ezenkívül az avermektínt és· milbemieint tartalmazó találmány szerinti készítmények szignifikánsan magasabb plazmaszintet biztosítanak a mint az ismert tartós hatású készítmények, ezáltal minden fontos parazítafajta ellen hatékonynak bizonyultak.

Az. előnyös tartós hatású injektálható készítmények tart; maznak:

a) körülbelül 1,0 - körülbelül 10,0 vegyes% terápiás szert,

b) körülbelül 1 - körülbelül 3 ve.gyes% keményített ricinusolajat, és

c) bídroféb hordozót, amely

i) körülbelül 30 - körülbelül 45 térfogaidé tríacetint; benzii-foenzoáíot vagy etil-oleátot, és íi) körülbelül 55 - 70 térfogatié aeetílezett monoglieerideket, propil-dikaprilátokat/dikaprátokat, vagy kapnisav/kaprins a v-trí giicerideket tártál máz.

Még előnyösebbek azok a fenti készítmények, amelyek körülbelül 1,0 - körülbelül 5,0 vegyes% terápiás szert tartalmaznak. Különösen előnyösek azok a találmány szerinti készítmények, amelyek körülbelül 2,5 - körülbelül 5,0 vegyeséé terápiás szert tártaim azn ak.

Különösen előnyös találmány szerinti tartós hatású készítmény az, amely

a) egy avermektin- vagy milbemicín-vegyületet,

b) keményített ríeinnsolajat és

c) tríacetint és aeetílezett monöglícerideket tartalmaz.

Egy különösért előnyös kiviteli alak szerint a tartós hatású készítmény

a) körülbelül 1,0 ~ körülbelül 5,0 veg:yes% averrnektinvagy mi 1 be mi e in - ve gyűl e tét,

b) körülbelül 0,5 ~ körülbelül 3,5 vegyes% keményített vegyes% ríeinnsolajat és

e) körülbelül 30 - körülbelül 45 terfogat% triaeetint és körülbelül 55 - körülbelül 70 téríogat% aeetílezett monogricerideket tartalmaz,

A legelőnyösebb kiviteli alakban a tartós hatású készímény

a) 3,15 vegyesbe ivennektint,

b) 1 vegyes% keményített rícinusolajat és

e) 40 térfogai*!» triaeetint és legfeljebb 60 léríogat% acetilezett moiiöglrceridet tartalmaz.

A találmány más tekintetben eljárási: biztosít paraziták vagy rovarok által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére eav arra szoruló gazdaszervezetben, hosszabb időtartamon, keresztül a megfelelő terápiás szert tartalmazó tartós hatású injektálható készítmény egyetlen dózisának adagolásával. Az időtartam rendszerint például 1 hónap - körülbelül 6 hónap lehet, a szertől, a gazdától és a kezelendő indikációtól függően. Az aktivitás meghosszabbodását körülbelül 2 hónaptól körülbelül 5 hónapig, és különösen körülbelül 3 hónaptól körülbelül 4 hónapig észleltük. A találmány további célja állatok fejlődésének serkentése a találmány szerinti tartós hatású készítmény egyetlen dózisának beadásával, amely terápiás szerként egy ősziregént, progesztint vagy androgént tartalmaz, A. találmány további célja gyulladás, fájdalom vagy láz hosszabb időn keresztül

4*

ί.

történő kezelése a kezelésre szoruló gazdaszervezetben, a találmány szerinti készítmény egyetlen dózisának adagolásával, amely terápiás szerként egy olajban oldható- NSAID-ΐ tartalmaz. A találmány egy különösért előnyös aspektusa szerint parazitafertőzés kezelését vagy megelőzését szarvasmarhában minimum 42 napon keresztül biztosítjuk oly módon, hogy a szarvasmarhának egyetlen dózisban adjuk a találmány szerinti tartós hatású injektálható készítményt, amely terápiás szerként avermektint vagy mílbemicint tartalmaz,

A találmány szerinti készítményekben alkalmazható- terápiás szerek közé tartoznak az összes ismert avermektínek, milbemieinek, nődül iszporinsav és származékai, ösztrogének, progesztinek, androgének, olajban oldódó NSAID-k, fenilpirazolok, sznbszütuáh piridibnetilvegyületek és a rovarfejlődés regulatoraként ható szerek., amelyek a találmány szerinti készíttetek észter· es szármáz* d, valamint só formái is számításba jönnek, amennyiben ezek léteznek. A terápiás szerek fent említett csoportjaiba tartozó specifikus vegyületek szakember számára jól ismertek. Hasonló módon a specifikus betegségek, valamint az alkalmazandó dózisok is jól ismertek szakember számára.

Az avermektínek és miibemícmek ug van azon 1. ó-tagú mákroeiklusos iakton.gynruvel rendelkeznek, azonban a mílbemicínek nem tartalmaznak díszacharid szubsztituenst a laktongyürű 13 - a s h el vz e t éb e n...

Á szakirodalomból számos avermektin-vegvü let ismert.

ez az (I) általános képlettel írhatók 1e, a képletben a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötés jelent a 22,23-he!y~

ÍL·

R₂

Rs zetben;

jelentése hidrogénatom vagy hidroxílcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R^s csak akkor van jelen, ha a szaggatott vonal egyes kötést jelent;

jelentése 1-6 szénatomos alkiksoport vagy 3-6 szénatomos alkeniksoport, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;

jelentése hidroxilcsoport, mctox lesöpört vagy =NOR5_S

Rs jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncü alkiic söpört; es jelentése hidrogénatom, hídroxilcsopöTt vagy (2) általános képktü csoport, ahol

R₆ jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, .monovagy di(rővíd szénláneúalkíl)~amino-csoport, vagy rövid szénláncü alkanoilaminocsoport.

Előnyös vegyöletek az avermektín Öla/Blb (abamektin), a 22,23~dihidro~avermektm Bla/Blh (ivermektín) és az avennektin Bla/Blb 4^r’-acetílannno-5-ketoximino-szá:rmazéka, Mind az abamektin, mind az ivermektin széles spektrumú parazitaellenes szerként ismert. Az abamektin és ivermektín szerkezete a (3) általános képlet szerinti, amelyben abamektin esetén a szaggatott vonal kettős kötést jelent, és Rj nincs jelen, míg ivermektin esetén a. szaggatott vonal egyes kötést jelent, Rj jelentése hidrogénatom; és Rs jelentése izopropii- vagy szek-hutil-csoport.

Az avermektín Bla/Blh 4”“aoeí.ílamínö-5»keíoximino-szár~ mazékai a (4) általános képlettel írhatók le, ahol Rj jelentése * *

φ * izopröpil- vagy .szek~butií~esoport.

Az avermektin-vegyületeket általában termékelegyként ál eb aim vnek legalább 80%-áí teszi ki. az a vegyület.

amelyben R₂ jelentése szek-butíl-csoport és legfeljebb 20% azon vegyület aránya, amelybe» R?. jelentése izopropiksoport.

További előnyös avennektinek például az ememektín, epínemek tin és doramekiin. A doramektint az US 5089490 és EP

214738 számú szabadalmi leírásokban ismertetik. A vegyület szerkezete az (5) képletnek felel meg.

A találmány szerinti készítményekben különösen előnyös az {vermekéin.

A miWemieinek egyik képviselőjének, a mílbemicin cp-nek szerkezete a (6) képlet szerinti.

Egy különösen előnyös milbemícin-vegyulet a moxidektín, amelynek szerkezete a (7) képletnek felel meg. Ezt a ve gyű letet az US 5Ö89490 számú szabadalmi leírásban ismertetik.

A találmány szerinti készítményekben alkalmazható ínszektícidek szintén jól ismertek a szakirodalomból, a fenti vegyítetek közé tartoznak a szubsztituált piridilmetíi-származékok és a fenílpírazolok, Egy különösen előnyös pindílmetü-származék az ímídakloprid. Egy különösen előnyös fenílpirazol a fipronil, amelynek kémiai neve 5-aminO“3-eÍanö“l“(2,6díklór-4-trifluormetíÍfenü)-4-trífluonnetílpirazoi. A fípronil bolha és kullancs elleni szerként a szakirodalomból jól ismert. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható egyéb inszektieidek közé tartoznak a rovarfejlödést szabályozó szerek. Különösen előnyös rovarfejiödést szabályozó szer a difinkén zűrön, luíenuren, sietopren, fenoxikarb, píriproxífen és círomazin.

* φ * « * * XX * * * A * * «rf k < *V androgéuek közé tartozó akember számára. A fenti· yegyületek például a proAz ösztrogének, pro gesztinek és specifikus· vegyületek jól ismertek sz csoportba tartozó különösen előnyős gesztoron, ösztradiol-benzoát és trenbolon-acetát.

Az olajban, oldódó NSAID-k szintén jól ismertek szakember számára. Az NSAID-k csoportjába tartozó előnyös vegyületek: például az indol- és indénecetsavak és a beteroariíecetsavak. Különösen előnyös vegyületek: például az iodometacin, ketorolak, kaprofen, fhinixín, ketoprofen, nieloxikam, naproxen és feni 1b utazón.

A keményített rtcin.usol.aj egy tisztított, hidrogénezett: és szagmentesített ricínnsolaj, amelynek fő komponense a hidroxisztearinsav triglieeridje. A keményített ricinusolaj egyszerűen előállítható szokásos eljárásokkal, amelyek a keményített ricinusolajak előállítására szakemberek számára jól ismertek, és a keményített ricinusolaj egyik megfelelő formája a kereskedelmi forgalomban Thixeín R márkanéven kapható (gyártja az NL Industries). Noha nem kívánjuk találmányunkat elméletekhez kötni, úgy tűnik, hogy a keményített ricinusolaj viaszos, hidrofób szilárd anyag lévén az. injektálás helyén marad, és magábazárja a terápiás szert, még azután is, hogy a hidroföb hordozó az injektálás helyéről eldíffundálí; ez a hidroföb keményített riciiiusölaj/ierápiás szer mátrix, az amely a hatóanyag „depo'-ját képezi, és amely hosszabb időn keresztül lassan diffundál az injektálás helyéről. A keményített ricinusolaj körülbelül 1 vegves%~áí teszi ki a találmány szerinti készítménynek,.

A találmány szerinti készítményben jelenlévő hidroföb hordozóanvag .·«·

i) triacetin, henzü-benzoát, etd-oleát va.gy ezek kombinációja; és ii) aeílezett monogliceridek, propil-dikaprilátok/dikaprátok, vagy kapdlsav/kapriosav-trigliceridek vagy ezek kombinációi elegy ét tartalmazza.

A fenti vegyületek, valamint ezek forrásai szakember számára jól ismertek. Ilyenek például a triacetin (gliceriMriacetát vagy glicerin-triacetát) és az acetílezett monogliceridek (amelyek M'yvaeet 9-45 márkanéven vannak kereskedelmi forgalomban, gyártja a Quest International) Az i) komponens ii) komponenshez viszonyított aránya a találmány szerinti készítményben általában 45:55 - 30:70,. előnyösen ez az arány körülbelül 4():60. A keményített ncínusolajon, a terápiás szeren és a hidrofób hordozón kívül a találmány szerinti készítmény egyéb inért komponenseket, például antioxídánsokat vagy konxerválószerekét is tartalmazhat. A találmány szerinti készítményben alkalmazható anfioxidánsok közé tartozik például a propil-gallát, B.HA (butilezett hidroxí-anizol), BHT (butilezett hídroxi-toluol), monotioglieerín és hasonlók. Az antioxídánsokat általában körülbelül 0,01 - körülbelül 2,0 vegyes% mennyiségben adjuk a készítményhez. A. találmány szerinti készítményekben konzerválöszerként alkalmazhatók például a parabenek (metílparaben és/vagy propilparaben), körülbelül 0,01 - körülbelül 2,0 vegyes% mennyiséghen.

A találmány szerinti tartós hatású injektálható készítményt úgy állíthatjuk elő. hogy a keményített ricinusolaj acetílezett m on ogl i c éri dokké í , prop il - dikarpri 1 átok/dík aprótokkal vagy kaprilsav/kaprinsav-triglíceridekkel alkotott diszperzióját hoz*.·>· »«

X * Ψ >

* * záadjuk a terápiás szeri és adott esetben az egyéb inért komponenseket tartalmazó, friaceíiunel, benzil-benzoáttal vagy etil-oleáttal készült oldathoz, és a folyadékelegyet homogenitás eléréséig keverjük. Mivel a találmány szerinti tartós hatású készítményt injektálással kívánjuk adagolni, sterilizálásra is szükség van. A hőstenlizálást általában kerülni kell abban az esetben, amikor avermektin- vagy milbemícin-vegyitletekeí alkalmazunk, mivel ezek a vegyületek az autóklávozás hőmérsékletén instabilak. Ehelyett inkább mernbránszüréssel történő sterilizálást alkalmazunk előnyösen abban az esetben, ha oldott szilárd anyagokról van szó, és a keményített rícinusoiajat gamma-sugárzással sterilizáljuk. A steril keményített ricrnusolajat a termékben aszeptikus körülmények között díszpergáljuk, majd a terméket aszeptikusán csomagoljuk.

A találmány szerinti összetétel alkalmazható egyéb injektálással adagolt vegyül etekhez is, amennyiben ezek a vegyületek a keményített ricinusolaj és a hidroföb hordozó ©legyében oldhatók. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható egyéb vegyületek közé tartoznak az egyéb parazítaellenes szerek és antibiotikumok, terápiás hatású vitaminok és ásványianyag kiegészítők, valamint ezek terápiás hatását elősegítő egyéb szerek, amelyek hatásukat hosszabb időtartamon keresztül fejtik ki. Az ilyen vegyületek szintén jól ismertek szakember számára.

A találmány szerinti tartós hatású készítményeket melegvérű állatoknak, például embernek, szarvasmarhának, juhnak, sertésnek, macskának, kutyának, lónak és hasonlónak intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában adagoljuk. A terápiás szer mennyisége az adott esetben alkalmazott terápiás szertől, a kezelt állattól, a betegségtől, és a betegség súlyosságától függ, A fenti tényezők meghatározása szakember kötelező tudásához tartozik. A találmány szerinti készítmények rendszerint körülbelül 0,0005 - körülbelül 50 vegyes % terápiás szert tartalmaznak. Előnyösek azok a készítmények, amelyek körülbelül 0,01 - lö vegyes⁰/» terápiás szert, és különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek körülbelül 2,5 - körülbelül 5 vegyes% terápiás szert tartalmaznak. Az avermektínek és milbemicinek esetében a készítményeket általában körülbelül 0,1 - körülbelül 2 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,4 - körülbelül 0,85 mg/kg, legelőnyösebben körülbelül 0,6 - körülbelül 0,7 mg/kg hatóanyag dózis beadására alkalmas formában állítjuk elő. Az előnyös, körülbelül .1 ml dőzistérfogat esetén 50 kg testtömegű állat kezelésére a készítmény körülbelül 5 - körülbelül 50 mg, illetve körülbelül 0,5 - körülbelül 10 vegyesfő, előnyösen körülbelül 2,5 - körülbelül 5 vegyes % hatóanyagot tartalmaz az oldat

1. ml-ében, Azonban a hatóanyag aktivitásától és a kezelendő állat fajtájától függően alkalmazhatók ennél alacsonyabb, például körülbelül 0,3 vegyes% hatóanyagkoncentrációk is. Nodulinszporinsav és származékai esetében a készítmény előnyösen körülbelül 0,0005 - körülbelül 5 vegyes% hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti készítmény hosszantartó kezelést biztosít. Avermektinek és milbemíeinek esetében minimálisan 42 nap az aktivitás endo- és ektöparazíták ellen, anélkül, hogy szővetirriíáeió lépne fél. Az egyéb terápiás szerek esetében a hatás meghosszabbodott időtartama könnyen meghatározható szakember számára, ezt olyan tényezők befolyásolják, mint az adott

1.8

Λ,* XfV* ' . * Jk sn alkalmazott terápiás szer, a betegség, a gazdaszervezet és a fertőzés súlyossága. Noha korábban ismertettek olyan averm ekein készítményeket, amelyek keményített ricinusolajat tartalmaznak íriaeelinhen, valóban hosszabb időn keresztül fennálló plazmaszt intet biztosítanak a hidrogénezett rieinnsolaj nélküli készítményekhez viszonyítva, ezek az Ismert készítmények nem biztosítanak olyan plazmakoncentrációkat, amelyek a szőbanforgó az a 42. napon is

Lékon v ak 1e nnének,

Ezzel szemben a hatóanyagként avermektíneket vagy mílbem kitteket tartalmazó találmány szerinti készítmények meglepő módon szignifikánsan magas plazmakoncentrációkat biztosítanak a 42. napon, és rnég azon túl is. A találmány szerinti készítmény kullancsok és Dennatobia ho.minis ellen is hatékonyak legalább 75, illetve 140 napon keresztül.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.

íven n-p ropd -gall át Thíxcin R triacelin ¹ vacet 9-45

3.15 törne ab

0,02 tömegbe L0 tömegbe

40,0 tömegbe qs ineg%-ra

Mennyiség !7,ő g 0,10 g 5.0 g

200,0 g is 500,0 g-ra

Az Erlenmeyer-lombikba helyezett n-propil-gaHátlioz és ívennektinhez hozzáadjuk a triaoeíint, és addig keverjük, amíg az. n—propií-gallát feloldódik. A Myvaoet 9-4 5-öt nem üvegből $> κ·

Ό * * s «.

«βΒ.·. z '^v készölt főzőpohárban 50 X-os vízfürdőbe helyezzük, bességgel működtetett diszpergálő keverővei addig

amíg a hőmérséklete az 50 °C-ot eléri. Ezután a kevert Myvacet 9~45~höz lassan hozzáadjuk a Thixein R-t. Az összes Thixein R hozzáadása után a keverő sebességét 60 fordulat/percre növeljük, és a keverést 20 percen keresztül folytatjuk. A főzőpoharat a vízfürdőről levesszük, és 30 ‘’C-ra hagyjuk hűlni, miközben a. keverést körülbelül 25 fordulat/perc sebességgel folytatjuk. A triacetlnes oldatot

Thixein ’vacet ele svhez, és a folyadékot homogenitás

í verme ki i n	3,15 tömeg%	63,0	kg
tri a cet in		40,0 térfogat%	800,0	1
keményített ricinusé	4 aj	t.ö tőtseg%	20,0	kg
ÖHT		0,02 vegyes%	0,4	kg
meri Ipar a ben		ö.IS vegyeséé	3,6	kg
propilp arabén		0,02 vegyes%	0,4 kg
Myvacet 9-45	qs	100 téffogat%-ra	qs 1200,0	1-r

800 1 triaeerinben feloldjuk az ívennektint, BHT-t, rnetil- és propilparabent, és az oldatot steril szűréssel keverővei ellátott 2000 I-es tartályba juttatjuk. A Myvacet 9-45-öt 60 X belső hőmérséklet fenntartására alkalmas, ke verő vei és steril por aszeptikus beadagolására alkalmas adagolóval ellátott 150 1-es tartályba juttatjuk steril szűréssel. A gamma-sugárzással sterilezett keményített rieinusolajat a Myvacet 9-45-ben diszpergáljuk, és a diszperziót 50 ^GC~ra melegítjük, majd egy míkrofíuidizálón keresztül átvisszük a tnacetines oldatba, A folyadékokat homogenitás eléréséig keverjük, majd aszeptikusán csomagoljuk kts sűrűségű 3. példa lehlen tartályokba..

Egyetlen, 630 pg/kg testtömeg dózisban szuhkután módon adagolt ívermektín plazmakoncentrációját szarvasmarhában határozzuk meg két készítményre: az I. készítmény 3,15% ivetmek.tint, 0,02% n-propíl-gallátoí, 1,5% Thixein R-t és löO%~ra elegendő tmacetínt tartalmaz; a II. készítmény összetétele a 2. példa szerinti. Az I. készítménnyel 10 állatot, és a Π. készítménnyel 6 állatot kezelünk. Az átlagos plazmakoncentrációk (ngZ.ml) az alábbi táblázatban láthatók:

Készítmény 1	Napok szánta	adagolás után
3	14 \| 21	............................. 28	T 9 35 i 42 \|
i. )	80	\| 18 1 10	6	' 1 1 4 [ 2 1
π. í	21	í™ --- 1 25 1 22	16	13 \| 9 j

A II. készítményre kapott átlagos plazmakoncentráció 3 ng/ml~.nél nagyobb volt a 70. napon.

Az I, készítmény plazmakoncentrációja a 42, napon (2 ng/ml) nem elegendő Cooperta onocophora és Nematödirus elleni hatékonyság biztosítására, amelyhez 3-4 ng/ml ívermektín plazmakonc éntráci ő szükséges.

4- példa

Az üzemi méretű előállítás megkönnyítésére fejlesztettük ki az alábbi eljárást, amely a 2. példa szerinti termékkel azonos » C « « *

r *

batóanyagfelszabadniási specifikációkkal rendelkező termékei: eredményez. Az összetétel is azonos a 2. példában ismertetettel.

Az ivermektinfi BH.T-t, metil- és propílparabent a triaeetín és a Myvacct 9-45 elegyében oldjak. Az oldatot sterilre szűrjük, A gamma-sugárzással sterilizált, keményített ricinusolajat aszeptikusán diszpergáljuk a steril oldatban, ín-line adagolő/homogenízátOr rendszer alkalmazásával. Megfelelő ín-line rendszer például egy Flasbblend-rendszer. A terméket' felmelegttj.dk, és addig keringtetjük a rendszerben, amíg a termék hőmérséklete a 42-50 °C~ot eléri. Ezután a terméket aszeptikusán csomag

Claims

1. Tartós hatású injektálh a) Ínszektieidek, akariei aló készítmény, amely tartalmaz: á.ek, paraziticidek, növekedesserkentők és olajban oldható NSAID-k közül szert, választott terápiás

b) keményített ricinusolajat, és

c) hidrofil hordozót, amely

í) triaeetint, henzil-benzoátot vagy etíi-oleátot, vagy ezek valamely kombinációját, és ií) acilezett monoglí cerideket, propi 1 -díkaprí 1 átokat/dikamrátokat és kaprilsav/kaprinsav-triglieerideket tartalmaz.

2. Tartós hatású injektálható készítmény, amely tartalmaz:

a) avermektinek, mi ibemí cinek, nődüliszporinsav és származékai, ösztrogének, progcsztinek, androgének, fenilpírazolok és COX-2 inhibitorok közül választott terápiás szert,

b) keményített ricínusolajat, és

c) hídrofób hordozót, amely

í) triaeetint, henzil-benzöátot vagy etil-olcátot vagy ezek kombinációját, ii) acetilezett monoglieerideket, propil-dikaprilátokat/dikaprátokat, vagy kaprilsav/kaprinsav-trigí ieerideket vagy ezek kombinációját tartalmazza.

3, Az 1. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely tartalmaz:

a) 1,0 - 10,0 vegyesTo terápiás szert,

b) 1 - 5 vegyes% keményített ricinusolajat, és ♦ **

e) hidrofób hordozót, amely

í) 30 - 45 térfogat% tríaeetini; benzil-benzoátot vagy etil· oieátot; és ii) 55 - 7Ö térfogattá aeetílezett nionoglieerideket, propil-díkaprilátokat/dikapráfokat, vagy kaprilsav/kaprínsav-friglíeerráekei tartalmaz.

4, A 2. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény., amely tartalmaz:

a) 1,0 - 10,0 vegyes% terápiás szert,

b) 0,3 ~

5 vegyes% keményített rieinusolajat, és

c) hidrofób hordozót, amely

i) 30 - 45 térfogat% triacetint; benzil-benzoátot vagy etil-oieátot; és meny,

6, meny, ii) 55 - 70 térfogat% aeetílezett monoglíeerideket, propil-díkaprilátokat/dikaprátokat, vagy kaprilsav/kaprinsavtrigliceridekeí tartalmaz.

A 2. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítamely 2,5 - 5,0 vegyes % terápiás szert tartalmaz,

A 2. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítamely terápiás szerként avermektint vagy milbemíci.nt tartalmaz.

7. A 6. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely avennektínként ivermektint, abamekfiní, emeinektint, eprinomektint vagy doramektint és mi Ibenií cinként rnoxídek ti ni tartalmaz,

8. A 2. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely terápiás szerként osztregént, progesztint vagy androgént tartalmaz.

249. A 8. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely ösztrogénként, progesztínként vagy androgénként ösziradiol-benzoátot, progeszteront vagy trenbolon-acetátot tartalmaz.

10. A 2. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely terápiás szerként noduliszporinsavat vagy annak származékát tartalmazza.

11. A 2, igénypont szerinti tartós hatású, injektálható készítmény, amely terápiás -szerként szuhszti'tuált piridilmeíil-származékot vagy egy fenilpírazolí tartalmaz.

12. A 11. igénypont szerinti tartós hatású, injektálható készítmény, amely terápiás szerként imidaklopridet vagy fipronilt tartalmaz,

13. A 2, igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely terápiás szerként COX-2 inhibitort tartalmaz.

14. Az 1. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely terápiás szerként olajban oldódó, nem-szteroíd gyulladásgátló szert tartalmaz.

1.5. A 14. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely terápiás szerként karprofent, flunixiní, ketoprofent, meloxikamot, naproxent vagy fenilbutazont tartalmaz,

16. Áz 1. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely terápiás szerként rovarfejlődést szabályozó szert tartalmaz.

17, A 16, igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény. amely terápiás, szerként difluhenzuront, lufenuront, metoprent, fenoxíkarbot, piriproxífent vagy ciromazint íartalmaz.

tó

18, Az 1. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely egy antioxidánst vagy egy konzerválószert is tartalmaz,

19, A 2, igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely 1 - 3,0 vegyes% keményített rícinusolajat tartalmaz, és a hidroíób hordozóanyag körülbelül 40 térfogat% triacetint, benzil-henzoátot vagy etil-oleátot és körülbelül 60 téríbgat/ö aeeíélezett monogíicerideket, propíl-dikaprílátokat/di.kaprátokat vagy kaprilsav/kaprinsav-triglicerideket tartalmaz.

20, A 2, igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely

a) 1,0 - 5,0 vegyes% avermektin-vegyületet,

b) 1 - 3 vegyes% keményített rícinusolajat és

c) 30 - 45 térfogat% tríacetínt és 55 - 70 térfogaik» acetilezett monogíicerideket tartalmaz.

21, A 2, igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely

a) 3,15 vegyesbe i vermek tint,

b) 1 vegyes% keményített rícinusolajat és

e) 40 térfogat % tríacetínt és legfeljebb 60 térfog.at% acetilezett monogíicerideket tartalmaz,

22, A 2. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely egy antioxidánst is tartalmaz,

23, A 2. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely egy konzerválószert is tartalmaz,

24, A 22, igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely antioxidánsként n-propil-gallátot, BHA-t, vagy monotiöglicerint tartalmaz.

χ**«

25. A 23. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, ame tál ni az.

közül választott konzerválószert tar26. A. 21. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, amely n-propil-gallát, BRA, BRT és monotioglicenn közül választott antíoxidánst is tartalmaz.

27. A 26. igénypont szerinti tartós hatású injektálható ^: kért is szítmény, amely parabene! ti} rí 5 rrí <3 •n? c közül választott konzerválósze t eli V«.í xlÁd Z 28. A. 21. igénypont s zerinti tartós hatású injektálható ké- szítmény, amely BHT-t és parabenek közül választott egy zagy

több könzerválőszert is tartalmaz.

29. .Áz 1-28, igénypontok bármelyike szerinti tartós hatású injektálható készítmény, humán- állatgyógyászatban történő alkalmazásra.

30. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, egy gazdaszervezet parazitás fertőzésének kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra.

31. A 21. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, szarvasmarha parazitás fertőzésének kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra.

32. Az 10, vagy 11. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, egy gazdaszervezet rovaríertözésének nősében vagy megelőzésében történő alkalmazásra.

33, in szerinti tartós hatású injektálható készítmény, ahol a rovar a bolha.

34.

igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény.

állatok fejlődésének serken lésében történő alkalmazasra.

35. A 14. igénypont szerinti tartós hatású injektálható készítmény, állatokban gyulladás, fájdalom vagy láz kezelésében történő alkalmazásra.