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ES2202324T3 - Formulaciones de vertido que contienen material polimerico, glicoles y gliceridos. - Google Patents

Formulaciones de vertido que contienen material polimerico, glicoles y gliceridos.

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Publication number
ES2202324T3
ES2202324T3 ES94917274T ES94917274T ES2202324T3 ES 2202324 T3 ES2202324 T3 ES 2202324T3 ES 94917274 T ES94917274 T ES 94917274T ES 94917274 T ES94917274 T ES 94917274T ES 2202324 T3 ES2202324 T3 ES 2202324T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
hydroxy
avermectin
hydrogen
bht
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES94917274T
Other languages
English (en)
Inventor
Hoo-Kyun Choi
James B. Williams
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2202324T3 publication Critical patent/ES2202324T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A61P33/10—Anthelmintics
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Abstract

SE PRESENTA UNA FORMULACION TOPICA QUE CONTIENE GLICOLES, GLICERIDOS, O SUS DERIVADOS, UN COMPUESTO DE AVERMECTINA (INGREDIENTE ACTIVO) Y DE FORMA OPCIONAL, UN MATERIAL POLIMERICO QUE SE HA DESCUBIERTO QUE PROPORCIONA UNA EFICACIA SUPERIOR CONTRA LOS ENDOPARASITOS Y LOS ECTOPARASITOS COMPARADA CON LAS FORMULACIONES CONVENCIONALES Y PARA MANTENER LA CONCENTRACION DEL COMPUESTO ACTIVO EN LA LECHE DE ANIMALES LECHEROS POR DEBAJO DE UNA CONCENTRACION SEGURA PARA EL CONSUMO HUMANO. LA FORMULA CONTIENE EL INGREDIENTE ACTIVO DE AVERMECTINA Y AL MENOS UN 50% DE UNA MATERIAL GLICOL, GLICERIDO O POLIMERICO.

Description

Formulaciones de vertido que contienen material polimérico, glicoles y glicéridos.
Antecedentes de la invención
La serie de compuestos de la avermectina son potentes agentes antihelmínticos y antiparasitarios contra los parásitos externos e internos. Las avermectinas de origen natural se describen en el documento de Estados Unidos 4.310.519 de Albers-Schonberg et al., y los compuestos 22,23-dihidroavermectina se describen en el documento de Estados Unidos 4.199.569 de Chabala et al. La administración de los compuestos de avermectina se hace oral, parenteral o tópicamente.
Sin embargo, las formulaciones tópicas convencionales no proporcionan una eficacia aceptable frente a los ectoparásitos, especialmente frente a Chorioptes, pulgas y garrapatas. Con frecuencia estas formulaciones fallan debido a la falta de una eficacia extensa. Los animales se reinfestan fácilmente con pulgas, garrapatas y similares después del tratamiento con las formulaciones anteriormente citadas simplemente al regresar al ambiente infestado por pulgas. Además, las formulaciones tópicas de los agentes medicinales disponibles actualmente no han demostrado eficacia contra endoparásitos tales como los gusanos del corazón y los nemátodos.
En la industria del cuidado animal se sabe que la liberación prolongada de un insecticida se obtiene incorporando el insecticida dentro de un sistema polimérico. Sin embargo, las formulaciones a base de polímeros convencionales se basan en la vaporización de los compuestos activos, lo cual significa que este tipo de sistema no se puede usar para fármacos que no se evaporan. Véanse las patentes de Estados Unidos números 3.852.416 y 4.172.904. Adicionalmente, las formulaciones convencionales de los agentes medicinales actuales requieren un periodo de espera de unas cuantas semanas después de la aplicación del compuesto activo antes de que se pueda obtener leche de los animales lecheros para el consumo humano.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a formulaciones tópicas de vertido ("pour-on") de avermectina que eliminan de modo efectivo tanto los ectoparásitos, especialmente Chorioptes, pulgas y garrapatas, como los endoparásitos, especialmente gusanos del corazón y nematodos, de animales tales como bovinos, cerdos, etc. durante un extenso periodo de tiempo de hasta cuatro semanas completas, particularmente animales de compañía como los gatos y los perros. Las presentes formulaciones también proporcionan sorprendentemente un tiempo de espera cero para la leche para agentes antiparasitarios aplicados tópicamente en el caso de animales lecheros. Las formulaciones se preparan usando como vehículo disolventes tales como agua, alcoholes tales como etanol, metanol, isopropanol y otros, ésteres de propilenglicol, glicéridos, o sus derivados.
Las formulaciones pueden contener, además del ingrediente activo de avermectina y el disolvente, un polímero tal como la polivinilpirrolidona. El fármaco se une a la piel con la ayuda del polímero que permanece en la superficie de la piel después de que los disolventes se hayan evaporado tras la aplicación. Por tanto, es un objeto de esta invención desarrollar tal eficacia ectoparasitaria y endoparasitaria. Otro objeto es desarrollar compuestos de avermectina que se puedan emplear en la formulación. Un objeto adicional es describir cómo la concentración del compuesto activo en la leche de los animales lecheros se mantiene por debajo de un nivel de concentración que proporciona un tiempo de espera cero para consumo humano. Otro objeto adicional es describir cómo se obtiene una extensa eficacia contra garrapatas, pulgas y gusanos del corazón. Los objetos adicionales serán evidentes después de leer la siguiente descripción.
Descripción de la invención
Esta invención consiste en una formulación tópica de un glicérido, glicol, o un derivado de los mismos, y un compuesto de avermectina que se ha encontrado que elimina de manera efectiva tanto ectoparásitos como endoparásitos. La formulación también contiene, además del glicérido, glicol o derivado de los mismos y avermectina, un antioxidante tal como BHA, BHT y similares, y puede contener opcionalmente aditivos tales como Crodamol CAP™, formalglicerol, Tween 80™ y otros, una mezcla de disolventes de agua y/o disolventes con una presión de vapor relativamente alta, tal como el etanol, metanol, isopropanol y similares, y un material polimérico tal como polivinipirrolidona, un alcohol polivinílico y similares.
Los compuestos de avermectina usados en las presentes formulaciones tiene la siguiente estructura general:
1
en la que la línea discontinua indica un enlace simple o doble en la posiciones 22,23;
R_{1} es hidrógeno o hidroxi con la condición de que R_{1} esté presente sólo cuando la línea discontinua indica un enlace sencillo;
R_{2} es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono;
R_{3} es hidroxi, metoxi o = NOR_{5}, siendo R_{5} hidrógeno o un alquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, hidroxi, o un alquilo inferior; y
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, un polialcoxi C(1-6) o
2
siendo R_{6} hidroxi, amino, mono- o dialquilamino C_{1} a C_{6} o un alcanoilamino C_{1} a C_{6}.
El término "alquilo inferior" cuando se usa en el presente documento pretende de representar aquellos grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada que tienen 1-5 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, pentilo y otros.
El término "alcanoilo inferior" pretende incluir aquellos grupos alcanoilo que contienen de uno a cinco átomos de carbono tanto en una cadena lineal como ramificada. Los ejemplos de tales grupos alcanoilo son formilo, acetilo, propenilo, butirilo, valerilo, y similares.
El término "halógeno" pretende incluir los átomos de los hálogenos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "polialcoxi-" pretende incluir metoximetoxi, 2-metoxietoxi-, (2-metoxietoxi)-metoxi, [2-(2-metoxietoxi)etoxi]metoxi; y similares.
Una familia de productos naturales relacionados también útiles en la presente invención se conoce como milbemicinas. Las milbemicinas tienen las mismas estructuras de anillo macrocíclicos que las avermectinas pero no tienen sustituyente en la posición 13 (R_{4}= hidrógeno) y tienen un grupo metilo o etilo en la posición 25 (R_{2} = metilo o etilo en vez de isopropilo o sec-butilo como en las avermectinas). Las milbemicinas y las condiciones de fermentación usadas para prepararlas se describen en el documento de patente de Estados Unidos número 3.950.360. Relacionadas de modo cercano, las agliconas de 13-desoxiavermectina se preparan por modificación química de las avermectinas naturales y se han descrito en la patente de Estados Unidos número 4.173.571.
\newpage
Una realización preferida de esta invención (E1) consiste en una formulación tópica de vertido de un glicérido, un glicol, o un derivado de los mismos, como vehículo y un compuesto de avermectina que se ha encontrado que elimina de modo efectivo tanto ectoparásitos, especialmente Chorioptes, como endoparásitos, a la vez que mantiene simultáneamente la concentración de compuesto activo en la leche de los animales lecheros durante un tiempo por debajo de la concentración adecuada para consumo humano para proporcionar un tiempo de espera cero de la leche para endectocidos aplicados topicamente [la concentración en leche de 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina
B1 (L-653.648) para un tiempo de espera cero de la leche es de 48 ng/ml].
Los vehículos son alcohol oleílico, propilenglicol y sus ésteres tales como dicaprilato/dicaprato de propileno, laurato de propilenglicol, y similares, éteres de glicol tales como el éter de monoetildietilenglicol, éter de monobutildietilenglicol, eter de dietildietilénglicol y similares, y glicéridos tales como triglicérido PEG-6 caprílico/cáprico, succinato caprílico/cáprico de glicerilo, glicéridos poliglicosilados, y similares, preferiblemente caprilato/caprato de propileno o glicérido caprato/caprilato, y están disponibles comercialmente con los nombres comerciales de Miglyol 810, 812, 818, 829 y 840, Softigen y Labrasol®. El "(/)" en dicaprilato/dicaprato de propileno y en los triglicéridos de PEG-6 caprílico/cápricos indican la mezcla de los dos componentes en una relación de 65-80/15-30.
Los vehículos anteriores dotan a la formulación de buena penetración y dispersión del compuesto activo, incluso a temperaturas bajas.
Los compuestos de avermectina preferidos de E1 tienen la siguiente fórmula estructural:
3
en la que la línea discontinua representa un enlace sencillo; R_{1} es hidrógeno; R_{2} es isopropilo o sec-butilo; R_{6} es hidroxi, amino, mono- o dialquilamino C_{1} a C_{6} o alcanoilamino C_{1} a C_{6}; y R_{7} es hidrógeno, hidroxi, o un alquilo inferior.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la presente formulación E1 son:
4''-cetoavermectina B1;
4''-cetoavermectina B2;
4''-ceto-22,23-dihidroavermectina B1;
4''-ceto-22,23-dihidroavermectina B2;
4''-desoxi-4''-aminoavermectina B1;
4''-desoxi-4''-aminoavermectina B2;
4''-desoxi-4''amino22,23-dihidroavermectina B1;
4''-desoxi-4''amino22,23-dihidroavermectina B2;
4''-desoxi-4''-acetilaminoavermectina B1;
4''-desoxi-4''-acetilaminoavermectina B2;
4''-desoxi-4''-acetilamino22,23-dihidroavermectina B1;
4''-desoxi-4''-acetilamino22,23-dihidroavermectina B2;
4''-desoxi-4''-dimetilaminoavermectina B1;
4''-desoxi-4''-dimetilaminoavermectina B2;
4''-desoxi-4''-dimetilamino22,23-dihidroavermectina B1;
4''-desoxi-4''-dimetilamino22,23-dihidroavermectina B2;
4''-desoxi-4''-p-clorobencenosulfonilamino22,23-dihidroavermectina B1;
4''-desoxi-4''-p-clorobencenosulfonilamino22,23-dihidroavermectina B2;
4''-desoxi-4''-(2-metilbencenosulfonilamino)-avermectina B1;
4''-desoxi-4''-(2-metilbencenosulfonilamino)-avermectina B2.
Los compuestos "b", aquellos con un grupo 25-isopropilo, no se separan necesariamente del compuesto "a" correspondiente con un grupo 25-sec-butilo y los compuestos se aíslan generalmente en forma de mezclas de dos compuestos que consisten en al menos un 80% del compuesto sec-butilo y no más de un 20% del compuesto de isopropilo. Así, las referencias en la presente solicitud a compuestos "a" tales como B1a, A1a, y similares, se entiende que contienen una cierta proporción del compuesto "b" correspondiente. Alternativamente esta representación de una mezcla se hace a veces por referencia a los compuestos B1 o B2 o separando el compuesto "a" del compuesto "b" mediante una barra (/) tal como B1a/B1b, B2a/B2b y similares. Adicionalmente, los productos de procedimientos sintéticos tales como la racemización o la epimerización, procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, puede ser una mezcla de estereoisómeros. En particular, los estereoisómeros de las posiciones 13 y 23 pueden orientarse tanto en \alpha como en \beta, representando tales grupos estar por debajo o por encima del plano general de la molécula, respectivamente. En cada caso, y en otras posiciones de la molécula, tanto las configuraciones \alpha como \beta se incluyen dentro del ámbito de esta invención.
En las formas tópicas de la formulación de avermectina no ha sido posible proporcionar una formulación que proporcione una eficacia aceptable frente a los ectoparásitos, especialmente Chorioptes. Adicionalmente las formulaciones tópicas actualmente disponibles no proporcionan un tiempo de espera cero de la leche con la aplicación de endectocidas que así impiden el uso de tales compuestos en animales productores de leche.
La E1 de la presente invención da las ventajas de una formulación tópica de vertido que proporciona al animal un tratamiento eficaz y protector frente a endoparásitos y ectoparásitos, especialmente Chorioptes y al mismo tiempo mantiene la concentración del compuesto activo en la leche de los animales lecheros por debajo de una concentración segura para el consumo humano. Ventajas adicionales de esta invención son que la formulación no es inflamable, no se lava con la lluvia, tiene buena dispersibilidad y uso con temperaturas bajas y tiene una buena compatibilidad con los dispositivos dosificadores actualmente disponibles.
E1 puede contener el compuesto de avermectina y el vehículo glicol o glicérido como únicos ingredientes. Las formulaciones generalmente se prepararán para administrar una cantidad segura y efectiva del 0,005 al 10% en peso del componente de avermectina, más preferiblemente entre 0,01 y 5% en peso. Más preferiblemente se emplea una formulación que contiene aproximadamente 0,5% de avermectina. A un volumen de dosis preferido de aproximadamente 5 ml para tratar 50 kg de peso corporal del animal la formulación contiene de 0,1 a 50 mg de compuesto de avermectina por ml de disolución. El vehículo de glicerol o glicérido se añade a la formulación en un 40 a 100% c.s. v/v (c.s.= cantidad necesaria para llegar a un total de 100% v/v).
La formulación más preferida para E1 contiene además del glicol, glicérido o derivados de los mismos y el compuesto de avermectina, un antioxidante tal como galato de propilo, BHA (hidroxianisolbutilado), BHT monotioglicerol de (hidroxitoluenobutilado) y similares, preferiblemente BHT. Los antioxidantes generalmente se añaden a la formulación en proporciones del 0,005 al 1,0% (p/v). También se pueden usar aditivos tales como Crodamol™ CAP, formalglicerol, propilenglicol, Tween 80 y otros, preferiblemente Crodamol™ CAP,. Los aditivos se añaden generalmente a la formulación en volúmenes de hasta un 60% del volumen de vehículo glicol o glicérido, preferiblemente hasta un 40% del volumen del vehículo.
E1 se prepara disolviendo el compuesto de avermectina en aproximadamente 50-100% del volumen deseado de los vehículos citados anteriormente y ajustando luego el volumen al 100% mediante la adición del volumen final de vehículo o aditivo. El antioxidante y el aditivo se pueden combinar con los vehículos anteriormente citados antes de mezclar la avermectina o añadir como volumen final de disolvente.
Se proporciona el siguiente ejemplo con el fin de que la realización E1 de la invención se entienda más completamente.
Ejemplo de la invención
Las formulaciones de esta invención dependen del compuesto particular de avermectina y del tratamiento. La avermectina se disuelve en aproximadamente un 50% del vehículo glicol o glicérido. Cuando está disuelta se añaden el antioxidante y/o aditivo pcionalmente y el volumen se ajusta al 100% con el volumen final de glicol o glicérido. La solución se mezcla hasta que llega a ser homogénea. Generalmente, es adecuado mezclar a temperatura ambiente
(15-25ºC), sin embargo, si es necesario puede ser útil calentar hasta 50ºC. Los siguientes son ejemplos no limitantes de la composición de la presente invención, los cuales se formulan convencionalmente mezclando todos los componentes como se indica antes.
Composición I
4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 0,5 % p/v
BHT 0,01% p/v
Crodamol™ CAP 10,0% v/v
Miglyol™ 840 (c.s.) 100,0% v/v
Composición II
4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 0,5 % p/v
BHT 0,01% p/v
Miglyol™ 840 (c.s.) 100,0% v/v
Composición III
4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 0,5 % p/v
BHT 0,01% p/v
Miristato de isopropilo 10,0% v/v
Miglyol™ 840 (c.s.) 100,0% v/v
Composición IV
4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 0,5 % p/v
Triacetina 50,0% v/v
Miglyol™ 840 (c.s.) 100,0% v/v
Composición V
4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 0,5 % p/v
Softigen™ 767 65,0% v/v
Miglyol™ 840 (c.s.) 25,0% v/v
Etanol (c.s.) 100,0% v/v
Composición VI
4''-acetilamino4''-desoxiavermectina 0,5 % p/v
Softigen™ 767 65,0% v/v
Isopropanol (c.s.) 100,0% v/v
Composición VII
4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 0,5 % p/v
BHT 0,01% p/v
Dowanol™ DB (c.s.) 100,0% v/v
Crodamol™ CAP es una mezcla con marca registrada de miristato de isopropilo, octanoato de
cetilo y octanoato de estearilo;y Dowanol™ es una marca registrada del éster butílico de
dietilenglicol. 
\newpage
E1 Ejemplo II
Los datos siguientes son resultados que indican la concentración de avermectina (ng/ml) en la leche de vacas en lactación después de la aplicación tópica con algunas de las formulaciones anteriores y que la concentración de avermectina se mantiene por debajo de 48 ng/ml, que es la concentración de avermectina en leche requerida para un tiempo de espera cero para la leche.
Concentraciones (ng/ml) de 4''-acetilamino4''desoxiavermectina b1 en leche de vacas en lactación dosificadas topicamente Tratamiento A: MIGLYOL™ 840/BHT/500 \mug/kg
Número de animal Días después de la dosis
0 1 2 3 4 5 6 7
5950 0,0 1,5 5,0 6,4 9,5 8,7 8,1 6,3
5931 0,0 6,0 23,2 13,0 7,1 4,2 2,5 1,7
5932 0,0 3,4 4,8 3,4 3,1 2,0 1,6 3,4
5938 0,0 5,6 15,5 9,6 8,5 4,5 3,7 3,1
Media 0,0 4,1 12,1 8,1 7,1 4,9 4,0 3,6
Desviación 2,1 8,9 4,1 2,8 2,8 2,9 1,9
estándar
Tratamiento B: TRIACETÍN/MIGLYOL™ 840 (50/50)/500 \mug/kg
Número de animal Días después de la dosis
0 1 2 3 4 5 6 7
5946 0,0 1,2 2,9 4,0 5,0 4,7 4,1 2,9
5949 0,0 2,7 13,3 11,4 8,6 5,3 3,5 2,8
5929 0,0 1,3 2,8 4,1 5,8 5,7 4,2 3,0
5928 0,0 4,9 14,6 9,4 5,4 3,1 2,0 1,4
Media 0,0 2,5 8,4 7,2 6,2 4,7 3,5 2,5
Desviación 21,7 6,4 3,8 1,6 1,1 1,0 0,8
estándar
Tratamiento C: SOFTIGEN™ 767/MIGLYOL 840 (70/39)/500 \mug/kg
Número de animal Días después de la dosis
0 1 2 3 4 5 6 7
5948 0,0 1,1 4,5 6,4 6,6 7,1 5,4 3,8
5930 0,0 1,4 3,8 3,9 5,8 9,0 7,6 4,9
5927 0,0 2,7 6,0 7,0 7,6 5,5 4,6 3,7
5934 0,0 1,9 4,7 10,6 15,0 8,3 4,9 3,2
Media 0,0 5,8 9,0 7,9 7,0 4,3 3,6 3,9
Desviación 3,1 3,9 2,2 2,0 1,0 1,5 0,7
estándar
Tratamiento D: Miglyol™/ Crodamol™ CAP (90/10) - 500 \mug/kg
Número de animal Días después de la dosis
0 1 2 3 4 5 6 7
6384 0,0 2,1 4,8 6,8 7,6 5,7 5,4 3,8
6385 0,0 7,3 7,1 6,1 4,8 3,3 2,7 2,3
6379 0,0 10,0 10,6 7,8 5,4 2,9 1,9 1,7
6386 0,0 2,7 6,0 6,0 5,8 4,1 5,4 5,2
6377 5,2 9,7 8,7 9,8 4,8 2,9 2,5
6382 0,0 7,7 15,5 11,8 8,7 4,7 3,3 2,3
Media 0,0 5,8 9,0 7,9 7,0 4,3 3,6 3,0
Desviación 3,1 3,9 2,2 2,0 1,0 1,5 1,3
estándar
Tratamiento E: Miglyol™/ Crodamol™ CAP (90/10) - 250 \mug/kg
Número de animal Días después de la dosis
0 1 2 3 4 5 6 7
6389 0,0 1,2 2,7 2,8 2,6 1,9 1,7 1,4
6381 0,0 1,0 1,6 1,8 2,8 2,5 2,6 2,0
6380 0,0 2,8 5,5 4,4 3,5 2,0 1,5 0,0
6378 0,0 2,4 4,8 4,0 2,9 1,6 1,1 0,0
6376 0,0 1,8 4,2 4,3 4,3 3,1 2,4 1,9
6388 0,0 0,0 1,3 1,7 2,8 2,3 2,0 1,9
Media 0,0 1,5 3,4 3,2 3,2 2,2 1,9 1,2
Desviación 1,0 1,7 1,2 0,6 0,5 0,6 1,0
estándar
Tratamiento F: TRIACETÍN/MIGLYOL™ 840 (50/50)/500 \mug/kg
Número de animal Días después de la dosis
0 1 2 3 4 5 6 7
5977 0,0 1,4 6,8 6,9 4,3 3,4 3,0 2,2
5976 0,0 2,1 10,8 13,8 5,7 5,6 2,9 1,8
Media 0,0 1,8 8,8 10,4 5,0 4,5 3,0 2,0
Desviación 0,5 2,8 4,9 1,0 1,6 0,0 0,3
estándar
Tratamiento G: IPA/SOFTIGEN™ 767 (40/60)/500 \mug/kg
Número de animal Días después de la dosis
0 1 2 3 4 5 6 7
5984 0,0 0,0 0,0 0,6 0,6 0,7 1,0 1,6
5980 0,0 0,5 0,8 1,6 1,3 2,9 2,3 2,8
5987 0,0 0,0 0,5 0,9 3,1 6,3 4,6 5,0
5982 0,0 0,0 2,0 3,8 3,8 3,5 2,2 1,6 
\newpage
(Continuación)
Número de animal Días después de la dosis
Media 0,0 0,0 0,8 1,7 2,2 3,4 2,5 2,8
Desviación 0,0 0,9 1,5 1,5 2,3 1,5 1,6
estándar
Nota: Las muestras con concentraciones de 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 iguales o menores de
0,4 ng/ml se indican como 0 ng/ml:
E1 Ejemplo III
Los ensayos de eficacia con Chorioptes y los endoparásitos principales se dirigieron a evaluar algunas de las formulaciones anteriores. Para cada ensayo de evaluación de Chorioptes, se infestaron cuatro terneros con Chorioptes bovis el día 1 y el tratamiento se dio el día 0. Respecto a los ensayos de evaluación de endoparásitos, los animales se expusieron a Oesophagostamum, Trichuris y Dictyocaulus 17 y 7 días antes del tratamiento con la formulación. Los resultados están a continuación.
Recuentos del ácaro Chorioptes
Número de Día 1 Día 7 Día 14 Día 21 Día 27 Día 35
animal
Tratamiento 1 - Control sin tratamiento
H215 32 3 0 10 0 0
H208 6 19 3 4 7
H229 708 5024 2546 601^{a} 11477^{b} 6835
H233 511 875 1430 889^{a} 1432^{b} 1339
Tratamiento 2 - 4''-aa-4''-desoxi en Miglyol™ 840/Crodamol™ CAP/BHT a 500 mcg/kg
H224 22 1 0 10 0 0
H223 17 0 79 2 0 0
H234 2018 1007 895 0^{a} 0^{b} 0
H230 378 265 2 5^{a} 0^{b} 150
Tratamiento 3 - 4''-aa-4''-desoxi en Miglyol™ 840/BHT a 500 mcg/kg
H226 182 3 0 1 0 0
H218 3 0 0 0 0 0
H228 1644 659 16 0^{a} 0^{b} 0
H231 233 358 603 133^{a} 89^{b} 5
^{a}Día 20
^{b}Día 28
4''-aa-4''-desoxi = 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1
Recuentos de nematodos para 4''-aa-4''desoxi
Los recuentos totales se basan en alícuotas al 10% (Los recuentos de Dictyocaulus son recuentos totales)
Número de Oesophago Oesophagost Trichuris Dyctiocaulus
animal st spp. spp. L4 spp. Adulto spp.
Adulto
Tratamiento 1 - Control sin tratamiento
2477 0 0 20 3
2374 50 0 0 0
2259 0 0 50 17
41 240 0 80 14
Tratamiento 2 - 4''-aa-4''-desoxi en Miglyol™ 840/Crodamol™ CAP/BHT (0,5% c.s./10%0,01%)a 500 mcg/kg
2456 0 0 0 0
2478 0 0 0 0
5 0 0 0 0
2254 0 0 0 0
Tratamiento 3 - 4''-aa-4''-desoxi en Miglyol™ 840/BHT (0,5%/ c.s./0,01%) a 500 mcg/kg
2510 0 0 0 0
2358 0 0 0 0
40 0 0 0 0
2258 0 0 0 0
Tratamiento 4 -4''-aa-4''-desoxi en Miglyol™ 840/Lauroglicol/BHT(0,5%c.s./10%0,01%) a 500 mcg/kg
2528 0 0 0 0
2443 0 0 0 0
44 0 0 0 0
2298 0 0 0 0
Otra realización preferida (E2) de la presente formulación consiste en una formulación externa tópica de una mezcla disolvente de agua y/o solventes con una presión de vapor relativamente alta tales como etanol, metanol, isopropanol, acetona y similares, más preferiblemente etanol, un material polimérico tal como la polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, derivados de celulosa tales como metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, e hidroxietilcelulosa y similares, más preferiblemente polivinilpirrolidona (Peso molecular de 20.000 a 65.000, preferiblemente 45.000), derivados de proteínas de sostén de piel o pelo tal como proteína hidrolizada de trigo, proteína animal hidrolizada, derivados de gelatina, derivados de colágeno y similares, copolímeros solubles hidroalcohólicos tales como copolímero de acrilatos/t-octilpropenamida y similares, y sales catiónicas de amonio cuaternario y similares, que se ha encontrado que extienden la eficacia de la formulación hasta cuatro semanas completas. El material polimérico ayuda a mantener el fármaco al nivel de la piel más tiempo al retenerse en la superficie de la piel después de que los disolventes se hayan evaporado tras la aplicación. La avermectina y el polímero del compuesto restante no cambian la apariencia de la capa de pelo del animal y la avermectina se libera por difusión y/o erosión del polímero.
Los compuestos de avermectina preferidos de E2 tienen la siguiente fórmula estructural:
4
en la que R_{1}, R_{2}, y R_{3} son como se describen anteriormente, y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, o polialcoxi-, y la línea discontinua indica un enlace simple o doble en la posición 22,23, a condición de que R_{2} sea hidroxi sólo cuando la línea discontinua indica un enlace sencillo.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la presente invención son:
4''-cetoavermectina B1;
4''-cetoavermectina B2;
4''-ceto-22,23-dihidroavermectina B1;
4''-ceto-22,23-dihidroavermectina B2;
4''-desoxi-4''-aminoavermectina B1;
4''-desoxi-4''-aminoavermectina B2;
4''-desoxi-4''amino22,23-dihidroavermectina B1;
4''-desoxi-4''-acetilaminoavermectina B1;
4''-desoxi-4''-acetilaminoavermectina B2;
4''-desoxi-4''-acetilamino22,23-dihidroavermectina B1;
4''-desoxi-4''-acetilamino22,23-dihidroavermectina B2;
4''-desoxi-4''-dimetilaminoavermectina B1;
4''-desoxi-4''-dimetilaminoavermectina B2;
4''-desoxi-4''-dimetilamino22,23-dihidroavermectina B1;
4''-desoxi-4''-dimetilamino22,23-dihidroavermectina B2;
4''-desoxi-4''-p-clorobencenosulfonilamino22,23-dihidroavermectina B1;
4''-desoxi-4''-p-clorobencenosulfonilamino22,23-dihidro-13-O-[2-metoxietoxi)metil]aglicona de avermectina B1 (de aquí en adelante 13-O-MEM AVM);
4''-desoxi-4''-(2-metilbencenosulfonilamino)-avermectina B1;
4''-desoxi-4''-(2-metilbencenosulfonilamino)-avermectina B2;
13-epi-O-(metoximetil)-22,23-dihidroaglicona de avermectina B1(de aquí en adelante 13-O-MOM AVM).
El compuesto más preferido es la 22,23-dihidro-13-O-[(2-metoxietoxi)metil]aglicona de avermectina B1 (de aquí en adelante 13-O-MEM AVM).
En las formas tópicas de la formulación de avermectina no ha sido posible proporcionar una formulación que proporcione una eficacia extendida superior frente a ectoparásitos, especialmente pulgas y garrapatas. Adicionalmente, las formulaciones tópicas disponibles actualmente no proporcionan una eficacia adecuada frente a endoparásitos, especialmente gusanos del corazón y nematodos.
La realización E2 de la presente formulación da las ventajas de una formulación tópica de vertido que proporciona al animal un tratamiento efectivo extendido y protección frente a endoparásitos y ectoparásitos, especialmente pulgas, garrapatas, ácaros, anquilostomos, sacáridos y gusanos del corazón. Ventajas adicionales de esta invención son que la formulación no es rápidamente desalojada por animales domésticos, tienen una buena dispersión y uso con temperaturas frías.
La realización E2 de la presente formulación puede contener el compuesto de avermectina, alcohol, agua y el polímero como únicos ingredientes. Las formulaciones se prepararán generalmente apara administrar la avermectina entre 0,005 en peso a 30% de la composición total, preferiblemente entre 0,1 a 10% en peso y más preferiblemente 5% en peso del ingrediente activo. En una dosis preferida de 0,5 a 50 mg/kg la formulación se aplica a un volumen de dosis de 0,05 a 4,0 ml/kg de peso corporal. El polímero está presente en las composiciones de la presente invención en cantidades que varían entre 0% a 20% p/v y preferiblemente entre 0,5 a 10% p/v por peso de la composición total y hasta 95% por volumen de alcohol, c.s. a 100% con agua.
La realización preferida E2 contiene además del polímero, alcohol, agua y compuesto de avermectina, ingredientes adicionales tales como antioxidantes y el glicol, glicéridos, éteres de glicol y derivados de los mismos mencionados anteriormente. Los antioxidantes se añaden generalmente a la formulación en rangos de entre 0,005 a 1,0% (p/v), y pueden ser galato de propilo, BHA (hidroxianisolbutilado), BHT (hidroxitoluenobutilado), monotioglicerol y similares, preferiblemente BHT.
La formulación E2 se prepara disolviendo el compuesto de avermectina en el volumen deseado de alcohol. El antioxidante y uno de los materiales oliméricos enumerados antes se disuelven en la mezcla de alcohol/avermectina. Después, el volumen se ajusta al 100% por adición de agua hasta el volumen final, y la solución se mezcla hasta que sea homogénea. Alternativamente, tanto el BHT como el polímero, o ambos, se pueden añadir antes de la adición del compuesto de avermectina.
El siguiente ejemplo se da en orden de que la realización E2 de la invención se pueda comprender más ampliamente.
Ejemplo de E2 de la invención
Las formulaciones E2 de esta invención que se emplean dependen del compuesto particular de avermectina y del tratamiento. Para probar el poder de exterminación efectivo de las formulaciones E2 frente a pulgas y garrapatas, se prepararon las siguientes composiciones:
Composición VIII 0,3 % p/v
13-O-MEM AVM 5,0 % p/v
Polivinilpirrolidona 1,0 % p/v
Cremophor™ RH-40 40,0 % p/v
Etanol anhidro (desnaturalizado) 20,0 % v/v
Agua (c.s.) 100,0 % v/v
Composición IX
13-O-MEM AVM 0,3 % p/v
Polivinilpirrolidona 5,0 % p/v
Etanol anhidro 75 % p/v
Agua (c.s.) 100,0 % v/v
BHT 0,01 % p/v
Composición X
13-O-MOM AVM 5,0 % p/v
Polivinilpirrolidona 5,0 % p/v
Etanol anhidro 90,0% v/v
Agua (c.s.) 100,0 % v/v
BHT 0,01 % p/v
Composición XI
13-O-MEM AVM 0,6 % p/v
Polivinilpirrolidona 5,0 % p/v
Etanol anhidro 75,0 % v/v
Agua (c.s.) 100,0 % v/v
Vitamina E 0,02 % v/v
Composición XII
13-O-MEM AVM 0,6 % p/v
Proteína de trigo hidrolizada 3,0 % p/v
Etanol anhidro 90,0% v/v
Agua (c.s.) 100,0 % v/v
Vitamina E 0,02 % v/v
Composición XIII
13-O-MEM AVM 0,6 % p/v
Etocel 2,0 % p/v
Etanol anhidro 90,0 % v/v
Agua (q.s.) 100,0 % v/v
Vitamina E 0,02 % v/v
Composición XIV
13-O-MEM AVM 0,6 % p/v
Polivinilpirrolidina 5,0 % p/v
Etanol anhidro 80,0 % v/v
Agua (c.s.) 100,0 % v/v
Vitamina E 0,02 % v/v
Miglyol™ 0,5 % v/v
Composición XV
13-O-MEM AVM 0,6 % p/v
Copolimeros de acrilatos/t-octilpropenamida 1,0 % p/v
Polivinilpirrolidona 2,0 % p/v
Etanol anhidro 80,0 % v/v
Agua (c.s.) 100 % v/v
Vitamina E 0,02 % v/v
Composición XVI
13-O-MEM AVM 5,0 % p/v
Polivinilpirrolidona (peso. m. 45.000) 5,0 % p/v
Etanol anhidro 90,0 % v/v
Agua (c.s.) 100,0 % v/v
BHT 0,01 % p/v 
\newpage
Softigen™ 767 es un nombre comercial para el glicérido caprílico/caprato PEG-6, Cremophor RH-40 es un nombre comercial para una mezcla de polietilenglicerol y oxiesterato de glicol, y Ethocel es un nombre comercial para la etilcelulosa.
La composición X anterior se aplicó tópicamente en localizaciones múltiples, típicamente entre 2 a 6 puntos especiados equidistantes entre la parte posterior del cuello y la base de la cola de un perro infestado con pulgas. Los recuentos se hicieron doblando el pelo, retirando y contando los parásitos vivos en el perro a un tiempo específico. Las muertes de pulga observadas variando la cantidad de 13-O-MEM AVM se dan en la tabla número 1 a continuación, en las que 60 perros se asignaron a cuatro grupos de tratamiento. Los perros se infestaron con 100 pulgas adultas sin alimentar en los tiempos indicados por la flecha hacia abajo (), que es equivalente a tres días antes de que se haga el recuento de pulgas. El tratamiento se aplicó en el día cero. La tabla número 2 resume los resultados de un ensayo similar que evalúa la eficacia de la composición, la cual contiene 13-O-MEM AVE (denominada 2-MEM) en varios vehículos, en el tratamiento de garrapatas.
Las presentes formulaciones se pueden administrar tópicamente a los animales de sangre caliente para proporcionar tratamiento y protección a largo plazo contra endoparásitos y ectoparásitos tanto localmente en el lugar de la infestación o en puntos múltiples, típicamente 2 a 6 puntos (puntos múltiples de aplicación) a lo largo de la espalda de animales domésticos y de compañía tales como vacuno, ovejas, gatos, perros y similares.

Claims (20)

1. Una formulación de aplicación tópica contra ectoparásitos y endoparásitos, que proporciona un tiempo de espera cero para la leche de los animales lecheros, la cual comprende de 0,005 a 10% p/v de un compuesto de avermectina que tiene la fórmula:
5
en la que en la que la línea discontinua indica un enlace simple o doble en la posiciones 22,23;
R_{1} es hidrogeno o hidroxi con la condición de que R_{1} esté presente sólo cuando la línea discontinua indica un enlace sencillo;
R_{2} es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, o un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R_{3} es hidroxi, metoxi o = NOR_{5} siendo R_{5} hidrógeno o un alquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, hidroxi, o un alquilo inferior (C_{1}-C_{5}); y
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, polialcoxi C_{(1-6)} o
6
siendo R_{6} es hidroxi, amino, mono- o di alquilamino C_{1}-C_{6} o un alcanoilamino C_{1}-C_{6}; del 0,005 al 1,0% p/v de un antioxidante y del 40% al 100% de c.s. v/v de un vehículo glicérido seleccionado del grupo constituido por dicaprilato/dicaprato de propileno, o triglicérido caprílico/caprico.
2. La formulación de la reivindicación 1, en la que R_{4} es
7
siendo R_{1}, R_{2} y R_{6} son como se indica en la reivindicación 1.
3. La formulación de la reivindicación 1, que contiene del 0,01 al 5% p/v de un compuesto de avermectina.
4. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que el antioxidante se selecciona del grupo constituido por ftalato de n-propilo, BHA, BHT, o monotioglicerol.
5. La formulación de la reivindicación 4, en la que el antioxidante es BHT.
6. La formulación de la reivindicación 1, que contiene opcionalmente un disolvente que pertenece al grupo constituido por Crodamol Cap®, formal-glicerol, Tween 80, o propilenglicol hasta un 60% v/v.
7. La formulación de la reivindicación 1, constituida por 100% de c.s. v/v de dicaprilato/dicaprato de propileno o glicérido de caprilato/caprato, del 0,005 al 0,05% p/v de BHT y del 0,01 al 5% p/v de 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1.
8. La formulación de la reivindicación 7, constituida por 0,5% p/v de 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1, y 0,01% p/v de BHT.
9. Un procedimiento para la preparación de la formulación de la reivindicación 1, el cual comprende disolver el compuesto de avermectina de la reivindicación 1 en 50% de c.s., v/v del volumen total del vehículo glicérido, añadir el antioxidante a esto y añadir el resto del vehículo hasta el volumen final.
10. Una formulación tópica para aplicación directa en la piel de un animal, eficaz durante cuatro semanas para el tratamiento y prevención de las infestaciones por ectoparásitos y endoparásitos durante cuatro semanas, constituida por 0,01 a 20% p/v de un material polimérico, del 1 al 95% v/v de etanol, 100% v/v obtenido por adición de agua, y del 0,05 al 10% p/v de un compuesto de avermectina que tiene la fórmula:
8
en la que la línea discontinua indica un enlace sencillo o doble en las posiciones 22,23;
R_{1} es hidrógeno o hidroxi con la condición de que R_{1} esté presente sólo cuando la línea discontinua indica un enlace sencillo;
R_{2} es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R_{3} es hidroxi, metoxi o =NOR_{5} siendo R_{5} hidrógeno o un alquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, hidrox-i, o un alquilo inferior (C_{1}-C_{5}); y
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, polialcoxi C_{(1-6)},o
9
siendo R_{6} hidroxi, amino, mono- o dialquilamino C_{1}-C_{6} o un alcanoilamino C_{1}-C_{6}.
11. La formulación de la reivindicación 10, en la que R_{4} es hidrógeno, hidroxi o polialcoxi-.
12. La formulación de la reivindicación 10, que contiene del 0,1 al 5,0% p/v del compuesto de avermectina y
5,0 a 10% p/v de material polimérico y en donde R_{4} del compuesto de avermectina es CH_{3}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}O.
13. La formulación de la reivindicación 10, en la que el material polimérico se selecciona del grupo constituido por polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, proteína de trigo hidrolizada, proteína animal hidrolizada, derivados de gelatina, derivados de colágeno, copolímero de acrilatos/t-octilpropenamida y sales catiónicas de amonia cuaternaria.
14. La formulación de la reivindicación 13, en la que el material polimérico es polivinilpirrolidona.
15. La formulación de la reivindicación 14, en la que la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de 20.000 a 65.000.
16. La formulación de la reivindicación 15, en la que la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de 45.000.
17. La formulación de la reivindicación 10, que contiene opcionalmente un antioxidante seleccionado del grupo constituido por galato de n-propilo, BHA, BHT y monotioglicerol entre 0,005 y 1,0% p/v.
18. La formulación de la reivindicación 10, que contiene opcionalmente un glicol, glicérido o éter glicólico.
19. Una formulación tópica para aplicación directa en la piel de un animal para un tratamiento eficaz de infestaciones parasitarias constituida por 5,0% p/v de una polivinilpirrolidona de peso molecular 45.000, 5,0% p/v de 22,23-dihidro-13-O-[ (2-metoxietoxi)metil]aglicona de avermectina B1, 90% v/v de etanol c.s. a 100% con agua y 0,01% p/v de BHT.
20. Un procedimiento para la preparación de la formulación de la reivindicación 10, el cual comprende disolver del 0,005 al 10% p/v del compuesto de avermectina de la reivindicación 1 en 1 al 95% v/v de etanol para formar un disolución transparente, añadir y disolver aproximadamente del 0,005 al 1,0% p/v del antioxidante y del 0,01 al 20% p/v del material polimérico en la disolución, añadir hasta 50% v/v del aditivo, ajustar el volumen al 100% por adición de agua y mezclar hasta que la disolución sea homogénea.
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