PL173487B1

PL173487B1 - Preparat do zwalczania wewnętrznych i zewnętrznych pasożytów zwierząt, sposób wytwarzania preparatu do zwalczania wewnętrznych i zewnętrznych pasożytów zwierząt oraz sposób zwalczania zewnętrznych pasożytów zwierząt

Info

Publication number: PL173487B1
Application number: PL94311637A
Authority: PL
Inventors: Hoo-Kyun Choi; James B. Williams
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-04-28
Publication date: 1998-03-31
Also published as: SK136295A3; WO1994026113A2; CA2161703A1; FI955403L; HU223088B1; AU684515B2; CZ296595A3; NO954506D0; DE69432982T2; ES2202324T3; EP0697814B1; SK281301B6; NO313811B1; BG63376B1; DE69432982D1; CN1205929C; CY2376B1; ATE245900T1; PL311637A1; NZ266924A

Abstract

1 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa, pod warunkiem, ze R 1 wystepuje tylko wtedy, gdy ln ia przerywana oznacza pojedyncze wiazanie, R2 oznacza alkil zawierajacy od 1 do 6 atomów wegla lub alkenyl zawierajacy od 3 do 6 atomów wegla lub cykloalkil zawierajacy od 3 do 6 atomów wegla, R3 oznacza grupe hydroksylowa, metoksylowa lub =NOR5, gdzie R 5 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa C 1-C5, R 7 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilowa C 1-C5, a R4 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, C 1-C 6 pohalkoksylowa lub grupe, o wzorze, w którym R6 oznacza grupe hydroksylowa, aminowa mono- lub d1 - C 1 do C6 alkiloaminowa lub C1 - C6 alkanoiloaminowa, 1 ewentualnie preparat zawiera antyutleniacz w ilosci od 0,005 do 1,0% wagowo/objetosciowych wybrany z grupy zawierajacej galusan n-propylu, ' butylowany hydroksyamzol, butylowany hydroksytoluen i monotiogliceryne, ewentualnie rozpuszczalnik wybrany z grupy skladajacej sie z mieszaniny mirystymanu izopropylu, oktamanu cetylu i oktaiuanu stearylu (Crodamol CAP), formalu gliceryny, monooleimanu pohoksyetyle- no-20-sorbitanu (polisorbat 80) i glikolu propylenowego w ilosci do 60% objetosciowych i w uzupelnieniu do 100% objetosciowych nosnik wybrany z grupy skladajacej sie z dikaprylanu/dikaprynianu propylenu i tnglicerydu kaprylowego/kaprynowego 7 Sposób wytwarzania preparatu do zwalczania wewnetrznych 1 zewnetrznych pasozytów zwierzat, znamienny tym, ze rozpuszcza sie od 0,005% do 10% wagowo/objetosciowych zwiazku awermektynowego o wzorze (I) w którym linia przerywana oznacza pojedyncze lub podwójne wiazanie w pozycjach 22,23, R 1 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa, pod warunkiem, ze R1 wystepuje tylko wtedy, gdy linia przerywana oznacza pojedyncze wiazanie, R 2 oznacza alkil zawierajacy od 1 do 6 atomów wegla lub alkenyl zawierajacy od 3 do 6 atomów wegla lub cykloalkil zawierajacy od 3 do 6 atomów wegla, R3 oznacza grupe hydroksylowa, metoksylowa lub =NOR5, gdzie R5 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa C 1-C5, R 7 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilowa C 1-C5, a R4 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, C 1 -C6 pohalkoksylowa lub grupe o wzorze (II), w którym R6 oznacza grupe hydroksylowa, aminowa, mono- lub d1 - C1 do C6 alkiloaminowa lub C1 - C6 alkanoiloaminowa w okolo 40% do okolo 50% objetosciowych calkowitej uzupelniajacej objetosci nosnika, wybranego z grupy skladajacej sie z dikaprylanu/dikapryiuanu propylenu i tnglicerydu kaprylowego/kaprynowego, ewentualnie dodaje sie antyutleniacz w ilosci od 0,005 do 1,0% wagowo/objetosciowych wybrany z grupy zawierajacej galusan n-propylu, butylowany hydroksyamzol, butylowany hydroksytoluen i monotiogliceryne, ewentualnie dodaje rozpuszczalnik wybrany z grupy skladajacej sie z mieszaniny mirystymanu izopropylu, oktamanu cetylu i oktanianu sterylu (Crodamol CAP), formalu gliceryny, monooleimanu polioksyetyleno-20-sorbitanu (polisorbat 80) i glikolu propylenowego w ilosci do 60% objetoscio wych, po czym dodaje pozostala do koncowej objetosci czesc nosnika. 8 Sposób zwalczania zewnetrznych pasozytów zwierzat, znamienny tym, ze nanosi sie miejscowo na skóre zwierzat preparat zawierajacy 0,005-10% wagowo/objetosciowych zwiazku awermektynowego o wzorze (I) w którym linia przerywana oznacza pojedyncze lub podwójne wiazanie w pozycjach 22,23, R 1 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa, pod warunkiem, ze R1 wystepuje tylko wtedy, gdy linia przerywana oznacza pojedyncze wiazanie, R2 oznacza alkil zawierajacy od 1 do 6 atomów wegla lub alkenyl zawierajacy od 3 do 6 atomów wegla lub cykloalkil zawierajacy od 3 do 6 atomów wegla, R3 oznacza grupe hydroksylowa, metoksylowa lub =NOR5 , gdzie R5 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa C1-C5, R7 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilowa C 1-C5, a R4 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, C1-G5 polialkoksylowa lub grupe o wzorze (II) w którym R6 oznacza grupe hydroksylowa, aminowa, mono- lub d1 - C1 do C6 alkiloaminowa lub C1 -C6 alkanoiloaminowa, ewentualnie antyutleniacz w ilosci od 0,005 do 1,0% wagowo/objetosciowych wybrany z grupy zawierajacej galusan n-propylu, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen i monotiogliceryne, ewentualnie rozpuszczalnik wybrany z grupy skladajacej sie z mieszaniny mirystyniamu izopropylu, oktamanu cetylu i oktamanu stearylu (Crodamol CAP), formalu gliceryny, monooleimanu polioksyetyleno-20-sorbitanu (polisorbat 80) i glikolu propylenowego w ilosci do 60% objetosciowych i w uzupelnieniu do 100% objetosciowych nosnik wybrany z grupy skladajacej sie z dikaprylanu/dikaprymanu propylenu i tnglicerydu kaprylowego/kaprynowego ( 3 0 ) Pierwszenstwo: 10.05.1993,US,07/059787 ( 4 3 ) Zgloszenie ogloszono: 04.03.1996BUP05/96 ( 4 5 ) O udzieleniu patentu ogloszono: 31.03.1998WUP 03/98 ( 7 3 ) Uprawniony z patentu: MERCK & CO., INC., Rahway, US ( 7 2 ) Twórcy wynalazku: Hoo-Kyun Choi, Blue Bell, US James B. Williams, Lansdale, US © Pelnomocnik: Jakobsche Agnieszka, PATPOL Spólka z 0.0. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat do /.walczania pasożytów zwierząt przeznaczony do stosowania zewnętrznego, sposób jego wytwarzania oraz sposób zwalczania zewnętrznych pasożytów zwierząt.

Preparat według wynalazku zawierajako substancję czynną związek z grupy awermektyn lub milbemycyn.

Związki z grupy awermektyny są silnymi środkami do zwalczania wewnętrznych i zewnętrznych robaków i pasożytów. Naturalne produkty awermektyny zostały ujawnione przez Albersa-Sehonberga i wsp. w opisie patentowym USA nr 4310519, a związki 22,23-dih>diroas'erryektyrawe przez Chabala i wsp. w opisie patentowym USA nr 4199569. Związki aweimektyrawe są podawane doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. Pokrewna do awermektyn rodzina produktów naturalnych jest także znana pod nazwą milbemycyn. Milbemycyny mają taką samą makracyldin/ną strukturę pierścieniową jak awermektyny, ale nie są podstawione w pozycji 13 i mają w pozycji 25 grupę metylową lub etylową zamiast izopropylowej lub sec-bulylowet, jak to ma miejsce w awermektynie. W opisie patentowym USA nr 3950360 opisano milbemycyny i warunki fermentacji stosowane do ich otrzymywania. Blisko spokrewnione aglukony 13-deoksy awermektyny są otrzymywane na drodze chemicznych modyfikacji naturalnych awermektyn i zostały opisane w opisie patentowym USA nr 4173571.

Jednakże, powszechnie stosowane preparaty paeażytabójcze do stosowania miejscowego nie zapewniają odpowiedniej skuteczności w zwalczamu pasożytów zewnętrznych, a zwłaszcza Chorioptes, pcheł i kleszczy. Nieskuteczność tych związków wynika często z ich krótkotrwałego działania. Zwierzęta po zastosowaniu wyżej wymienionych preparatów z łatwością są ponownie atakowane przez pchły, kleezc/e i tym podobne, poprostu przez powrót do zapchlonego atac/enia. Co więcej, aktualnie dostępne jako środki lecznicze, preparaty do stosowania miejscowego, nie wykazują skuteczności w zwalczamu pasożytów wewnętrznych, takich jak robaki typu glist i mcieni.

Znane jest z dziedziny środków pielęgnacji zwierząt, że długotrwałe uwalnianie środka owadobójczego uzyskuje się, włączając środek owadobójczy· do systemu polimerycznego.

173 487

Jednakże, w standardowych preparatach opartych na polimerach, wykorzystuje się odparowywanie substancji czynnej, co oznacza, że ten rodzaj systemu nie może być stosowany w przypadku nielotnych substancji czynnych nie odparowujących (patrz opis patentowy USA nr 3852416 i 4172904). Ponadto powszechnie stosowane preparaty współczesnych środków leczniczych wymagają kilkutygodniowej karencji po zastosowaniu, zanim od zwierząt mlecznych można będzie pobierać mleko przeznaczone do spożycia przez ludzi. Wyklucza to ich stosowanie w przypadku zwierząt mlecznych.

Wynalazek niniejszy dotyczy awermektynowych preparatów do powlekania stosowanych zewnętrznie, które skutecznie eliminują zarówno pasożyty zewnętrzne, zwłaszcza Chorioptes, pchły i kleszcze jak i pasożyty wewnętrzne, zwłaszcza robaki typu glist i nicieni u zwierząt takich jak bydło, trzoda chlewna, itd., w przedłużonym aż do czterech tygodni czasie działania, a w szczególności u zwierząt domowych takich jak koty i psy. Preparaty według wynalazku, stosowane miejscowo jako środki przeciw pasożytom, w przypadku zwierząt.mlecznych, w sposób nieoczekiwany nie wymagają okresu karencji. Takie cechy preparatu zapewnia odpowiednie dobranie składu preparatu, zarówno pod względem substancji czynnej, jej zawartości, jak i rodzaju nośnika.

Preparat do zwalczania pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych zwierząt według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera 0,005-10% wagowo/objętościowych (w/v) związku o

(I) w którym linia przerywana oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie w pozycjach 22,23; R1 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, pod warunkiem, że R1 występuje tylko wtedy, gdy linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie;

R 2 oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla lub alkeey1 zawierający od 3 do 6 atomów węgla lub cyklo^kil zawierający od 3 do 6 atomów węgla;

R3 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową lub =NOR5, gdzie R5 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową C1-C5;

R7 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkilową C1-C5; a R4 oznacza wodór, grupę hydroksylową, C1-C6 pnlialknksylnwą lub grupę o wzorze (II)

CH, CH₃ (Π) w którym R6 oznacza grupę hydroksylową, aminową, mono- lub di- C1 do C6 alkilnaminową lub CrCi alkaenilnaminową, ewentualnie antyutleniacz w ilości od 0,005 do 1,0%

173 487 wagowo/objętościowych (w/v) wybrany z grupy zawierającej galusan n-propylu, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen i monotioglicerynę, ewentualnie rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z mieszaniny mirystynianiu izopropylu, oktanianu cetylu i oktanianu stearylu (Crodamol CAP), formalu gliceryny, monooleinianu polioksyetyłeno-20-sorbitanu (polisorbat 80) i glikolu propylenowego w ilości do 60% objętościowych (w/v) i w uzupełnieniu do 100% objętościowych nośnik wybrany z grupy składającej się z dikapiylanu/dikaprynianu propylenu i triglicerydu kaprylowego/kaprynowego.

Preparat według wynalazku korzystnie jako związek awermektynowy zawiera związek o wzorze

OH w którym Ri, R2 i R6 mają znaczenia podane powyżej.

Preparat w korzystnej postaci zawiera 0,01-5% wagowo/objętościowych związku awermektynowego.

Jako anty^tleniacz preparat korzystnie zawiera butylowany hydroksytoluen.

W korzystnej postaci preparat zawiera 0,005-0,05% wagowo/objętościowych butylowanego hydroksytoluenu, 0,01-5%c wagowo/objętościowych 4Όacetylnamino-4-deoksyaweIo mektyny B1 i w uzupełnieniu do 100% objętościowych dikaprylan/dikaprynian propylenu lub gliceryd kaprylanowy/kaprynianowy.

Szczególnie korzystnie preparat zawiera 0,5% wagowo/objętościowych 4-acetylnamino4-deoksyawermektyey Bi i 0,01% wagowo/objętościowych butylnwaeegn hydroksytoluenu.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania preparatu do zwalczania pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych zwierząt, polegający na tym, że rozpuszcza się od 0,005% do 10%o wagowo/objętościowych (w/v) związku awermektynowego o wzorze (I):

w którym linia przerywana oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie w pozycjach 22,23;

173 487

Ri oznacza wodór lub grupę hydroksylową, pod warunkiem, że R1 występuje tylko wtedy, gdy linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie;

R2 oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla lub alkenyl zawierający od 3 do 6 atomów węgla lub cykloalkil zawierający od 3 do 6 atomów węgla;

R7 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkilową C1-C5; a R4 oznacza wodór, grupę hydroksylową, Cj-Ce pnlialknksylnwą lub grupę o wzorze (II)

(Π) w którym R6 oznacza grupę hydroksylową, aminową, mono- lub di- C1 do C alkiloaminową lub C1-C6 alkaeoilnamienwą w około 40% do około 50% objętościowych (v/v) całkowitej uzupełniającej objętości nośnika, wybranego z grupy składającej się z dikaprylanu/dikaprynianu propylenu i triglicerydu kaprylowego/kaprynowego, ewentualnie dodaje się antyutlemacz w ilości od 0,005 do 1,0% wagowo/objętościowych (w/v) wybrany z grupy zawierającej galusan n-propylu, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen i moentiogliceryeę, ewentualnie dodaje rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z mieszaniny mirystynianu izopropylu, oktanianu cetylu i oktanianu stearylu (Crodamol CAP), formalu gliceryny, moeio oleieianupolloksyetylenco20 -sorbitanu (polisorbat 80) i glikolu propylenowego w ilości do 60% objętościowych (v/v) po czym dodaje pozostałą do końcowej objętości część nośnika.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób zwalczania zewnętrznych pasożytów zwierząt, znamienny tym, że nanosi się miejscowo na sikorę zwierząt preparat zawierający 0,005-10% wagowo/objętościowych związku (w/v) awermektynowego o wzorze (I):

(I) w którym linia przerywana oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie w pozycjach 22, 23;

R1 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, pod warunkiem, że R1 występuje tylko wtedy, gdy linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie;

R2 oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla lub alkenyl zawierający od 3 do 6 atomów węgla lub cyklioalkil zawierający od'3 do 6 atomów węgla;

173 487

R'3 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową lub =NOR5, gdzie R5 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową C1-C5;

R7 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkilową C1-C5; a R4 oznacza wodór, grupę hydroksylową, C1-C6 polialkoksylową lub grupę o wzorze (II)

(II) w którym Ró oznacza grupę hydroksylową, aminową, mono- lub di- Q do Có alkiloaminową lub C1-C6 alkanoiloeminową, ewentualnie enteutleniacz w ilości od 0,005 do 1,0% negowo/objętościowech (w/v) wybrany z grupy zawierającej galusan n-propylu, butylowa^ hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen i monotioglicerynę, ewentualnie rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z mieszaniny mirestynianiu izopropylu, oktanianu cetylu i oktanianu stearylu (Crodamol CAP), formalu gliceryny, monooleimanu polioksyetyleoo-20-sorbitanu (polisorbat 80) i glikolu propylenowego w ilości do 60% objętościowych (v/v) i w uzupełnieniu do 100% objętościowych nośnik wybrany z grupy składającej się z dikeprySanu/dikeprenianu propylenu i triglicerydu kaprylowego/kaprynowego.

Korzystnie nanosi się miejscowo na skórę zwierząt skuteczną ilość preparatu, zawierającego około 1,0 do 50 mg związku awermektynowego na 1 ml roztworu.

W powyższym wzorze (I) zastosowane określenia mają następujące znaczenia.

Określenie alkil obejmuje grupy alkilowe o łańcuchu prostym bądź rozgałęzionym, które mają podaną ilość atomów węgla. Przykładami grup alkilowych są: grupa metylowa, etylowa, propylowa, izo-propylowa, butylowa, sec-butylowa, pentylowa i im podobne.

Przez termin grupa alkanoilowa należy rozumieć grupy alkanoilowe o prostym bądź rozgałęzionym łańcuchu, które zawierają podaną ilość atomów węgla. Przykładami takich grup alkanoilowych są grupy: formylowa, acetylową, propeny^^, butyrylowa, walerylona 1 im podobne.

Przez termin polialkoksyl, należy rozumieć grupy takie jak metoksymetoksyl, 2-metoksy^tok^^l, (2-im^l^ok^^^^ok^^^')-metoksyl, [2(2-meroksyetoksy)etoksy]metoksyl i im podobne.

Przykładami korzystnych związków ewermektynowecż są: 4^,'-deoksy-4-ammoawerrnektyna B1;

B2;

4-deokse-4'^l-amino-22,23-dihyyroawer'mektyna B1;

4-deoksy-4-amino-22,23-dihżyroawermnktynaB2;

4-deoksy-4-aect.yloaminoawermektyna B1;

4-deoksy-4aecryloaannoawermektynaB2;

4-deoksy-4aecry'oamino-22,23-dihydroawermektene B1;

4-deoksy-4aect.y'oamino-22,23-dihyyroawermnrtynaB2;

-decks'·^-dimetyloaminoewermektyna B1;

4-deoksy-4”dinmry'oaminoaweIrnektynaB2;

4-deoksy-4dirnnryloasnino-22,23-dihydroawermektena B1;

4-deoksy-4-ciimnrteoalnino-22,23-dihhelrr>aseeπrektynaB2;

Szczególnie korzystnie preparat zawiera 4-aceryloemmoewermektene B1.

Związki eneπnektenonr typu b zawierają w pozycji 25 grupę izo-propylową, natomiast związki typu a zawierają w pozycji 25 grupę sec-butylową. Związki te są na ogół wydzielane jako mieszaniny tych dwóch typów związków, składającej się z co najmniej 80% związku sec-butylowego i nie więcej niż 20% związku izo-propylowego. Gdy w niniejszym zastosowaniu mówi się o związkach typu a, takich jak B 1a, A1a i im podobne, to zawierają one pewną ilość odpowiedniego związku b. Alternatywnie, oznacza się niekiedy tę mieszaninę w odniesieniu do związków B1 lub B2 lub przez rozdzielenie związku a od związku b znakiem (/), tak jak B1 a/B 1 b, B2a/B2b i temu podobne. Ponadto, produkty syntetycznych procedur znanych ze stanu techniki, takich jak racemizacja i epimeryzacja, mogą być mieszaninami stereoizomerów. W szczególności stereo izomery w pozycjach 13- i 23- mogą być zorientowane odpowiednio jako a albo fi, co oznacza, że te grupy są bądź poniżej, bądź powyżej ogólnej płaszczyzny cząsteczki. W każdym przypadku i w innych pozycjach cząsteczki, obie konfiguracje a i β są włączone w zakres niniejszego wynalazku.

Znak (/) w przypadku dikaprylanu/dikaprynianu propylenu i triglicerydu kaprylowego/kaprynowego, oznacza mieszaninę dwóch składników w stosunku 65-80/15-30. Kaprylan/kaprynian propylenu lub gliceryd kaprylanowy/kaprynianowy jest dostępny pod takimi nazwami handlowymi jak Miglyol 810, 812, 818, 829 i 840, Softigen i Labrasol.

Crodamol CAP jest nazwą handlową mieszaniny mistrynianu izopropanolu, kaprylanu cetylu i kaprylanu stearylu o dokładnym składzie stanowiącym tajemnicę handlową producenta.

Polisorbat 80 jest uznaną farmakopealnie nazwą oleinianu polioksyetyleno-20-sorbitanu i jest dostępny w handlu na przykład jako preparat handlowy Tween 80.

Powyższe nośniki nadają preparatowi dobrą penetrację i powodują, że aktywny składnik dobrze rozprowadza się nawet w niskiej temperaturze.

W przypadku preparatów awermektynowych do stosowania miejscowego nie było dotychczas możliwe zapewnienie preparatu, który dawałby odpowiednią skuteczność w zwalczaniu pasożytów zewnętrznych, a zwłaszcza Chorioptes.

Ponadto, aktualnie dostępne preparaty do stosowania miejscowego nie zapewniają zerowej karencji mleka przy zwalczaniu pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych, co wyklucza stosowanie takich związków w przypadku zwierząt mlecznych.

Preparat według niniejszego wynalazku jest korzystnym preparatem do polewania stosowanym miejscowo, bo zapewnia skuteczną kurację i chroni przed pasożytami wewnętrznymi i zewnętrznymi, a zwłaszcza Chorioptes, a jednocześnie stężenia związku aktywnego w mleku zwierząt mlecznych utrzymuje się poniżej poziomu bezpiecznego stężenia do celów konsumpcyjnych. Skutecznie eliminuje zarówno pasożyty zewnętrzne, zwłaszcza Chorioptes, jak i wewnętrzne i zapewniona jest zerowa kare^^jja mleka przy zwalczaniu pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych [stężenie 4-acetyloαmino-4-deoksyaweπnektyny B1 (L-653,648) w mleku, przy zerowej karencji mleka wynosi 48 ng/ml]. Dodatkowe korzyści według tego wynalazku są takie, że preparat jest niepalny, nie jest łatwo zmywany przez deszcz, dobrze się rozprowadza i może być stosowany w niskiej temperaturze i ma dobrą kompatybilność z aktualnie dostępnymi urządzeniami dozującymi.

Preparat według wynalazku może zawierać związek awermektynowy i nośnik glikolowy lub glicerydowy jako jedyne składniki. Na ogół, przygotowywane preparaty do podawania bezpiecznej i skutecznej ilości zawierają od 0,005 do 10%o wagowych składnika awermektynowego, szczególnie korzystnie od 0,01 do 5% wagowych. Szczególnie korzystnie stosuje się preparat zawierający około 0,5% awermektyny. Korzystna dawka objętościowa wynosi 5 ml na 50 kg wagi zwierzęcia, preparatu zawierającego od około 1,0-50 mg pochodnej awermektyny na ml roztworu.

Najbardziej korzystny s^^ład preparatu obejmuje poza nośnikiem i związkiem awermcktynowym, antyutleniacz taki jak galusan propylu, BHA (butylowany hydroksyanizol), BHT butylowany hydrosytoluen) i monotioglicerynę, korzystnie BHT. Antyutleniacze są na ogół dodawane do preparatu w ilości od 0,005 do 1% wagowo/objętościowych.

Przykład I. Skład preparatu według niniejszego wynalazku zależy od rodzaju związku awermektynowego i rodzaju zastosowania. Awermektynę rozpuszcza się w około 50% ilości nośnika. Po rozpuszczeniu, ewentualnie dodaje się antyutleniacz i/lub i dodatek uzupełnia objętość do 100% pozostałą objętością nośnika. Roztwór jest mieszany do czasu aż stanie się homogeniczny. Na ogół, mieszanie w temperaturze pokojowej (15-25°C) jest wystarczające, tym niemniej, jeśli jest to konieczne, ogrzanie do temperatury 50°C może być pomocne. Poniżej przedstawiono niengraeiczające przykłady kompozycji według wynalazku, przygotowywane standardowo przez zmieszanie wszystkich komponentów jak podano powyżej.

Kompozycja I

4-acetyloammn-4-deoksyaweπnektyna B1 BHT

Crodamol CAP

Miglyol 840 w ilości uzupełniającej

Kompozycja II

4-acełytoamieo-4-deoksyawełmektyna B1 BHT

Miglyol 840 w ilości uzupełniającej

0,5% w/v 0,01% (w/v) 10,0% (v/v) do 100,0% (v/v)

0,55% w/v 0,01% w/v do 100,0% v/v

Przykład II. Dane poniżej są wynikami wskazującymi stężenie awermektyny (ng/ml) w mleku krów mlecznych po zastosowaniu miejscowym któregoś z wyżej wymienionych preparatów. Wyniki te wskazują, że stężenie awermektyny utrzymuje się poniżej 48 ng/ml, co jest wymaganym stężeniem awermektyny dla zerowej karencji mleka.

Stężenie (ng/ml) 4-acetyloamino-4-deoksyawermektyny B1 w mleku krów mlecznych po s^osi^^ra^iu miejscowym

ZASTOSOWANY PREPARAT: Miglyol 84 0/BHT/500 [g/kg
ZWIERZĘ (nr)	DNI PO ZASTOSOWANIU DAWKI
0	1	2	3	4	5	6	7
5950	0, 0	1,5	5, 0	6,4	9,5	8,7	8,1	6, 3
5931	0, 0	6, 0	23,2	13, 0	7,1	4,2	2,5	1,7
5932	0, 0	3,4	4,8	3,4	3,1	2,0	1, 6	3,4
5938	0, 0	5, 6	15, 5	9,6	8,5	4,5	3,7	3,1
Średnia	0, 0	4,1	12, 1	8,1	7,1	4,9	4,0	3, 6
Średnie odchylenie standardowe		2,1	8,9	4,1	2,8	2,8	2,9	1,9

173 487

ZASTOSOWANY PREPARAT: Miglyol/Crodamol CAP (90/10)/500 ąg/kg
ZWIERZĘ	(nr)	DNI PO ZASTOSOWANIU DAWKI
0	1	2	3	4	5	6	7
6384	0, 0	2,1	4,8	6, 8	7,6	5,7	5,4	3, 8
6385	0, 0	7,3	7,1	6,1	4,8	3,3	2,7	2,3
6379	0,0	10,0	10,6	7,8	5,4	2,9	1,9	1,7
6386	0, 0	2,7	6,0	6,0	8,5	4,1	5,4	5, 2
6377		5,2	9,7	! CO ^! -J	9,8	4,8	2,9	2,5
6382		7,7	15,5	11,8	8,7	4,7	3, 3	2,3
Średnia	0, 0	5,8	9,0	7,9	7,0	4,3	3, 6	3, 0
Średnie	od-		3,1	8,9	2,2	2,0	1,0	1,5	1,3
chylenie
standardowe

ZASTOSOWANY PREPARAT: Miglyol/Crodamol CAP (90/10)/250 ąg/kg
ZWIERZĘ (nr)	DNI PO ZASTOSOWANIU DAWKI
0	1	2	3	4	5	6	7
6389	0, 0	1,2	2,7	2, 8	2, 6	1,9	1,7	1,4
6381	0,0	1,0	1,6	1,8	2,8	2, 5	2, 6	2, 0
6380	0,0	2, 8	2,5	4,4	3,5	2,0	1,5	0, 0
6378	0, 0	2,4	4,8	4,0	2, 9	1,6	1,1	0, 0
6376		1,8	4,2	4,3	4,3	3,1	2,4	1,9
6388		0, 0	1,3	1,7	2,8	2, 3	2,0	1,9
Średnia	0,0	1,5	3,4	3, 2	3, 2	2,2	1,9	1,2
Średnie odchylenie standardowe		1,0	1,7	1,2	0, 6	0, 5	0, 6	1,0

Uwaga: Stężenie 4-acetyloamino-4deoksyawermektyny Β1 w próbkach równe łub mniejsze od 0,4 ng/ml podane jest jako 0 ng/ml.

173 487

Przykład III. Aby ocenić preparaty według wynalazku zostały przeprawad/ore próby na skuteczność zwalnzaria Chorioptes i głównych pasożytów wewnętrznych. W każdej z prób w której aneriara Chorioptes, cztery krowy były zainfekowane Chorioptes bovis w Dniu -1, a preparat /astasawara w Dniu 0. Jeśli chodzi o próby, w których oceniano pasożyty wewnętrzne, zwierzęta były zainfekowane 17 i 7 dni przed zastosowaniem preparatu, przez Oesophagostamum, Trichuris i Dintyacaulus. Wyniki przeastag'iara poniżej.

Miglyol 840 jest preparatem handlowym djkaprylaru/dikaprymanu propylenu.

Ilość raztaczy Chori^p^ites

Zw. nr	Dzień -1	Dzień 7	Dzień 14	Dzień 21	Dzień 27	Dzień 35
Zast. 1	- Kontrola bez stosowania preparatu
H215	32	3	0	10	0	0
H208	6	19	15	3	4	17
H229	708	5024	2546	601 a	11477 b	6835
H233	511	875	1430	889	a1432 b	1339
Zast.	2. 4-	aa-4-deoksy w	Miglyol 840/Crodamol
C7iP/BHT	przy 500 mcg/kg
H224	22	1	79	2	0	0
H223	17	0	0	0	0	0
H234	2018	1007	895	0 a	0 b	0
H230	378	265	2	5 a	0 b	150
Zast. 3	4-aa-	-4-deoksy w Miglyol 840/BHT przy 500
mcg/kg
H22 6	182	3	0	1	0	0
H218	3	0	0	0	0	0
H228	1644	659	16	0 a	0 b	0
H231	233	358	603	133 a	89 b	5

a Dzień 20 b Dzień 28

173 487

Ilość nicieni przy zastosowaniu 4-aa-4-deoksy (liczba łączna w oparciu o próbki 10%)

Zw.	Oesophagost	Oesophagost	Trichuris	Dictyocaulus
nr	spp. dorosły	spp>. L4	spp. dorosły	spp·
Kontrola bez stosowania preparatu
2477	0	0	20	3
2374	50	0	0	0
2259	0	0	50	17
41	240	0	80	14
Prep.	2: 4-aa-4-deoksy w Miglyol 840/Crodamol CAP/BHT
(0,5%/do bilansu/10%/0,01%) w dawce 500 mcg/kg
2456	0	0	0	0
2478	0	0	0	0
5	0	0	0	0
2254,	0	0	0	0
Prep.	3: 4-aa-4-deoksy w Miglyol 840/BHT
(0,5%/do bilansu/0,	01%) w dawce	500 mcg/kg
2510	0	0	0	0
2358	0	0	0	0
40	0	0	0	0
2258	0	0	0	0

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat do zwalczania wewnętrznych i zewnętrznych pasożytów zwierząt, znamienny tym, że zawiera 0,005-10% wagowo/objętościowych związku awermektynowego o wzorze w którym linia przerywana oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie w pozycjach 22, 23; Rt oznacza wodór lub grupę hydroksylową, pod warunkiem, że R1 występuje tylko wtedy, gdy linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie;

R2 oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla lub alkenyl zawierający od 3 do 6 atomów węgla lub cykloalkil zawierający od 3 do 6 atomów węgla;

R3 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową lub =NOR§, gdzie R5 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową C1-C5;

R7 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkilową C1 —C5; a R4 oznacza wodór, grupę hydroksylową, C1-C6 polialkoksylową lub grupę, o wzorze w którym Re oznacza grupę hydroksylową, aminową mono- lub di- Ci do Ce afkiloaminową lub C1-Cs alkanoiloaminową, i ewentualnie preparat zawiera antyutleniacz w ilości od 0,005 do 1,0% wagowo/objętościowych wybrany z grupy zawierającej galusan n-propylu, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen i monotioglicerynę, ewentualnie rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z mieszaniny mirystynianu izopropylu, oktanianu cetylu i oktanianu stearylu (Crodamol CAP), formalu gliceryny, monooleinianupolioksyetyleno-20-sorbitanu (polisorbat 80) i glikolu propylenowego w ilości do 60% objętościowych i w uzupełnieniu do 100% objętościowych nośnik wybrany z grupy składającej się z dikaprylanu/dikaprynianu propylenu i triglicerydu kaprylowego/kaprynowego.

173 487
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek awermektynowy zawiera związek o wzorze:

OH w którym R1, R2 i R6 mają znaczenia jak w zastrz. 1.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,01-5% wagowo/objętościowych związku awermektynowego.
4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako antyutleniacz zawiera butylowany hydroksytoluen.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,005-0,05% wagowo/objętościowych butylowanego hydroksytoluenu, 0,01-5% wagowo/objętościowych 4-acetyloamino4-deoksyawermektyny B1 i w uzupełnieniu do 100% objętościowych dikaprylan/dikaprynian propylenu lub gliceryd kaprylanowy/kaprynianowy.
6. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera 0,5% wagowo/objętościowych 4-acetyloamino-4-deoksyawermektyny B1 i 0,01% wagowo/objętościowych butylowanego hydroksytoluenu.
7. Sposób wytwarzania preparatu do zwalczania wewnętrznych i zewnętrznych pasożytów zwierząt, znamienny tym, że rozpuszcza się od 0,005% do 10% wagowo/objętościowych związku awermektynowego o wzorze (I):

(I) w którym linia przerywana oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie w pozycjach 22, 23; R1 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, pod warunkiem, że R1 występuje tylko wtedy, gdy linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie;

173 487

R2 oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla lub alkenyl zawierający od 3 do 6 atomów węgla lub cykloalkil zawierający od 3 do 6 atomów węgla;

R3 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową lub =NORsi gdzie R5 oznacza wodór lu^b niższą grupę alkilową C1-C5;

R7 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkilową C1-C5; a R4 oznacza wodór, grupę hydroksylową, CrCt, polialkoksylową lub grupę o wzorze (II) (Π) w którym Ró oznacza grupę hydroksylową, aminową, mono- lub di- Ci do Ce alkiloaminową lub Ci--C alkanoiloaminową w około 40% do około 50% objętościowych całkowitej uzupełniającej objętości nośnika, wybranego z grupy składającej się z dikaprylanu/dikaprynianu propylenu i trighcerydu kaprylowego/kaprynowego, ewentualnie dodaje się antyutleniacz w ilości od 0,005 do 1,0% wagowo/objętościowych wybrany z grupy zawierającej galusan n-propylu, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen i monotioglicerynę, ewentualnie dodaje rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z mieszaniny mirystynianu izopropylu, oktanianu cetylu i oktanianu stery lu (Crodamol CAP), formalu gliceryny, monooleinianu polioksyetyleno-20-sorbitanu (polisorbat 80) i glikolu propylenowego w ilości do 60% objętościowych, po czym dodaje pozostałą do końcowej objętości część nośnika.
8. Sposób zwabizw^ia zewnętrznnęh pasożytów zwierząt, enamienny tym, ze nanos i się miej scowo na skórę zwierząt preparat zawieraj ący 0,005-10% wagowo/objętościowych związku enermrktenonego o wzorze (I):

(I) w którym linia przrrewene oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie w pozycjach 22,23; Ri oznacza wodór lub grupę hydroksylową, pod warunkiem, że Ri występuje tylko wtedy, gdy linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie;

R2 oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla lub alkenyl zawierający od 3 do 6 atomów węgla lub cykloalkil zawierający od 3 do 6 atomów węgla;

R3 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową lub =NOR5, gdzie R5 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową C1-C5;

R7 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkilową C1-C5; a

173 487

R4 oznacza wodór, grupę hydroksylową, CrCf, polialkoksylową lub grupę o wzorze (II):

w którym R6 oznacza grupę hydroksylową, aminową, mono- lub di- C1 do Ce alkiloamiinową lub C1-C6 alkanoiloaminową, ewentualnie antyutleniacz w ilości od 0,005 do 1,0% wagowo/objętościowych wybrany z grupy zawierającej galusan n-propylu, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen i monotioglicerynę, ewentualnie rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z mieszaniny mirystynianui izopropylu, oktanianu cetylu i oktanianu stearylu (Crodamol CAP), formalu gliceryny, monooleinianu polioksyetyteno-20-sorbitanu (polisorbat 80) i glikolu propylenowego w ilości do 60% objętościowych i w uzupełnieniu do 100% objętościowych nośnik wybrany z grupy składającej się z dikaprylanu/dikaprynianu propylenu i triglicerydu kaprylowego/kaprynowego.
9. SposóS weóhig easfrz. a 1, znamieiaay eymy że nanos i aię miejs cowo na skóra zwierząt skuteczną ilość preparatu, zawierającego około 1,0 do 50 mg związku awermektynowego na 1 ml roztworu.