KR20010032760A - 수소화 피마자유를 함유하는 장기 활성을 나타내는 주사가능한 제형 - Google Patents
수소화 피마자유를 함유하는 장기 활성을 나타내는 주사가능한 제형 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형에 관한 것이다. 이러한 제형들은
살충제, 진드기 구충제, 기생충 박멸제, 성장 증진제 및 오일 가용성 NASIDS로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제(a),
수소화 피마자유(b) 및
트리아세틴, 벤질 벤조에이트 또는 에틸 올레에이트 또는 이들의 배합물(i)과 아실화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트 및 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드 또는 이들의 배합물(ii)을 포함하는 소수성 캐리어(c)를 포함한다. 또한, 본 발명의 명세서에는 당해 발명의 제형을 비경구 투여하여 각종 질환 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
1997년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 제60/067,374호를 참조한다. 이 출원 뿐만 아니라, 본원에서 인용된 모든 문헌 및 본원에서 인용된 문헌에 인용된 모든 문헌은 본원 명세서에서 참조로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은 특정한 치료제를 함유하는 주사 가능한 제형을 수소화 피마자유와 소수성 또는 수 불혼화성 캐리어의 배합물을 사용하여 제조하는 경우 관찰될 수 있는 예상치 않게도 긴 활성의 지속기간에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 연장된 치료 효과를 제공하는 것이다. 추가의 목적은 장기 활성을 나타내는 제형에 사용될 수 있는 치료제이다. 추가의 목적은 제형에 사용될 수 있는 추가의 성분을 제공하는 것이다. 추가의 목적은 다음 기술사항을 숙독하면 명백해질 것이다.
본 발명의 제형에 사용되는 치료제는 본 발명의 분야의 숙련가에게는 익히 공지되어 있다. 본 발명의 제형에 의해 예상되는 치료제의 종류는 살충제, 살비제, 기생충 박멸제, 성장 증진제 및 오일 가용성 비스테로이드계 소염제(NASIDS)를 포함한다. 이들 종류 범위 내의 특정한 종류의 화합물은, 예를 들면, 아버멕틴(avermectin), 밀베마이신(milbemycin), 노둘리스포르산(nodulisporic adid) 및 이의 유도체, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 치환된 피리미딜메틸 유도체, 페닐피라졸 및 COX-2 억제제를 포함한다.
아버멕틴 및 밀베마이신계 화합물은 광범위한 내부 및 외부 기생충에 대한 강력한 회충약 및 구충제이다. 이러한 계열에 속한 화합물은 천연 제품이거나 이의 반합성 유도체이다. 이들 두 계열의 화합물의 구조는 밀접하게 연관되고 둘 다 복잡한 16원 매크로사이클릭 락톤 환을 공유하지만, 밀베마이신은 락톤 환의 13 위치에 디사카라이드 치환체를 함유하지 않는다. 천연 제품 아버멕틴은 미국 특허 제4,310,519호(Albers-Schonberg et al.)에 기재되어 있고, 22,23-디하이드로 아버멕틴 화합물은 미국 특허 제4,199,569호(Chabala et al.)에 기재되어 있다. 아버멕틴을 사람 및 동물에 사용하는데 대한 논의를 포함한 아버멕틴의 일반적인 논의에 대해서는, 문헌[참조: "Ivermevtin and Abamectin," W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)]을 참조한다. 자연 발생 밀베마이신은 미국 특허 제3,950,360호(Aoki et al.) 뿐만 아니라 문헌[참조: "The Merck Index" 12thed., S. Budavari, Ed., Merck ＆ Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)]에 인용된 다양한 문헌에 기재되어 있다. 이러한 종류의 화합물의 반합성 유도체는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제5,077,308호, 미국 특허 제4,859,657호, 미국 특허 제4,963,582호, 미국 특허 제4,855,317호, 미국 특허 제4,871,719호, 미국 특허 제4,874,749호, 미국 특허 제4,427,663호, 미국 특허 제4,310,519호, 미국 특허 제4,199,569호, 미국 특허 제5,055,596호, 미국 특허 제4,973,711호, 미국 특허 제4,978,677호 및 미국 특허 제4,920,148호에 기재되어 있다.
유럽 특허원 제413,538호는 아버멕틴 화합물과 트리아세틴을 함유하는 주사 가능한 제형에 관한 것이다. 유럽 특허원 제535,734호는 트리아세틴과 같은 소수성 캐리어 중의 아버멕틴 화합물과 수소화 피마자유를 함유하는 주사 가능한 제형에 관한 것이다. 양 유럽 특허원의 제형은 42일 이하 동안만 동물의 외부 및 내부 기생충에 대한 효능을 제공한다고 기재되어 있다. 이들 출원 중에서 어느 것에서도 42일을 초과하여 효능을 달성하기 위하여 제형의 조성을 조작하는 방법을 제안하거나 교시하고 있지 않다.
노둘리스포르산 및 이의 유도체는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 진드기 구충제, 구충제, 살충제 및 회충약의 한 종류이다. 당해 화합물은 사람 및 동물의 감염을 치료하거나 방지하는 데 사용된다. 당해 화합물은, 예를 들면, 미국 특허 제5,399,582호 및 국제 공개특허공보 제96/29073호에 기재되어 있다. 추가로, 당해 화합물은 다른 살충제, 기생충 박멸제 및 진드기 구충제와 결합하여 투여할 수 있다. 이러한 배합물은 회충약, 예를 들면, 이버멕틴, 아버멕틴 및 엠멕틴을 포함하는 위에서 논의된 제제 뿐만 아니라 티아벤다졸, 페반텔 또는 모란텔과 같은 기타 제제; 피프로닐(fipronil)과 같은 페닐피라졸; 및 루페누론과 같은 해충 성장 조절제를 포함한다. 이러한 배합물 또한 본 발명에서 고려된다.
일반적으로, 모든 종류의 살충제가 본 발명에 제공된다. 이러한 종류의 한가지 예는 치환된 피리딜메틸 유도체[예: 이미다클로프리드(imidacloprid)]를 포함한다. 이러한 종류의 제제는 예를 들면, 미국 특허 제4,742,060호 및 유럽 특허원 제892,060호에 기재되어 있다. 각각의 화합물을 본 발명의 제형에 사용하여 해충의 특정한 감염을 치료할 수 있는지 결정하는 것은 당해 기술분야의 숙련가의 기술 정도 내에서 용이한 것이다.
페닐피라졸은 동물에 기생하는 흡혈 해충(예: 진드기, 벼룩 등)을 포함한 모든 해충에 대한 탁월한 살충 활성을 갖는 살충제의 또 다른 종류이다. 이러한 종류의 제제는 무척추동물의 γ-부티르산 수용체에 작용함으로써 해충을 죽인다. 이러한 제제는 예를 들면, 미국 특허 제5,567,429호, 미국 특허 제5,122,530호 및 유럽 특허원 제295,117호에 기재되어 있다. 각각의 화합물이 본 발명의 제형에 사용될 수 있는지 결정하는 것은 당해 기술분야의 숙련가의 기술 수준 내에서 용이한 것이다.
해충 성장 조절제는 본 발명의 제형에 또한 제공되는 살충제 또는 진드기 구충제의 또 다른 종류이다. 이 그룹에 속한 화합물은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 광범위한 상이한 화학 종류를 나타낸다. 이들 화합물은 모두 해충의 발달 또는 성장을 방해함으로서 작용한다. 해충 성장 조절제는 예를 들면, 미국 특허 제3,748,356호, 미국 특허 제3,818,047호, 미국 특허 제4,225,598호, 미국 특허 제4,798,837호 및 미국 특허 제4,751,225호 뿐만 아니라 유럽 특허원 제179,022호 또는 영국 특허공보 제2,140,010호에 기재되어 있다. 역시, 각각의 화합물이 본 발명의 제형에 사용될 수 있는지 결정하는 것은 당해 기술분야의 숙련가의 기술 수준 내에서 용이한 것이다.
에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐은 당해 기술분야의 숙련가에게 또한 익히 공지된 종류의 화학 화합물을 말한다. 사실상, 에스트로겐 및 프로게스틴은 가장 널리 처방되는 약제에 속하고, 예를 들면, 피임 또는 폐경기 후 여성의 호르몬 대체 요법용으로 단독으로 또는 혼합하여 사용된다. 에스트로겐 및 프로게스틴은 자연적으로 발생하거나 합성적으로 제조한다. 이러한 종류의 화합물은 또한 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 길항제를 포함한다. 안티에스트로겐(예: 타목시펜 및 클로미펜)은 유방암 및 불임을 치료하는 데 사용된다. 안티프로게스틴제는 피임용 및 항암용 악제로서 뿐만 아니라, 분만을 유도하거나 임신을 종결시키는데 사용된다.
안드로겐 및 안티안드로겐은 이들 또한 콜레스테롤로부터 생합성되기 때문에 구조적으로 에스트로겐 및 프로게스틴과 관련된다. 이들 화합물은 테스토스테론을 기재로 한다. 안드로겐은 성기능 부전에 사용되고 근육 발달을 촉진한다. 안티안드로겐은 예를 들면, 전립선의 감형성증 및 암, 좌창 및 남성형 대머리의 처리 뿐만 아니라 성 범죄자 남성의 성 충동을 억제하는 데 사용된다. 에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐은, 예를 들면, 문헌[참조: "Goodman ＆ Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 9thed., J. G. Handman and L. Elimbird, eds., Ch. 57 to 60, pp. 1411-1485, McGraw Hill, New York (1996)] 또는 문헌[참조: "Principles of Medicinal Chemistry," 2nded., W.O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 495-559, Lea ＆ Febiger, Philadelphia(1981)]에 기재되어 있다.
에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐은 또한 식용 동물에 대한 성장 촉진제로서 동물 사육에 또한 사용된다. 이러한 종류의 화합물이 소, 양, 돼지, 가금류, 토끼 등과 같은 동물의 성장 촉진 스테로이드로서 작용한다는 것은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 동물의 성장을 촉진하는 전달 시스템은, 예를 들면, 미국 특허 제5,401,507호, 미국 특허 제5,288,469호, 미국 특허 제4,758,435호, 미국 특허 제4,686,092호, 미국 특허 제5,072,716호 및 미국 특허 제5,419,910호에 기재되어 있다.
NASIDS는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 이 그룹에 속하는 화합물의 종류는 살리실산 유도체, 파라-아미노페놀 유도체, 인돌 및 인덴 아세트산, 헤테로아릴 아세트산, 아릴프로피온산, 안트라닐산(페나메이트), 에놀산 및 알카논을 포함한다. NASIDS는 사이클로옥시게나제를 비가역적으로 또는 가역적으로 억제하여 프로스타글라딘 생합성을 방해함으로써 이의 활성을 발휘한다. COX-2 수용체를 억제함으로서 작용하는 COX-2 억제제도 포함된다. 이 그룹의 화합물은 진통성, 해열성 및 비스테로이드계 소염 특성을 갖는다. 이러한 종류에 속한 화합물은, 예를 들면, 굿맨과 길먼(Goodman and Gilman)의 문헌 제27장 617 내지 658면 또는 포이(Foye)의 문헌 제22장 561 내지 590면 뿐만 아니라, 미국 특허 제3,896,145호, 미국 특허 제3,337,570호, 미국 특허 제3,904,682호, 미국 특허 제4,009,197호, 미국 특허 제4,223,299호 및 미국 특허 제2,562,830호에 기재되어 있고, 머크 인덱스에 기록된 특정 제제이다. 본 발명은 오일 가용성인 화합물을 고려하고 있다.
이러한 양태 및 기타 양태는 다음 발명의 상세한 설명으로부터 기재되거나 명백하고 이에 의해 포함된다.
본 발명은 선택된 특정 치료제 및 치료되는 지시에 따라, 사람 및 수의용 약제에 사용하기 위한 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형에 관한 것이다. 본 발명의 제형은,
예를 들면, 살충제, 진드기 구충제, 기생충 박멸제, 성장 증진제 및 오일 가용성 NASIDS로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제(a),
수소화 피마자유(b) 및
트리아세틴, 벤질 벤조에이트 또는 에틸 올레에이트 또는 이들의 배합물(i)과 아실화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트 및 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드 또는 이들의 배합물(ii)을 포함하는 소수성 캐리어(c)를 포함한다.
더욱 바람직한 것은.
예를 들면, 아버멕틴, 밀베마이신, 노둘리스포르산 및 이의 유도체, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 페닐피라졸 및 COX-2 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제(a),
수소화 피마자유(b) 및
트리아세틴, 벤질 벤조에이트 또는 에틸 올레에이트 또는 이들의 배합물(i)과 아실화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트 및 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드 또는 이들의 배합물(ii)을 포함하는 소수성 캐리어(c)인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형이다.
본 발명의 제형은 활성의 지속기간을 현저히 연장시킨다. 용어 "아실"에 대해서, 출원인은 카복실 그룹의 OH가 다른 일부 치환체에 의해 치환된 유기산 그룹, 즉 RCO(여기서, R은, 예를 들면, C1-C10-알킬 그룹 또는 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 그룹이다)을 의미한다. 이러한 그룹의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 벤조일을 포함한다. 용어 "연장된 활성 지속기간"이란, 치료제의 활성이, 치료제를 통상적인 선행 기술의 캐리어를 사용하여 숙주로 주사하는 경우 통상적으로 달성되는 기간을 초과하여 연장되는 것을 의미한다. 통상적인 주사 가능한 제형은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으므로, 당해 기술분야의 숙련가는 이 용어의 의미를 즉시 이해할 수 있을 것이다. 일반적으로, 제제, 숙주 및 질병 상태에 따라, 활성은 120일 내지 180일까지의 기간으로 연장될 수 있다. 제제의 지속기간이 연장된 바람직한 기간은 14 내지 180일, 30 내지 150일, 42 내지 120일, 및 60 내지 90일을 포함한다. 이론으로 제약하려는 것은 아니지만, 이러한 활성 증가는 본 발명의 제형이 약 2주 내지 약 24주까지 연장된 기간 동안 조직에 혈장 농도를 현저히 증가시키기 때문에 달성되며, 약 6, 8, 10, 12, 16 및 20주의 기간이 관찰된다. 아버멕틴 및 밀베마이신에 관하여, 본 발명의 제형은 선행 아버멕틴 또는 밀베마이신의 주사 가능한 제형보다 내부 및 외부 기생충에 대한 현저히 연장된 지속 기간을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 아버멕틴 및 밀베마이신에 대한 본 발명의 제형은 선행 장기 활성을 나타내는 제형보다 42일에 현저히 높은 혈장 농도를 제공하여 모든 관련 기생충 종에 대한 효능을 생성한다.
바람직한 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형은,
치료제(a) 약 1.0 내지 약 10.0중량/용적%,
수소화 피마자유(b) 약 1 내지 약 3중량/용적% 및
트리아세틴, 벤질 벤조에이트 또는 에틸 올레에이트(i) 약 30 내지 약 45용적/용적%와 아세틸화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트 또는 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드(ii) 약 55 내지 70용적/용적%를 포함하는 소수성 캐리어(c)를 포함한다.
보다 바람직한 것은 치료제 약 1.0 내지 약 5.0중량/용적%가 존재하는 상기 제형이다. 특히 바람직한 것은 치료제 약 12.5 내지 약 5.0중량/용적%가 존재하는 상기 제형이다.
특히 바람직한 본 발명의 장기 활성을 나타내는 제형은,
아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물(a),
수소화 피마자유(b) 및
트리아세틴 및 아세틸화 모로글리세라이드(c)를 포함한다.
특히 바람직한 양태에서, 장기 활성을 나타내는 제형은
아버멕틴 또는 밀베마이신(a) 약 1.0 내지 약 5.0중량/용적%,
수소화 피마자유(b) 약 0.5 내지 약 3.5중량/용적% 및
트리아세틴(c) 약 30 내지 약 45용적/용적%와 아세틸화 모노글리세라이드(c) 약 55 내지 약 70용적/용적%를 포함한다.
가장 바람직한 양태에서, 장기 활성을 나타내는 제형은,
이버멕틴(a) 3.15중량/용적%,
수소화 피마자유(b) 1중량/용적% 및
트리아세틴(c) 40용적/용적%와 아세틸화 모노글리세라이드(c) 60용적/용적% 이하를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 기생충 또는 해충 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 숙주에게 적합한 치료제를 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형을 단일 용량으로 투여함으로써 연장된 기간 동안 숙주의 기생충 또는 해충 감염을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 지속기간은 제제, 숙주 및 처리되는 조치에 따라, 예를 들면, 약 1달 내지 약 6달까지 지속된다. 활성의 연장은 약 2달 내지 약 5달까지 지속되고, 특히 3달 내지 4달이 관찰되었다. 본 발명의 추가의 양태는 치료제가 에스트로겐, 프로게스틴 또는 안드로겐인 본 발명에 따르는 활성을 나타내는 제형을 단일 용량으로 투여함으로써 동물의 성장을 촉진하는 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 치료제가 오일 가용성 NASIDS인 본 발명에 따르는 제형을 단일 용량으로 투여함으로써 연장된 기간 동안 이를 필요로 하는 숙주의 염증, 통증 또는 열을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 측면은 치료제가 아버멕틴 또는 밀베마이신인 본 발명에 따르는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형을 단일 용량으로 소에게 투여함을 포함하여, 42일의 최단 기간 동안 소의 기생충 감염을 예방하거나 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제형에 사용되는 치료제는 모두 공지된 아버멕틴, 밀베마이신, 노둘리스포르산 및 이의 유도체, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 오일 가용성 NASIDS, 페닐피라졸, 치환된 피리딜메틸 화합물 및 해충 성장 조절제로서 작용하는 제제를 포함하며, 이들은 이의 의도하는 용도에 대하여 본 발명의 제형에 혼화성이다. 적용 가능한 이들 화합물의 에스테르 및 아미드 유도체 뿐만 아니라 이의 염 형태 또한 고려된다. 치료제의 이러한 종류에 속한 특정 화합물은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 게다가, 특정 질병 상태 뿐만 아니라 특정 용량도 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
아버멕틴 및 밀베마이신은 동일한 일반적인 16원 매크로사이클릭 락톤 환을 공유하지만, 밀베마이신은 락톤 환의 13 위치에 디사카라이드 치환체를 갖지 않는다.
다수의 아버멕틴 화합물이 당해 기술분야에 공지되어 있지만, 당해 종류의 화합물의 대표적인 구조는 다음과 같다:
[여기서, 파선은 22,23-위치의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R1은 수소 또는 하이드록시이며, 단 R1은 파선이 단일 결합을 나타내는 경우에만 존재하고; R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고; R3은 하이드록시, 메톡시 또는 NOR5(여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬이다)이며; R4는 수소, 하이드록시 또는 화학식 =NOR5(여기서, R5는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노이다)이다]
바람직한 화합물은 아버멕틴 Bla/Blb(아바멕틴), 22,23-디하이드로아버멕틴 Bla/Blb(이버멕틴) 및 아버멕틴 Bla/Blb의 4"-아세틸아미노-5-케톡시미도 유도체이다. 아바멕틴 및 이버멕틴 둘 다 넓은 범위의 구충제로서 입증된다. 아바멕틴 및 이버멕틴의 구조는 다음과 같다:
[여기서, 아바멕틴의 경우 파선은 이중 결합을 나타내고, R1은 존재하지 않으며, 이버멕틴의 경우 파선은 단일 결합을 나타내고, R1은 수소이며; R2는 이소프로필 또는 2급-부틸이다.]
아버멕틴 Bla/Blb의 4"-아세틸아미노-5-케톡시미노 유도체는 다음의 구조적 화학식을 갖는다:
[여기서, R2는 이소프로필 또는 2급-부틸이다]
아버멕틴 생성물은 일반적으로 R2가 2급-부틸인 화합물의 80% 이상과 R2가 이소프로필인 화합물 20% 이하의 배합물로서 제조한다.
기타 바람직한 아버멕틴은 에메멕틴, 에피노멕틴 및 도라멕틴을 포함한다. 도라멕틴은 미국 특허 제5,089,490호 및 유럽 특허원 제214738호에 기재되어 있다. 당해 화합물은 다음 구조를 갖는다:
본 발명의 제형에서, 이버멕틴이 특히 바람직하다.
밀베마이신에 대한 대표적인 구조는 밀베마이신 α1에 대한 구조이다:
특히 바람직한 밀베마이신은 구조가 다음과 같은 모녹시덱틴이다:
당해 화합물은 미국 특허 제5,089,490호에 기재되어 있다.
본 발명에 의해 고려되는 살충제는 또한 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 이러한 화합물은 치환된 피리딜메틸 유도체 및 페닐피라졸을 포함한다. 특히 바람직한 치환된 피리딜메틸 유도체는 이미다크로프리드이다. 특히 바람직한 페닐피라졸은 화학명이 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸피라졸인 피프로닐이다. 피프로닐은 벼룩 및 진드기용 제제로서 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 본 발명에 의해 포함되는 추가의 살충제는 해충 성장 조절제를 포함한다. 특히 바람직한 해충 성장 조절제는 디플루본주론, 루페누론, 메토프렌, 페녹시카브, 피리프록시펜 및 사이로마진을 포함한다.
특이한 에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐 화합물은 당해 분야의 숙련가에게는 익히 공지되어 있다. 이러한 그룹에 속하는 특히 바람직한 화합물은 프로게스테론, 에스트라디올 벤조에이트 및 트렌볼론 아세테이트를 포함한다.
오일 가용성 NASIDS는 또한 당해 분야의 숙련가에게는 익히 공지되어 있다. 바람직한 NASIDS의 그룹은 인돌과 인데센 아세트산 및 헤테로아릴 아세트산이다. 특히 바람직한 화합물은 인도메타신, 케토롤락, 카프로펜, 플러닉신, 케토프로펜, 멜록시캄, 나프록센 및 페닐부타존을 포함한다.
수소화 피마자유(castor oil)는 정제되고, 수소화되며, 탈취된, 주로 하이드록시스테아르산의 트리글리세라이드로 이루어진 피마자유이다. 수소화 피마자유는 이의 제조 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 통상적인 기술을 사용하여 용이하게 제조되며 수소화 피마자유의 한 가지 적절한 형태는 엔엘 인더스트리즈(NL Industries)가 상품명 "틱신(Thixcin) R"으로 시판하고 있다. 이론과 결부시키려고 하는 것은 아니지만, 왁스상의 소수성 고체인 수소화 피마자유는 소수성 캐리어가 주사 부위로부터 확산된 후에 치료제가 트랩핑된 주사 부위에 머물러 있을 것으로 생각되며, 이는 이러한 소수성 수소화 피마자유/치료제 매트릭스가 장기간에 걸쳐서 주사 부위로부터 서서히 확산되는 활성 물질의 저장소(depot)를 형성함을 의미하는 것이다. 이러한 수소화 피마자유는 본 발명의 제형의 대략 1중량/용적%를 구성한다.
본 발명의 제형의 소수성 캐리어는
트리아세틴, 벤질벤조에이트, 에틸 올레레이트 또는 이들의 배합물(ⅰ)과
아크릴화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트 또는 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드 또는 이들의 배합물(ⅱ)와의 혼합물을 포함한다.
이러한 화합물 뿐만 아니라 이러한 공급원은 당해 분야에서 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트 또는 글리세롤 트리아세테이트) 및 아세틸화 모노글리세라이드[퀘스트 인터내쇼날(Quest International)이 상품명 "마이바셋(Myvacet) 9-45"로 시판함]이다. 당해 제형에서 사용되는 성분(ⅰ) 대 성분(ⅱ)의 비율은 일반적으로 45:55 내지 30:70이며, 바람직하게는 약 40:60이다. 제형은 수소화 피마자유, 치료제 및 소수성 캐리어 이외에 기타 불활성 성분(예: 산화 방지제 또는 방부제)을 함유할 수 있다. 산화 방지제(예: 프로필 갈레이트), BHA(부틸화 하이드록시 아니솔), BHT(부틸화 하이드록시 톨루엔)모노티오글리세롤 등을 본 발명의 제형에 가할 수 있다. 산화 방지제는 일반적으로 제형에 약 0.01 내지 약 2.0중량/용적%의 양으로 가한다. 방부제[예: 파라벤(메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤)]는 제형 속에서 약 0.01 내지 약 2.0중량/용적%의 양으로 적합하게 사용된다.
본 발명의 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형은 아세틸화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트 또는 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드 중의 수소화 피마자유 분산액을 치료제를 포함하는 용액에 가하고, 액체를 균질해질 때까지 혼합하여 제조할 수 있다. 장기 활성을 나타내는 제형은 주사를 목적으로 하기 때문에, 멸균시킬 것이 필요하다. 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물은 오토클레이브 온도에서 불안정하기 때문에 당해 화합물들이 사용되는 모든 경우에 있어서 일반적으로 가열 멸균을 피한다. 오히려, 이와 같은 경우에는 피마자유에 대한 감마선 멸균 및 용해된 고체를 사용하는 막 멸균이 바람직하다. 멸균된 수소화 피마자유를 제품 속에 무균적으로 분산시킨 후에 무균적으로 패키징한다.
인스턴트 제형은 당해 화합물이 수소화 피마자유와 소수성 캐리어와의 혼합물 속에서 용해되는 한, 주사에 사용되는 다른 화합물들과 동등하게 적용된다. 이러한 제형에서 사용될 수 있는 추가의 화합물은 기타 기생충 방지제 및 항생제, 치료 비타민 및 무기질 첨가제, 및 장기간에 걸쳐서 지속적인 효과를 가짐으로써 치료 효과를 도와주는 기타 제제이다. 또한, 이러한 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
장기 활성을 나타내는 인스턴트 제형은 온혈 동물(예: 사람, 가축, 양, 돼지, 고양이, 개, 말 등)에게 근육내 주사 또는 피하 주사에 의해 투여된다. 치료제의 양은 각각의 치료제, 치료하고자 하는 동물, 질환 상태 및 이의 중증도에 의존한다. 이러한 인자에 대한 결정은 당해 분야의 숙련가의 숙련도의 상당한 범위내이다. 일반적으로, 이러한 제제는 통상적으로 치료제를 약 0.0005 내지 약 50중량/용적% 함유한다. 바람직한 제형은 치료제를 약 0.01 내지 10중량/용적% 함유하는 제형이며, 특히 바람직한 제형은 치료제를 약 2.5 내지 약 5중량/용적% 함유하는 제형이다. 아버멕틴 및 밀베마이신에 있어서, 당해 제형은 일반적으로 활성 성분을 약 0.1 내지 약 2mg/kg, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.85mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.6 내지 약 0.7mg/kg 투여하여 제조한다. 동물 체중 50kg을 치료하기 위해 약 1㎖의 바람직한 투여 용량에서, 제형은 용액 1㎖당 활성 성분을 약 5 내지 약 50mg 함유하거나 약 0.5 내지 약 10중량/용적%, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 5중량/용적% 함유한다. 그러나, 치료하고자 하는 화합물 및 동물의 활성도에 따라, 활성 성분 약 0.3중량/용적% 이하의 용량을 사용할 수 있다. 노둘리스포르산 및 이의 유도체에 있어서, 활성 화합물을 약 0.0005 내지 약 5중량/용적% 함유하는 제형이 바람직하다.
본 발명의 제형은 연장된 치료 기간 동안 제공한다. 아버멕틴 및 밀베마이신에 있어서, 조직 자극을 유발하지 않고 엔도 및 엑소파라 위치에 대해 42일의 최단 기간 활성도가 획득된다. 기타 치료제에 대한 연장된 기간은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정되며 치료제, 질환 상태, 숙주 및 감염 중증도 등의 인자에 의해 결정된다. 트리아세틴에서 수소화 피마자유를 함유하는 위에서 보고한 아버멕틴 제형이 수소화 피마자유 부재의 제형에 비하여 혈장 농도를 연장하는 반면, 42일의 타깃에서 모든 관련 기생충 종에 대한 혈장 농도 효능을 달성하지 못한다. 반면, 놀랍게도, 아버멕틴 또는 밀베마이신을 사용하는 본 발명의 제형은 42일 이상에서 상당히 높은 혈장을 제공한다. 본 발명의 제형은 또한 각각 75일 및 140일 이하 동안 진드기 및 더마토비아 호미니스(Dermatobia hominis)에 효능이 있다.
다음 실시예는 당해 발명을 보다 완전히 이해하기 위해 제공된 것이지 이를 제한하는 것으로 해석되어서는 않된다.
실시예 1
| 물질 | % | 양 |
| 이버멕틴 | 3.15중량/중량% | 17.6gm |
| n-프로필 갈레이트 | 0.02중량/중량% | 0.10gm |
| 틱신 R | 1.0중량/중량% | 5.0gm |
| 트리아세틴 | 40.0중량/중량% | 200.0gm |
| 마이바셋 9-45 | 100중량/중량%가 되게 하는 양 | 500.0gm이 되게 하는 양 |
트리아세틴을 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크 속에서 n-프로필 갈레이트와 이버멕틴에 가하고, n-프로필 갈레이트가 모두 용해될 때까지 혼합한다. 마이바셋 9-45를 50℃의 수욕의 비유리 비이커 속에 놓고, 내용물 온도가 50℃로 될 때까지 분산 혼합기(dispersator mixer)를 사용하여 저속으로 혼합한다. 이어서, 틱신 R을 와동의 혼합된 마이바셋 9-45에 서서히 가한다. 틱신 R을 모두 가하면 20분 동안 계속 혼합하면서 혼합기의 속도가 60rpm으로 서서히 증가한다. 비이커를 수욕에서 꺼내고, 약 25rpm에서 계속 혼합하면서 30℃로 냉각시킨다. 트리아세틴 용액을 틱신 R/마이바셋 9-45 혼합물에 가하고, 액체를 균질해질 때까지 혼합한다.
실시예 2
| 물질 | % | 양/2000L |
| 이버멕틴 | 3.15중량/중량% | 63.0kg |
| 트리아세틴 | 40.0용적/용적% | 800.0L |
| 수소화 피마자유 | 1.0중량/중량% | 20.0kg |
| BHT | 0.02중량/용적% | 0.4kg |
| 메틸파라벤 | 0.18중량/용적% | 3.6kg |
| 프로필파라벤 | 0.02중량/용적% | 0.4kg |
| 마이바셋 9-45 | 100용적/용적%가 되게 하는 양 | 1200.0L가 되게 하는 양 |
이버멕틴, BHT, 메틸 및 프로필 파라벤을 트리아세틴 800L에 용해시키고, 용액을 교반기가 구비되어 있는 2,000L들이 탱크 속으로 멸균 여과한다. 마이바셋 9-45를 교반기가 구비되어 있고 멸균 분말의 무균 첨가능을 가지며 60℃의 배치 온도를 유지할 수 있는 150L들이 탱크 속으로 멸균 여과한다. 감마 멸균된 수소화 피마자유를 마이바셋 9-45에 분산시키고, 분산액을 50℃로 가열한 다음, 미세 유동화기를 통하여 트리아세틴 용액으로 옮긴다. 액체를 균질해질 때까지 혼합하고, 저밀도 폴리에틸렌 용기 속에 무균적으로 패키징한다.
실시예 3
소에게 630mcg/체중kg의 용량으로 일단 피하 투여된 이버멕틴의 혈장 농도를 2가지 제형에 대해 측정한다: 제형 Ⅰ은 이버멕틴 3.15%, n-프로필 갈레이트 0.02%, 틱신 R 1.5%, 및 도합 100%가 되게 하는 양의 트리아세틴을 함유하고, 제형 Ⅱ는 실시예 2에서의 조성물을 함유한다. 제형 Ⅰ에 대하여는 10마리의 동물을 사용하고, 제형 Ⅱ에 대하여는 6마리의 동물을 사용한다. 평균 혈장 농도(ng/㎖)는 다음 표에 나타낸다:
| 투여 후 경과된 일(日) 수 | ||||||
| 제형 | 3 | 14 | 21 | 28 | 35 | 42 |
| I | 80 | 18 | 10 | 6 | 4 | 2 |
| II | 21 | 25 | 22 | 16 | 13 | 9 |
제형 Ⅱ에 대한 평균 혈장 농도는 70일에 3ng/㎖ 이상이다.
제형 Ⅰ에 대한 42일의 혈장 농도(2ng/㎖)는 3 내지 4ng/㎖의 이버멕틴 혈장 농도를 필요로 하는 나마토디루스(Namatodirus) 및 쿠페리아 온노코포라(Cooperia onocophora)에 대한 효능을 생성시키기에 충분하지 않다.
실시예 4
대규모의 배치 제조를 촉진시키기 위해, 실시예 2에서 제조한 생성물과 동일한 방출 명세를 충족시키도록 제조하는 다음 공정을 전개한다. 제형 역시 실시예 2에서 사용한 제형과 동일하다. 이버멕틴, BHT, 메틸 및 프로필 파라벤을 트리아세틴과 마이바셋 9-45와의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 멸균 여과한다. 감마 멸균된 수소화 피마자유는 인-라인 배출/균질화 시스템(in-line eductor/homogenizer system)을 사용하여 멸균 용액에 무균적으로 분산시킨다. 이러한 인-라인 시스템은 플래쉬블렌드 시스템(Flashblend system)이라고 할 수 있다. 이러한 생성물을 가열하고, 생성물 온도가 42 내지 50℃로 될 때까지 시스템을 통과시켜 재순환시킨다. 이어서, 생성물을 무균적으로 패키징한다.
이렇게 하여 본 발명의 바람직한 실시양태를 상세히 설명하였지만, 첨부된 청구범위로 한정된 당해 발명이 이의 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 이의 수많은 명백한 변화가 가능하므로, 위의 상세한 설명에서 언급된 특별한 사항으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야만 한다.
Claims (38)
- 살충제, 진드기 구충제, 기생충 박멸제, 성장 증진제 및 오일 가용성 NASIDS로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제(a),수소화 피마자유(b) 및트리아세틴, 벤질 벤조에이트 또는 에틸 올레에이트 또는 이들의 배합물(i)과 아실화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트 및 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드 또는 이들의 배합물(ii)을 포함하는 소수성 캐리어(c)를 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 아버멕틴, 밀베마이신, 노둘리스포르산 및 이의 유도체, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 치환된 피리딜메틸 유도체, 페닐피라졸 및 COX-2 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제(a),수소화 피마자유(b) 및트리아세틴, 벤질 벤조에이트 또는 에틸 올레에이트 또는 이들의 배합물(i)과 아실화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트 및 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드 또는 이들의 배합물(ii)을 포함하는 소수성 캐리어(c)를 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 치료제(a) 약 1.0 내지 약 10.0중량/용적%,수소화 피마자유(b) 약 0.3 내지 약 5중량/용적% 및트리아세틴, 벤질 벤조에이트 또는 에틸 올레에이트(i) 약 30 내지 약 45용적/용적%와 아세틸화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트 또는 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드(ii) 약 55 내지 70용적/용적%를 포함하는 소수성 캐리어(c)를 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 치료제(a) 약 1.0 내지 약 10.0중량/용적%,수소화 피마자유(b) 약 0.3 내지 약 5중량/용적% 및트리아세틴, 벤질 벤조에이트 또는 에틸 올레에이트(i) 약 30 내지 약 45용적/용적%와 아세틸화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트 또는 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드(ii) 약 55 내지 70용적/용적%를 포함하는 소수성 캐리어(c)를 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서, 치료제 약 2.5 내지 약 5.0중량/용적%가 존재하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서, 치료제가 아버멕틴 또는 밀베마이신인 장기 활성을 나타내는 주사 사능한 제형.
- 제6항에 있어서, 아버멕틴이 이버멕틴, 아바멕틴, 에메멕틴, 에프리노멕틴 또는 도라멕틴이고 밀베마이신이 목시덱틴인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서, 치료제가 에스트로겐, 프로게스틴 또는 안드로겐인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제8항에 있어서, 에스트로겐, 프로게스틴 또는 안드로겐이 에스트라디올 벤조에이트, 프로게스테론 또는 트렌볼론 아세테이트인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서, 치료제가 노둘리스포르산 또는 이의 유도체인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서, 치료제가 치환된 피리딜메틸 유도체 또는 페닐피라졸인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제11항에 있어서, 치료제가 이미다클로프리드 또는 피프로닐인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서, 치료제가 COX-2 억제제인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제1항에 있어서, 치료제가 오일 가용성 비스테로이드계 소염제인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제14항에 있어서, 치료제가 카프로펜, 플루닉신, 케토프로펜, 멜록시캄, 나프록센 또는 페닐부타존인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제1항에 있어서, 치료제가 곤충 성장 조절제인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제16항에 있어서, 치료제가 디플루벤주론, 루페누론, 메토프렌, 페녹시카브, 피리프록시펜 및 키로마진인 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제1항에 있어서, 산화 방지제 또는 방부제를 추가로 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서, 수소화 피마자유 약 1 내지 약 3.0중량/용적%가 존재하고 소수성 캐리어가 트리아세틴, 벤질벤조에이트 또는 에틸올레에이트 약 40용적/용적%와 아세틸화 모노글리세라이드, 프로필 디카프릴레이트/다카프레이트 또는 카프릴산 트리글리세라이드/카프르산 트리글리세라이드 약 60용적/용적%를 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서,(a) 아버멕틴 화합물 약 1.0 내지 약 5.0중량/용적%,(b) 수소화 피마자유 약 1 내지 약 3중량/용적% 및(c) 트리아세틴 약 30 내지 약 45용적/용적%와 아세틸화 모노글리세라이드 55 내지 70용적/용적%를 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서,(a) 이버멕틴 약 3.15중량/용적%,(b) 수소화 피마자유 약 1중량/용적% 및(c) 트리아세틴 약 40용적/용적%와 아세틸화 모노글리세라이드 약 60용적/용적% 이하를 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서, 산화 방지제를 추가로 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제2항에 있어서, 방부제를 추가로 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제22항에 있어서, 산화 방지제가 n-프로필 갈레이트, BHA, BHT 및 모노티오글리세롤로부터 선택되는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제23항에 있어서, 방부제가 파라벤으로부터 선택되는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제21항에 있어서, n-프로필 갈레이트, BHA, BHT 및 모노티오글리세롤로부터 선택된 산화 방지제를 추가로 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제26항에 있어서, 파라벤계로부터 선택된 방부제를 추가로 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 제21항에 있어서, 파라벤계로부터의 하나 이상의 방부제와 BHT를 추가로 포함하는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형.
- 기생충 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 숙주에게 제6항의 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형을 단일 용량으로 비경구 투여함을 포함하여, 숙주의 기생충 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
- 기생충 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 숙주에게 제1항의 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형을 단일 용량으로 투여함을 포함하여, 42일의 최단 기간 동안 숙주의 기생충 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제2항의 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형을 단일 용량으로 소에게 투여함을 포함하여, 42일의 최단 기간 동안 소의 기생충 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제21항의 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형을 단일 용량으로 소에게 투여함을 포함하여, 42일의 최단 기간 동안 소의 기생충 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
- 곤충 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 숙주에게 제10항에 따르는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형을 단일 용량으로 비경구 투여함을 포함하여, 연장된 기간 동안 숙주의 곤충 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제33항에 있어서, 곤충이 벼룩인 방법.
- 곤충 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 숙주에게 제11항에 따르는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형을 단일 용량으로 비경구 투여함을 포함하여, 연장된 기간 동안 숙주의 곤충 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제35항에 있어서, 치료제로서 주사 가능한 제형이 이미다클로프리드 또는 피프로닐이고 곤충이 벼룩인 방법.
- 제8항에 따르는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형을 단일 용량으로 동물에게 투여함을 포함하여, 동물의 성장을 촉진시키는 방법.
- 염증, 동통 또는 고열의 치료를 필요로 하는 숙주에게 제14항에 따르는 장기 활성을 나타내는 주사 가능한 제형을 단일 용량으로 투여함을 포함하여, 연장된 기간 동안 숙주의 염증, 동통 또는 고열을 치료하는 방법.
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