NO329469B1

NO329469B1 - Langtidsvirkende, injiserbare formuleringer inneholdende hydrogenert lakserolje

Info

Publication number: NO329469B1
Application number: NO20002830A
Authority: NO
Inventors: Rey T Chern; James B Williams
Original assignee: Merial Ltd
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 2000-06-02
Publication date: 2010-10-25
Also published as: PL192651B1; BG104560A; WO1999027906A1; IL136313A0; KR100499438B1; RS49838B; PT1035835E; CN1205921C; EP1035835A1; CN1283990A; NO20002830L; KR20010032760A; HK1032917A1; ME00855B; DK1035835T3; JP2001524510A; SK8292000A3; JP3925900B2; CA2312898C; SK284522B6

Description

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører den uventet lange varigheten av aktiviteten som observeres når injiserbare formuleringer inneholdende visse terapeutiske midler fremstilles ved anvendelse av hydrogenen laksérolje og en kombinasjon av hydrofobe eller ikke-blandbare bærere. Det er således en målsetning med oppfinnelsen å tilveiebringe en slik forlenget terapeutisk effekt. En ytterligere målsetning er å beskrive de terapeutiske midler som kan anvendes i de langtidsvirkende formuleringer. En ytterligere målsetning er å tilveiebringe ytterligere komponenter som kan anvendes i formuleringene.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

De terapeutiske midler som er anvendt i de oppfinneriske formuleringer er godt kjent for fagfolk på området. Klasser av terapeutiske midler omfattet av de oppfinneriske formuleringer inkluderer insekticider, akaricider, parasitticider, vekt-forsterkere og oljeoppløselige, ikke-steroide, anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDS). Spesifikke forbindelsesklasser som faller innen disse klasser omfatter f.eks. avermectiner, milbemyciner, nodulisporsyre og derivater av denne, østrogener, progestiner, androgener, substituerte pyridylmetylderivater, fenylpyrazoler og COX-2-inhibitorer.

Avermectin- og milbemycinforbindelser er virksomme orme- og antiparasittmidler mot en stor gruppe av indre og ytre parasitter. Forbindelsene som tilhører denne serie av forbindelser er enten naturlige produkter eller semisyntetiske derivater av disse. Strukturen til disse to serier av forbindelser er nært beslektet og i begge deler en kompleksleddet makrosyklisk laktonring; milbemycinene inneholder imidlertid ikke disakkaridene i posisjon 13 i laktonringen. De naturlige avermectinprodukter er beskrevet i US 4 310 519 til Albers-Schonberg, et al., og 22, 23-dihydroavermectinforbindelser er beskrevet i Chabala, et al., US patent 4 199 569. For en generell diskusjon av avermectiner, som omfatter en diskusjon av anvendelsen av disse hos mennesker og dyr, se "Ivermectin og abamectin," W,C. Campell, red., Springer-Verlag, New York (1989). Naturlig forekommende milbemyciner er beskrevet i Aoki et al., US patent 3 950 360 og også i ulike referanser beskrevet i "The Merck Index" utgave 12, S. Budavari, red., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Semisyntetiske derivater av disse klasser av forbindelser er godt kjent innen teknikkens stand og er f.eks. beskrevet i US patent 5 077 308, US patent 4 859 657, US patent 4 963 582, US patent 4 855 317, US patent 4 871 719, US patent 4 874 749, US patent 4 427 663, US patent 4 310 519, US patent 4 199 569, US patent 5 055 596, US patent 4 973 711, US patent 4 978 677 og US patent 4 920 148.

Europeisk patentsøknad 413 538 omfatter en injiserbar formulering inneholdende en avermectinforbindelse og triacetin. Europeisk patentsøknad 535 734 omfatter en injiserbar formulering inneholdende en avermectinforbindelse og hydrogenert laksérolje i en hydrofob bærer, slik som triacetin. Formuleringene i begge europeiske patentsøknader er angitt å ha virkning mot eksterne og interne parasitter hos dyr kun opp til 42 dager. Ingen av disse søknader foreslår eller beskriver hvordan man kan manipulere forbindelsen av formuleringen for å oppnå virkning ut over 42 dager.

Nodulisporsyre og derivater av denne er en klasse av acaricid-, antiparasitt-, insekticid- og ormemidler som er kjent for fagfolk på området. Disse forbindelser anvendes for å behandle eller forebygge infeksjoner hos mennesker og dyr. Disse forbindelser er f.eks. beskrevet i US patent 5 399 582 og WO 96/29073.1 tillegg kan forbindelsene administreres sammen med andre insekticider, parasitticider og acaricider. Slike kombinasjoner omfatter ormemidler, slik som de beskrevet ovenfor, som omfatter ivermectin, avermectin og emamectin, i tillegg til andre midler, slik som tiabendazol, febantel eller morantel; fenylpyrazoler, slik som fipronil; og insektvekstregulatorer, slik som lufenuron. Slike kombinasjoner er også omfattet av oppfinnelsen.

Generelt er alle klasser insekticider forutsatt for foreliggende oppfinnelse. Et eksempel på denne klasse omfatter substituerte pyridylmetylderivater, slik som imidacloprid. Denne medikamentklasse er f.eks. beskrevet i US patent 4 742 060 eller i EP 892060. Det er godt innenfor fagmannens område å bestemme hvilken forbindelse som kan anvendes i formuleringen ifølge oppfinnelsen for å behandle en infeksjon på grunn av et insekt.

Fenylpyrazoler er en annen klasse av insektisider som har utmerket insekticid-aktivitet mot alle insektsplager, deriblant blodsugende plager, slik som blodmidd, lopper etc, som er parasitter på dyr. Denne klasse av medikamenter dreper insekter ved å virke på gammasmørsyrereseptoren hos invertebrater. Slike midler er f.eks. beskrevet i US patent 5 567 429, US patent 5 122 530 og EP 295 117. Det er godt innenfor fagmannens område å bestemme hvilke enkelte forbindelser som kan anvendes i formuleringene ifølge oppfinnelsen.

Vekstregulatorer for insekter er en annen klasse av insekticider eller acaricider som også er omfattet av formuleringene ifølge oppfinnelsen. Forbindelser som tilhører denne gruppe er godt kjent for fagfolk på området og representerer et vidt spekter av ulike kjemiske klasser. Disse forbindelser virker alle ved å interferere med utviklingen eller veksten av insektplagen. Vekstregulatorer hos insekter er f.eks. beskrevet i US patent 3 748 356; US patent 3 818 047; US patent 4 225 598; US patent 4 798 837; og US patent 4 751 225 så vel som i EP 179 022 eller UK 2 140 010. Det er godt innenfor området til fagfolk på området å bestemme hvilke forbindelser som kan anvendes i formuleringene ifølge oppfinnelsen.

Østrogen, progestiner og androgener omfatter klasser av kjemiske forbindelser som også er godt kjente forbindelser ifølge teknikkens stand. Østrogener og progestiner er faktisk blant de mest foreskrevne medikamenter og er f.eks. anvendt alene eller i kombinasjon for prevensjon eller hormonutbyttingsterapi hos kvinner etter overgangsalder. Østrogener og progestiner foreligger naturlig og fremstilles syntetisk. Disse klasser av forbindelser omfatter også østrogen- eller

progesteronreseptorantagonister. Antiøstrogener, slik som tamoxifen og clomifen anvendes for å behandle brystkreft og infertilitet. Antiprogestiver anvendes som prevensjonsmidler og anticancermedikamenter i tillegg til å indusere fødselsveer eller avslutte et svangerskap.

Androgener og antiandrogener er strukturelt beslektet med østrogener og progestiner ettersom de også biosyntetiseres fra kolesterol. Disse forbindelser er basert på testosteron. Androgener anvendes mot hypogonadisme og fremmer muskel-utvikling. Antiandrogener anvendes f.eks. ved håndtering av hyperplasi og karsinom ved prostata, acner og skallethet hos menn, og også ved hemming av sexlysten hos menn som er sexualovergripere. Østrogener, progestiner og androgener er f.eks. beskrevet i "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," utgave 9 red., J.G. Handman og L. Elimbird, red., CH 57 til 60, s 1411-1485, McGraw Hill, New York (1996) eller i "Principles of Medicinal Chemistry," utgave 2, W.O. Foye, red., CH. 21, s 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981).

Østrogener, progestiner og androgener er også anvendt i dyrehold som vekstfremmere hos dyr til ernæring. Det er kjent ifølge teknikkens stand at forbindelser av disse klasser virker som vekstfremmende steroider på dyr, slik som kveg, sauer, griser, høns, kaniner, etc. Overføringssystemer som fremmer veksten av dyr er f.eks. beskrevet i US patent 5 401 507, US patent 5 288 469, US patent 4 758 435, US patent 4 686 092, US patent 5 072 716 og US patent 5 419 910.

NSAIDS er godt kjent ifølge teknikkens stand. Klassene av forbindelser som tilhører denne gruppe omfatter salicylsyrederivater, para-aminofenolderivater, indol-og indeneddiksyrer, heteroaryleddiksyrer, arylpropionsyrer, antranilinsyrer (fenamater), enolsyrer og alkanoner. NSAIDS forsterker ativiteten til disse ved interferering med prostaglandinbiosyntesen ved irreversibel eller reversibel inhibering av syklooksygenase. Også omfattet er COX-2-inhibitorer som virker ved hemming av COX-2-reseptoren. Forbindelser av denne gruppe har smertestillende, feberned-settende og ikke-steroide anti-inflammatoriske egenskaper. Forbindelser som tilhører disse klasser er f.eks. beskrevet i kapittel 27 i Goodman og Gilman på sidene 617 til 658 eller i Ch. 22 i Foye på sidene 561 til 590 så vel som i US patenter 3 896 145; US patent 3 337 570; US patent 3 904 682; US patent 4 009 197; US patent 4 223 299; og US patent 2 562 830 og de spesifikke stoffer er også fremsatt i The Merck Index. Oppfinnelsen omfatter de forbindelser som er oljeoppløselige.

Disse og andre utførelsesformer er beskrevet og omfattet i den følgende detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører en langtidsvirkende, injiserbar formulering for anvendelse innen human- og veterinærmedisin, avhengig av det utvalgte spesifikke terapeutiske middel og indikasjonen som behandles. Formuleringen ifølge oppfinnelsen omfatter: (a) et terapeutisk middel utvalgt fra gruppen bestånde av f.eks. insekticider, acaricider, parasitticider, vekstfremmere og oljeoppløselige NASAIDS, avermectiner, milbemyciner, nodulisporinsyre og derivater av disse, østrogener, progestiner, androgener, substituerte pyridylmetylderivater, fenylpyrazoler og COX-2-inhibitorer,

(b) hydrogener! laksérolje, og

(c) en hydrofob bærer omfattende:

(i) triacetin, benzylbenzoat eller etyloleat eller en kombinasjon derav; og

(ii) acylerte monoglycerider, propyldikaprylater/-dikaprater, kapryWkaprin-syretriglyserider eller en kombinasjon derav.

Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse forlenger betydelig aktivitetsvarigheten. Med begrepet "acyl" mener søkeren en organisk syregruppe hvorved OH i karboksylgruppen er erstattet med en annen substituent; dvs. RCO hvori R f.eks. er en C|-Ci0-alkylgruppe eller en karboksylaromatisk eller en hetroaromatisk gruppe. Eksempler på slike grupper omfatter acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl og benzoyl. Med begrepet "forlenget aktivitetsvarighet" menes at aktiviteten av det terapeutiske middel forlenges ut over den tidsperiode som normalt oppnås når det terapeutiske middel injiseres inn i en vert ved anvendelse av en vanlig bærer ifølge teknikkens stand. Ettersom vanlige injiserbare preparater er godt kjent innen teknikkens stand kan fagfolk på området lett forstå meningen av dette begrep. Avhengig av midlet, verten og sykdomstilstanden kan generelt aktiviteten forlenges over en tidsperiode fra 120 dager til 180 dager. Foretrukne tidsperioder hvorved varigheten av middelet forlenges omfatter fra 14 dager til 180 dager, 30 dager til 150 dager, 42 dager til 120 dager og 60 dager til 90 dager. Uten å ønske å være bundet av teorien er det antatt at denne økning i aktivitet oppnås fordi formuleringene ifølge oppfinnelsen betydelig øker plasmakonsentrasjonen i vev over en forlenget tidsperiode med fra 2 uker til 24 uker, idet tidsperioder opp til 6, 8, 10, 12, 16 og 20 uker er observert. Med hensyn til avermectiner og milbemyciner har foreliggende formuleringer funnet å ha en betydelig forlenget varighet mot indre og ytre parasitter sammenliknet med injiserbare preparater av avermectiner eller milbemyciner ifølge teknikkens stand. I tillegg tilveiebringer foreliggende avermectin- og milbemycin- formuleringer signifikant høyere plasmanivåer ved dag 42 enn tidligere langtidsvirkende formuleringer, for med dette å gi effekt for alle relevante parasittarter.

Foretrukne langtidsvirkende, injiserbare formuleringer omfatter:

(a) 1,0 til 10,0 vekt/volum% av et terapeutisk middel; (b) 0,3 til 5 vekt/volum% hydrogenert laksérolje;

(c) en hydrofob bærer omfattende:

(i) 30 til 45 volum/volum% triacetin; benzylbenzoat eller etyloleat; og

(ii) 55 til 70 volum/volum% acetylerte monoglycerider, propyldikaprylater/-dikaprater eller kapryl-/kaprinsyretriglycerider.

Mer foretrukket er ovennevnte formuleringer hvori 2,5 til 5,0 vekt/volum% av et terapeutisk middel er til stede.

I en særlig foretrukket utførelsesform omfatter det langtidsvirkende preparat:

(a) 1,0 til 5,0 vekt/volum% av en avermectinforbindelse,

(b) 1 til 3 vekt/volum% hydrogenert laksérolje, og

(c) 30 til 45 volum/volum% triacetin og 55 til 70 volum/volum% acetylerte monoglycerider.

I en mest foretrukket utførelsesform omfatter den langtidsvirkende formulering:

(a) 3,15 vekt/volum% ivermectin,

(b) 1 vekt/volum% hydrogenert laksérolje, og

(c) 40 volum/volum% triacetin og opp til 60 volum/volum% acetylerte monoglycerider.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved en fremgangsmåte for forebyggelse eller behandling av parasitt- eller insektinfeksjoner hos en vert med behov for dette over en forlenget tidsperiode ved administrering av en enkelt dose av en langtidsvirkende, injiserbarbar formulering omfattende det egnede terapeutiske middel. Varigheten strekker seg f.eks. vanligvis fra 1 måned til 6 måneder, avhengig av middel, vert og indikasjon som behandles. Aktivitetsforlengelse varer fra 2 måneder til 5 måneder og særlig er det observert fra 3 måneder til 4 måneder. Veksten hos dyr fremmes ved administrering av en enkel langtidsvirkende formulering ifølge foreliggende oppfinnelse, hvori det terapeutiske middel er østrogen, progestin eller androgen. Et annet aspekt er en fremgangsmåte for behandling av inflammasjon, smerte eller feber over en forlenget tidsperiode hos en vert med behov for dette ved administrering av en enkelt dose av en formulering ifølge foreliggende oppfinnelse, hvori de terapeutiske midler er oljeoppløselig NSAIDS. Et særlig foretrukket aspekt er å tilveiebringe en fremgangsmåte for forebyggelse eller behandling av parasitt-infeksjon hos kveg over minst 42 dager, som omfatter administrering til kveget av en enkelt dose av en langtidsvirkende, injiserbar formulering ifølge foreliggende oppfinnelse, der det terapeutiske middel er avermectin eller milbemycin.

Terapeutiske midler anvendt i formuleringene ifølge oppfinnelsen omfatter alle kjente avermectiner, milbemyciner, nodulisporsyrer og derivater av disse, østrogener, progestiner, androgener, ojeoppløselige NSAIDS, fenylpyrazoler, substituerte pyridylmetylforbidelser og stoffer som virker som insektvekstregulatorer, som kan anvendes i formuleringene ifølge oppfinnelsen for ønsket anvendelse av disse. Ester- og amidderivater av disse forbindelser er anvendelige og også saltformer av disse kan omfattes. Spesifikke forbindelser som tilhører disse klasser av terapeutiske midler er godt kjent for fagfolk på området. Likeledes er den spesifikke sykdomstilstand og også den spesifikke dose godt kjent for fagfolk på området.

Avermectiner og milbemyciner deler samme, like 16-medlemmers makrosykliske laktonring; milbemyciner har imidlertid ikke disakkaridsubenheten i posisjon 13 i laktonringen.

Mange avermectinforbindelser er kjent ifølge teknikkens stand, en representativ struktur til klassen av forbindelser er som følger:

der brutt linje angir en enkelt eller dobbelt binding i posisjonene 22, 23;

Ri er hydrogen eller hydroksy, forutsatt at R| kun er til stede når den brutte linje angir en enkelt binding;

R2 er alkyl fra 1 til 6 karbonatomer eller alkenyl fra 3 til 6 karbonatomer eller sykloalkyl fra 3 til 8 karbonatomer;

R3 er hydroksy, metoksy eller = NOR5der R5er hydrogen eller lavere alkyl; og R4 er hydrogen, hydroksy eller der Re er hydroksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino eller lavere alkanoylamino.

De foretrukne forbindelser er avermectin Bla/Blb (abamectin), 22, 23-dihydro-avermectin Bla/Blb (ivermectin) og 4"-acetylamino-5-ketoksiminoderivat av avermectin Bla/Blb. Både abamectin og ivermectin er godkjente som bredspektrede anti-parasittmidler. Strukturene til abamectin og ivermectin er som følger:

hvori for abamectin den brutte linje representerer en dobbelt binding og Ri ikke er til stede, og for ivermectin representerer den brutte linje en enkelt binding og Ri er hydrogen; og

R2er isopropyl eller sek.-butyl.

4"-acetylamino-5-ketoksimino-derivatene av avermectin Bla/Blb har følgende strukturformel:

hvori R2er isopropyl eller sek.-butyl.

Avermectinproduktene fremstilles generelt som en blanding av minst 80 % av forbindelsen der R2er sek.-butyl og ikke mer enn 20 % av forbindelsen der R2er isopropyl. Andre foretrukne avermectiner omfatter ememectin, epinomectin og doramectin. Doramectin er beskrevet i US patent 5 089 490 og EP 214738. Denne forbindelse har følgende struktur:

I de foreliggende formuleringer er ivermectin særlig foretrukket. En representativ struktur for en milbemycin er den til milbemycin ai:

En særlig foretrukket milbemycin er moxidectin, der strukturen er som følger:

Forbindelsen er beskrevet i US patent 5 089 490.

Insekticider omfattet av oppfinnelsen er også godt kjent ifølge teknikkens stand og slike forbindelser omfatter substituerte pyridylmetylderivater og fenylpyrazoler. Et særlig foretrukket substituert pyridylmetylderivat er imidacloprid. En særlig foretrukket fenylpyrazol er fipronil der det kjemiske navnet er 5-amino-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-trifluormetylpyrazol. Fipronil er godt kjent ifølge teknikkens stand som loppe- og blodmiddel. Ytterligere insekticider omfattet av oppfinnelsen omfatter insektvekstregulatorer. Særlig foretrukne insektvekstregulatorer omfatter diflubenzuron, lufenuron, metopren, fenoksykarb, pyriproksyfen og cyromazin.

Spesifikke østrogen-, progestin- og androgenforbindelser er godt kjent for fagfolk på området. Særlig foretrukne forbindelser tilhørende denne klasse omfatter progesteron, østradiolbenzoat og trenbolonacetat.

Oljeoppløselig NSAIDS er godt kjent for fagfolk på området. Klasser av NSAIDS som er foretrukket er indol og indeceneddiksyrer og heteroaryleddiksyrer. Særlig foretrukne forbindelser omfatter indometacin, ketorolac, kaprofen, flunixin, ketoprofen, meoxicam, naproxen og fenylbutazon.

Hydrogenert laksérolje er forfinet, hydrogenert og deodorisert laksérolje som består i det vesentlige av triglyceridet av hydroksystearinsyre. Hydrogenert laksérolje som fremstilles lett ved anvendelse av vanlige teknikker kjent for fagfolk på området innen fremstilling av hydrogenerte lakséroljer og en egnet form av hydrogenert laksérolje er kommersielt tilgjengelig under varemerkenavn "Thixcin R" fra NL Industries. Uten å være bundet av teorien viser det seg at hydrogenert laksérolje, som er et voksaktig hydrofobt fast stoff, som etterlates i injeksjonssetet kapsler inn det terapeutiske middel etter at den hydrofobe bærer har diffundert fra injeksjonssetet; det er denne hydrofobe matriks av hydrogenert laksérolje/terapeutisk middel som danner et "depot" av det aktive materiale som sakte diffunderer fra injeksjonssetet over en forlenget tidsperiode. Den hydrogenerte laksérolje utgjør omtrent 1 vekt/volum% av foreliggende formulering.

Den hydrofobe bærer av foreliggende formulering omfatter en blanding

av

(i) triacetin, benzylbenzoat eller etyloleat eller en kombinasjon derav; og

(ii) acylerte monoglycerider, propyldikaprylater/-dikaprater eller kapryl-/kaprontriglycerider eller en kombinasjon derav.

Disse forbindelser og også opphavet til at disse er godt kjent ifølge teknikkens stand. F.eks. triacetin (glyceryltriacetat eller glyceroltriacetat) og acetylerte monoglycerider (tilgjengelig under varemerkenavnet "Myvacet 9-45" fra Quest International). Forholdet mellom komponent (i) og (ii) anvendt i foreliggende formulering er generelt fra 45:55 til 30:70; fortrinnsvis i et forhold på ca. 40:60.1 tillegg til den hydrogenerte laksérolje, det terapeutiske middel og den hydrofobe bærer kan formuleringen inneholde andre inerte bestanddeler, slik som antioksidanter eller konserveringsmidler. Antioksidant slik som propylgallat, BHA (butylert hydroksyanisol), BHT (butylert hydroksytoluen) monotioglycerol og liknende kan tilsettes foreliggende formulering. Antioksidantene tilsettes generelt til formuleringen i mengder fra 0,01 til 2,0 vekt/volum%. Konserveringsmidler slik som parabener (metylparaben og/eller propylparaben) er egnet å anvende i formuleringen i mengder varierende fra 0,01 til 2,0 vekt/volum%.

Den langtidsvirkende, injiserbare formulering ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved tilsetning av en dispersjon av hydrogenert laksérolje i acetylerte monoglycerider, propyldikaprylater/-dikaprater eller kapryl-/kaprinsyretriglycerider til en oppløsning omfattende det terapeutiske middel og enhver annen inert bestanddel, i triacetinbenzylbenzoat eller etyloleat og blanding av væskene til en enhetlig blanding. Ettersom den langtidsvirkende formulering er ment for injeksjon er det nødvendig at denne steriliseres. Varmesterilisering må generelt unngås i tilfelle der avermectin- eller milbemycinforbindelser anvendes, ettersom disse forbindelser er ustabile ved auto-klavtemperaturer. Membransterilisering er heller foretrukket i disse situasjoner med oppløste faste stoffer og gammasterilisering for den hydrogenerte laksérolje. Den sterile, hydrogenerte laksérolje dispergeres sterilt i produktet og pakkes så sterilt.

Foreliggende formulering er likeledes anvendelig for andre forbindelser anvendt ved injeksjon så lenge slike forbindelser er oppløselige i blandingen av den hydrogenerte laksérolje og den hydrofobe bærer. Ytterligere forbindelser som kan anvendes i denne formulering er andre antiparasittmidler og antibiotika, terapeutiske vitamin- og mineraltilsetninger og andre midler som kan assistere den terapeutiske virkning ved at effekten av disse utvides over en forlenget tidsperiode. Slike forbindelser vil være godt kjent for fagfolk på området.

Foreliggende langtidsvirkende formuleringer administreres til et varmblodig dyr, slik som mennesker, kveg, sauer, griser, katter, hunder, hester og liknende ved intramusklær eller subkutan injeksjon. Mengden av terapeutisk middel avhenger av det enkelte terapeutiske middel, dyret som behandles, sykdomstilstand og alvorligheten av sykdomstilstanden. Bestemmelsen av disse faktorer er innen området for fagfolk på området. Et slikt preparat inneholder generelt 0,0005 til 50 vekt/volum% av det terapeutiske middel. Foretrukne formuleringer er de som inneholder 0,01 til 10 vekt/volum% av det terapeutiske middel og særlig foretrukne formuleringer er de som inneholder 2,5 til 5 vekt/volum% av det terapeutiske middel. For avermectinene og milbemycinene vil formuleringene generelt fremstilles slik at det administreres 0,1 til 2 mg/kg, fortrinnsvis fra 0,4 til 0,85 mg/kg og mest foretrukket fra 0,6 til 0,7 mg/kg av den aktive bestanddel. I et foretrukket dosevolum på 1 ml for å behandle 50 kg dyrekroppsvekt inneholder formuleringen fra 5 til 50 mg av det aktive middel per ml oppløsning eller 0,5 til 10 vekt/volum%, fortrinnsvis 2,5 til 5 vekt/volum%. Avhengig av aktiviteten til forbindelsen og dyret som behandles er doser så lave som 0,3 vekt/volum% av den aktive bestanddel imidlertid anvendelig. For nodulisporinsyre og derivater av denne er en formulering inneholdende 0,0005 til 5 vekt/volum% av den aktive forbindelse foretrukket.

Foreliggende formulering gir en forlenget behandlingsperiode. For avermectiner og milbemyciner er det oppnådd et minimum på 42 dager med aktivitet mot endo- og ectoparasitter uten å forårsake vevsirritasjon. Den forlengede tidsperiode for de andre terapeutiske midler bestemmes lett av fagfolk på området og bestemmes av slike faktorer som terapeutisk middel, sykdomstilstand, vert og alvorlighet av infeksjonen. Mens den tidligere rapporterte avermectinformulering inneholdende hydrogenert laksérolje i triacetin ga et forlenget plasmanivå sammenlignet med en formulering uten hydrogenert laksérolje ble det ikke oppnådd et plasmanivå som var effektiv mot alle relevante parasittarter i løpet av de 42 dager. I motsetning danner foreliggende formulering ved anvendelse av avermectiner eller milbemyciner et overraskende signifikant høyere plasmanivå ved dag 42 og etter dette. Foreliggende formulering er også effektiv mot henholdsvis blodmidd og Dermatobia hominis i opp til 75 og 140 dager.

De følgende eksempler er tilveiebrakt for at oppfinnelsen kan bli bedre forstått.

EKSEMPEL 1

Triacetin ble tilsatt til n-propylgallat og ivermectin i en Erlenmyerkolbe og blandet inntil all n-propylgallat var oppløst. Myvacet 9-45 ble tilsatt et beger som ikke var av glass og begeret ble satt i et vannbad ved 50 °C og blandet ved lav hastighet i en dispergerings-blander inntil temperaturen i blandingen nådde 50 °C. Thixcin R ble sakte tilført toppen av blandingen av Myvacet 9-45. Når all Thixcin R var tilsatt ble hastigheten på blanderen sakte økt til 60 rpm og blandingen fortsatte i 20 minutter. Begeret ble fjernet fra vannbadet og avkjølt til 30 °C mens blandingen forsatte ved ca. 25 rpm. Triacetinoppløsningen ble tilsatt blandingen av Thixcin R/Myvacet 9-45 og væskene ble omrørt til det var en uniform blanding.

EKSEMPEL 2

Ivermectin, BHT, metyl og propylparaben ble oppløst i 800 1 triacetin og oppløsningen ble sterilfiltrert i en 2000 1 tank tilpasset med en rister. Myvacet 9-45 ble sterilfiltrert i en tank på 150 1 med evnen til å opprettholde en løsningstemperatur på 60 °C og tilpasset med en rister og med muligheten for steril tilsetning av sterilt pulver. Den gamma-steriliserte hydrogenerte laksérolje ble dispergert med Myvacet 9-45 og dipersjonen ble oppvarmet til 50 °C, så overført til triacetinoppløsningen gjennom en mikrofluidizerer. Væskene ble blandet til en enhetlig blanding og pakket sterilt i lavtetthetspolyetylenbeholdere.

EKSEMPEL 3

Plasmanivåene av ivermectin administrert en gang subkutant i en dose på 630 ug/kg kroppsvekt ble bestemt i kveg for to formuleringer: formulering I inneholdt 3,15 % ivermectin, 0,02 % n-propylgallat, 1,5 % Thixcin R og triacetin qs til 100 %; formulering II hadde sammensetningen gitt i eksempel 2. Ti dyr ble anvendt for formulering I og seks ble anvendt for formulering II. Gjennomsnittlige plasmanivåer (ng/ml) er gitt i følgende tabell:

Dager etter dosering

Gjennomsnittlig plasmanivå for formulering II var høyere enn 3 ng/ml på dag 70.

Plasmanivået av formulering I (2 ng/ml) ved dag 42 var ikke tilstrekkelig til å gi effektivitet mot Cooperia onocophora og Nematodirus, som krever et plasmanivå av ivermectin på 3 til 4 ng/ml.

EKSEMPEL 4

For å lette fremstilling av doser i stor skala ble følgende fremgangsmåte utviklet som resulterer i et produkt som har samme frigjøringsspesifikasjoner som produktet fremstilt i eksempel 2. Sammensetningen er også den samme som anvendt i eksempel 2. Ivermectin, BHT, metyl- og propylparaben ble oppløst i en blanding av triacetin og Myvacet 9-45. Oppløsningen ble sterilfiltrert. Gammasterilisert hydrogenert laksérolje ble dispergert sterilt i steriloppløsning ved anvendelse av et in-line educator/homogenisatorsystem. Et slikt in-line system kan være et Flashblend system. Produktet ble oppvarmet og resirkulert gjennom systemet inntil produkttemperaturen var fra 42 til 50 °C. Deretter ble produktet sterilpakket.

Claims

1. Langtidsvirkende injiserbar formulering, karakterisert vedat det omfatter: (a) et terapeutisk middel utvalgt fra gruppen bestånde av f.eks. insekticider, acaricider, parasitticider, vekstfremmere og oljeoppløselige NASAIDS, avermectiner, milbemyciner, nodulisporinsyre og derivater av disse, østrogener, progestiner, androgener, substituerte pyridylmetylderivater, fenylpyrazoler og COX-2-inhibitorer, (b) hydrogenert laksérolje, og (c) en hydrofob bærer omfattende: (i) triacetin, benzylbenzoat eller etyloleat eller en kombinasjon derav; og (ii) acylerte monoglycerider, propyldikaprylater/-dikaprater, kapryl-/kaprinsyretriglyserider eller en kombinasjon derav.

2. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat den omfatter: (a) 1,0 til 10,0 vekt/volum% av et terapeutisk middel; (b) 0,3 til 5 vekt/volum% hydrogenert laksérolje; (c) en hydrofob bærer omfattende: (i) 30 til 45 volum/volum% triacetin; benzylbenzoat eller etyloleat; og (ii) 55 til 70 volum/volum% acetylerte monoglycerider, propyldikaprylater/-dikaprater eller kapryl-/kaprinsyretriglycerider.

3. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat 2,5 til 5,0 vekt/volum% av et terapeutisk middel er til stede.

4. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat det terapeutiske middel er avermectin eller milbemycin.

5. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 4, karakterisert vedat avermectinet er ivermectin, abamectin, ememectin, eprinomectin eller doramectin og milbemycinet er moxidectin.

6. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat det terapeutiske middel er et østrogen, progestin eller androgen.

7. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 6, karakterisert vedat østrogenet, progestinet eller androgenet er østradiolbenzoat, progesteron eller trenbolonacetat.

8. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat det terapeutiske middel er nodulisporsyre eller derivater av denne.

9. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat det terapeutiske middel er et substituert pyridylmetylderivat eller en fenylpyrazol.

10. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 9, karakterisert vedat det terapeutiske middel er imidacloprid eller fipronil.

11. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat det terapeutiske middel er en COX-2-inhibitor.

12. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat det terapeutiske middel er et oljeoppløselig, ikke-steroid, anti-inflammatorisk medikament.

13. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 12, karakterisert vedat det terapeutiske middel er carprofen, flunixin, ketoprofen, meloxicam, naproxen eller fenylbutazon.

14. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat det terapeutiske middel er en insektvekstregulator.

15. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 14, karakterisert vedat det terapeutiske middel er diflubenzuron, lufenuron, metopren, fenoksykarb, pyriproxyfen og cyromazin.

16. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat den videre omfatter en antioksidant eller et konserveringsmiddel.

17. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat 1 til 3,0 vekt/volum% hydrogenert laksérolje er til stede og den hydrofobe bærer består av 40 volum/volum% triacetin, benzylbenzoat eller etyloleat og 60 volum/volum% av acetylerte monoglycerider, propyldikaprylater/-dikaprater eller kapryl-/kaprinsyretriglycerider.

18. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat den omfatter: (a) 1,0 til 5,0 vekt/volum% av en avermectinforbindelse, (b) 1 til 3 vekt/volum% hydrogenert laksérolje, og (c) 30 til 45 volum/volum% triacetin og 55 til 70 volum/volum% acetylerte monoglycerider.

19. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat den omfatter: (a) 3,15 vekt/volum% ivermectin, (b) 1 vekt/volum% hydrogenert laksérolje, og (c) 40 volum/volum% triacetin og opp til 60 volum/volum% acetylerte monoglycerider.

20. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat den ytterligere omfatter en antioksidant.

21. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 1, karakterisert vedat den ytterligere omfatter et konserveringsmiddel.

22. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 20,karakterisert vedat antioksidanten er utvalgt fra n-propylgallat, BHA, BHT og monotioglycerol.

23. Langtidsvirkende inj iserbar formulering ifølge krav 21,karakterisert vedat konserveringsmiddelet er utvalgt fra parabener.

24. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 19,karakterisert vedat den ytterligere omfatter en antioksidant utvalgt fra n-propylgallat, BHA, BHT og monotioglycerol.

25. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 24,karakterisert vedat den ytterligere omfatter et konserveringsmiddel utvalgt fra parabener.

26. Langtidsvirkende injiserbar formulering ifølge krav 19,karakterisert vedat den ytterligere omfatter BHT og en eller flere konserveringsmidler fra parabener.