CN1275589C - 含抗寄生虫药物的缓释注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种含抗寄生虫药物的缓释注射剂。制剂中的活性成份以固体分散体微粒状态存在；固体分散体微粒是由活性成份与疏水性载体材料组成，优选大环内酯类驱虫药与氢化蓖麻油(HCO)组成固体分散体微粒；优选溶剂-非溶剂法或熔化分散冷凝法制备HCO/活性成份固体分散体微粒；组成制剂的分散介质优选水、1.2-丙二醇、丙三醇、甘油三乙酸酯等介质。必要时制剂中需加入非离子表面活性剂、助悬剂等助剂。本发明制剂缓释效果优良。
Description
本发明涉及一种兽用制剂，具体地说，是一种含抗寄生虫药物的缓释注射剂。
本发明制剂的组成和制备方面的特点如下：(1)活性成份是以疏水性固体分散体微粒(载药微粒)状态分散于制剂介质中。(2)将不同比重的分散介质通过两种或两种以上的组合可以使其比重与载药微粒的比重近似，从而可在不加入或少加入助悬剂(增稠剂)的情况下，保证制剂的稳定性。(3)活性成份与疏水性载体材料形成载药微粒后，不但可以延缓药物的释放，而且可以调整载药微粒的比重，使之与分散介质的比重相近似，从而保证制剂的稳定性。(4)利用氢化蓖麻油(HCO)作为缓释载体，制备含抗寄生虫药物载药微粒的缓释注射剂，是本发明的突出特点。含HCO和活性成份的载药微粒的制备可采用溶剂蒸发法或熔化分散冷凝法或溶剂-非溶剂法。
本发明制剂缓释效果好，如含伊维菌素/HCO载药微粒的注射剂药效期可达80余天，通过调整给药剂量，可以调整药物作用的持续时间，这些是本发明制剂的临床特征。
在以往的药物制剂制备中，用HCO制备的固体分散体是用于制备供口服使用的制剂，如片剂、颗粒剂或胶囊剂等。而专利WO99/27906和专利EP0535734公开了将HCO用于缓释注射剂的制备，优化的制剂配方组成为：a.伊维菌素3.15％；b.HCO1.5％；c.疏水性液体介质如甘油三乙酸酯40％；d.乙酰化单甘油酯60％。由于甘油三乙酸酯对伊维菌素有一定的溶解能力(3％左右)和乙酰化单甘油酯(非离子亲油性表面活性剂)对HCO有很强的分散能力，因此，制剂中的活性成份与HCO被均匀地分散于甘油三乙酸酯和乙酰化单甘油酯中，制剂外观呈胶体状态。
本发明是将HCO与大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药或其它驱虫药组合成固体分散体微粒(以下简称HCO载药微粒)，并将HCO载药微粒分散于水或其它分散介质及助剂中，制备成注射剂，该制剂实质上是一种混悬剂。治疗药物被分散于HCO中，两者组成载药微粒，由于HCO的强疏水性和缓慢的可生物降解性，因此，用HCO载药微粒制备的注射剂既具有很好的缓释作用，又没有持久性残留，载药微粒本身生物相容性好，对注射部位刺激性很小。
为使制剂达到一定的缓释作用和较好的稳定性及较好的生物相容性，除了要求严格控制载药微粒的组成及粒径大小外，作为组成制剂的液体分散介质同样对制剂的缓释效果、稳定性、生物相容性有很大的影响，液体介质选择不当时，载药微粒中的药物可能会被溶出，或部分溶出，这样对缓释效果影响很大，还可能会导致药剂分层，甚至于导致载药微粒解体(如将HCO载药微粒分散于某些植物油中)。因此，用HCO载药微粒制备缓释注射剂时，选择合适的液体分散介质，对于保证制剂的稳定性、临床效果和生物相容性同样是至关重要的。本发明特别优选以水为主要分散介质，并加入适量的非离子表面活性剂等助剂，所制备的制剂生物相容性好，理化性状稳定，缓释效果好。
制备含HCO载药微粒的缓释注射剂，其技术关键有以下几个方面：(1)通过调整载药微粒中HCO与药物的比例调整制剂的缓释效果。(2)通过调整HCO与药物的比例，使之在保证期望的缓释效果的同时，尽可能地使载药微粒的比重接近于液体介质的比重。(3)根据载药微粒的含量，调整制剂中非离子表面活性剂的含量。(4)在制备过程中注意各种成份的加入顺序，及需要分步加入的成份(如水)必须分步加入，否则，会给制剂的均质化带来困难。(5)通过调整介质的比重近似于载药微粒的比重，可在不加入非离子表面活性剂的情况下，仍能保证制剂的稳定性。制剂介质的比重还可通过加入很少量的有机介质进行调整，如加入比重较小的乙醇、1，2-丙二醇或加入比重较大的丙三醇或甲醛缩甘油。
本发明的制剂组成如下：
a.活性成份/疏水性载体材料固体分散体微粒；
b.分散介质；
c.必要时，加入其它助剂(表面活性剂、助悬剂、抗氧化剂等)；
d.必要时，可加入其它驱虫药组成复方制剂。
制备方法如下：
方法(1)：将低沸点的有机溶剂溶解的或微粉状态的活性化合物(如大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药)与已融化的氢化蓖麻油(HCO)混匀，在搅拌条件下，迅速降温至45℃以下，使之固化，之后自然干燥或减压干燥，除去溶媒，将所得的活性成份/HCO固体分散体粉碎至小于200μm，即得活性成份/固体分散体微粒(载药微粒)；定量取上述制得的载药微粒，加非离子表面活性剂，加少量的水稀释至一定黏度之后，过胶体磨，进一步研磨至载药微粒小于100μm，之后加入水溶性抗氧剂、防腐剂和注射用水至终体积即得。
方法(2)：将过饱和的活性成份溶液(含或不含助悬剂如聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素)或含高浓度抗寄生虫药物的溶液(含或不含助悬剂)或微粉状态的活性成份与已融化或溶解的HCO或其它疏水性载体材料均匀混合，加或不加非离子表面活性剂，之后控制一定温度，在搅拌条件下与水或其它对活性成份溶解能力差的液体混合，待体系中固体分散体形成后，研磨，加入剩余介质，必要时，加入其它助剂(如非离子表面活性剂、助悬剂、抗氧剂等)，即得含活性成份/疏水性载体材料固体分散体的缓释注射剂。
所述的抗寄生虫药物或活性成份包括抗原虫药物、抗蠕虫药物和抗外寄生虫药物；优选大环内酯类驱虫药(阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin)、水扬酰苯胺类抗寄生虫药物(优选氯氰碘柳胺及其钠盐)、有机磷类抗寄生虫药物、四咪唑类(如左旋咪唑)、N-苯基吡唑类驱虫药(如氟虫腈fipronil)、昆虫生长调节剂(如杀铃脲、环丙氨嗪)、三嗪类药物(如地克珠利、百球清)。
所述的疏水性载体材料包括动物蜡、植物蜡、45℃以下为固体状态的烷烃类化合物、45℃以下为固体状态的脂肪酸或脂肪酸酯类化合物、45℃以下为固体状态的由一元醇或多元醇合成的酯类化合物、氢化植物油、松香及其衍生物、乙基纤维素、聚乙烯、聚乙烯醇缩丁醛；优选氢化蓖麻油(Hydrogenated Castor Oil，简称HCO)、巴西蜡、乙基纤维素、松香季戊四醇酯等松香酯类，它们可两种或两种以上一起使用。
所述的分散介质或制备活性成份过饱和溶液的溶剂或对活性成份溶解能力差的液体包括水、亲水性有机液体、酯类化合物，优选水、1，2-丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、甲醛缩甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-1-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯、甘油三乙酸酯。所述的低沸点有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇等，在制剂制备过程中，以上介质可两种或两种以上一起使用。
所述的非离子表面活性剂为医药上可用的非离子表面活性剂；优选聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、失水山梨醇脂肪酸酯(Span系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL系列)；它们可单一应用，可联合应用。特别选择Span、Tween系列乳化剂。所述的助悬剂优选羧甲基纤维素(钠)、甲基纤维素、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮。
本发明优选的制剂组成及制备方法为：
A制剂：含伊维菌素/HCO载药微粒的缓释注射剂：
(1)制剂组成：a.伊维菌素0.5-7.5％(W/V)；b.HCO 1-25％(W/V)；c.PVP0-10％(W/V)；d.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮或1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或两种或两种以上联合使用5-30％(V/V)；e.苯甲醇1％(V/V)；f.水或水/甘油及助剂加至100％(V/V)。
(2)制备方法：将伊维菌素和PVP(也可不加入)用1，2-丙二醇或其它溶剂加热溶解，之后与已经融化的HCO混合，加水并研磨，均质化后，加入剩余介质及助剂至终体积。
B制剂：含伊维菌素/HCO载药微粒的缓释注射剂：
(1)制剂组成：a.伊维菌素0.5-5％(W/V)；b.HCO 1-15％(W/V)；c.非离子表面活性剂5-20％(V/V)；d.1，2-丙二醇或丙三醇0-30％(V/V)；e.水溶性抗氧剂0.1-0.5％(W/V)；f.苯甲醇1-2％(V/V)；g.水加至100％(V/V)。
(2)制备方法：取伊维菌素加1.7-2倍的乙酸乙酯加热溶解，与已融化的HCO充分混匀，迅速冷至40℃以下，使伊维菌素(IVM)与HCO固化成固体分散体，自然干燥或真空干燥，除去乙酸乙酯，将所获得的IVM/HCO固体分散体粉碎成200μm以下的颗粒，即得IVM/HCO固体分散体微粉；取IVM/HCO固体分散体微粉，加非离子表面活性剂浸润，加水后过胶体磨，研磨至IVM/HCO微粉的细度小于100μm，加水至终体积，即得含IVM/HCO固体分散体微粒的缓释注射剂。
C制剂：含氟虫腈/HCO载药微粒的缓释注射剂：
制备方法1：取氟虫腈用丙酮溶解，在搅拌条件下加入到含或不含PVP的水溶液中，使之快速析晶，离心或过滤，除去水/丙酮，将获得的氟虫腈微粉分散于已融化的HCO中，冷至半固化时，加水研磨，之后加(也可不加)非离子表面活性剂，并加剩余介质至终体积，即得含氟虫腈微粉的缓释注射剂。
制备方法2：将氟虫腈用少量的可注射使用的溶剂溶解，制成过饱和溶液或高浓度溶液，再与已融化的HCO混合均匀，之后在控制温度和搅拌速度的条件下，与水混合使之固化，研磨，均质化，加入(也可不加)非离子表面活性剂，再加入剩余介质至终体积。
制备方法3：用沸点小于100℃的溶剂(如丙酮)溶解氟虫腈制备过饱和溶液，之后与已熔化的HCO混合均匀，在搅拌条件下冷却，使之固化，得氟虫腈/HCO固体分散体，自然干燥或真空干燥后粉碎，可得氟虫腈/HCO固体分散体微粒，取该固体分散体微粉，分散于介质中即得含氟虫腈/HCO固体分散体微粒的缓释注射剂。
本发明特别优选的制剂组成和制备方法为：
A制剂：含5％伊维菌素/15-20％HCO载药微粒的缓释注射剂：
(1)制剂组成：a.伊维菌素5％(W/V)；b.HCO 15-20％(W/V)；c.PVP3-5％(W/V)；d.1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或联合使用5-30％(V/V)；e.苯甲醇1％(V/V)；f.硫代硫酸钠0.2-0.4％(W/V)；g.水及助剂加至100％(V/V)。
(2)制备方法：将伊维菌素和PVP(也可不加)用1，2-丙二醇或其它溶剂加热溶解，之后与已经融化的HCO混合，再与水混合并研磨，均质化后，加入剩余介质及助剂至终体积。
B制剂：含3％伊维菌素/3-6％HCO载药微粒的缓释注射剂：
(1)制剂组成：a.伊维菌素3％(W/V)；b.HCO 3-6％(W/V)；c.非离子表面活性剂2-20％(V/V)；d.水溶性抗氧剂0.1-0.5％(W/V)；e.苯甲醇1-2％(V/V)；f.水加至100％(V/V)。
(2)制备方法：取伊维菌素(IVM)加1.7-2倍的乙酸乙酯加热溶解，与已融化的HCO充分混匀，迅速冷至40℃以下，使伊维菌素和HCO固化成固体分散体，自然干燥或真空干燥，除去乙酸乙酯，将所获得的IVM/HCO固体分散体粉碎成200μm以下的颗粒，即得IVM/HCO固体分散体微粉；取IVM/HCO固体分散体微粉，加非离子表面活性剂浸润，加水后过胶体磨，研磨至IVM/HCO微粉的细度小于100μm，加水至终体积，即得含IVM/HCO固体分散体微粒的缓释注射剂。
HCO与IVM等疏水性抗寄生虫药物有良好的“亲和性”，因此，本发明特别选择HCO为载体材料制备含抗寄生虫药物的固体分散体微粒，微粒中抗寄生虫药物含量为5-80％(W/W)，HCO含量为20-95％(W/W)；组成固体分散体微粒的抗寄生虫药物可以是一种或一种以上；含HCO的固体分散体微粒中尚可加入乙基纤维素或松香季戊四醇酯；可由含不同抗寄生虫药物的HCO固体分散体微粒组合成复方缓释制剂。
本发明所述的含抗寄生虫药物的缓释制剂既可注射，又可口服，用于防治动物寄生虫，其推荐使用剂量如下：
含伊维菌素或其它大环内酯类驱虫药的缓释注射剂，选择皮下注射，每公斤体重0.4-4.2mg(有效成份)；
含氟虫腈/HCO固体分散体微粒的缓释注射剂，选择皮下注射，每公斤体重0.5-15mg(有效成份)；
下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实例1
(1)取100g伊维菌素和0.5gBHT/BHA，加入170ml乙酸乙酯，回流使之溶解，之后加入到200g已融化的HCO中，在搅拌条件下，迅速降温，使之固化，得HCO/伊维菌素固体分散体。
(2)将上述制得的HCO/伊维菌素固体分散体真空干燥，并粉碎至100μm以下，得HCO/伊维菌素(2∶1)固体分散体微粒。
(3)定量称取HCO/伊维菌素(2∶1)固体分散体微粒300g，加入350gTween-80和350g司盘-80，调匀后加注射用水1-1.5L，混匀，过胶体磨，得乳膏状物。
(4)向制得的膏状物中加入含硫代硫酸钠和三氯叔丁醇的水溶液至4L，即得含伊维菌素2.5％的缓释注射剂。
上述操作均应在无菌条件下进行，所用试剂及药品均应符合注射液的制备要求。
实例2
将实例1的制剂用于绵羊体内线虫和痒螨的防治。选择自然感染线虫和痒螨的羊220只，其中对照羊20只，其余各组均为40只羊，用药组1注射1ml/50kgb.w.实例1的制剂；用药组2注射2ml/50kgb.w.实例1的制剂；用药组3注射3ml/50kgb.w.实例1的制剂；用药组4注射4ml/50kgb.w.实例1的制剂；第5组注射常规1％伊维菌素注射液10ml/50kg，以上6组实验羊混群饲养。
实验结果表明：(1)以上5组用药羊于给药后第3天开始不啃咬，20天左右患处长出新毛，对照组没有一只痊愈。(2)于给药后第20天每组取5只羊进行剖解，检查寄生于胃肠道的血矛线虫、奥斯特线虫、类圆线虫、古柏线虫、毛首线虫的幼虫和成虫，结果表明，对照组检出五种线虫总数为1261条/5只羊，用药组未检出虫体。(3)药物对照组(第5组)在第35天又有5只羊发生啃咬，于第50天共有25只羊发生啃咬，镜检均检出活螨；1、2、3、4组羊均未发生啃咬和检出活螨；第1组于第59天有3只羊发生啃咬，检出活螨；第2组于第65天有2只羊发生啃咬，检出活螨；第3组于第80天有2只羊发生啃咬，检出活螨；第4组于第98天有3只羊发生啃咬，检出活螨。由此可见，a)实例1制剂具有很好的缓释作用；b)随着用药剂量的增加，持效期延长。(4)于第95天每组取出5只羊剖解，除第1组和第5组及对照组外，其余各组(2、3、4组)均未检出线虫虫体。
实例3
将实例2的用药组羊于用药后第1、2、3、4、5、6、20、40、60、80、95、110天取血样，分析血浆中伊维菌素含量，每组取3只羊，实验结果表明，用药组血药高峰时间为2-6天，血药高峰浓度分别为：第1组11-18ng/ml，第2组21-25ng/ml，第3组20-35ng/ml，第4组26-35ng/ml，第5组130-150ng/ml；于第60天第1组与第5组血药浓度降至2ng/ml以下，第4组于第95天血药浓度仍维持在2.5-3.5ng/ml。根据临床推测，防治线虫和痒螨的有效血药该浓度为2ng/ml左右，也有文献报道，有效血药浓度为0.5ng/ml左右，并且不同寄生虫对伊维菌素的敏感程度不同，因此，达到95％以上驱虫效果，其有效血药浓度不同。
实例4、制备含7％伊维菌素/14％HCO固体微粒的缓释注射剂
取1kg伊维菌素、2kgHCO，用二甲基乙酰胺或1，2-丙二醇加热至95℃溶解，待溶液温度降至室温并凝固时，加入6L水，研磨，然后加Tween-80和Span-80，研磨并搅拌2-4小时，之后加水至终体积即得。也可先加入乳化剂，之后加水，搅拌均质化，再加入剩余介质至终体积。
实例5、制备含5％伊维菌素/5％HCO固体微粒的缓释注射剂
取1kg伊维菌素，加入1，2-丙二醇，90℃溶解，加入1kgHCO，融化后，于室温待其刚刚凝固时，加入水和甘油三乙酸酯，研磨，之后加入Tween-80和Span-80，搅拌2-4小时后加水至终体积即得。
实例6、制备含3％伊维菌素/6％HCO固体微粒的缓释注射剂
取已超微粉碎(小于2μm)的伊维菌素1kg，加入到已冷却至60℃左右的2kgHCO液中，即刻加入1，2-丙二醇/水(1∶1)溶液5升，研磨，加入OP-10，加水至终体积即得。
实例7、制备含伊维菌素6％/EC6％-HCO6％的缓释注射剂
取伊维菌素3g、EC(RT10)3g，加10ml二甲基乙酰胺，加热溶解，加入3gHCO，融化、均质化后加入20ml水，研磨，均质化，加入一定量的甘油或一定量的OP-10，加水至终体积即得。
实例8、制备含伊维菌素5％/HCO10-20％的缓释注射剂
取伊维菌素5g，PVP-K30加1，2-丙二醇，于90℃溶解，加入5-20gHCO，融化并均质化后，在搅拌条件下，加入30-40ml水，研磨，均质化，加入剩余介质及助剂至终体积即得。
本制剂缓释效果优秀，绵羊皮下注射本剂1-2mg(伊维菌素)/kgb.w.，药物持效期可达50-100天。
实例9、制备含杀铃脲的缓释注射剂
取2g杀铃脲，加2ml二甲基乙酰胺，加热溶解，加2mlOP-10，再加入1g HCO，熔化后加入15ml水，均质化即得。
实例10、制备含杀铃脲的缓释注射剂
取1g HCO，加2mlOP-10，加热熔化，之后加入2g杀铃脲微粉，均质化，再加10ml水，均质化即得。
Claims (10)
1、一种含抗寄生虫药物的缓释注射剂，其特征在于抗寄生虫药物与氢化蓖麻油组合成固体分散体微粒存在于制剂中。
2、按权利要求1所述的含抗寄生虫药物的缓释注射剂，其特征在于在抗寄生虫药物与氢化蓖麻油组成的固体分散体中加入乙基纤维素。
3、按权利要求1所述的含抗寄生虫药物的缓释注射剂，其特征在于所述的抗寄生虫药物为抗原虫药物、抗蠕虫药物、抗外寄生虫药物。
4、按权利要求3所述的含抗寄生虫药物的缓释注射剂，其特征在于所述的抗寄生虫药物为阿维菌素、伊维菌素、爱玛菌素、艾普瑞菌素、道拉菌素、莫西菌素、氯氰碘柳胺及其钠盐、氟虫腈、地克珠利、百球清。
5、按权利要求1所述的含抗寄生虫药物的缓释注射剂，其特征在于选择氢化蓖麻油为缓释载体材料制备含抗寄生虫药物的固体分散体微粒，在该固体分散体微粒中氢化蓖麻油的重量百分比含量为20-95％，抗寄生虫药物的重量百分比含量为5-80％。
6、按权利要求1所述的含抗寄生虫药物的缓释注射剂，其特征在于制剂组成为：抗寄生虫药物/氢化蓖麻油固体分散体微粒或抗寄生虫药物/氢化蓖麻油/乙基纤维素固体分散体微粒；分散介质；其它助剂，选自表面活性剂、助悬剂、抗氧化剂。
7、按权利要求6所述的含抗寄生虫药物的缓释注射剂，其特征在于所述的分散介质为：水、1，2-丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、甲醛缩甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-1-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯、甘油三乙酸酯。
8、按权利要求6所述的含抗寄生虫药物的缓释注射剂，其特征在于：所述的表面活性剂为医药上可用的非离子表面活性剂，选自去水山梨醇高级脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高级脂肪酸酯缩合物Tween、聚氧乙烯高级脂肪酸的缩合物Myrjs、聚氧乙烯与高级脂肪醇的缩合物Brijs、平平加Paregal、乳化剂OP、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、普流罗尼Pluronic；所述的助悬剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮。
9、按权利要求6所述的含抗寄生虫药物的缓释注射剂，其特征在于所述的制剂组成为：伊维菌素0.5-7.5％，重量/体积比；氢化蓖麻油1-25％，重量/体积比；聚乙烯吡咯烷酮0-10％，重量/体积比；二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮或1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或两种或两种以上联合使用5-30％，体积/体积比；苯甲醇1％，体积/体积比；水或水和甘油及助剂加至100％，体积/体积比。
10、按权利要求6所述的含抗寄生虫药物的缓释注射剂，其特征在于所述制剂组成为：伊维菌素0.5-5％，重量/体积比；氢化蓖麻油1-25％，重量/体积比；非离子表面活性剂5-20％，体积/体积比；1，2-丙二醇或丙三醇0-30％，体积/体积比；水溶性抗氧剂0.1-0.5％，重量/体积比；苯甲醇1-2％，体积/体积比；水加至100％，体积/体积比。
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