[go: up one dir, main page]

HU228448B1 - 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions - Google Patents

8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions Download PDF

Info

Publication number
HU228448B1
HU228448B1 HU0101900A HUP0101900A HU228448B1 HU 228448 B1 HU228448 B1 HU 228448B1 HU 0101900 A HU0101900 A HU 0101900A HU P0101900 A HUP0101900 A HU P0101900A HU 228448 B1 HU228448 B1 HU 228448B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
weight
pharmaceutically acceptable
composition according
ethoxycarbonyl
Prior art date
Application number
HU0101900A
Other languages
English (en)
Inventor
Jim H Kou
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22348307&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228448(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of HUP0101900A2 publication Critical patent/HUP0101900A2/hu
Publication of HUP0101900A3 publication Critical patent/HUP0101900A3/hu
Publication of HU228448B1 publication Critical patent/HU228448B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát 6, il-di.hidro~8~kiór-ll~ {4~pipsrid.ilidé'«ű ~ -SH~-foenzc [5, 6ici.kloh.epta |1,2-fo:]píridint [a továbbiakban „dez (etoxi-karbonii)-loratadin vagy „DCL) tartalmazó és lényegileg OCL-bomlástermékektől mentes és orális beadásra alkalmas, emlősök allergiás reakcióinak kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények képezik.
Az US 4,659,716 száma szabadalmi irat közli a dez(etoxi-karbonéi)-loratadint, amely antihisztaminíkus tulajdonságokkal rendelkezik, de lényegében nincsenek, szedet iv tulajdonságai. Ez az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárásokat is közöl dezíetoxi-karbonii)-loratadin és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények eiöáilitására és a készítményeknek emlősök allergiás reakcióinak kezelésében való alkalmazására.
Az US 5,595,997 számú szabadalmi írat gyögyszerkészitményeket és eljárásokat ismertet az allergiás nátha dezíetoxi-karbonii)~ ~l.orat.adin alkalmazásával történő kezelésére. Az 1997» február 7én benyújtott 03/836,766 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés dez (etoxí-karbonil)-loratadin polimorfokat és ezeket tartalmazd gyógyszerkészítményeket ismertet.
Az EP 0 396 404 számú szabadalmi, irat közéi loratadint vagy annak de zal koxi ~karbon.il származékát ibuprofennel és pszeudeefedrinnel kombinációban tartalmazó, köhögés és meghűlés tüneteinek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket.
A tó 98/34514 számú szabadalmi írat, amely a jelen bejelentés elsőbbsége után került közrebocsátásra, dez (etoxi~karbon.il.) ~ *χ ** * *
-loratadin (DCIj olyan, stabil gyógyszerkészítményeit közli, amelyeket úgy formaláztak, hogy elkerüljék az inkompatibilitást a OCX. és· reaktív segédanyagok, igy laktóz és egyéb mono- és diszaccheridok között. A készítmények lehetnek, iaktózmentesek, nem-higroszkóposak és vízmentesek.
Úgy tudjuk, hogy a. szakterületen nem ismert olyan irat, amely a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismertetne.
Igény van -emlősöknek. orális beadásra alkalmas és az: amerikai egyesült államokbeli és nemzetközi egészségügyi nyilvántartó hatóságok, például az FuA Good Hanufacturlng Praotlces („GM? követelményei és sz International Conrerence on Harmonization (,,ICB) irányelvei szerinti szigorú egészségügyi engedélyezési követelményekkel összhangban levő, állandó kémiai és fizikai tulajdonságokkal rendelkező, dez(etoxi-karbonil)-loratadint tartalmazó- gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány összefoglalása
Azt találtuk, hogy a dez (etoxi-karbonil.)-loratadin a szakterületen ismert kötőanyagok jelenlétében elszíneződik és elbomlik. Felismertük,· hogy ezek a problémák lényegileg megoldódnak, amikor savas kötőanyagok alkalmazását mellőzzük, és a dezíetoxi-karbon!!) -loratadint egy a DCL védésére- alkalmas mennyiségű gyógyszerészetiieg elfogadható bázikus sőt tartalmazó győgyszereszetileg elfogadható .hordozóanyaggal kombináljuk, így a találmány antíaiiergikusan hatásos mennyiségű dez(etoxi-karbonil)-loratadint tartalmazó, gyógyszerészetHeg elfogadható hordozóanyagba foglalt gyógyszerkészítményt bocsát rendelkezésre, amely egy gyógyszerészetiieg elfogadható bázikus sőt tartalmaz, ahol a 7Í. 4‘jS/SZZf;AS.ir>3
gyógyszerészet Heg elfogadható hordozóanyag lényegében savas segédanyagoktól mentes, és ahol a gyögyszerésze-tileg elfogadható bázikus só kalcium, magnézium vagy alumínium karbonátja, foszfátja, szilikátja vagy szulfátja vagy ezek keveréke.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény kevesebb mint körülbelül 1% bomlástérmékét, például kezdetben N-formil-DCL-t tartalmaz, akkor is amikor az Ilyen készítményeket 25°C-on és körülbelül €0% relatív páratartalomnál,, legalább 24 hónapos időtartamig tároljuk.
Egy előnyös megvalósítási formában a találmány szerinti gyógyszerkészítmények d e z (e t ο x 1. - k a r b ο n i 1) ~ X or a t a d 1 n a n t í a i 1 ex g i ~ kosán hatásos mennyiségét tartalmazzák egy -gyógys-zeréssetileg elfogadható hordozóanyagban, ahol a készítmény 1 tömeg%.-nái kevesebb N-formil-pCL-t, előnyösen kevesebb, mint körülbelül 0,8 tömegé N-formil-DCL-t, és előnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,6 tömeg% N-forrni 1-DCL-t tartalmaz.
Egy másik előnyös megvalósítási formában a találmány szerinti gyógyszerkészítmények orális beadásra vannak adaptálva, és tartalmaznak továbbá legalább egy máliasztószert. A legalább egy ahol gyógyszerészetilég- elfogadható mállasxtősrer olyan mennyiségben van hozzáadva, -amely elegendő a gyógyszerkészítmény legalább 80 tÖ-meg%~ának körülbelül 45 perc alatt való oldódását biztosítani,
A találmány a DCL védésére alkalmas mennyiségű, kalcium-hidrogén-foszfátot és a gyógyszerkészítménynek körülbelül 45 perc alatti legalább körülbelül 80 tomegi-os oldódásának előidézésére elegendő mennyiségű mikrokristályos cellulózt és keményítőt ?.· ,45S./£S/?ASípZ tartalmazó·, gyógyszeres zetile-g elfogadható hordozóközegbe foglalt antiailergikusan hatásos mennyiségű dez (etoxí-karbonil.) --Ioratadint tartalmazó, az előbbiekben említett. orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítményt is rendelkezésre bocsát.
Egy előnyös megvalósítási formában a találmány a DCL védésére alkalmas mennyiségű kalcium-hidrogén-foszfátot és a gyógyszerkészítmény körülbelül 45 perc alatti legalább körülbelül 8ö tömeg%-os oldódásának előidézésére elegendő mennyiségű mikrokristályos cellulózt és keményítőt tartalmazó, győgyszerészetiieg elfogadható hordozóközegbe foglalt antiallergíkusan hatásos mennyiségű dez (etoxi-karbonii)·-ioratadint tartalmazó·, az előbbiekben említett orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítményt bocsát rendelkezésre, amely kevesebb mint körülbelül 1 tömeg! N~formil-dez(etoxi-karbonii)-Ioratadint tartalmat.
A találmány továbbá orális- beadásra szolgáló előnyös gyógyszerkészítményt bocsát rendelkezésre, amely a következő alkotórészeket tartalmazza:
Alkotórész Mennyiség (tömeg!;
Dez {etoxi-karfoooi.I) -ioratadín körülbelül 0,5-15
Kaloium-hidrogén-foszfát-dihidrát USP körülbelül 10-90
Mikrokristályos cellulóz NE körülbelül 5-60
Kukoricakeményítő NE körülbelül 1-60
Talkum ÜSP körülbelül 0,5-20
A találmány továbbá egy másik orális beadásra szolgáló előnyös gyógyszerkészítményt is rendelkezésre bocsát, amely a következő alkotórészeket tartalmazza:
71.45$/BB/míp2
Alkotórész Mennyiség (tömegé;
Dez(etoxi-karbonil; -loratadin körülbelül 0,5-15
Kaicium-hidrogén-foszfát-dihidrát ÓSF körülbelül 45-60
Mikrokristályos cellulóz KF körülbelül 20-40
:Kukoricakeményítö NF körülbelül 5-15
Tálkám OSF körülbelül i-10
A találmány továbbá még- egy másik orális beadásra szolgáló előnyös gyógyszerkészítményt is rendelkezésre bocsát, amely a következő alkotórészeket tartalmazza:
Alkotórész Mennyiség (tömegé;
Dez(etoxi-karbonil)-loratadin körülbelül 1-10
Kaicium-hidrogén-főszrát~dihidrát USD körülbelül 50-60
Mikrokristályos cellulóz HF körülbelül 25-35
K uko rIca kémény i tő KF körülbelül 10-12
Tál kom. OSP körülbelül 2-5
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak emlősökben allergiás reakciók kezelésére.
A találmány részletes leírása
A találmány szerinti készítmények kifejlesztése során azt találtuk, hogy a dez (etoxi-karbonií)-loratadin elszinezödik, amikor önmagában vagy különböző kötőanyagokkal, például a 4,657/716 és 5,595,997 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban közöltekkel kombinálva 75 %-os relatív páratartalomnál és áC/C-on tároljuk. Felismertük, hogy a hatóanyagnak ez a szín-instabilitása nyilvánvalóan az orális készítményekben — különösen a tabletta készítményekben — általában alkalmazott ?'í.4Sa/8£/RX2Íp2 kiterjedt változató, kötőanyagok, jelenléte által okozott bomlástermék nagyon kicsi mennyiségének, köszönhető. Ezek az alkalmatlannak talált kötőanyagok savas kötőanyagok, például ........ nem korlátozó jelleggel említve ........ a sztearinsav, povidon és kr-oszp-ovído-n és más, a vízben ?-nél kisebb pü-jú savas kötőanyagok és előnyösen körülbelül a 3-től 5-ig terjedő tartományba esők valamint más kötőanyagok, például laktoz, laktóz-monohidrát, nátrium-benzoát és a Compritol 883 kereskedelmi néven forgalmazott gliceril-behenát NE. A savas kötőanyagok, például a sztearinsav (mint a 6. példa szerinti keverékben) , Laktőz-moriohidrát és sztearinsav jelenléte a DCL-t tartalmazó szilárd, porkészítmény keverékben egy hét után 4ö°C~on és 7 5%-os relatív párat ártalomnál, a d.ez (etoxi~karbon.il)-loratadin nagy mértékű (14%-osö bomlását eredményezi. Amikor a találmány szerinti készítményeket hosszabb ideig, például 3 hónapig, azonos körülmények hatásának tettük ki, a találmány szerinti gyógyszerkészítményben kevesebb, mint körülbelül iá dsz(etoxi-karbonil)-loratadin bomlás-terméket találtunk. Lásd az 1-5., 6. és 10. példákat. A találmány szerinti -gyógyszerkészítményben alkalmazott győgyszerészetiieg elfogadható hordozónak lényegileg savas hordozóanyagoktól mentesnek, például kevesebb mint körülbelül 1 tömeg%-ot tartalmazónak keli lennie.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben talált fö DŰL bomlástermék az h~forrni1-DCL, A találmány szerinti gyógyszerkészítmények kezdetben és- legalább 24 hónapig terjedő periódusokat követően kevesebb, mint körülbelül I tömeg%-ot tartalmaznak. Előnyösen a találmány szerinti gyógyszerkészítmények kevesebb mint, körülbelül 0,S tömegű és előnyösebben, kevesebb, mint kö~
7U US/BS/SmíUrO rülbelül 0,6 tömeg! b-formi 1-DCL-t tartalmaznak, amikor az ilyen készítményeket körülbelül 25'°C-on és körülbelül 60%-os relatív páratartalomnál legalább 24 hónapig tároljuk.
Az Itt használt „győgyszerészetileg elfogadható bázikus sók1 kifejezés kalcium, magnézium vagy alumínium karbonátját, foszfátját, szilíkátját vagy szulfátját vagy ezek. keverékeit jelentik. Tipikusan alkalmas győgyszerészetileg elfogadható bázikus sók a kaioium-szulrát-dlhidrát, vízmentes magnézium-szulfát., a ma gn é z i um-s zu1fá t hidrátjaí, kaid um - h i d r o g én - f o s z f á t, vízmentes kaleinm-hidrogén-tőszfát ,· kalcium-foszfát, kalcium-szilikát, raagnézium-szilikát, magnézium-triszilíkét, aluminium-szilikét és magnézium-alumínium-sziIlkát. Előnyös a kalcium-foszfát sók alkalmazása. Még előnyösebb a kaloíum-hídrogén-foszfát-hídrátok alkalmazása. Legelőnyösebb a kalcium-hidrogén-foszfát-dihídrát alkalmazása .
A győgyszerészetileg elfogadható bázikus ső DCL védésére alkalmas mennyisége annyi, hogy a gyógyszerkészítmény 1 t.Ömeg%-nál kevesebb ld .form.il-de z (etoxi-k.arbo.nil > -loratadint tartalmazzon 25°C-on és 60 % relatív nedvességtartalomnál való legalább 24 hőnap tárolás után,
A találmány szerinti készítményben alkalmazott DŰL védésére alkalmas győgyszerészetileg elfogadható bázikus ső mennyisége rendes körülmények kőzett körülbelül 50 tömegi-a a teljes készítménynek. A győgyszerészetileg elfogadható bázikus só védésre alkalmas mennyiségének és a DCL antialiergiás mennyiségének tömegaránya a körülbelül 5:1-tól körülbelül 60:1-ig, előnyösen a körülbelül 7:1-től körülbelül 11:1-ig, legelőnyösebben a körüln,455/BB.mzip2 « 4> * » belül ΙΌ :1-től körülbelül 11:1-ig ter jedő tartományban van.
Az itt használt „mállasztöszer kifejezés olyan gyógyszerészetileg elfogadható anyagot vagy ezek kombináció j-át jelenti, amely a találmány szerinti készítményeknek győgyszerészetileg elfogadható oldódási sebességet biztosít, előnyösen a találmány szerinti készítményeknek — az 35/ 23/ NF 18, 1395, UNITED STATES PnAEHA-COPElAL CONVENTION, INC., Rcckviie RD 20852 szabvány 1791-179-3. oldalain ismertetett 711-es számú ESP keverölapátos oldódási tesztnek megfelelően — körülbelül 45 perc alatt legalább körülbelül 8 0 tömeg%~os -oldódási sebességet. Normál körülmények között az oldódási sebességet 0,1 M HCI-olőatban 3?°C~on mérjük. A találmány szerinti készítmények előnyös oldódási sebessége körülbelül 30 perc alatt legalább körülbelül 80 tömegé, és előnyösebben a találmány szerinti készítmények oldódási sebessége körülbelül. 30 perc alatt, legalább körülbelül 90 tömegé.
Tipikusan alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható mállasztőszerek a mikrokristályos cellulóz, keményítő, például elöcsirízesitett keményítő és kukorícakeményítö, mannát, nátrium-kroszkarmelóz és porcukor (legalább 95 tömegé szacharóz és kukoricakeményítő keveréke, amit cinem porrá Őröltünk) . A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább egy, előnyösen legalább kettő, legelőnyösebben két győgyszerészetileg elfogadható máilasztöszert tartalmaznak körülbelül 1:1-3:1 tömegarányban, A találmány előnyös kiviteli formájában a két győgyszerészetileg elfogadható mállasztöszer cellulóz és keményítő, előnyösen kukorícskeményitő, körülbelül 2;I~toI, körülbelül 3:1-ig terjedő tömegarányban .
U.mS/SZ/KAZríÖ
Ά gyógyszerészetileg elfogadható bázikus ső védésre alkalmas mennyiségének és a gyógyszerészetileg' elfogadható máilasztószeriek) tömegaránya körülbelül 1,l;l~töi körülbelül· 2:1-ig terjed, előnyösen körülbelül l,2:l~to-l körülbelül 1,75:1-ig, legelőnyösebben körülbelül 1,20:1-től körülbelül 1,25:1-ig. & gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sónak a gyógyszerészetilég elfogadható máiiasztószer(ek) mennyiségéhez viszonyított legelőnyösebb tömeg/tömeg arányai az 1·: 1-tól 2:1-ig, előnyösen 1,5:1-től 2:1-ig, előnyösebben 1,2:1-től 1,75:1-ig terjedő tartományba esnek, különösen előnyösen az l,2S;l~töl 1,75:1-ig terjedd tartományba.
bem várt módon azt találtuk, hogy amikor a Öezfetoxi-karbon.il·) -loratadint kalcíura-hidrogén-fosziátót és mikrokristályos cellulózt tartalmazó hordozóközeggel kombináltak ....... a szakterületen ismert kötőanyagok, például sztearinsav vagy lakhoz nélkül — olyan gyógyszerkészítményt. kaptunk, amely elszíneződésre stabil volt araikor 4 hétig nyitott Pétrí csészékben 40°C hőmérsékleten és 75% relatív páratartalomnál tároltuk. A találmány előnyös megvalősitásl tormájában a hordozóközeg knkorioakeraényitőt és tálkámét is tartalmaz.. A kukoríoakeményitö: helyett előcsirizesitett keményítőt; a tálkám helyett EEG 8000-t is használhatunk. A k a 1 c i ura - h i d r o g é n - f o s z f á t o t kálói ura- s z a 1 f; á t - d i h i d r á 11 a 1 helyettesíthetjük, viszont a kalcium-hidrogén-foszfát alkalmazása előnyös, bem. figyeltünk meg szignifikáns változást (körülbelül 1-2 tömegi-nái kisebb) a dez(etoxí-karbonil)-loratadin fizikai aspektusában, nedvességtartalmában, kémiai összetételében és a tabletta készítmények oldódási sebességében, amikor a 10. példa szerin7i.us5/BE./aftz.;n2 φφ φ * ΚΊφ.φ
Φ * χ »».φ ».♦♦♦ **
ti, a találmány előnyös meg valós 5. tási forrná jóban előállított tabletta készítményt műanyagfiolákban vagy főliacsomegolásban 9 hónapig terjedő ideig 25oC-on és 60% relatív páratartalomnál vagy 3Q°'C-on és 606 relatív páratartalomnál vagy 6 hónapig terjedő ideig 40oC~on és 75% relatív páratartalomnál tároltuk.
A találmányban alkalmazott dez(etoxi-karbonii)-ioratadínt a 4,659,716 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat VI. példájának megfelelőén állíthatjuk elő, A dez(etoxi-karbonii)-loratadin, amit az. 1997. február 7-én benyújtott, elbírálás alatt álló 06/866,766 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek megfelelően állíthatunk elő, két polimorf formában létezik (1. forma és .2. forma). A találmány szerinti tabletta készítmény előállítása kö2ben ez a kát polimorf forma kölcsönösen átalakult.. Jóllehet bármelyik polimorf formát alkalmazhatjuk, az 1. formát részesítjük előnyben.
Gyógyazexkészitmények
Ά találmány szerinti gyógyszerkészítmények antiailergiásan hatékony mennyiségű dez (etoxi-karbonil)-loratadínt tartalmaznak hatóanyagként és egy győgyszerészetileg elfogadható hordozőközeget, amely a kalóium-hldrogen-foszfát és mikrokristályos cellulóz jellemző mennyiségein kívül más ínért győgyszerészetileg elfogadható alkotórészeket is magában foglalhat, amelyek szilárd anyagok vagy folyadékok lehetnek. A szilárd formájú készítmények porok, tabletták, diszpergálható granuiák, tokok, kapszulák és kúpok, Az inért, győgyszerészetileg elfogadható hordozóanyag egy vagy több anyagot foglal magában, amelyek hígítókként, ízssítö-szerekkent, oldódást elősegítő szerekként, sikosító szerekként, szaszpendálő
7'i. -SSS/SE/R&g ipO szerekként, kötőanyagokként, tabletta mállasztószerekként vagy kapszulázó szerekként hathatnak. A találmány szerinti szilárd dózis formájú gyógyszerkészítmények alkalmasak orális beadásra és ezek porok, tabletták, diszpergálható grarrulák, ostyetokok, kapszulák, szájban oldódó tabletták és kúpok, A porokban a hordozóközeg finom eloszlású szilárd anyag, amely finom eloszlású hatóanyaggal keveréket alkot, A tablettában a hatóanyagot a megfelelő kötőtűinjdonságokkai alkalmas mértékben rendelkező és kívánt alakban és méretben összesajtolt hordozöközeggel keverjük. A találmány szerinti gyógyszerkészítményben, például porokban vagy tablettákban az antiallergíá-san hatásos DCL mennyiség körülbelül 0,5 tbmegi-től körülbelül IS tömegl-ig terjed, előnyösen körülbelül 0,5-10 tömeg!,· és előnyösebben körülbelül 1-10 tömeg!. A „készítmények kifejezés a hatóanyagnak a hordozóként kapszulázó anyaggal alkotott készítményét szándékozik magában foglalni, olyan kapszulát bocsátva rendelkezésre, amelyben a hatóanyag (egyéb hordozókkal vagy nélkülük; hordozó-közeggel van körülvéve, amely ily módon, ezzel egyesítve van. Hasonlóképpen ostyatokokat alkalmazunk.
Az orális beadásra antiallergíásan hatásos mennyiségű dez(etox.i-k.arbo.ni 1)--loratadin körülbelül 1-50 mg/nap, előnyösen körülbelül 2,5-20 mg/nap és előnyösebben körülbelül 5-10 mg/nap egyszeri vagy osztott dózisokban, A legelőnyösebb mennyiség 5 mg, naponta egyszer.
Természetesen a pontos adagolást és adagolási rendszert a beteg szükségletei szerint (például neme, kora) szerint valamint a kezelendő allergiás körülmények súlyossága szerint változtathatjuk. A megfelelő adagolás és adagolási rendszer meghatározása konkrét beteg esetén az orvos előírása szerint történik.
'Ü. 4 50/SiÜKAZicU
A dez(etoxi-karbonil)-lorataűin an.tihisztamini.kus tulajdonságokkal rendelkezik. Az antihísztaminikus tulajdonságokat standard állatraode'llekben igazoltuk, például hisztamin-indukált halálozás megakadályozása tengeri malacokban.. A dez(etoxi-karbonil}-lora.tadin 1. és 2. polimorf formájának antihísztaminikus aktivitását majom modellen Is igazoltuk.
Általános kísérleti rész
A d-ez {etoxi-karbonil)-Xoratadint a 4,659, 716 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat VI, példájának megfelelően állíthatjuk elő. A kaicium-hídrcgén-foszfát-dihidrátot a Rhone-Poulenc Rorer cégtől, Shelion, CT 06484 szerezhetjük be, a mikrokristályos cellulózt az FMC Corporation Food & Pharmacenticel Products cégtől, Philadelphia,· PA 19103 szerezhető be, a kukoricakeményítő NF a National Starch & Chemical Ccrp. cégtől, Sridgewater, Nu 03807 szerezhető be, és a telkem CSP a Whittaker, Clark and
Daniels, Inc. cégtől, South Pia.in.fie.ld, NJ Ö70S0 szerezhető be,
Eljárás a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására tabletták formájában
A következő eljárás a tabletták formázását szemlélteti.
Kerné.nyi fő pa s zta elkésnités a:
1. Xeményltőpasztát készítünk egy keverővei ellátott alkalmas tartályban 10 tömegrész keményítőnek a kukoricakeményítő paszta egy részének a tisztított viz egy részében történő diszpergálásával.
2. A tartály tartalmát keverés közben 'S5c'C-ra melegítjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk,
3. További mennyiségű tisztított vizet adunk a felmelegitett keverékhez, és az így kapott kukorícakeményitö pasztát hagyjuk körülbelül 50*C-ra hűlni.
♦ « « X * * ♦ * χφφ φφ **
4. Hozzáadjuk a dez (etoxi-karborsil) -loratadint a keményítő pasztához.
Granuiáiás;
5. A kaloium-hidrogén-foszfát-di'hídrátot, a kukorica keményítő egy részét és a mikrokristályos cellulóz egy részét betöltjuk egy alkalmas fluid ágyas feldolgozó tálba. A feldolgozó tálat egy fluid ágyas feldolgozóegységbe helyezzük.
6. Fluldizáljuk a por ágyat és keverjük 3 percig.
7. Elkezdjük granulálni a port a 4. lépés szerinti keményítő pasztának a fluidrzált ágyba történő pumpálásával egy alkalmas belóvási sebesség mellett (600000 tabletta sarzsméretre a fosfóvási sebesség 500 m.l./psrc volt) és 22cC-os ágy-hőmérsékleten,
3. Folytjuk a granulátum szárítását 60aC~on, amíg a granulátum végső szárítási vesztesége 2% vagy ennél kevesebb.
3, A megszárított granulátumot átvezetjük egy alkalmas rostán vagy malmon keresztül..,
10* A granulátumot egy alkalmas keverőbe töltjük, és hozzáadjuk a kívánt mennyiséget a megmaradt mikrokristályos cellulózból, kukorícakeményitóből és talkumből, 5 percig egyenletesen keverjük, amíg porkeveréket kapunk.
Alkalmas kapszulázőgépen a keletkező keveréket alkalmas kétrészes keményzselatin kapszulába tölthetjük. A keveréket megfeleld méretűvé és tömegűvé sajtolhatjuk egy alkalmas tablettázögépen.
Tabiettázás:
1. A végső porkeveréket egy alkalmas 100 mg tabletta-céltömegű és 7-9 s.c.u. (Strong-Cobb ünitsj keménység! fokozatú tablettaprésen ö s s z e ρ r é s e 1 j ü k.
A tabletták filmbevonattal láthatók el az összesajtolt tab—
71.. «.55/WmipZ
ΦΦ ΦΦΦχ «#* ♦«·»* ** « * X «* φ
X φ X Φ «« «9 láttáknak egy keverőlapáfcta.1 és melegítővel ellátott alkalmas bevonó berendezésbe történő betöltésével. A tablettákat a keverőlapáton, körülbelül 30-5013 hőmérsékleten, átlátszó vagy színes bevonó anyagoknak tisztított vízben történő feloldásával képzett bevonó oldatokkal érintkezhet jük,. Azt követően, hogy tablettákat teljesen bevontuk, fényesített bevonattal ellátott tabletták nyerésére a bevont tablettákhoz fényesítő: port adhatunk hozzá. Alternatív módon a színes bevonó anyag száraz porként adható hozzá az 5. vagy 10, lépésben, előnyösen az eljárás granulálási fázisának 5. lépesében. Előnyösen a színes bevonó anyag lényegileg, azaz körülbelül IS—nál kisebb mennyiségben, vagy előnyösebben teljes mértékben offenzív kötőanyagoktól, például laktőztól mentes.
A fentebb felsorolt gyártási eljárást követve, és az alább felsorolt alkotórészeket alkalmazva tablettákká sajtoljuk a porkeveréket ,
Alkotórészek 1 mg h.. a . t. 2 f 5 mg b.a.t. 5 mg h.a.t. 7,5 mg h.a.t. lö mg h.a.t.
(mg/bab) (mg/tab) (mg/tab) (mg/tab) (mg/bab)
Dez(etoxi-karbon!1) - -lóratadón 1 2,5 5 7,5 10
Ka1c ium-hidrogén:-foszfát-dihidrát ÖSP ü 0 53 53 53 53
(Mikrokristályos cellulóz NF 32 30,5 28 25, 5 > ‘1
Kekoricakenvényítő NE 11 11 11 11 11
Talkum. USP 3 3 3: 3 3
öss zesen ιοί IOö 100 101 100
h.a.t.- hatóanyag tartalom
71.
> Χ9 ** *»» »***· fe 9 » * * *
9 9Í»X ♦* * « 9 9 9 * 9 ♦ * *«« yfc*9 ** ** **
A 6-9. példák szerinti tabletta készítményeket az 1-5, pél dák szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Alkotórész mg/tahiétta
Dez (etoxi-karbonil.) - -ioratadin 10
La kf. óz --7- 7h idrá t 63
Ku k o r i ca lem é n y í t ő 18
Sztearíneav 2
Sziliéium-dί οχíd 1
Alkotorész mg/tabletta
Dez(etoxi-karbonil)~ -loratadín lö
Lakhoz-monohidrát 59
Mikrokristályos cél luló-z 8
Előosírízesített keményítő IS
h átrium-k r o s z ka r®e16z 5
Sziliéi um-dί οx id I
Szfcearinsav ....................,±
elda
Alkotórész mg/tafoletta
Dez(etoxi-karbonéi)- -loratadin 0 c ít f V?
halói um-dihidrogén-foszfát-dihidrát 78,5
Kukoricák érnényitó 18
Magnézium-s ztea rát 1
•Jl.. 4.S5./BF./R&?.ip2 ♦ * * * β
8» * 8 * « « *** « 9> * ««X *♦ »» * * * »» » * # « » *8 «'· alda
Alkotórész rag/tabletta
De z C s t oz 1 - ka rbonii ; - -loratadin •b rr X. ? X.'
Mikrokristályos oe 1.1 □ .1 óz 10
Mannát 71, 5
E1 őcsirízesitett keményítő: 15
Magnéz ium-sz t ea r á t 1
Az 1-5. példák szerinti eljárásoknak megfelelően előállított 6-9. példák szerinti tabletta készítmények egy hétnél rövidebb idő után 4O'°'C hőmérsékleten és 75%-os relatív páratartalomnál nyitott Pet.ri csészékben történd tárolást követően gyorsan elszineződtek.
Az 1-5. példák szerint előállított tabletták szxnstafexlxbása
Az 1-5. példák szerinti fent említett tabletták szinstabiiitását vizsgáltuk nyitott Petri csészékben, 40'3C hőmérsékletnek és 75% relatív páratartalomnak kitett körülmények kozott. A nyitott Petri csészékben ezen körülmények között történő négy hetes tárolást követően, az 1-5. példák szerinti tablettákat elszíneződés mentesnek találtuk, és fehér színűek maradtak. Amikor a dez(etoxi-karbon!1)-loratadint más kötőanyagokkal, például laktözzai és sztearinsavval az 1-5. példák szerinti eljárásoknak megfelelően formáztuk, és tablettákká alakítottuk, a 6-9. példák szerinti tabletták azonos tárolási körülmények között egy hétnél kevesebb idő után gyorsan elszínezodtek. Egy DCL-t, iaktöz-monohidrátot és sztearinsavat 1:7:0,2 tömegarányban tartalmazó szi?umsmz/SA3í.r2 *»«« ί « <
» « 4»« « * * Λ» lárd por formájú keverék {mint a 6. példa szerinti tablettáknál) ís gyorsan elbomlott, ugyanazon 40®C hőmérsékletű és 75% relatív páratartalma körülmények közötti, egy hétnél rövidebb ideig tartó tárolást követően; a dez(etoxi-karbonil)-loratadin tartalom kémiai vizsgálat szerint ebben a szilárd por készítményben a kezdeti mennyiségnek körülbelül 86%-a volt, és a készítmény színe rózsaszín volt.
10. példa
Eltekintve ettél, hogy a 3. példa szerinti készítményt tablettákba sajtoljuk, és filmbevonattal látjuk el, és fényezzük, az 1-5. példák szerinti eljárásokat követjük.
Alkotórész. mg/tabletta
Dez(etoxi-karbonil)- -loratadin 5
Ka lo í um-h idro gs n-fos zf á t- -dihidrát üSK 53,00
Mikrokristályos cellulóz KE 28
Kukorica kémé nyitó kJ F 11
: Tarkum KE 3
Filmbevonat (kék) δ
Filmbevonat (átlátszó) 8,6
Fényesítő viasz·1· 0,01
A fényesítő viasz karnaubaviasz, és fehér viasz 1:1 tömegarányú keveréke.
p.. rss/SE/Rrapr .13 *« * φ
A 10. példa szerinti formázott tabletták stabilitása
A 10. példa szerinti formázott tabletták kémiai összetételét vizsgáltuk, fizikai tulajdonságait és fotostabiiitását mértük nagysűröségü polietilén övegekbe és fóiiaosomagolásba helyezett mintákon.
Nem észleltünk szignálikáns változásokat (1-2%-nél kisebb) a dez (etoxi~karbon.il)-loratadin fizikai aspektusában, nedvességtartalmában ás vegyi összetételében és az oldódási sebességben, amikor a 10. példa szerinti tablettát műanyag üvegekben vagy fóliacsomagolásban 25°C-cn és 601 relatív páratartalom vagy 30öC-on és 60% relatív páratartalomnál 9 hónapig terjedően, vagy 4Q*C~on és 75% relatív páratartalomnál 6 hónapig terjedően tároljuk. Kismértékű elbomlási, például 0-forrni1-DCL-t észleltünk a «CbC-on és 75% relatív páratartalomnál, az üvegekben (körülbelül 0,8%) és a fóliákban (körülbelül 1,2%) 6 hónapig tárolt tablettákban; csak körülbelül 0,2-0,3% bomlásterméket észleltünk a fóliákban vagy üvegekben 25°C-on és 60:% páratartalomnál vagy 3öh3~on és 60% páratartalomnál S hónapig tárolt tabletták bármely mintájában. Megkívánt, hogy az International Conferenoe on. Harmonization í,,1CH; Szennyeződési Irányelvében, foglaltak szerint egy 24 hónapig 25°C-on és 60% páratartalomnál vagy 12 hónapig 30°C-on és 50% páratartalomnál tárolt 5 mg-os tabletta 1 tömeg%-a legyen bomlástermék. Amikor a tablettákat nyitott edényben egy hétig 25e€~os ICH szerinti körülményeknek tettük ki, a bomlástermékek teljes mennyisége 0,34 tömeg! volt.
Eltekintve attól, hogy száraz por formájában, kék lakkot adunk a szemcsésítés 5. lépéséhez, és a készítményt ezt követően tablettákba sajtoljuk, a 10. példa szerinti eljárást követjük.
,?S5/:BS/RímipS
X »« ·· ♦* »*«♦ ♦♦♦»♦♦* * ♦ »' χ»« »» >
» * * ♦ ♦ * ♦ κ »κ« χ ««« a* ♦♦ * *
Alkotórész mgZtabletta
Dez(etoxi-karbonát! ~ -loratadin 5,0
Ka 1 c i um - d i b i d r o g é η - f o s z f á t - -dihidrát OSF 53,00
Mikrokristályos cellulóz KF 2 /, ·' 2
Kakoricakeméuyítö KF 11
Talkum FF 3
FD&C Slue #2 Laké 0,28
összesen 100,00
A várakozásnak megfelelően a 11. példa szerinti készítmény a lö. példa szerinti készítmény esetében észleltekkel azonos vegyi összetétellel, fizikai tulajdonságokkal és fotostabilitással rendelkezik.

Claims (15)

1. Gyógyszerkészítmény, amely dez(etoxí-karbonil)-loratadin antiallergiásan hatásos mennyiségét tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sót tartalmazó gyógyszerészetileg elfogadható hordozóközegben, ahol a gyógyszerészeti lég' elfogadható hordozó-közeg lényegében savas segédanyagoktól mentes, és ahol a gyógyszerészetilég- elfogadható bázikus só kalcium, magnézium vagy alumínium karbonátja, foszfátja szilikátja vagy szulfátja vagy -ezek keveréke.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható bázikus só egy kalcium-foszfát só.
3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható bázikus só kalcium-hídrogén-foszfát.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely 1 tömegi-nál kevesebb N'-formíi-dez (etoxí-karbonil) -loratadint tartalmaz 25°C~on és 60%-os relatív páratartalomnál való legalább 23 hónapig való tárolás után.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sónak a dez(etoxí-karbonil)-loratadin antiallergiásan hatásos- mennyiségéhez 'viszonyított tömeg/tömeg („töm./töm.z') aránya az 5:1-től 60:1-ig terjedő tartományban van.
6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sónak a dez {etox.i-karboni.1.5 -loratadin antiallergiásan hatásos mennyiségéhez viszonyított tömeg/tömeg aránya a 7 :1-től 1.1:.1-ig terjedő tartományban van.
«» * * * * * * ♦ X fi fi fi fi.fi. X
7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyszerészeti lég elfogadható bázikus sóna k a dez tetoxi-karbo-níl)-loratadin antialiergiásan hatásos mennyiségéhez viszonyított tömeg/''tömeg aránya a i9:l-töl 11:1-ig terjedő tartományban van.
8. Az '1-7. igénypontok bármelyike -szerinti gyógyszerkészítmény, amely orális beadásra adaptált, és amely tartalmaz továbbá legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható mállasztószert.
9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely két gyógyszerészetileg elfogadható- mállasztószert tartalmaz, amelyek a mikrokristályos -cellulóz, és keményítő-.
10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a legalább egy gyógyszerészet Heg el fogadható máilasztőszer a gyógyszerkészítmény legalább 8ö tömeg!-Anak 45 percen beiül, való oldódásét biztosító mennyiségben van jelen.
.1.1. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható b-ázikus sónak az illető máira ezt ószerhez viszonyított tömeg/t-ömeg aránya az 1:1-től 2:1-ig terjedő- tartományban van.
12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható- házi kos sónak az illető mállasztószerhez viszonyított tömeg/tömeg aránya az l,5:l-fő'l 2:l.~i.g terjedő tartományban van.
13. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható bá-zikus sónak az illető mállasztószerhez viszonyított tömeg/tömeg aránya az 1,2:1-től 1,75:1-ig terjedő tartományban van.
14. A 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben
X * 0**00*
0Α0 000» «» >Χ * 0 a gyógyszerészet Heg elfogadható bázikus sónak az illető. mállasztószerhez viszonyított tömeg/tömog aránya az l,25:l~től· 2:l~ig terjedő tartományban van.
IS. A 3, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a következő alkotórészekét tartalmazza:
Alkotórész. Mennyiség ítömegéi Dez (etoxi-karbonil)· - -lo-ratadin 0,5-15 Kalcium-hídrogén-foszfát- -dihidrát US? 1G-9Ö Mikrokristályos cellulóz NE s-oo· Kuka r i ea kemény ít ő N F 1-60 Tálkom US? 0,5-20
IS. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a következő alkotórészeket tartalmazza;
Alkofőrész Mennyiség (tömeg!} Dez (etoxi-karbonil t-- -loratadín 0,5-15 Kalcium-hidrogén-foszfát- -dihidrát US? 4 5-60 Mikrokristályos cellulóz NF 20-40 : Kukoricakeményítő FF 5-15 lelkűm US? 1-10·
17. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a ~i.4Sí.n3K/iruip2 .5 következő alkotórészeket tartalmazza:
Alkotórész Mennyiség (tömeg!) Dez (etoxi.~karbon.il) - -ioratadin 1.-10 Ka i cium~ hi drogén-foszfát- -dihídrát ÜSP 50-5 0 Mikrokr istályos cellulóz. dF 25-35 Ku k.o r ioa kémény 11 ο NF 10-12 Talkum dSF 2-5
18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a dez íerezi-karbonéi;--loratadin mennyisége az X—tői lö tömegé·!g terjedő tartományban van.
is. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyszer készítmény, amely kezdetben 1 tömeg%~nái kevesebb d-formii-dez(etoxi- karbonéi) -l.oratadint tartalmaz.
HU0101900A 1998-07-10 1999-07-08 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions HU228448B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11323298A 1998-07-10 1998-07-10
PCT/US1999/012368 WO2000002560A1 (en) 1998-07-10 1999-07-08 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINE ORAL COMPOSITIONS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0101900A2 HUP0101900A2 (hu) 2001-11-28
HUP0101900A3 HUP0101900A3 (en) 2003-01-28
HU228448B1 true HU228448B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=22348307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0101900A HU228448B1 (en) 1998-07-10 1999-07-08 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions

Country Status (28)

Country Link
EP (3) EP1380297B1 (hu)
JP (4) JP3224379B1 (hu)
KR (1) KR100420641B1 (hu)
CN (1) CN1145485C (hu)
AR (4) AR016044A1 (hu)
AT (2) ATE262904T1 (hu)
AU (1) AU741201B2 (hu)
BR (1) BR9910449A (hu)
CA (2) CA2325014C (hu)
CY (1) CY1109279T1 (hu)
CZ (1) CZ300843B6 (hu)
DE (2) DE69940932D1 (hu)
DK (2) DK1380297T3 (hu)
ES (2) ES2326214T3 (hu)
HK (1) HK1030361A1 (hu)
HU (1) HU228448B1 (hu)
ID (1) ID28645A (hu)
IL (1) IL139407A0 (hu)
MY (1) MY116038A (hu)
NO (1) NO331454B1 (hu)
NZ (2) NZ507885A (hu)
PE (1) PE20000761A1 (hu)
PL (1) PL199390B1 (hu)
PT (2) PT1073438E (hu)
SK (1) SK288240B6 (hu)
TW (1) TW575424B (hu)
WO (1) WO2000002560A1 (hu)
ZA (1) ZA200006224B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001045676A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
SK287684B6 (sk) 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
US7405223B2 (en) * 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US7507714B2 (en) 2000-09-27 2009-03-24 Bayer Corporation Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use
EP1778195A2 (en) * 2004-07-16 2007-05-02 Cipla Limited Anti-histaminic composition
EP2009012B1 (en) 2006-03-31 2014-06-25 Research Foundation Itsuu Laboratory Novel compound having heterocyclic ring
JP5409382B2 (ja) 2007-11-21 2014-02-05 大日本住友製薬株式会社 口腔内崩壊錠
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
EP2269586B1 (en) 2009-07-01 2011-09-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising desloratadine
ES2709487T3 (es) 2010-05-10 2019-04-16 Lesvi Laboratorios Sl Formulaciones farmacéuticas estables que contienen un antihistamínico

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU570306B2 (en) 1984-02-15 1988-03-10 Schering Corporation 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts.
US4657716A (en) 1984-03-19 1987-04-14 Lim Kunststoff Technologie Gesellschaft Method of making elastomeric shoe soles
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
US5595997A (en) 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
TW522014B (en) * 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine

Also Published As

Publication number Publication date
KR100420641B1 (ko) 2004-03-02
JP2002068983A (ja) 2002-03-08
JP4621082B2 (ja) 2011-01-26
AR021159A1 (es) 2002-06-12
CA2325014A1 (en) 2000-01-20
CY1109279T1 (el) 2012-05-23
AR021158A2 (es) 2002-06-12
CZ20004056A3 (cs) 2001-03-14
DE69916042T2 (de) 2004-11-11
KR20010043402A (ko) 2001-05-25
CN1303284A (zh) 2001-07-11
AU4953199A (en) 2000-02-01
PT1380297E (pt) 2009-07-06
AU741201B2 (en) 2001-11-22
CN1145485C (zh) 2004-04-14
PE20000761A1 (es) 2000-08-31
EP1380297A1 (en) 2004-01-14
DE69916042D1 (de) 2004-05-06
NO20005485L (no) 2001-03-09
AR021157A2 (es) 2002-06-12
JP3224379B1 (ja) 2001-10-29
TW575424B (en) 2004-02-11
HK1030361A1 (en) 2001-05-04
DE69940932D1 (de) 2009-07-09
WO2000002560A1 (en) 2000-01-20
HUP0101900A3 (en) 2003-01-28
IL139407A0 (en) 2001-11-25
HUP0101900A2 (hu) 2001-11-28
ES2326214T3 (es) 2009-10-05
NZ512916A (en) 2003-03-28
DK1073438T3 (da) 2004-05-10
PT1073438E (pt) 2004-07-30
ATE262904T1 (de) 2004-04-15
SK17112000A3 (sk) 2001-12-03
ATE432075T1 (de) 2009-06-15
DK1380297T3 (da) 2009-08-17
NZ507885A (en) 2001-08-31
EP1380297B1 (en) 2009-05-27
NO20005485D0 (no) 2000-10-31
JP2002520285A (ja) 2002-07-09
NO331454B1 (no) 2012-01-09
JP2010265329A (ja) 2010-11-25
AR016044A1 (es) 2001-06-20
PL344045A1 (en) 2001-09-24
ZA200006224B (en) 2001-11-01
ID28645A (id) 2001-06-21
JP4160739B2 (ja) 2008-10-08
CA2377178A1 (en) 2000-01-20
EP2055303A2 (en) 2009-05-06
CA2325014C (en) 2002-05-28
EP1073438B1 (en) 2004-03-31
MY116038A (en) 2003-10-31
JP2005298524A (ja) 2005-10-27
EP2055303A3 (en) 2009-12-16
EP1073438A1 (en) 2001-02-07
PL199390B1 (pl) 2008-09-30
SK288240B6 (sk) 2015-02-03
CZ300843B6 (cs) 2009-08-26
BR9910449A (pt) 2001-01-02
ES2214871T3 (es) 2004-09-16
IL139407A (en) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6100274A (en) 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
CA2049811C (en) Stabilized solid chemical compositions
IE59135B1 (en) Effervescent composition containing ibuprofen
JP2010265329A (ja) ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物
US5441747A (en) Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer
ES2999768T3 (en) A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine
HU228149B1 (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
IL106743A (en) Tablets with enhanced bioavailability of claudonic acid
JP4719899B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
EP1556050A1 (en) Pharmaceutical compositions of ganciclovir
JP4824224B2 (ja) 糖衣製剤
JPH08193027A (ja) 昇華イブプロフェンの再結晶防止方法
RU2266106C1 (ru) Способ получения антимикробного средства
KR20010005746A (ko) 화학적, 열적으로 안정적인 노라스테미졸 조성물
JP5821247B2 (ja) イブプロフェンの昇華抑制方法
MXPA00011159A (en) 8-chloro-6,11-dihydro-11- (4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions
CZ2005141A3 (cs) Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou
AU4590902A (en) Lactose-free non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical compositions of descarboethoxyloratadine

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING CORP., US