ES2326214T3 - Composiciones orales de 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5h-benzo(5,6)-ciclo-hepta(1,2-b)piridina. - Google Patents
Composiciones orales de 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5h-benzo(5,6)-ciclo-hepta(1,2-b)piridina. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica para administración oral que comprende una cantidad de descarboniletoxiloratadina eficaz como antialérgico como el ingrediente activo en un medio de soporte farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad protectora frente a DCL de una sal básica farmacéuticamente aceptable y al menos un disgregante farmacéuticamente aceptable, en la que la proporción p/p entre la cantidad protectora frente a DCL de la sal básica farmacéuticamente aceptable y dicho disgregante está en el intervalo de 1:1 a 2:1, preferiblemente de 1,5:1 a 2:1 y preferiblemente de 1,25:1 a 1,75:1.
Description
Composiciones orales de
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]-ciclo-hepta[1,2-b]piridina.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]-ciclo-hepta[1,2-b]piridina
(en lo sucesivo "descarboniletoxiloratadina" o "DCL") y
sustancialmente libres de productos de descomposición de la DCL, y
adecuadas para administración oral para tratar reacciones alérgicas
en mamíferos.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.659.716
describe una descarboniletoxiloratadina que posee propiedades
antihistamínicas con propiedades sustancialmente no sedantes. Esta
Patente de Estados Unidos describe también métodos de preparación
de descarboniletoxiloratadina; composiciones farmacéuticas y métodos
para usar las composiciones para tratar reacciones alérgicas en
mamíferos.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.595.997
describe composiciones farmacéuticas y métodos para tratar rinitis
alérgica usando descarboniletoxiloratadina. La solicitud de Patente
de Estados Unidos de cesión común en trámite junto con la presente
con Nº de serie 08/886.766, presentada el 02/07/97 describe
polimorfos de la descarboniletoxiloratadina y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
El documento WO 98/34614 describe composiciones
farmacéuticas de la descarboniletoxiloratadina.
No hay constancia de ninguna técnica anterior
que describa las composiciones farmacéuticas de la presente
invención.
Hay una necesidad de producir composiciones
farmacéuticas adecuadas para administración oral en mamíferos y que
contienen descarboniletoxiloratadina que tienen propiedades químicas
y físicas constantes de acuerdo con los exigentes requisitos de
registro sanitario de las autoridades de registro sanitario de
Estados Unidos e Internacionales, por ejemplo, los requisitos de
las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) de la FDA (Administración
de Fármacos y Alimentos) y las directrices de la Conferencia
Internacional de Armonización ("ICH").
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que la
descarboniletoxiloratadina se decolora y se descompone en presencia
de los excipientes descritos en la técnica anterior. Se ha
descubierto que estos problemas se resuelven sustancialmente cuando
se evita el uso de un excipiente ácido y la
descarboniletoxiloratadina se combina con un medio de soporte
farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad protectora
frente a DCL de una sal básica farmacéuticamente aceptable. De este
modo, la invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende una cantidad de descarboniletoxiloratadina eficaz como
antialérgico en un medio de soporte que comprende una cantidad
protectora frente a DCL de una sal básica farmacéuticamente
aceptable como se describe en la reivindicación 1.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen menos de aproximadamente el 1% de productos de
descomposición tales como N-formilDCL inicialmente,
así como cuando tales composiciones se almacenan a 25ºC y a una
humedad relativa del 60% durante un periodo de al menos 24
meses.
En una realización preferida, esta invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
de descarboniletoxiloratadina eficaz como antialérgico en un medio
de soporte farmacéuticamente aceptable en la que dicha composición
contiene menos del 1% en peso de N-formilDCL,
preferiblemente menos del 0,8% de NformilDCL, y más preferiblemente
menos del 0,6% de N-formilDCL.
En otra realización preferida, esta invención
proporciona una composición farmacéutica para administración oral
que comprende una cantidad de descarboniletoxiloratadina eficaz como
antialérgico en un medio de soporte farmacéuticamente aceptable que
comprende una cantidad protectora frente a DCL de una sal básica
farmacéuticamente aceptable y una cantidad de al menos un
disgregante suficiente para proporcionar la disolución de al menos
el 80% en peso de la composición farmacéutica en 45 minutos.
Esta invención proporciona también una
composición farmacéutica para administración oral que comprende una
cantidad de descarboniletoxiloratadina eficaz como antialérgico en
un medio de soporte farmacéuticamente aceptable que comprende una
cantidad protectora frente a DCL de un fosfato de calcio dibásico, y
una cantidad de celulosa microcristalina y de almidón suficiente
para proporcionar la disolución de al menos el 80% en peso de la
composición farmacéutica en 45 minutos.
En una realización preferida, esta invención
proporciona una composición farmacéutica para administración oral
que comprende una cantidad de descarboniletoxiloratadina eficaz como
antialérgico en un medio de soporte farmacéuticamente aceptable que
comprende una cantidad protectora frente a DCL de un fosfato de
calcio dibásico y una cantidad de celulosa microcristalina y
almidón suficiente para proporcionar la disolución de al menos el
80% en peso de la composición farmacéutica en 45 minutos, y que
contiene menos del 1% en peso de
N-formildescarboniletoxiloratadina.
Esta invención proporciona además una
composición farmacéutica preferida para administración oral que
comprende:
Esta invención proporciona también otra
composición farmacéutica preferida para administración oral que
comprende:
Esta invención proporciona también otra
composición farmacéutica preferida para administración oral que
comprende:
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles para tratar reacciones alérgicas en
mamíferos.
Durante el desarrollo de las composiciones de la
presente invención, se ha encontrado que la
descarboniletoxiloratadina se decolora cuando se almacena a una
humedad relativa ("HR") del 75% y a una temperatura de 40ºC,
sola o en combinación con diversos excipientes tales como los que
se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.657.716 y
5.595.997. Se ha descubierto que esta inestabilidad de color en el
ingrediente activo se debía aparentemente a una mínima cantidad de
un producto de degradación causado por la presencia de una amplia
variedad de excipientes comúnmente usados en formulaciones orales,
especialmente en la formulación de un comprimido. Estos excipientes
inadecuados incluyen excipientes ácidos que incluyen, aunque sin
limitación, ácido esteárico, povidona y crospovidona y otros
excipientes ácidos que tienen un pH en agua menor de 7, y
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 3 a 5 así como
otros excipientes tales como lactosa, lactosa monohidrato, benzoato
sódico y Behenato de Glicerilo NF comercializado con el nombre
comercial de Compritol 888. La presencia de excipientes ácidos
tales como el ácido esteárico en una formulación en forma de mezcla
sólida en polvo (similar a la del Ejemplo 6) que contiene DCL,
lactosa monohidrato, y ácido esteárico dio como resultado una alta
cantidad de descomposición (14%) de la descarboniletoxiloratadina
después de una semana a 40ºC y 75% de HR. Cuando las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se sometieron a las mismas
condiciones de sobrecarga durante un periodo de tiempo mayor, es
decir, 3 meses, se encontró menos de aproximadamente el 1% de
descomposición de la descarboniletoxiloratadina en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención. Véanse los Ejemplos
1-5 y 10 más adelante en este documento.
Preferiblemente, el medio de soporte farmacéuticamente aceptable
usado en las composiciones farmacéuticas de la presente invención
debería estar sustancialmente libre, es decir, contener menos del
1% en peso de excipientes ácidos.
El producto de descomposición principal de la
DCL encontrado en las composiciones farmacéuticas de la presente
invención es N-formilDCL. Las composiciones
farmacéuticas de la presente invención contienen menos del 1% en
peso inicialmente y a periodos de hasta al menos hasta 24 meses.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen menos del 0,8% en peso y, más preferiblemente,
menos del 0,6% en peso de N-formilDCL cuando tales
composiciones se almacenaron a 25ºC y 60% de HR durante al menos 24
meses.
La expresión "sales básicas farmacéuticamente
aceptables" como se usa en este documento se refiere a una sal
de calcio, magnesio o aluminio, o mezclas de las mismas, incluyendo
aunque sin limitación carbonatos, fosfatos, silicatos y sulfatos de
calcio, magnesio y aluminio. Típicamente, las sales básicas
farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sulfato de calcio
anhidro, hidratos del sulfato de calcio, tales como sulfato de
calcio dihidrato, sulfato de magnesio anhidro, hidratos de sulfato
de magnesio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio dibásico
anhidro, fosfato de calcio tribásico, silicato de calcio, silicato
de magnesio, trisilicato de magnesio, silicato de aluminio y
silicato de aluminio y magnesio. Se prefiere el uso de sales de
fosfato de calcio. El uso de fosfato de calcio dibásico hidrato es
más preferido. El uso de fosfato de calcio dibásico es el más
preferido.
La cantidad protectora frente a DCL de la sal
básica farmacéuticamente aceptable usada en las composiciones de la
presente invención es normalmente de aproximadamente el 50% en peso
de la composición total. La proporción p/p entre la cantidad
protectora de la sal básica farmacéuticamente aceptable y la
cantidad de DCL que es antialérgica está en el intervalo de 5:1 a
60:1, preferiblemente de 7:1 a 11:1 y más preferiblemente de 10:1 a
11:1.
El término "disgregante" como se usa en
este documento se refiere a un material farmacéuticamente aceptable
o a una combinación de tales materiales que proporciona una
velocidad de disolución farmacéuticamente aceptable para las
composiciones de la presente invención, preferiblemente una
velocidad de disolución para las composiciones de la presente
invención de al menos aproximadamente el 80% en peso en
aproximadamente 45 minutos de acuerdo con la ensayo USP de
disolución por paletas <711> en las páginas
1791-1793 de USP 23/NF 18, 1995, UNITED STATES
PHARMACOPEIAL CONVENTION, INC., Rockvile MD 20852. Normalmente, la
velocidad de disolución se mide en HCl 0,1N a 37ºC. La velocidad de
disolución preferida de las composiciones de la presente invención
es de al menos el 80% en peso en 30 minutos y, más preferiblemente,
la velocidad de disolución de las composiciones de la presente
invención es de al menos el 90% en peso en 30 minutos.
Típicamente, los disgregantes farmacéuticamente
aceptables adecuados incluyen celulosa microcristalina, almidón,
por ejemplo, almidón pregelatinizado y almidón de maíz, manitol,
croscarmelosa sódica, azúcar glaseado (una mezcla de al menos el
95% en peso de sacarosa y almidón de maíz que se ha molido hasta
obtener un polvo fino). Las composiciones farmacéuticas de la
presente invención contienen al menos uno, preferiblemente al menos
dos y más preferiblemente dos disgregantes farmacéuticamente
aceptables en una proporción p/p de 1:1 a 3:1. En una realización
preferida de la presente invención, los dos disgregantes
farmacéuticamente aceptables son celulosa, y almidón,
preferiblemente almidón de maíz en la proporción p/p de
aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1.
La proporción p/p entre la cantidad protectora
de la sal básica farmacéuticamente aceptable y la cantidad de
disgregante o disgregantes farmacéuticamente aceptables está en el
intervalo de 1,1:1 a 2:1, preferiblemente de 1,2:1 a
aproximadamente 1,75:1 y más preferiblemente de aproximadamente
1,20:1 a aproximadamente 1,25:1.
Inesperadamente, se ha descubierto que cuando la
descarboniletoxiloratadina se combinaba con un medio de soporte que
comprende fosfato de calcio dibásico y celulosa microcristalina en
ausencia de excipientes de la técnica anterior tales como ácido
esteárico o lactosa, se produjo una composición farmacéutica que era
estable a la decoloración cuando se almacenaba durante 4 semanas en
placas petri abiertas a una temperatura de 40ºC y una humedad
relativa del 75%. En una realización preferida de la presente
invención, el medio de soporte contiene también almidón de maíz y
talco. En lugar del almidón de maíz se puede usar almidón
pregelatinizado; el talco se puede reemplazar por PEG 8000. El
fosfato de calcio dibásico se puede reemplazar por sulfato de calcio
dihidrato, aunque se prefiere el uso de fosfato de calcio dibásico.
No se observaron cambios significativos (menos de aproximadamente
el 1-2% en peso) en la apariencia física, contenido
en humedad, ensayo químico de la descarbonietoxiloratadina y
velocidad de disolución de las formulaciones de comprimidos, cuando
se almacenó una realización preferida de la presente invención del
Ejemplo 10 en frascos de plástico o envases tipo blíster durante
hasta 9 meses a 25ºC/60% de HR o a 30ºC/60% de HR o hasta 6 meses a
40ºC/75% de HR.
La descarboniletoxiloratadina usada en la
presente invención se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo VI
de la Patente de Estados Unidos Nº 4.659.716. La
descarboniletoxiloratadina existe en dos formas polimórficas (forma
1 y forma 2) que se pueden preparar de acuerdo con los Ejemplos
1-3 y los procedimientos de la Solicitud de Patente
de Estados Unidos de cesión común, en trámite junto con la presente,
con Nº de serie 08/886.766 presentada el 02/07/97. Estas dos formas
polimórficas se interconvierten durante la fabricación de la
formulación de comprimidos de la presente invención. Aunque se
puede usar cualquiera de las formas polimórficas, se prefiere la
forma 1.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención contienen una cantidad de descarboniletoxiloratanida
eficaz como antialérgico como el ingrediente activo y un medio de
soporte farmacéuticamente aceptable que puede incluir, además de
cantidades especificas de fosfato de calcio dibásico y celulosa
microcristalina, otros ingredientes inertes farmacéuticamente
aceptables que pueden ser sólidos o líquidos. Las composiciones en
forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables,
cápsulas, obleas y supositorios. El medio de soporte inerte
farmacéuticamente aceptable incluye una o más sustancias que pueden
actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes,
solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
agentes de disgregación del comprimido o materiales de encapsulado.
Las formas de dosificación sólidas de las composiciones
farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para
administración oral e incluyen polvos, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, obleas, colutorios y supositorios. En
polvos, el medio de soporte es un sólido finamente dividido que
está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En el
comprimido, el ingrediente activo se mezcla en proporciones
adecuadas con el medio de soporte que tiene las propiedades
aglutinantes necesarias y se compacta en la forma y tamaño
deseados. La cantidad de DCL eficaz como antialérgico en las
composiciones farmacéuticas de esta invención, por ejemplo, polvos
y comprimidos es del 0,5 al 15 por ciento, preferiblemente del 0,5
al 10 por ciento en peso y más preferiblemente del 1 al 10 por
ciento en peso. El término "composiciones" pretende incluir la
formulación del compuesto activo con el material de encapsulado como
soporte proporcionando una cápsula en la que el ingrediente activo
(con o sin soportes) está rodeado de un medio de soporte, que está
de este modo en asociación con el mismo. Similarmente se incluyen
obleas.
La cantidad de descarboniletoxiloratadina que es
eficaz como antialérgico para administración oral varía de 1 a 50
mg/día, preferiblemente de 2,5 a 20 mg/día y más preferiblemente de
5 a 10 mg/día en dosis individuales o divididas. La cantidad más
preferida es de 5 mg, una vez al día.
Por supuesto la dosificación precisa y el
régimen de dosificación se pueden variar dependiendo de los
requisitos de los pacientes (por ejemplo, su sexo o edad) así como
de la gravedad de la afección alérgica a tratar. La determinación
de la dosificación apropiada y el régimen de dosificación para un
paciente en particular estarán dentro de la destreza del médico que
atiende.
La descarboniletoxiloratadina posee propiedades
antihistamínicas. Estas propiedades antihistamínicas se han
demostrado en modelos animales convencionales tales como la
prevención de la mortalidad inducida por histamina en cobayas. La
actividad antihistamínica de la forma 1 y forma 2 polimórficas de la
descarboniletoxiloratadina se ha demostrado también en un modelo de
mono.
La descarboniletoxiloratadina se puede preparar
de acuerdo con el Ejemplo VI del documento USP Nº 4.659.716. El
fosfato de calcio dibásico dihidrato
[Ca(H_{2}PO_{4})_{2}\cdot2H_{2}O] está
disponible en Rhone Poulenc Rorer, Shelton, CT 06484; la celulosa
microcristalina está disponible en FMC Corporation Food &
Pharmaceutical Products, Philadelphia, PA 19103, el almidón de maíz
NF está disponible en National Starch & Chemical Corp.,
Bridgewater, NJ 08807 y el talco USP está disponible en Whittaker,
Clark and Daniels, Inc., South Plainfield, NJ 07080.
El siguiente procedimiento ilustra la
formulación de los comprimidos:
- 1.
- Preparar una pasta de almidón 10 p/p dispersando la parte de almidón de maíz de la pasta en una parte de agua purificada en un recipiente adecuado equipado con un agitador.
- 2.
- Calentar a 95ºC el contenido del recipiente durante la mezcla y mantener esta temperatura durante 30 minutos.
- 3.
- Añadir una cantidad adicional de agua purificada a la mezcla calentada y dejar enfriar la pasta de almidón formada de este modo a aproximadamente 50ºC.
- 4.
- Añadir la descarboniletoxiloratadina a la pasta de almidón durante la mezcla.
- 5.
- Cargar una cubeta de procesado de lecho fluido adecuado con fosfato de calcio dibásico dihidrato, una parte de almidón de maíz y una parte de celulosa microcristalina. Colocar la cubeta de procesado dentro de un procesador de lecho fluido.
- 6.
- Fluidizar el lecho de polvo y mezclar durante 3 minutos.
- 7.
- Empezar a granular el polvo bombeando la pasta de almidón de la etapa 4 en el lecho fluidizado a una velocidad de pulverización adecuada (para un tamaño de lote de 600.000 comprimidos, la velocidad de pulverización era de 500 ml/min) y a una temperatura de lecho de 22ºC.
- 8.
- Continuar secando la granulación a 60ºC hasta que la granulación tiene una pérdida por secado final del 2% o menor.
- 9.
- Pasar la granulación seca a través de un tamiz o molinillo adecuado.
- 10.
- Cargar la granulación en un mezclador adecuado y añadir la cantidad requerida de la parte de celulosa microcristalina restante, almidón de maíz y talco. Mezclar durante 5 minutos para producir una mezcla en polvo uniforme.
Con la mezcla resultante se pueden llenar
cápsulas de gelatina duras de dos partes en una máquina de
encapsulación adecuada. La mezcla se puede comprimir también hasta
un tamaño y peso apropiados en una máquina de comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Comprimir la mezcla en polvo final en una
prensa de comprimidos adecuada con un peso diana de comprimido de
100 mg y una dureza de 7-9 u.s.c (Unidades
Strong-Cobb).
Los comprimidos se pueden recubrir con una
película cargando los comprimidos que están comprimidos en un equipo
de recubrimiento adecuado que tiene un cuenco rotatorio y un
calentador. Los comprimidos se ponen en contacto en el cuenco
rotatorio a una temperatura de aproximadamente
30-50ºC con unas soluciones de recubrimiento
formadas disolviendo materiales de recubrimiento transparentes o
coloreados en agua purificada. Después de que los comprimidos se
hayan recubierto totalmente, se puede añadir un polvo de pulido a
los comprimidos recubiertos para proporcionar comprimidos
recubiertos pulidos. Como alternativa el material de recubrimiento
coloreado se puede añadir como un polvo seco en la etapa 5 ó 10,
preferiblemente en la etapa 5 de la fase de Granulación del
proceso. Se prefiere que el material de recubrimiento coloreado esté
preferiblemente sustancialmente libre, es decir, <
aproximadamente 1% o, más preferiblemente, completamente libre de
excipientes ofensivos tales como lactosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1-5
Se sigue el procedimiento de fabricación
indicado anteriormente usando los ingredientes que se indican a
continuación y se comprime la mezcla de polvo en comprimidos.
\newpage
Ejemplos de referencia
6-9
Las formulaciones de comprimidos de los Ejemplos
6-9 se prepararon de acuerdo con los procedimientos
de los Ejemplos 1-5.
Ejemplo de Referencia
6
Ejemplo de Referencia
7
Ejemplo de Referencia
8
Ejemplo de Referencia
9
Las formulaciones de comprimidos de los Ejemplos
de Referencia 6-9 preparadas de acuerdo con los
procedimientos de los Ejemplos 1-5 se decoloraron
rápidamente cuando se colocaron en placas petri después de menos de
una semana a una temperatura de 40ºC y una humedad relativa del
75%.
La estabilidad de color de los comprimidos de
los Ejemplos 1-5 mencionados anteriormente se
estudió en placas petri abiertas en una condición de sobrecarga de
una temperatura de 40ºC y una humedad relativa del 75%. Después del
almacenamiento en placas petri abiertas en estas condiciones durante
4 semanas, se encontró que los comprimidos de los Ejemplos
1-5 no se decoloraban y permanecen de color blanco.
Cuando la descarboniletoxiloratadina se formuló con otros
excipientes tales como lactosa y ácido esteárico y se formó en
comprimidos, de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos
1-5, los comprimidos de los Ejemplos de Referencia
6-9 se decoloraron rápidamente después de menos de
una semana en las mismas condiciones de almacenamiento. Una
formulación en forma de mezcla sólida en polvo (similar a la de los
comprimidos de los Ejemplos 6) que contiene DCL, lactosa monohidrato
y ácido esteárico en la proporción p/p/p 1:7:0,2 también se
descompuso rápidamente después de menos de una semana en las mismas
condiciones de almacenamiento de una temperatura de 40ºC y una
humedad relativa del 75%; el ensayo químico para la
descarboniletoxiloratadina en esta formulación sólida en polvo era
aproximadamente del 86% de la cantidad inicial y el color de la
formulación era rosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se siguieron los procedimientos de los Ejemplos
1-5 excepto que la formulación del Ejemplo 3 se
comprimió en comprimidos, se revistió y se pulió.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se midieron ensayo químico, propiedades físicas
y fotoestabilidad de los comprimidos formulados del Ejemplo 10 en
muestras colocadas en frascos de polietileno de alta densidad y
envases blíster.
No se observaron cambios significativos
(<1-2%) en la apariencia física, contenido en
humedad, ensayo químico de la descarboniletoxiloratadina y en la
velocidad de disolución cuando los comprimidos del Ejemplo 10 se
almacenaron en frascos de plástico o envases blíster durante al
menos 9 meses a 25ºC/60% de humedad relativa ("HR") o a
30ºC/60% de HR o durante hasta 6 meses a 40ºC/75% de HR. Se observó
una pequeña cantidad de degradación, por ejemplo,
N-formilDCL, en los comprimidos almacenados en
frascos (aproximadamente 0,8%) y en blísteres (aproximadamente
1,2%) a 40ºC/75% de HR durante 6 meses, sólo se observó
aproximadamente 0,2-0,3% de producto de degradación
en cualquiera de las muestras de los comprimidos almacenados en
blísteres o frascos durante 9 meses a 25ºC/60% o a 30ºC/60% de HR.
Se espera cumplir la directriz para impurezas de la Conferencia
Internacional de Armonización ("ICH") del 1% en peso del
comprimido para un comprimido de 5 mg almacenado durante 24 meses a
25ºC/60% de HR o durante 12 meses a 30ºC/60% de HR. Cuando se
sometieron los comprimidos a las condiciones de luz ICH en una
placa abierta durante una semana a 25ºC, la cantidad total de
productos de descomposición era del 0,34% en peso.
\newpage
Ejemplo
11
Se siguieron los procedimientos del Ejemplo 10
excepto que se añadió laca azul como un polvo seco en la etapa 5 de
la fase de granulación y la formulación se comprimió a partir de
entonces en comprimidos.
Se espera que la formulación del Ejemplo 11
tenga un ensayo químico, propiedades químicas y fotoestabilidad
similares a los observados en la formulación del Ejemplo 10.
Claims (13)
1. Una composición farmacéutica para
administración oral que comprende una cantidad de
descarboniletoxiloratadina eficaz como antialérgico como el
ingrediente activo en un medio de soporte farmacéuticamente
aceptable que comprende una cantidad protectora frente a DCL de una
sal básica farmacéuticamente aceptable y al menos un disgregante
farmacéuticamente aceptable, en la que la proporción p/p entre la
cantidad protectora frente a DCL de la sal básica farmacéuticamente
aceptable y dicho disgregante está en el intervalo de 1:1 a 2:1,
preferiblemente de 1,5:1 a 2:1 y preferiblemente de 1,25:1 a
1,75:1.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que al menos un disgregante
farmacéuticamente aceptable está en una cantidad suficiente para
proporcionar la disolución de al menos el 80% en peso de la
composición farmacéutica en 45 minutos de acuerdo con el ensayo USP
de disolución por paletas <711> en las páginas
1791-1793 de USP 23/NF 18, 1995, UNITED STATES
PHARMACOPEIAL CONVENTION, INC., Rockvile MD 20852.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la sal básica farmacéuticamente
aceptable es una sal de calcio, magnesio o aluminio o una mezcla de
las mismas.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la sal básica farmacéuticamente
aceptable es una sal de fosfato de calcio.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el medio de soporte farmacéuticamente
aceptable está sustancialmente libre de excipientes ácidos.
6. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1 que contiene menos de aproximadamente el 1% en peso
de N-formildescarboniletoxiloratadina después del
almacenamiento a 25ºC y una humedad relativa del 60% durante al
menos 24 meses.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la proporción p/p entre la cantidad
protectora frente a DCL de la sal básica farmacéuticamente
aceptable y la cantidad de descarboniletoxiloratadina eficaz como
antialérgico está en el intervalo de 5:1 a 60:1, preferiblemente de
7:1 a 11:1 y lo más preferiblemente de 10:1 a 11:1.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
las reivindicaciones 2 a 6 que comprende una cantidad protectora
frente a DCL de fosfato de calcio dibásico, una cantidad de celulosa
microcristalina y de almidón suficiente para proporcionar la
disolución de al menos el 80% en peso de la composición farmacéutica
en 45 minutos, de acuerdo con el ensayo USP de disolución por
paletas <711> en las páginas 1791-1793 de USP
23/NF 18, 1995, UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION, INC.,
Rockvile MD 20852.
9. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 8 que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
10. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 8 que comprende:
11. Una composición farmacéutica de cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de
descarboniletoxiloratadina está en el intervalo del 1 al 10 por
ciento en peso.
12. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 8 que comprende:
13. Una composición farmacéutica de cualquiera
de las reivindicaciones precedentes que contiene inicialmente menos
del 1% en peso de
N-formildescarboniletoxiloratadina.
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