ES2299157T3

ES2299157T3 - Formulacion estable que comprende un farmaco sensible a la humedad y procedimiento de preparacion del mismo.

Info

Publication number: ES2299157T3
Application number: ES06252877T
Authority: ES
Inventors: Michael Fox
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2006-06-02
Filing date: 2006-06-02
Publication date: 2008-05-16
Anticipated expiration: 2026-06-02
Also published as: DK1864677T3; EP1864677B1; EP1864677A1; PT1864677E; DE602006000402T2; DE602006000402T8; EP1917973A1; HK1111624A1; DE602006000402D1

Abstract

Composición farmacéutica estable que comprende: a) un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; y b) copovidona, en la que el ingrediente farmacéutico activo está granulado en húmedo con una solución de copovidona.

Description

Formulación estable que comprende un fármaco sensible a la humedad y procedimiento de preparación del mismo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables que comprenden fármacos sensibles a la humedad, en particular a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tal como cilazapril, como ingrediente activo y a los procedimientos para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas estables.

Antecedentes de la invención

El cilazapril es aparentemente un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina ("ACE"), cuya enzima inhibe la formación de angiotensina II a partir de angiotensina I inhibiendo la enzima convertidora de angiotensina. Químicamente, cilazapril se describe como ácido (1S,9S)-9-[(S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino]-10-oxoperhidropiridazino [1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxílico y se entiende que está descrito en la patente US nº 4.512.924. El cilazapril ha sido recetado para el tratamiento de pacientes que padecen hipertensión.

Uno de los requisitos de una composición farmacéutica aceptable es que debe ser estable. Una composición farmacéutica estable no presenta descomposición sustancial del ingrediente farmacéutico activo durante el periodo entre la preparación de la composición y su utilización por el paciente. El cilazapril y otros numerosos fármacos adolecen de problemas de inestabilidad debido a que el ingrediente farmacéutico activo se degrada rápidamente en presencia de agua/humedad. Dichos ingredientes farmacéuticos activos (fármacos) pueden ser caracterizados por consiguiente como fármacos sensibles a la humedad.

Es conocido que, mezclas de comprimidos pueden mezclarse en seco, granularse en seco o granularse en húmedo antes de la elaboración de comprimidos. La selección del procedimiento de tratamiento, mezclado en seco, granulación en seco o granulación en húmedo, o algunos otros procedimientos de granulación, depende de las propiedades del fármaco y de los excipientes seleccionados. Generalmente, se cree que es preferible un procedimiento de preparación en seco para los fármacos sensibles a la humedad.

Para mejorar la estabilidad de los fármacos sensibles a la humedad, pueden incorporarse compuestos captadores de agua en una matriz del comprimido. Uno de dichos compuestos captadores de agua es el aglutinante Copovidona
(PlasdoneS-630®), aglutinante que se recomienda específicamente para fármacos sensibles a la humedad. Sin embargo, se ha intentado con muy poco éxito formular comprimidos de cilazapril utilizando este material en un procedimiento de granulación en seco. En dichos comprimidos de cilazapril la degradación del ingrediente farmacéutico activo era apreciable.

Los procedimientos de granulación en húmedo no se han considerado apropiados para los fármacos sensibles a la humedad ya que la propia naturaleza de estos procedimientos puede incluir la presencia de agua/humedad.

Sorprendentemente, los autores descubrieron que los mejores resultados de estabilidad pueden conseguirse con una composición o formulación que comprende el fármaco sensible a la humedad y un primer excipiente farmacéutico, tal como un aglutinante, por ejemplo, copovidona, en la que la formulación/composición se prepara utilizando un procedimiento de granulación en húmedo.

Sumario de la invención

La invención proporciona composiciones farmacéuticas estables y procedimientos para su preparación.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende:

a) un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; y

b) copovidona,

en la que el ingrediente farmacéutico activo está granulado en húmedo con una solución de copovidona.

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En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica estable de la presente invención que comprende las etapas siguientes:

a) proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad;

b) granular en húmedo el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad con una solución que comprende copovidona.

La presente invención proporciona asimismo un procedimiento de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, preferentemente cilazapril, y copovidona, en la que el ingrediente farmacéutico activo se granula en húmedo con una solución de copovidona.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra una comparación de la degradación a 55ºC durante la prueba de estabilidad de varios comprimidos de cilazapril envasados en blíster en forma de aluminio/aluminio en frío, según la invención, con un comprimido granulado en seco y un comprimido comercialmente disponible. Se determinó el aumento de cilazaprilat, producto principal de degradación del cilazapril.

La figura 2 muestra el comportamiento de la estabilidad de los comprimidos de cilazapril cuando se comparan los procedimientos de granulación acuosa y etanólica.

La figura 3 muestra el comportamiento de la estabilidad de los comprimidos de cilazapril cuando se compara un recubrimiento del comprimido a base de alcohol polivinílico (Opadry II (serie 85) y un recubrimiento del comprimido a base de hidroxipropilmetilcelulosa.

Descripción detallada de la invención

Tal como se utiliza en la presente memoria la expresión ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad se refiere a un ingrediente farmacéutico activo que se degrada rápidamente en presencia de agua/humedad.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, ejemplificado por cilazapril, y un primer excipiente farmacéuticamente aceptable que es la copovidona, en la que el ingrediente farmacéutico activo se granula en húmedo con una solución del primer excipiente farmacéutico.

Preferentemente, la composición farmacéutica estable de la presente invención comprende por lo menos aproximadamente el 4% del primer excipiente farmacéutico por el peso total de la composición. Más preferentemente, la composición farmacéutica comprende desde aproximadamente 4% a aproximadamente 20%, aún más desde aproximadamente 5% a aproximadamente 10% del primer excipiente farmacéutico por el peso total de la composición.

Los ingredientes farmacéuticos activos adecuados sensibles a la humedad son inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Aún más preferentemente, el ingrediente activo farmacéuticamente sensible a la humedad es cilazapril.

Preferentemente, la cantidad de ingrediente farmacéuticamente activo en la composición es aproximadamente 0,1% a aproximadamente 25%, más preferentemente aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15%, del peso total de la composición. Una cantidad más preferida de ingrediente farmacéutico activo en la composición es aproximadamente 0,6% a aproximadamente 2,7% del peso total de la composición.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son estables. Preferentemente, la composición farmacéutica estable contiene no más del 3% (p/p de la cantidad inicial de ingrediente farmacéutico activo) de un producto de degradación del ingrediente farmacéutico activo después del almacenamiento en un envase con propiedades protectoras sensibles a la humedad que son por lo menos tan eficaces como los blíster en forma aluminio/aluminio en frío. Preferentemente, la concentración del producto de degradación en la composición farmacéutica estable de la presente invención después del almacenamiento descrita anteriormente no es superior al 2%. Más preferentemente, la concentración del producto de degradación en la composición farmacéutica estable de la presente invención después del almacenamiento descrita anteriormente no es superior al 1%. El almacenamiento puede comprender el almacenamiento a una temperatura de 55ºC durante 14 días y el almacenamiento a una temperatura de 40ºC y 75% de humedad relativa durante tres meses. El producto de degradación puede detectarse por análisis HPLC.

Preferentemente, el ingrediente farmacéutico activo es cilazapril y el producto de degradación es cilazaprilat.

Las composiciones farmacéuticas estables de la presente invención pueden contener además excipientes tales como cargas y diluyentes de comprimidos y cápsulas (tales como celulosa microcristalina, lactosa, almidón y fosfato cálcico tribásico), disgregadores (tales como almidón, croscarmelosa sódica, crospovidona y almidón glicolato sódico), fluidificantes (tales como dióxido de silicio coloidal y talco) y lubricantes (tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico, ácido esteárico y estearil fumarato sódico).

Más específicamente, los diluyentes y cargas adecuadas para su utilización en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen celulosa microcristalina (p. ej. Avicel®), lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodrextrina, manitol, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención que están compactadas en una forma de dosificación, tal como un comprimido, pueden incluir la adición de un disgregador a la composición. Los disgregadores incluyen croscarmelosa sódica (p. ej. Ac Di Sol®, Primellose®), crospovidona (p. ej. Kollidon®, Polypasdone®), celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, almidón glicolato sódico (p. ej. Explotab®, Promoljel®) y almidón.

Pueden añadirse fluidificantes para mejorar la fluidez de una composición sólida antes de la compactación y para mejorar la exactitud de la dosificación especialmente durante la compactación y el llenado de la cápsula. Los excipientes que pueden funcionar como fluidificantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo y talco.

Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir la adhesión yo la facilidad de liberación del producto, p. ej., del colorante. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, lauril sulfato sódico, estearil fumarato sódico, talco y estearato de cinc.

Preferentemente, uno o más excipientes farmacéuticos adicionales se granulan en húmedo con el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad y el primer excipiente farmacéutico.

Otros excipientes que pueden incorporarse a la formulación incluyen conservantes, tensioactivos, antioxidantes o cualquier otro excipiente utilizado habitualmente en la industria farmacéutica.

En una forma de realización preferida de la presente invención, la composición farmacéutica estable comprende cilazapril, copovidona, lactosa monohidratada, almidón glicolato sódico, talco y estearil fumarato sódico.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, gránulos, agregados y composiciones compactadas. Las dosis incluyen dosis adecuadas para la administración oral, bucal y rectal. Aunque la administración más adecuada en algún caso dado dependa de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que está siendo tratada, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosis pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.

La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse en cualquier forma de dosificación tal como un granulado comprimido en forma de comprimido, por ejemplo. Asimismo, los granulados no comprimidos y las mezclas en polvo que se obtienen por el procedimiento de la presente invención en las etapas de precompresión pueden proporcionarse en una forma de dosificación de una cápsula o sobrecito. Por consiguiente, las formas de dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, polvos, cápsulas, bolsitas, etc. La forma de dosificación de la presente invención puede ser también una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o gránulos de la invención, dentro de una envoltura dura o blanda. La envoltura puede ser de gelatina y opcionalmente contiene un plastificante tal como glicerina y sorbitol y un agente opacificante o colorante.

Una vez se prepara la composición sólida de un ingrediente farmacéuticamente activo sensible a la humedad, preferentemente cilazapril, según la presente invención, se formula preferentemente en formas de dosificación tales como formas de dosificación convencionales, que incluyen comprimidos y cápsulas. Los comprimidos son una forma farmacéutica preferida. Además los comprimidos pueden estar recubiertos con un recubrimiento cosmético del comprimido opcional. Más preferentemente este recubrimiento cosmético presenta propiedades "protectoras contra la humedad". Esta propiedad protectora contra la humedad proporciona protección contra la humedad ambiental para núcleos sensibles, aumenta la estabilidad del producto y mejora el periodo de conservación.

Preferentemente, el recubrimiento cosmético es un recubrimiento del comprimido a base de alcohol polivinílico. Más preferentemente, el recubrimiento cosmético comprende alcohol polivinílico, talco y polietilenglicol (PEG). Aún más preferentemente, el recubrimiento cosmético comprende además un agente de recubrimiento y/o un colorante, p. ej. dióxido de titanio y/u óxido de hierro.

Tal como se representa en la figura 3, se hace una comparación entre la estabilidad de un comprimido recubierto con Opadry® II 85F (recubrimiento con propiedades protectoras contra la humedad a base de alcohol polivinílico) y un comprimido recubierto con un recubrimiento a base de HPMC. Las series de mezclas en polvo disponibles en el mercado para suspensión de recubrimiento comercializadas como Opadry® II 85F, disponibles en Colorcon, que son a base de alcohol polivinílico, son ejemplos de dicho recubrimiento cosmético. Además del alcohol polivinílico, esta serie de productos Opadry comprende talco, PEG 3350, dióxido de titanio y pigmentos.

Preferentemente, los comprimidos de la presente invención comprenden un recubrimiento cosmético de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% del peso del comprimido, más preferentemente de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 4,5% del peso del comprimido, aún más preferentemente de aproximadamente 3% a aproximadamente 3,5% del peso del comprimido.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica estable de la presente invención, que comprende las etapas siguientes:

a): proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad;

b): granular en húmedo el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad con una solución de granulación que comprende un primer excipiente farmacéutico, que es la copovidona para formar un granulado.

En la preparación de una composición farmacéutica de la presente invención un procedimiento de granulación típico implica mezclar el ingrediente activo y los posibles excipientes en un mezclador. El primer excipiente farmacéutico se disuelve en el disolvente utilizado para la granulación aunque una parte adicional del primer excipiente farmacéutico o de otro excipiente farmacéutico puede ser uno de los excipientes añadidos en estado de mezcla seco. El disolvente, solución o suspensión de granulación se añade a los polvos secos en el mezclador y se mezcla hasta que se consiguen las características deseadas. Esto produce normalmente un gránulo que será de las características adecuadas para producir comprimidos con dureza, disolución, uniformidad del contenido y otras características físicas adecuadas. Tras la etapa de granulación en húmedo se seca aún con más frecuencia y más preferentemente a continuación se muele y se seca para obtener un porcentaje mayor del producto dentro de un intervalo de tamaño deseado. Preferentemente el producto después de la granulación en húmedo se seca hasta que la pérdida en el secado (LOD) no sea superior a aproximadamente 1,5%, más preferentemente no superior a aproximadamente 1,1%. Preferentemente, el producto se muele o se tamiza hasta un tamiz de 1 mm, más preferentemente hasta un tamiz de 0,8 mm.

Preferentemente, la composición farmacéutica estable de la presente invención se prepara por granulación en húmedo con un disolvente/disolvente de tratamiento adecuado. Un disolvente/disolvente de tratamiento adecuado es capaz de disolver el primer excipiente farmacéutico. Preferentemente, el disolvente/disolvente de tratamiento es capaz de disolver el primer excipiente farmacéutico para enriquecer una concentración de por lo menos aproximadamente el 10% p/p. Más preferentemente, el disolvente/disolvente de tratamiento se selecciona de entre el grupo constituido por etanol, alcohol isopropílico, agua y combinaciones de los mismos.

Preferentemente, la formulación estable preparada por granulación en húmedo comprende por lo menos 4%, con preferencia aproximadamente 4% a aproximadamente 20%, con más preferencia aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, de un primer excipiente farmacéutico en peso de la formulación. Preferentemente, el primer excipiente farmacéutico se aplica en forma de solución en etanol o agua. Una solución preferida del primer excipiente farmacéutico en etanol o agua comprende aproximadamente 25% a aproximadamente 55% (p/p) del primer excipiente farmacéutico, con más preferencia aproximadamente 30% a aproximadamente 50% (p/p).

Sorprendentemente, se determinó que la selección del disolvente de tratamiento utilizada en la granulación en húmedo impacta la estabilidad del producto final de manera diferente dependiendo de la dosis/cantidad de ingrediente farmacéutico activo en el producto final. Por lo tanto, para composiciones que comprenden 1 mg de ingrediente farmacéutico activo se determinó que el disolvente del tratamiento de granulación que comprende principalmente etanol, tal como etanol (95%), produce composiciones farmacéuticas más estables que el mismo procedimiento en el que el disolvente del tratamiento comprende principalmente agua.

En cambio, con respecto a las composiciones farmacéuticas que comprenden 5 mg de ingrediente farmacéutico activo, se determinó que un disolvente de tratamiento de granulación que comprende principalmente agua (granulación acuosa) produce una composición farmacéutica más estable que en mismo procedimiento en el que el disolvente de tratamiento comprende principalmente etanol (95%).

Este efecto puede caracterizarse en cuanto a que se refiere a la concentración del ingrediente farmacéutico activo en el granulado seco. Por consiguiente, los granulados secos que comprenden aproximadamente el 0,6% de ingrediente farmacéutico activo se preparan preferentemente por granulación en húmedo con un disolvente alcohólico de tratamiento de granulación, mientras que los granulados secos que comprenden aproximadamente el 2,7% de ingrediente farmacéutico activo se preparan preferentemente por granulación en húmedo con un disolvente acuoso del tratamiento de granulación. Los granulados con concentraciones intermedias de ingrediente farmacéutico activo presentan un efecto intermedio.

Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden no más de aproximadamente 1,7% de ingrediente farmacéutico activo en el granulado seco se preparan preferentemente por granulación en húmedo con un disolvente alcohólico del tratamiento de granulación. Preferentemente, la granulación en húmedo con un disolvente alcohólico del tratamiento se utiliza para dichas composiciones que comprenden no más de aproximadamente 0,6% de ingrediente farmacéutico activo en el granulado seco. Las composiciones farmacéuticas que comprenden no más de aproximadamente 1,7% de ingrediente farmacéutico o activo en el granulado seco se preparan preferentemente por granulación en húmedo con agua (granulación acuosa) como disolvente de tratamiento de granulación. Preferentemente, la granulación en húmedo con un disolvente acuoso de tratamiento se utiliza para dichas composiciones que comprenden no menos de aproximadamente el 2,7% de ingrediente farmacéutico activo en el granulado seco.

El procedimiento de la presente invención puede adaptarse para preparar comprimidos y dicho procedimiento comprende asimismo las etapas siguientes:

c): mezclar el granulado con uno o más excipientes formando una mezcla final;

d): prensar la mezcla final en un comprimido; y

e): recubrir opcionalmente el comprimido con un recubrimiento cosmético.

Preferentemente, el recubrimiento cosmético presenta propiedades protectoras contra la humedad. Ejemplos de dichos recubrimientos cosméticos son los recubrimientos de comprimido a base de alcohol polivinílico como se describió anteriormente.

El recubrimiento cosmético opcional del comprimido comprende preferentemente preparar una suspensión que comprende aproximadamente 10% a aproximadamente 25%, con preferencia aproximadamente 12% a aproximadamente 15%, con más preferencia aproximadamente 12% a aproximadamente 13%, de una mezcla en polvo para recubrimiento cosmético, y aplicar la suspensión al comprimido. La suspensión de recubrimiento cosmético se prepara preferentemente de modo que el comprimido comprende aproximadamente 2% a aproximadamente 6%, preferentemente 2,5% a aproximadamente 4,5%, de un recubrimiento cosmético del comprimido. El recubrimiento cosmético del comprimido en la presente invención preferentemente presenta propiedades de "protección contra la humedad". Las series comercialmente disponibles de mezclas en polvo para la suspensión del recubrimiento comercializadas como Opadry® II 85F, disponibles en Colorcon, que son a base de alcohol polivinílico, son ejemplos de dicho recubrimiento cosmético.

Pueden prepararse cápsulas que comprenden una envoltura dura o blanda y que contienen la composición de la presente invención. La envoltura puede ser de gelatina y opcionalmente contiene un plastificante tal como glicerina y sorbitol y un agente cubriente o colorante. Un llenado de la cápsula de la presente invención puede comprender los granulados que se describieron con relación a la elaboración de comprimidos, una mezcla final de la composición del granulado de la presente invención mezclada con uno o más excipientes, sin embargo no están sometidos a una etapa final de elaboración de comprimidos. Además, dichas cápsulas pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.

La presente invención proporciona asimismo la utilización de una composición farmacéutica según la invención para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente que padece una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, preferentemente cilazapril, y por lo menos un excipiente farmacéutico, en el que el ingrediente farmacéutico activo se granula en húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico. Preferentemente, la enfermedad es la hipertensión.

En una forma de realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico sensible a la humedad que puede obtenerse por un procedimiento descrito anteriormente.

En una forma de realización preferida, la invención proporciona una composición farmacéutica estable que puede obtenerse por un procedimiento que comprende:

i) mezclar cilazapril, lactosa, talco y almidón glicolato sódico;

ii) añadir una solución de copovidona a la mezcla obtenida en la etapa i) para formar un granulado;

iii) secar y a continuación moler el granulado;

iv) combinar el granulado molido con más almidón glicolato sódico y mezclar; y

v) añadir estearil glicolato sódico a la mezcla obtenida en la etapa iv) y mezclar para obtener una mezcla final.

En una forma de realización más preferida, la composición farmacéutica es un comprimido de 1 mg y la etapa ii) se realiza utilizando una solución de granulación que comprende etanol.

En una forma de realización preferida alternativa, la composición farmacéutica es un comprimido de 5 mg y la etapa ii) se realiza utilizando una solución de granulación acuosa.

En una forma de realización adicional, la presente invención proporciona la utilización de copovidona para estabilizar una composición farmacéutica granulada en húmedo que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, en la que el ingrediente farmacéutico activo se granula en húmedo con una solución de copovidona.

Incluso en una forma de realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica tal como la descrita anteriormente para su utilización en terapia, preferentemente para tratar la hipertensión.

Los ejemplos siguientes se presentan con el fin de ilustrar con mayor detalle la invención. Estos ejemplos no deberían considerarse en modo alguno a título limitativo de la invención.

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Ejemplos Ejemplo 1 Comprimidos de 1 mg, granulación en seco, *\sim5% (p/p) de aglutinante

(Ejemplo comparativo) (*% de aglutinante calculado por núcleo de comprimido)

En una bolsa de polietileno se mezclaron 8,4 g de cilazapril monohidratado, 1.360 g de lactosa monohidratada, 64 g de talco extra fino y 80 g de copovidona. La mezcla se tamizó hasta un tamiz de 0,71 mm, se transfirió a un mezclador seco (con cono en Y) de doble carcasa y se mezcló durante 25 minutos. A esta mezcla se añadieron 16 g de estearil fumarato sódico tamizado y todos los materiales se mezclaron en un mezclador con cono en Y durante 5 minutos.

Se prensó la mezcla en lingotes en una prensa rotativa de comprimidos y los lingotes se molieron hasta un granulado en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm. El granulado obtenido se combinó con 64 g de almidón glicolato sódico tamizado (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 10 minutos. A la mezcla de granulado se añadieron 8 g de estearil fumarato sódico tamizado y todos los materiales se mezclaron en un mezclador con cono en Y durante 5 minutos.

Se prensaron los comprimidos en una prensa rotativa de comprimidos. Posteriormente, una parte de los núcleos de los comprimidos se recubrió con:

a): Opadry® II 85F22055 (amarillo), que comprende alcohol polivinílico, talco, PEG 3350, dióxido de titanio y óxido de hierro, en forma de suspensión acuosa al 13%, utilizando una máquina aplicadora de película Glatt, hasta obtener aproximadamente un recubrimiento del 2,7% p/p. Se envasaron a continuación los comprimidos en blísters de aluminio recubiertos con papel de aluminio (blísters con formato de aluminio en frío).

Otra parte de los núcleos de los comprimidos se recubrió con:

b): Opadry® II 02G222555 (amarillo), que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), talco, PEG, dióxido de titanio y óxido de hierro, en forma de suspensión acuosa al 11%, utilizando una máquina aplicadora de película Glatt, hasta obtener aproximadamente un recubrimiento del 2,2% p/p. Se envasaron a continuación los comprimidos en blísters de aluminio recubiertos con papel de aluminio (blísters con formato de aluminio en frío).

Los comprimidos envasados se almacenaron a 55ºC o a 40ºC y a 75% de humedad relativa (HR). Se determinó la presencia del principal producto de degradación, cilazaprilat, utilizando el método analítico HPLC. En la figura 1 se muestra la presencia de este producto de degradación principal, cilazaprilat, después de dicho almacenamiento. Asimismo, la figura 3 compara la degradación de los comprimidos de cilazapril, en función de la presencia de este producto de degradación principal después del almacenamiento, de los comprimidos recubiertos con un recubrimiento cosmético de Opadry® II 85F22055 con los comprimidos que tienen un recubrimiento cosmético de Opadry® II 02G222555 (referida a HPMC).

Ejemplo 2 Comprimidos de 1 mg, granulación en húmedo, \sim5% (p/p) de aglutinante

En un mezclador de alto cizallamiento se mezclaron durante 1 minuto 2,1 g de cilazapril monohidratado,
333,9 g de lactosa monohidratada, 16 g de talco extra fino y 16 g de almidón glicolato sódico (tipo A). Se añadieron 70 g de una solución al 28,6% (p/p) de copovidona (mezclador) en alcohol (95%) y se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 2,5 minutos. Se añadieron 10 g de alcohol (95%) y se mezclaron durante 1 minuto. Se secó el granulado obtenido utilizando un secador de lecho fluido hasta que la pérdida en el secado (LOD) del granulado seco (medido en Mettler HR73 a 80ºC, nivel 5) no era superior (NMT) al 1,1%. El granulado se molió o se "tamizó" en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm.

El granulado molido se combinó con 8 g de almidón glicolato sódico - tipo A (disgregador) y se mezcló en un mezclador con cono en Y durante 10 minutos. Se añadieron a la mezcla 4 g de estearil fumarato sódico (lubricante) tamizado y se mezclaron durante 5 minutos para obtener una mezcla final.

Se prensaron los comprimidos de la mezcla final en una prensa rotativa de comprimidos. Los comprimidos se recubrieron con una mezcla en polvo Opadry® II 85F222055 (amarillo), de recubrimiento de comprimidos comercialmente disponibles en forma de suspensión acuosa al 12%, utilizando una máquina aplicadora de película Glatt, hasta obtener aproximadamente un recubrimiento del 3% p/p.

Se envasaron los comprimidos en blísters de aluminio recubierto con papel de aluminio. Los comprimidos envasados se almacenaron a 55ºC. Se determinó la presencia del principal del producto de degradación, cilazaprilat, utilizando el método analítico HPLC.

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Ejemplo 3 Comprimidos de 1 mg, granulación en húmedo, \sim9% (p/p) de aglutinante

En un mezclador de alto cizallamiento se mezclaron durante 2 minutos 20,1 g de cilazapril monohidratado,
3.099,1 g de lactosa monohidratada, 160 g de talco extra fino y 160 g de almidón glicolato sódico (tipo A). Se añadieron 790 g de una solución al 45,57% (p/p) de copovidona (mezclador) en alcohol (95%) y se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 5 minutos. Se secó el granulado obtenido utilizando un secador de lecho fluido hasta que la pérdida en el secado (LOD) del granulado seco no era superior (NMT) al 1,1% determinado a 80ºC. El granulado se molió en un molino de martillos a través de un tamiz de 0,84 mm.

El granulado molido se combinó con 160 g de almidón glicolato sódico (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 10 minutos. Se añadieron a la mezcla 40 g de estearil fumarato sódico (lubricante) tamizado y se mezclaron en un mezclador con cono en Y durante 5 minutos para obtener una mezcla final.

Se prensaron los comprimidos de la mezcla final en una prensa rotativa de comprimidos. Los comprimidos se recubrieron con una mezcla en polvo Opadry® II 85F22055 amarillo en forma de suspensión acuosa al 13%, utilizando una máquina aplicadora de película O'HARA, hasta obtener aproximadamente un recubrimiento del 3,5% p/p.

Se envasaron los comprimidos en un blíster de aluminio recubierto con papel de aluminio. Los comprimidos envasados se almacenaron a 55ºC o a 40ºC y a 75% de HR. Se determinó la presencia del principal del producto de degradación, cilazaprilat, utilizando el método analítico HPLC.

Ejemplo 4 Comprimidos de 1 mg, granulación en húmedo, \sim10% (p/p) de aglutinante

En un mezclador de alto cizallamiento se mezclaron durante 1 minuto, 2,1 g de cilazapril monohidratado,
305,9 g de lactosa monohidratada, 16 g de talco extra fino y 16 g de almidón glicolato sódico (tipo A). Se añadieron 105 g de una solución al 38,1% (p/p) de copovidona (mezclador) en alcohol (95%) y se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 1 minuto. Se secó el granulado obtenido utilizando un secador de lecho fluido hasta que la pérdida en el secado (LOD) del granulado seco no era superior (NMT) al 1,1% determinado a 80ºC. El granulado se molió en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm.

El granulado molido se combinó con 16 g de almidón glicolato sódico (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 10 minutos. Se añadieron a la mezcla 4 g de estearil fumarato sódico (lubricante) tamizado y se mezclaron en un mezclador con cono en Y durante 5 minutos para obtener una mezcla final.

Se prensaron los comprimidos en una prensa rotativa de comprimidos. Los comprimidos se recubrieron con Opadry® II 85F22055 amarillo en forma de suspensión acuosa al 12%, utilizando una máquina aplicadora de película Glatt, hasta obtener aproximadamente un recubrimiento del 3% p/p. ej.

Ejemplo 5

(R-02636)

Comprimidos de 5 mg, granulación acuosa en húmedo, \sim5% (p/p) de aglutinante

En un mezclador de alto cizallamiento se mezclaron durante 1 minuto los siguientes componentes: 10,4 g de cilazapril monohidratado, 318 g de lactosa monohidratada, 16 g de talco extra fino y 16 g de almidón glicolato sódico (tipo A). Se añadieron 50 g de una solución acuosa al 40% (p/p) de copovidona y se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 5 minutos. Se secó el granulado obtenido utilizando un secador de lecho fluido hasta que la pérdida en el secado (LOD) del granulado seco no era superior (NMT) al 1,1% determinado a 80ºC. El granulado se molió en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm.

El granulado molido se combinó con 16 g de almidón glicolato sódico (tipo A) y se mezcló en un mezclador con cono en Y durante 10 minutos. Se añadieron a la mezcla 4 g de estearil fumarato sódico (lubricante) tamizado y se mezclaron en un mezclador con cono en Y durante 5 minutos para obtener una mezcla final.

Se prensaron los comprimidos en una prensa rotativa de comprimidos. Se envasaron los comprimidos en blíster de aluminio recubierto con papel de aluminio. Los comprimidos envasados se almacenaron a 55ºC o a 40ºC y 75% de RH. Se determinó la presencia del principal del producto de degradación, cilazaprilat, utilizando el método analítico HPLC.

Ejemplo 6 Comparaciones de la estabilidad de varias composiciones farmacéuticas de cilazapril

Se comparó la estabilidad de las composiciones farmacéuticas según la presente invención con la estabilidad de un ejemplo comparativo granulado en seco de un comprimido de cilazapril con un producto comercializado. Las muestras del producto comercializado eran comprimidos Vascace® de 1 mg, producidos por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea, Suiza. La Tabla 1 presenta las formulaciones de estas composiciones farmacéuticas con la excepción del producto comercializado que se obtuvo como producto acabado.

TABLA 1 Comparación de las formulaciones y procedimientos de preparación

1

Se midió la estabilidad determinando la presencia del principal producto cilazaprilat de degradación de cilazapril en la composición farmacéutica después del almacenamiento. Se aplicó un método analítico HPLC para determinar la cantidad del producto de degradación cilazaprilat. La fase móvil era una mezcla de tampón trietilamina, tetrahidrofurano y acetonitrilo. El detector era un espectrofotómetro UV ajustado a 214 nm.

La Figura 1 presenta la estabilidad de los resultados del análisis comparando la degradación tras el almacenamiento a 55ºC durante 14 días de varios comprimidos de cilazapril, preparados según la invención por el procedimiento de granulación en húmedo, con los comprimidos preparados por granulación en húmedo y comprimidos comercialmente disponibles. Todos los comprimidos probados se envasaron en blísters de aluminio. El producto comercialmente disponible se envasó también en blíster de aluminio. Se determinó la presencia de concentraciones crecientes de cilazapril a lo largo del tiempo. Además, en la Tabla 2 se presentan los resultados analíticos para la degradación de alguna de estas formulaciones en condiciones normales de sobrecarga.

TABLA 2 Degradación en condiciones normales de "sobrecarga" (40ºC y 75% de HR), de cilazapril presentada en función de diferentes formulaciones y procedimiento de preparación

2

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Ejemplo 7 Comprimidos de 1 mg, granulación en húmedo, \sim9% (p/p) de aglutinante

(% de aglutinante calculado por núcleo de comprimido), (lote nº: K-33603, como se muestra en la tabla 3)

En un mezclador de alto cizallamiento se mezclaron durante 2 minutos los siguientes componentes: 20,9 g de cilazapril monohidratado, 3099,1 g de lactosa monohidratada, 160 g de talco extra fino y 160 g de almidón glicolato sódico (tipo A). Se añadieron 770 g de una solución al 46,8% (p/p) de copovidona en alcohol (95%) y se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 5 minutos. Se secó el granulado obtenido utilizando un secador de lecho fluido. La LOD del granulado seco no era superior (NMT) al 1,1% determinada por Mettler HR73 a 80ºC, nivel 5. El granulado se molió en un molino de martillos a través de un tamiz de 0,84 mm.

El granulado molido se combinó con 160 g de almidón glicolato sódico (tipo A) y se mezcló en un mezclador con cono en Y durante 15 minutos. Se añadieron a la mezcla 40 g de estearil fumarato sódico tamizado y se mezclaron los materiales en un mezclador de cono en Y durante 5 minutos para obtener una mezcla final.

Se envasaron los comprimidos en blísters de aluminio recubierto con papel de aluminio. Los comprimidos envasados se almacenaron a 40ºC y a 75% de HR. Se determinó la presencia del principal producto de degradación, cilazaprilat, utilizando el método analítico HPLC descrito anteriormente.

Ejemplo 8 Comprimidos de 2,5 mg, granulación en húmedo, *\sim9% (p/p) de aglutinante

*(% de aglutinante calculado por núcleo de comprimido), (lote K-33604), como se muestra en la tabla 3).

En un mezclador de alto cizallamiento se mezclaron durante 2 minutos los siguientes componentes: 52,2 g de cilazapril monohidratado, 3068 g de lactosa monohidratada, 160,00 g de talco extra fino y 160,00 g de almidón glicolato sódico (tipo A). Se añadieron 770 g de una solución al 46,8% (p/p) de copovidona en alcohol (95%) y se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 5 minutos. Se secó el granulado obtenido utilizando un secador de lecho fluido: La LOD del granulado seco no era superior (NMT) al 1,1% determinada con una Mettler HR73 a 80ºC y se molió en un molino de martillos a través de un tamiz de 0,84 mm.

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El granulado molido se combinó con 160,00 g de almidón glicolato sódico (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 15 minutos. Se añadieron a la mezcla 40,00 g de estearil fumarato sódico (lubricante) tamizado y se mezclaron los materiales en un mezclador con cono en Y durante 5 minutos.

Se prensaron los comprimidos en una prensa rotativa de comprimidos. Los comprimidos se recubrieron con Opadry® II 85F24033 rosa en forma de suspensión acuosa al 13%, utilizando una máquina aplicadora de película O'HARA, hasta obtener aproximadamente un recubrimiento del 3,5% p/p.

Se envasaron los comprimidos en blísters de aluminio recubiertos con papel de aluminio. Los comprimidos envasados se almacenaron a 40ºC y a 75% de HR. Se determinó la presencia del principal producto de degradación, cilazaprilat, utilizando el método analítico HPLC descrito.

Ejemplo 9 Comprimidos de 5 mg, granulación en húmedo, \sim9% (p/p) de aglutinante

(% de aglutinante calculado por núcleo de comprimido), (lote K-33749), como se muestra en la tabla 3)

En un mezclador de alto cizallamiento se mezclaron durante 2 minutos los siguientes componentes: 522 g de cilazapril monohidratado, 30678 g de lactosa monohidratada, 1600 g de talco extra fino y 1600 g de almidón glicolato sódico (tipo A). Se añadieron 6600 g de una solución al 54,55% (p/p) de copovidona en alcohol (95%) y se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 3,5 minutos. Se secó el granulado obtenido utilizando un secador de lecho fluido hasta que la LOD del granulado seco no era superior (NMT) al 1,1% determinado con una Mettler HR73 a 80ºC, nivel 5. El granulado seco se molió en un molino de martillos a través de un tamiz de
0,84 mm.

El granulado molido se combinó con 1600 g de almidón glicolato sódico (tipo A) y se mezcló en un mezclador con cono en Y durante 15 minutos. Se añadieron a la mezcla 400 g de estearil fumarato sódico tamizado y se mezclaron los materiales en un mezclador con cono en Y durante 5 minutos para obtener la mezcla final.

Se prensaron los comprimidos en una prensa rotativa de comprimidos. Los comprimidos se recubrieron con Opadry® II 85F25401 rojo en forma de suspensión acuosa al 13%, utilizando una máquina aplicadora de película O'HARA, hasta obtener aproximadamente un recubrimiento del 3,5% p/p.

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TABLA 3 Composiciones de comprimidos de cilazapril, formuladas por el procedimiento de granulación en húmedo. Se utilizó etanol (95%) como disolvente del proceso

3

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Ejemplo 10

Lote R-02474

Comprimidos de 1 mg, granulación acuosa en húmedo, \sim7,5% (p/p) de aglutinante (tal como se muestra en la tabla 4)

En un mezclador de alto cizallamiento se mezclaron durante 1 minuto: 2,09 g de cilazapril monohidratado,
315,91 g de lactosa monohidratada, 16,00 g de talco extra fino y 16,00 g de almidón glicolato sódico (tipo A). Se añadieron 65 g de una solución acuosa al 46,2% (p/p) de copovidona y se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 4 minutos. Se secó el granulado obtenido utilizando un secador de lecho fluido (la LOD del granulado seco no era superior (NMT) al 1,1% determinada con una Mettler HR73 a 80ºC, nivel 5) y se molió en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm.

El granulado molido (359,34 g) se combinó con 15,13 g de almidón glicolato sódico (tipo A) y se mezcló en un mezclador con cono en Y durante 15 minutos. Se añadieron a la mezcla 3,78 g de estearil fumarato sódico tamizado y se mezclaron los materiales en un mezclador de cono en Y durante 5 minutos.

Se prensaron los comprimidos en una prensa comprimidos de un solo troquel.

Se envasaron los comprimidos en blísters de aluminio recubiertos con papel de aluminio. Los comprimidos envasados se almacenaron a bien a 55ºC o a 40ºC y a 75% de HR. Se determinó la presencia del principal producto de degradación, cilazaprilat, utilizando el método analítico HPLC.

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TABLA 4 Composiciones de comprimidos de cilazapril, formuladas por el procedimiento de granulación en húmedo. Se utilizó agua como disolvente del proceso

4

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Ejemplo 11 Comparaciones de la estabilidad de varias composiciones farmacéuticas de cilazapril

Se comparó la estabilidad de las composiciones farmacéuticas según la presente invención preparadas con etanol (95%) o agua como disolvente de tratamiento. Además, se determinó la estabilidad de productos comercialmente disponibles en las mismas condiciones del ensayo. Las muestras del producto comercialmente disponibles eran comprimidos Vascace®, producidos por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea, Suiza. Como se muestra en las formulaciones comparables de cilazapril de la Tabla 5 procesadas fundamentalmente utilizado etanol, que solamente se diferencia con relación al contenido de cilazapril en mg/comprimido presentan perfiles de degradación muy diferentes, de modo que los comprimidos de 1 mg son los más estables y los de 5 mg los menos estables.

TABLA 5 Resultados del control de comprimidos de cilazapril, colocados en condiciones normales de sobrecarga (40ºC y 75% HR) en comparación con un producto comercialmente disponible. Envase - blíster de aluminio

5

En cambio, la tabla 6 demuestra que las formulaciones comparables de cilazapril procesadas principalmente utilizando agua como disolvente del tratamiento que se diferencia solamente con respecto al contenido de cilazapril en mg/comprimido tienen características de degradación opuestas, de modo que los comprimidos de 5 mg son los más estables y los de 1 mg los menos estables.

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TABLA 6 Resultados del control de comprimidos de cilazapril, colocados en condiciones normales de sobrecarga (40ºC y 75% HR). Envase - blíster de aluminio

6

Claims

1. Composición farmacéutica estable que comprende:

a) un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; y

b) copovidona,

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la copovidona es Plasdone S-630.

3. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la copovidona está presente en una cantidad de por lo menos aproximadamente el 4% del peso total de la composición.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la copovidona comprende entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 20% del peso total de la composición.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que la copovidona está presente en una cantidad comprendida entre por lo menos aproximadamente el 5% y aproximadamente el 10% del peso total de la composición.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ingrediente farmacéutico sensible a la humedad está presente en una cantidad comprendida entre el 0,1% y aproximadamente el 25,0% del peso total de la composición.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ingrediente farmacéutico sensible a la humedad es el cilazapril.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica comprende asimismo excipientes farmacéuticos.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que uno o más excipientes farmacéuticos adicionales se granulan en húmedo con el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad y la copovidona.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración del producto o de los productos de degradación procedente(s) del ingrediente farmacéutico activo no es superior al 3% en peso de la cantidad inicial de ingrediente farmacéutico activo, tras el almacenamiento en un envase, en el que el envase tiene propiedades de protección contra la humedad por lo menos tan eficaces como los blísters en forma de aluminio/aluminio en frío.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el almacenamiento se realiza a una temperatura de 55ºC durante 14 días.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el almacenamiento se realiza a una temperatura de 40ºC y a una humedad relativa del 75% durante 3 meses.

13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que la concentración del producto o de los productos de degradación no es superior a aproximadamente el 2% en peso de la cantidad inicial de ingrediente farmacéutico activo.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que la concentración del producto o de los productos de degradación no es superior a aproximadamente el 1% en peso de la cantidad inicial de ingrediente farmacéutico activo.

15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que el ingrediente farmacéutico activo es cilazapril y el producto de degradación es cilazaprilat.

16. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica está en una forma de dosificación sólida seleccionado de entre el grupo constituido por comprimidos, polvos, cápsulas, bolsitas, grageas y pastillas.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que la forma de dosificación sólida es un comprimido.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, en la que la composición comprende cilazapril, copovidona, lactosa monohidratada, almidón glicolato sódico, talco y estearil fumarato sódico.

19. Composición farmacéutica según la reivindicación 17 ó 18, en la que el comprimido comprende un recubrimiento cosmético del comprimido.

20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19, en la que el comprimido comprende entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 6% en peso de un recubrimiento cosmético del comprimido.

21. Composición farmacéutica según la reivindicación 20, en la que el comprimido comprende entre aproximadamente el 2,5% y aproximadamente el 4,5% en peso de un recubrimiento cosmético del comprimido.

22. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en la que el recubrimiento cosmético del comprimido presenta propiedades protectoras contra la humedad.

23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, en la que el recubrimiento cosmético del comprimido es a base de alcohol polivinílico.

24. Composición farmacéutica según la reivindicación 23, en la que el recubrimiento cosmético del comprimido comprende alcohol polivinílico, talco, polietilenglicol y un agente opacificante y/o un colorante.

25. Composición farmacéutica según la reivindicación 24, en la que el recubrimiento cosmético del comprimido se prepara utilizando mezclas en polvo para suspensiones de recubrimiento de la serie Opadry® II 85F.

26. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende las etapas siguientes:

a): proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad;

b): granular en húmedo el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad con una solución que comprende copovidona y un disolvente de proceso para formar un granulado.

27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad se mezcla en primer lugar con la copovidona antes de llevar a cabo la etapa b).

28. Procedimiento según la reivindicación 26 ó 27, en el que el disolvente del proceso se selecciona de entre el grupo constituido por disolventes capaces de disolver el primer excipiente farmacéutico para alcanzar una concentración de por lo menos el 10% p/p.

29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua, etanol, alcohol isopropílico y combinaciones de los mismos.

30. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que el disolvente del proceso es una solución concentrada de etanol y en la que la concentración del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad en la composición farmacéutica no es superior a aproximadamente 1,7%.

31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que la concentración del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad no es superior a aproximadamente el 0,6% en la composición farmacéutica.

32. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que el disolvente del proceso es agua y en el que la concentración de ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es superior a aproximadamente 1,7% en la composición farmacéutica.

33. Procedimiento según la reivindicación 32, en el que la concentración de ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad no es inferior a aproximadamente el 2,7% en la composición farmacéutica.

34. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, que comprende asimismo las etapas siguientes:

c): mezclar el granulado con uno o más excipientes formando una mezcla final; y

d): comprimir la mezcla final en forma de comprimido.

35. Procedimiento según la reivindicación 34, que comprende asimismo las etapas siguientes:

e): recubrir el comprimido con un recubrimiento cosmético del comprimido.

36. Procedimiento según la reivindicación 35, en el que el recubrimiento cosmético del comprimido tiene propiedades protectoras contra la humedad.

37. Procedimiento según la reivindicación 36, en el que el recubrimiento cosmético comprende una mezcla en polvo para recubrir suspensiones de la serie Opadry II 85F.

38. Procedimiento según la reivindicación 37, que comprende asimismo una etapa para proporcionar la mezcla en polvo para suspensiones de recubrimiento de la serie Opadry® II 85F en una solución o suspensión que comprende entre aproximadamente y el 10% y aproximadamente el 25% de la mezcla en polvo de recubrimiento cosmético del comprimido.

39. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que se proporciona la mezcla en polvo para las suspensiones de recubrimiento de la serie Opadry® II 85F en una solución o suspensión que comprende aproximadamente entre el 12% y aproximadamente el 13% de la mezcla en polvo de recubrimiento cosmético del comprimido.

40. Composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad que puede obtenerse por un procedimiento definido según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 39.

41. Composición farmacéutica según la reivindicación 40, que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende:

i): mezclar cilazapril, lactosa, talco y almidón glicolato sódico;

ii): añadir una solución de copovidona a la mezcla obtenida en la etapa i) para formar un granulado;

iii): secar y a continuación moler el granulado;

iv): combinar el granulado molido con más almidón glicolato sódico y mezclar; y

iv): añadir estearil glicolato sódico a la mezcla obtenida en la etapa iv) y mezclar para obtener una mezcla final.

42. Utilización de copovidona para estabilizar una composición farmacéutica granulada en húmedo que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, en la que el ingrediente farmacéutico activo se granula en húmedo con una solución de copovidona.

43. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para su utilización en terapia.

44. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para su utilización en el tratamiento de la hipertensión.

45. Utilización de un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad en la preparación de una composición farmacéutica para tratar la hipertensión, en la que el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad está granulado en húmedo con una solución de copovidona para formar un granulado.