ES2214871T3 - Composiciones orales de 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidilideno)-5h-benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridina. - Google Patents
Composiciones orales de 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidilideno)-5h-benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridina.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un antialérgico de descarboniletoxiloratadina en un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende una sal básica farmacéuticamente aceptable, en donde el medio del vehículo farmacéuticamente aceptable está sustancialmente libre de excipientes ácidos y en donde la sal básica farmacéuticamente aceptable es un carbonato, fosfato, silicato o sulfato de calcio, magnesio o aluminio o sus mezclas.
Description
Composiciones orales de
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclohepta(1,2-b)piridina.
Esta invención se refiere a fármacos que
contienen
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperilideno)-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina,
(de aquí en adelante "descarboniletoxiloratadina" o
"DCL"), que están sustancialmente libres de productos de
descomposición de DCL, y que son apropiados para administración
oral para el tratamiento de reacciones alérgicas de los
mamíferos.
El documento patente de los Estados Unidos Nº
4.659.716 describe el compuesto descarboniletoxiloratadina que posee
propiedades antihistamínicas sin sustancialmente propiedades
sedativas. Este documento patente de los Estados Unidos describe
métodos para la fabricación de la descarboniletoxiloratadina, sus
composiciones farmacéuticas y métodos para el uso de estas
composiciones en el tratamiento de reacciones alérgicas de
mamíferos.
El documento patente de los Estados Unidos Nº
5.595.997 describe composiciones farmacéuticas y métodos para el
tratamiento de la rinitis alérgica usando
descarboniletoxiloratadina. La solicitud en tramitación con la
presente patente de los Estados Unidos de propiedad común Nº de
serie 08/886.766 registrado el 07/02/97 describe polimorfos de
descarboniletoxiloratadina y las composiciones farmacéuticas que
los contienen.
El documento patente EP 0 396 404 describe
composiciones farmacéuticas que contienen loratadina, o su producto
de descarboxilación, en combinación con el ibuprofeno y la
seudoefedrina para el tratamiento de la tos y los síntomas del
resfriado.
El documento patente WO 98/34614, publicado
después de la presente fecha de prioridad, describe composiciones
farmacéuticas estables de la descarboniletoxiloratadina (DCL) que
se formulan de forma que se evite la incompatibilidad entre la DCL y
los excipientes que reaccionan con ella tales como lactosa y otros
mono y di-sacáridos. Las composiciones están libres
de lactosa y son anhidras y no higroscópicas.
No conocemos ninguna técnica anterior que
describa las composiciones farmacéuticas de la presente
invención.
Hay necesidad de formular composiciones
farmacéuticas apropiadas para administración oral a mamíferos y que
contengan descarboniletoxiloratadina con propiedades químicas y
físicas constantes de acuerdo con los exigentes requerimientos de
registro de fármacos de las autoridades de Estados Unidos e
internacionales, por ejemplo los requisitos de Normas de buena
fabricación de la FDA ("GMP") y las normativas de la
Conferencia Internacional de Harmonización ("ICH").
Hemos descubierto que la
descarboniletoxiloratadina se decolora y descompone en presencia de
los excipientes descritos en la técnica anterior. Hemos descubierto
que estos problemas se resuelven sustancialmente evitando el uso de
un excipiente ácido y combinando la descarboniletoxiloratadina con
un vehículo farmacéuticamente aceptable que contiene una cantidad
de una sal básica protectora de la DCL farmacéuticamente aceptable.
De esta manera, esta invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un antialérgico
de descarboniletoxiloratadina en un vehículo farmacéuticamente
aceptable que contiene una cantidad de una sal básica
farmacéuticamente aceptable en la que el vehículo farmacéuticamente
aceptable está sustancialmente libre de excipientes ácidos, y en la
que la sal básica farmacéuticamente aceptable es un carbonato,
fosfato, silicato o sulfato de calcio, magnesio o aluminio o sus
mezclas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen inicialmente y después del almacenaje durante
al menos 24 meses a 25ºC y a alrededor del 60% de humedad relativa,
menos de alrededor del 1% de productos de descomposición tales como
N-formilDCL.
En una versión preferida, la composición
farmacéutica de la presente invención comprende una cantidad
efectiva de un antialérgico de descarboniletoxiloratadina en un
vehículo farmacéuticamente aceptable en la que dicha composición
contiene menos de alrededor del 1% en peso de
N-formilDCL, preferiblemente menos de alrededor del
0,8% de N-formilDCL, y más preferiblemente menos de
alrededor del 0,6% de N-formilDCL.
En otra versión preferida, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se adaptan para la
administración oral y comprenden adicionalmente al menos un
desintegrante. Este desintegrante farmacéuticamente aceptable se
añade en cantidad suficiente para proporcionar la disolución de al
menos el 80% en peso de la composición farmacéutica en alrededor de
45 minutos.
Esta invención proporciona también una
composición farmacéutica para la administración oral como se ha
definido anteriormente que comprende una cantidad efectiva de un
antialérgico de descarboniletoxiloratadina en un vehículo
farmacéuticamente aceptable que contiene una cantidad de un fosfato
dibásico de calcio protectora de DCL, y una cantidad de celulosa
microcristalina y de almidón suficiente para proporcionar la
disolución de al menos el 80% en peso de la composición
farmacéutica en alrededor de 45 minutos.
En una versión preferida, esta invención
proporciona una composición farmacéutica para la administración oral
como se ha definido anteriormente, que comprende una cantidad
efectiva de un antialérgico de descarboniletoxiloratadina en un
vehículo farmacéuticamente aceptable que contiene una cantidad de un
fosfato dibásico de calcio protectora de DCL, y una cantidad de
celulosa microcristalina y de almidón suficiente para proporcionar
la disolución de al menos el 80% en peso de la composición
farmacéutica en alrededor de 45 minutos, y que contiene menos de
alrededor del 1% en peso de
N-formildescarboniletoxiloratadina.
Esta invención proporciona adicionalmente una
composición farmacéutica preferida para la administración oral que
comprende:
| Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
| Descarboniletoxiloratadina | alrededor de 0,5-15 |
| Dihidrato de fosfato dibásico de calcio USP | alrededor de 10-90 |
| Celulosa microcristalina NF | alrededor de 5-60 |
| Almidón de maíz NF | alrededor de 1-60 |
| Talco USP | alrededor de 0,5-20 |
Esta invención proporciona también otra
composición farmacéutica preferida para la administración oral que
comprende:
| Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
| Descarboniletoxiloratadina | alrededor de 0,5-15 |
| Dihidrato de fosfato dibásico de calcio USP | alrededor de 45-60 |
| Celulosa microcristalina NF | alrededor de 20-40 |
| Almidón de maíz NF | alrededor de 5-15 |
| Talco USP | alrededor de 1-10 |
Esta invención proporciona también otra
composición farmacéutica preferida para la administración oral que
comprende:
| Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
| Descarboniletoxiloratadina | alrededor de 1-10 |
| Dihidrato de fosfato dibásico de calcio USP | alrededor de 50-56 |
| Celulosa microcristalina NF | alrededor de 25-35 |
| Almidón de maíz NF | alrededor de 10-12 |
| Talco USP | alrededor de 2-5 |
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles en el tratamiento de reacciones alérgicas de
los mamíferos.
Durante el desarrollo de las composiciones de la
presente invención, se descubrió que la descarboniletoxiloratadina
se decolora cuando está almacenada a 75% de humedad relativa
("HR") y a temperatura de 40ºC, tanto sola como en combinación
con varios excipientes tales como los descritos en los documentos
patentes de Estados Unidos Nº 4.657.716 y 5.595.997. Descubrimos que
esta inestabilidad del color en el ingrediente activo se debía
aparentemente a una pequeñísima cantidad de un producto de
degradación causado por la presencia de una amplia variedad de
excipientes corrientemente usados en formulaciones orales,
especialmente formulaciones de comprimidos. Estos excipientes
inapropiados incluyen excipientes ácidos, incluyendo pero no
limitados a, ácido esteárico, povidona y crospovidona y otros
excipientes ácidos que tienen un pH en agua menor de 7, y
preferiblemente en el intervalo de alrededor de 3 a 5 así como
otros excipientes tales como lactosa, monohidrato de lactosa,
benzoato sódico y gliceril behenato NF, que se comercializa con la
marca registrada de Compritol 888. La presencia de excipientes
ácidos tales como el ácido esteárico en una formulación de sólidos
de mezcla de polvos, (similar a la del ejemplo 6), que contiene
DCL, monohidrato de lactosa, y ácido esteárico ocasionó una gran
cantidad (14%) de descomposición de descarboniletoxiloratadina
después de una semana a 40ºC y 75% de HR. Cuando las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se sometieron a las mismas
condiciones forzadas durante un periodo de tiempo mayor, por
ejemplo 3 meses, se encontró menos del 1% de descomposición de
descarboniletoxiloratadina en las composiciones farmacéuticas de la
presente invención. Véanse los ejemplos 1-5, 6 y 10
a continuación. El vehículo farmacéuticamente aceptable usado en
las composiciones farmacéuticas de la presente invención debe estar
sustancialmente libre, o sea contener menos de alrededor del 1% en
peso, de excipientes ácidos.
El producto de descomposición de DCL más
importante encontrado en las composiciones farmacéuticas de la
presente invención es N-formilDCL. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen menos
de alrededor del 1% en peso, inicialmente y después de hasta 24
meses. Preferiblemente las composiciones farmacéuticas de la
presente invención contienen menos de alrededor del 0,8% en peso, y
más preferiblemente menos de alrededor del 0,6% en peso de
N-formilDCL, cuando están almacenadas a alrededor
de 25ºC y alrededor del 60% de HR durante al menos 24 meses.
El término "sal básica farmacéuticamente
aceptable" como se usa aquí significa un carbonato, fosfato,
silicato o sulfato de calcio, magnesio o aluminio, o sus mezclas.
Sales básicas farmacéuticamente aceptables típicas incluyen sulfato
cálcico anhidro, hidratos de sulfato cálcico tales como dihidrato
de sulfato cálcico, sulfato magnésico anhidro, hidratos de sulfato
magnésico, fosfato dibásico de calcio, fosfato dibásico de calcio
anhidro, fosfato tribásico de calcio, silicato cálcico, silicato
magnésico, trisilicato magnésico, silicato de aluminio y silicato de
magnesio aluminio. Se prefiere el uso de sales de fosfato cálcico.
El uso de hidratos de fosfato dibásico de calcio es más
preferido.
El uso de una cantidad de una sal básica
farmacéuticamente aceptable protectora de DCL es tal que la
composición farmacéutica contiene menos del 1% en peso de
N-formildescarboniletoxiloratadina después de estar
almacenada a 25ºC y 60% de humedad relativa durante al menos 24
meses.
La cantidad de una sal básica farmacéuticamente
aceptable protectora de DCL usada en la presente invención es
normalmente alrededor del 50% en peso de la composición total. La
relación peso/peso de la cantidad protectora de la sal básica
farmacéuticamente aceptable a la cantidad antialérgica de DCL está
en el intervalo de 5:1 a alrededor de 60:1, preferiblemente
alrededor de 7:1 a alrededor de 11:1, y más preferiblemente
alrededor de 10:1 a alrededor de 11:1.
El término "desintegrante" como se usa aquí
significa una materia farmacéuticamente aceptable o combinaciones de
dichas materias que proporcionan una velocidad de disolución
farmacéuticamente aceptable para las composiciones de la presente
invención, preferiblemente una velocidad de disolución para las
composiciones de la presente invención de al menos alrededor del 80%
en peso en alrededor de 45 minutos de acuerdo con el test de
disolución de la pala de la USP (Farmacopea de Estados Unidos)
<711> en las páginas 1791-1793 de la USP 23/
NF 18, 1995, UNITES STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION, INC., Rockvile
MD 20852. Normalmente se mide la velocidad de disolución en 0,1 N
HCl a 37ºC. La velocidad de disolución preferida de las
composiciones de la presente invención es de al menos alrededor del
80% en peso en alrededor de 30 minutos, y más preferiblemente la
velocidad de disolución de las composiciones de la presente
invención es de al menos alrededor del 90% en peso en alrededor de
30 minutos.
Desintegrantes típicos apropiados
farmacéuticamente aceptables incluyen la celulosa microcristalina,
el almidón, por ejemplo almidón pregelatinizado y almidón de maíz,
manitol, croscarmellosa sódica y azúcar de pastelero (una mezcla de
al menos 95% en peso de sacarosa y almidón de maíz que se ha molido
en polvo muy fino). Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen al menos uno, preferiblemente al menos dos, y
lo más preferiblemente dos desintegrantes farmacéuticamente
aceptables en una relación peso/peso de alrededor de 1:1 a 3:1. En
una versión preferida de la presente invención, los dos
desintegrantes farmacéuticamente aceptables son celulosa y almidón,
preferiblemente almidón de maíz, en la relación peso/peso de
alrededor de 2:1 a alrededor de 3:1.
La relación peso/peso de la cantidad protectora
de la sal básica farmacéuticamente aceptable a la cantidad de
desintegrante(s) farmacéuticamente aceptables está en el
intervalo de alrededor de 1,1:1 a alrededor de 2:1, preferiblemente
alrededor de 1,2:1 a alrededor de 1,75:1, y lo más preferiblemente
alrededor de 1,20:1 a alrededor de 1,25:1. Las relaciones peso/peso
más preferidas de la cantidad de la sal básica protectora
farmacéuticamente aceptable a la cantidad de desintegrante(s)
farmacéuticamente aceptables son 1:1 a 2:1, preferiblemente 1,5:1 a
2:1, más preferiblemente 1,2:1 a de 1,75:1, particularmente
preferido es un intervalo de relación de 1,25:1 a 1,75:1.
Inesperadamente, descubrimos que cuando la
descarboniletoxiloratadina se combina con un vehículo que contiene
fosfato dibásico de calcio y celulosa microcristalina en ausencia
de los excipientes de la técnica anterior tales como el ácido
esteárico o la lactosa conseguimos una composición farmacéutica
estable a la decoloración cuando se almacena durante 4 semanas en
placas Petri abiertas a temperatura de 40ºC y humedad relativa del
75%. En una versión preferida de la presente invención, el vehículo
contiene también almidón de maíz y talco. En lugar del almidón de
maíz puede sustituirse por almidón pregelatinizado; el talco puede
sustituirse por PEG 8000, el fosfato dibásico de calcio puede
sustituirse con dihidrato de sulfato cálcico, pero se prefiere usar
el fosfato dibásico de calcio. No se observaron cambios
significativos (menos de alrededor de 1-2% en peso)
en la apariencia física, contenido de humedad, ensayo químico de la
descarboniletoxiloratadina y en la velocidad de disolución de las
formulaciones de comprimidos cuando se almacenó una versión
preferida de la presente invención del Ejemplo 10 en botellas de
plástico o paquetes de blister hasta 9 meses a 25ºC/60% HR o a
30ºC/60% HR o hasta 6 meses a 40ºC/75% HR.
La descarboniletoxiloratadina usada en la
presente invención puede prepararse de acuerdo con el Ejemplo VI
del documento patente de los Estados Unidos Nº 4.659.716. La
descarboniletoxiloratadina existe como dos formas polimórfas,
(forma 1 y forma 2), que pueden prepararse de acuerdo con los
Ejemplos 1-3 y procedimientos de la solicitud en
tramitación con la presente patente de los Estados Unidos de
propiedad común Nº de serie 08/886.766 registrado el 07/02/97.
Estas dos formas polimórfas se interconvirtieron durante el
procedimiento de fabricación de los comprimidos de la presente
invención. Aunque puede usarse cualquiera de las dos formas
polimórfas, se prefiere la forma 1.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
contienen una cantidad efectiva de un antialérgico de
descarboniletoxiloratadina como ingrediente activo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable que puede contener, además de
cantidades específicas de fosfato dibásico de calcio y celulosa
microcristalina, otros ingredientes inertes farmacéuticamente
aceptables que pueden ser sólidos o líquidos. Composiciones sólidas
incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas,
sellos y supositorios. El vehículo inerte farmacéuticamente
aceptable incluye una o más sustancias que pueden también actuar
como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes,
agentes de suspensión, aglutinantes, agentes de desintegración de
comprimidos o materiales de encapsulación. Las preparaciones de
dosificación sólidas de la presente invención son apropiadas para
la administración oral e incluyen polvos, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, sellos, preparaciones bucales y
supositorios. En el caso de los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido que está mezclado con el ingrediente también
finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se
mezcla con el vehículo que contiene las propiedades de aglutinación
necesarias en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y
tamaño deseados. La cantidad efectiva de un antialérgico de DCL en
las composiciones farmacéuticas de esta invención, por ejemplo
polvos o comprimidos, es de alrededor de 0,5 a alrededor de 15%,
preferiblemente alrededor de 0,5 a 10% en peso, y más
preferiblemente alrededor de 1 a 10% en peso. Se quiere incluir en
el término "composiciones" la formulación del compuesto activo
con el material para encapsular como vehículo que proporciona una
cápsula en la que el ingrediente activo (con o sin otros vehículos)
está rodeado de un vehículo, que de esta manera está asociado a él.
De forma similar se incluyen también los sellos en este
concepto.
La cantidad efectiva de un antialérgico de
descarboniletoxiloratadina para la administración oral varía desde
alrededor de 1 a 50 mg/día, preferiblemente alrededor de 2,5 a 20
mg /día y más preferiblemente alrededor de 5 a 10 mg/día en una
dosis o dosis divididas. La cantidad más preferida es 5 mg, una vez
al día.
Naturalmente, la dosis precisa y el régimen de
dosificación pueden variarse según los requerimientos de los
pacientes (por ejemplo su sexo, edad) así como la severidad del
trastorno alérgico que se esté tratando. La determinación de la
dosis adecuada y el régimen de dosificación para un paciente está
dentro de la habilidad del médico responsable.
La descarboniletoxiloratadina posee propiedades
antihistamínicas. Estas propiedades antihistamínicas se han
demostrado en modelos animales estándar, tales como la prevención
de la muerte inducida por la histamina en conejos de Indias. La
actividad anthistamínica de las formas polimórfas 1 y 2 de la
descarboniletoxiloratadina también se ha demostrado en un modelo en
el mono.
La descarboniletoxiloratadina puede prepararse de
acuerdo con el Ejemplo VI del documento patente de los Estados
Unidos Nº 4.659.716. El dihidrato de fosfato dibásico de calcio
[Ca(H_{2}PO_{4})_{2}\cdot2H_{2}O] puede
obtenerse de Rhone Poulenc Rorer, Shelton, CT 06484; la celulosa
microcristalina puede obtenerse de FMC Corporation Food &
Pharmaceutical Products, Philadelphia PA 19103, el almidón de maíz
NF (National Formulary) puede obtenerse de National Starch &
Chemical Corp., Bridgewater, NJ 08807 y el talco USP (Unites States
Pharmacopeia) puede obtenerse de Whittaker, Clark and Daniels,
Inc., South Plainfield, NJ 07080.
El procedimiento siguiente ilustra la formulación
de los comprimidos:
- 1.
- Prepárese una pasta de almidón de 10 peso/peso dispersando la materia de la pasta de almidón de maíz dentro de una porción de agua purificada en un recipiente apropiado equipado con un agitador.
- 2.
- Mientras se mezcla, caliéntese el contenido del recipiente a 95ºC y manténgase esta temperatura durante 30 minutos.
- 3.
- Añádase una cantidad adicional de agua purificada a la mezcla caliente y déjese que la pasta de almidón así formada se enfríe a aproximadamente 50ºC.
- 4.
- Mientras se mezcla, añádase la descarboniletoxiloratadina a la pasta de almidón.
- 5.
- A una bandeja de procesar de lecho fluido adecuado, cárguese el dihidrato de fosfato dibásico de calcio, una porción de almidón de maíz y una porción de la celulosa microcristalina. Coloquese la bandeja de procesar dentro del procesador de lecho fluido.
- 6.
- Fluidifíquese el lecho de polvo y mézclese durante 3 minutos.
- 7.
- Comiéncese la granulación del polvo bombeando la pasta de almidón del paso 4 en el lecho fluidificado a una velocidad de pulverizado adecuada (para un tamaño de lote de 600.000 tabletas, la velocidad de pulverizado fue 500 ml/min.) y la temperatura del lecho de 22ºC.
- 8.
- Continúese secando el granulado a 60ºC hasta que el granulado tiene una pérdida final por secado del 2% o menos.
- 9.
- Pásese el granulado seco a través de un tamiz o molino adecuado.
- 10.
- Cárguese el granulado en un mezclador adecuado y añádase la cantidad requerida de la porción remanente de la celulosa microcristalina, almidón de maíz, y talco. Mézclese durante 5 minutos hasta producir una mezcla en polvo uniforme.
La mezcla resultante se vierte en cápsulas
adecuadas de gelatina dura de dos piezas sobre una máquina de
encapsular adecuada. La mezcla puede también comprimirse hasta un
tamaño y peso apropiados en una máquina de comprimidos adecuada.
- 1.
- Comprímase la mezcla de polvo final en una prensa de comprimir adecuada con un peso de comprimido requerido de 100mg y una dureza de 7-9 s.c.u. (Unidades Strong-Cobb)
Los comprimidos pueden revestirse de una película
cargando los comprimidos prensados en el equipo de revestir adecuado
que tiene un bombo rotativo y un calentador. Los comprimidos sobre
el bombo rotativo están en contacto a una temperatura de alrededor
de 30-50ºC con una solución de revestimiento formada
disolviendo materiales trasparentes o coloreados de revestimiento
en agua purificada. Después de que los comprimidos están
completamente revestidos, puede añadirse un polvo de pulir a los
comprimidos revestidos para pulirlos. Alternativamente, el material
coloreado de revestimiento puede añadirse como un polvo seco en los
pasos 5 ó 10, preferiblemente el paso 5 de la fase de granulación
del proceso. Es preferible que el material de revestimiento
coloreado esté preferible y sustancialmente libre, por ejemplo <
alrededor del 1% o más preferiblemente completamente libre de
excipientes indeseados tales como lactosa.
Ejemplos
1-5
Sígase el procedimiento de fabricación
anteriormente indicado que emplea los ingredientes listados a
continuación y comprímase la mezcla en polvo en comprimidos.
| Ingredientes | 1 mg | 2,5 mg | 5 mg | 7,5 mg | 10 mg |
| de potencia | de potencia | de potencia | de potencia | de potencia | |
| (mg/comp.) | (mg/comp.) | (mg/comp.) | (mg/comp.) | (mg/tab) | |
| Descarboniletoxiloratadina | 1 | 2,5 | 5 | 7,5 | 10 |
| Dihidrato de fosfato dibásico de | |||||
| calcio USP | 53 | 53,0 | 53 | 53,0 | 53 |
| Celulosa microcristalina NF | 32 | 30,5 | 28 | 25,5 | 23 |
| Almidón de maíz NF | 11 | 11,0 | 11 | 11,0 | 11 |
| Talco USP | 3 | 3,0 | 3 | 3,0 | 3 |
| Total | 100 | 100,0 | 100 | 100,0 | 100 |
Ejemplos
6-9
Las formulaciones de los comprimidos de los
ejemplos 6-9 se prepararon de acuerdo con el
procedimiento de los ejemplos 1-5
| Ingredientes | mg/comprimido |
| Descarboniletoxiloratadina | 10 |
| Lactosa monohidrato | 69 |
| Almidón de maíz | 18 |
| Ácido esteárico | 2 |
| Dióxido de silicio | 1 |
| Ingredientes | mg/comprimido |
| Descarboniletoxiloratadina | 10 |
| Monohidrato de lactosa | 59 |
| Celulosa microcristalina | 8 |
| Almidón pregelatinizado | 15 |
| Croscarmellosa sódica | 5 |
| Dióxido de silicio | 1 |
| Ácido esteárico | 2 |
| Ingredientes | mg/comprimido |
| Descarboniletoxiloratadina | 2,5 |
| Fosfato dibásico de calcio | 78,5 |
| Dihidrato de almidón de maíz | 18 |
| Estearato magnésico | 1 |
| Ingredientes | mg/comprimido |
| Descarboniletoxiloratadina | 2,5 |
| Celulosa microcristalina | 10 |
| Manitol | 71,5 |
| Almidón pregelatinizado | 15 |
| Estearato magnésico | 1 |
Las formulaciones de comprimidos de los ejemplos
6-9 preparados de acuerdo con los procedimientos de
los Ejemplos 1-5 se decoloran rápidamente cuando se
colocan en placas petri abiertas en menos de una semana a
temperatura de 40ºC y una humedad relativa del 75%.
La estabilidad del color de los comprimidos de
los ejemplos 1-5 mencionados anteriormente se
estudió en placas petri abiertas en condiciones forzadas a una
temperatura de 40ºC y una humedad relativa del 75%. Después de
guardarlas en las placas petri abiertas en estas condiciones durante
cuatro semanas, se encontró que los comprimidos de los ejemplos
1-5 estaban libres de decoloración y permanecía el
color blanco. Cuando la descarboniletoxiloratadina se formuló con
otros excipientes tales como lactosa y ácido esteárico y se
hicieron los comprimidos, de acuerdo con el procedimiento de los
ejemplos 1-5, los comprimidos de los ejemplos
6-9 se decoloraban rápidamente después de menos de
una semana en las mismas condiciones de almacenaje. Una mezcla de
formulación de polvos sólidos ( similar a la de los comprimidos del
ejemplo 6) que contiene DCL, monohidrato de lactosa y ácido
esteárico en la relación peso/peso/peso de 1,7:0,2 también se
descompuso rápidamente después de menos de una semana en las mismas
condiciones de almacenaje a una temperatura de 40ºC y el 75% de
humedad relativa; el ensayo químico para la
descarboniletoxiloratadina en esta formulación de polvo sólido fue
de alrededor del 86% de la cantidad inicial y el color de la
formulación fue rosa.
\newpage
Se siguieron los procedimientos de los ejemplos
1-5 excepto que la formulación del ejemplo 3 fue
prensada en comprimidos revestidos y pulidos.
| Ingredientes | mg/comprimido |
| Descarboniletoxiloratadina | 5,0 |
| Dihidrato de fosfato dibásico de calcio USP | 53,00 |
| Celulosa microcristalina NF | 28,00 |
| Almidón de maíz NF | 11,00 |
| Talco NF | 3,00 |
| Recubrimiento para película (azul) | 6,00 |
| Recubrimiento para película (transparente) | 0,6 |
| Cera de pulir^{1} | 0,1 |
| ^{1}La cera de pulir es una mezcla peso/peso de cera carnuba y cera blanca. |
Los ensayos químicos, las propiedades físicas, y
la fotoestabilidad de los comprimidos formulados del ejemplo 10 se
midieron en las muestras colocadas en botellas de polietileno de
alta densidad y en los paquetes blister.
No se observaron cambios significativos
(<1-2%) en la apariencia física, contenido de
humedad, ensayo químico de la descarboniletoxiloratadina y en la
velocidad de disolución cuando las tabletas del ejemplo 10 se
guardaron en botellas de plástico o paquetes de blisteres hasta 9
meses a 25ºC/60% de HR (humedad relativa) o a 30ºC/60% HR o hasta 6
meses a 40ºC/75% HR, solo se observó una pequeña degradación, o sea
N-formilDCL, en los comprimidos guardados en
botellas (alrededor del 0,8%) y en los blisteres (alrededor del
1,2%) a 40ºC/75% HR durante 6 meses; sólo alrededor del
0,2-0,3% del producto de degradación se observó en
las muestras guardadas en blister o en botellas durante 9 meses a
25ºC/60% o a 30ºC/60% HR. Se espera alcanzar la normativa sobre
impurezas de la Conferencia internacional sobre harmonización
("ICH") para un comprimido de 5 mg guardado durante 24 meses a
25ºC/60% HR o durante 12 meses a 30ºC/60% HR del 1% en peso del
comprimido.
Cuando los comprimidos en una placa abierta se
sometieron a las condiciones suaves ICH durante una semana a 25ºC,
la cantidad total de productos de descomposición fue 0,34% en
peso.
Se siguieron los procedimientos del ejemplo 10
excepto que el Blue lake se añadió como un polvo seco en el paso 5
de la fase de granulación y la formulación fue después comprimida
en comprimidos.
| Ingredientes | mg/comprimido |
| Descarboniletoxiloratadina | 5,00 |
| Dihidrato de fosfato dibásico de calcio USP | 53,00 |
| Celulosa microcristalina NF | 27,72 |
| Almidón de maíz NF | 11,00 |
| Talco NF | 3,00 |
| FD \textamp C Blue #2 Lake | 0,28 |
| Total | 100,00 |
Se espera que la formulación del ejemplo 11 tenga
ensayo químico similar y las propiedades físicas y fotoestabilidad
similares a las observadas para la formulación del ejemplo 10.
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad efectiva de un antialérgico de descarboniletoxiloratadina
en un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende una sal
básica farmacéuticamente aceptable, en donde el medio del vehículo
farmacéuticamente aceptable está sustancialmente libre de
excipientes ácidos y en donde la sal básica farmacéuticamente
aceptable es un carbonato, fosfato, silicato o sulfato de calcio,
magnesio o aluminio o sus mezclas.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde la sal básica farmacéuticamente
aceptable es una sal de fosfato cálcico.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 2, en donde la sal básica farmacéuticamente
aceptable es fosfato dibásico de calcio.
4. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes que contiene menos de
un 1% en peso de N-formildescaboniletoxiloratadina
después del almacenaje a 25ºC y 60% de humedad relativa por al
menos 24 meses.
5. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la relación
peso/peso ("p/p") de la sal básica farmacéuticamente aceptable
a la cantidad efectiva de compuesto antialérgico
descarboniletoxiloratadina está en el intervalo de 5:1 a 60:1.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, en donde la relación p/p de la sal básica
farmacéuticamente aceptable a la cantidad efectiva de compuesto
antialérgico de descarboniletoxiloratadina está en el intervalo de
7:1 a 11:1.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en donde la relación p/p de la sal básica
farmacéuticamente aceptable a la cantidad efectiva de compuesto
antialérgico de descarboniletoxiloratadina está en el intervalo de
10:1 a 11:1.
8. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes que está adaptada
para la administración oral y que además comprende al menos un
desintegrante farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 8, que comprende dos desintegrantes farmacéuticamente
aceptables que son celulosa microcristalina y almidón.
10. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en donde al menos uno de
los desintegrantes farmacéuticamente aceptables es una cantidad
suficiente para proporcionar la disolución de al menos el 80% en
peso de la composición farmacéutica en 45 minutos.
11. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la relación p/p
de la sal básica farmacéuticamente aceptable al desintegrante
indicado está en el intervalo de 1:1 a 2:1.
12. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en donde la relación p/p de la sal básica
farmacéuticamente aceptable al desintegrante indicado está en el
intervalo de 1,5:1 a 2:1.
13. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en donde la relación p/p de la sal básica
farmacéuticamente aceptable al desintegrante indicado está en el
intervalo de 1,2:1 a 1,75:1.
14. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en donde la relación p/p de la sal básica
farmacéuticamente aceptable al desintegrante indicado está en el
intervalo de 1,25:1 a 1,75:1.
15. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 3, que comprende:
16. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 3, que comprende:
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 3, que comprende:
18. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la cantidad
de descarboniletoxiloratadina está en el intervalo de 1 a 10 por
ciento en peso.
19. Una composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes que contiene
inicialmente menos del 1% en peso de
N-formildescarboniletoxiloratadina.
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