JP4719899B2

JP4719899B2 - 口腔内速崩壊性錠剤

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Publication number: JP4719899B2
Application number: JP2000392389A
Authority: JP
Inventors: 和生西村; 弘幸相原; 充伊藤; 真司青木
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-01-07
Filing date: 2000-12-25
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2020-12-25
Also published as: JP2001253818A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、食品などの分野において利用される、水なしでも口腔内で速い崩壊性、溶解性を有する口腔内速崩壊性錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品、食品の分野における経口固形製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが一般的であるが、取り扱い性が良く、かつ服用しやすい剤形は少ない。例えば、錠剤、カプセル剤はその形状が大きくなる場合は飲み込みにくく、特に老人や小児にはこの問題は大きい。また、顆粒剤、散剤は服用時にむせたり、歯の間に入り込むといった問題がある。
【０００３】
更に、これらの剤形はいずれも服用時に水を必要とし、緊急時や、重症患者が寝ながらにして服用することが困難であるという問題もある。
【０００４】
水なしで服用できる剤形として、錠剤を噛み砕いて服用するチュアブル錠が知られているが、現在提供されているものは、咀嚼力の弱い老人、小児には適しているとは言い難いものである。
【０００５】
このような観点から、患者が水なしでも容易に服用することができ、また手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内速崩壊性錠剤の開発が要望されており、この目的を達成する技術もいくつか知られている。
【０００６】
例えば口腔内速崩壊性錠剤を得るための技術として、医薬成分を水性溶媒に溶解または懸濁させた後、ブリスターパックの予め成型したポケットに充填し、この溶液を凍結乾燥するかあるいは真空乾燥し水分を除去して製造する方法（特表平９−５０２６２２号、特公昭６２−５０４４５号、ＷＯ９３／１２７６９）、湿らせた顆粒を低圧で打錠した後、乾燥して製造する方法（特開平５−２７１０５４号、特開平６−２１８０２８号）および錠剤を低圧で打錠した後加湿、乾燥して製造する方法（特開平８−２９１０５１号）などが知られている。また、添加剤を工夫することにより、通常の打錠法でありながら速崩壊性錠剤を製造する方法（特許第２８２０３１９号、ＷＯ９５／２０３８０、ＷＯ９８／０２１８５）も知られている。
【０００７】
上記のように、従来、さまざまな口腔内速崩壊性錠剤の技術が開発されてきたが、それらの技術全てに共通する特徴は、水が錠剤内部にすみやかに浸入し、錠剤が内部から崩壊するような構造にしていることである。
【０００８】
しかし、上記した技術では、溶解性の高い薬物について、口腔内速崩壊性錠剤を得ることができないことが最近知られてきた。例えば大脇らは、湿らせた顆粒を低圧で打錠した後加湿、乾燥して製造する速崩壊性錠剤において、溶解性の高い薬物を錠剤中に２０％配合することは困難であることを報告している（平成１０年度標準処方研究会講演要旨集：７−１２）。
【０００９】
すなわち、例えば日本薬局方で極めて溶けやすい、または溶けやすいと表現される薬物（以下、「易溶性薬物」という）は、口腔内において速やかに溶解するため、崩壊性には影響しないように思われる。しかし、実際の溶解の段階は、固体から粘稠な状態を経て液体になる経過をたどるものであり、少量の水分しか存在しない口腔内においては、錠剤中の易溶性薬剤が少量の水分の作用で長く粘稠な状態を維持するため、これが水分の錠剤内部への浸入を阻害し、崩壊の遅延を引き起こすのである。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
以上の理由から、易溶性薬物を多く配合した、服用性の良い口腔内速崩壊性錠剤はこれまで開発されていなかった。このため従来は溶解性の低い薬物か、微量の易溶性薬物を配合した限られた薬効の口腔内速崩壊性錠剤しか市場に供給されておらず、あらゆる薬効に適応可能な溶解性の高い薬物の配合方法の開発が求められていた。本発明は、このような課題を解決することを目的とするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、崩壊性の高い口腔内速崩壊性錠剤を得べく、特に易溶性薬物が水の浸入を阻害することにより、錠剤の崩壊を遅延させているという点に着目し鋭意研究を行った。そして、通常の錠剤の製造法では、薬物と各種賦形剤を均一に混合して打錠するため、薬物が錠剤内部に均一に存在することになり、これが易溶性薬物による錠剤内部への水の浸入阻害の大きい原因であることを知った。
【００１２】
そして本発明者らは更に、易溶性薬物が錠剤内部に不均一に存在すれば、易溶性薬物の存在しない部分からは水が浸入するため、崩壊の遅延を回避できるとの着想を得、易溶性薬物を高濃度に含んだ溶解性の粒子とし、その薬物含有粒子と速崩壊性成分を混合して打錠して得た錠剤は崩壊の遅延が著しく軽減されていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち本発明は、易溶性薬物を１種または２種以上配合する口腔内速崩壊性錠剤において、
（ａ）錠剤は、易溶性薬物を高濃度で含有した平均粒子径１００μｍ以上の溶解性の粒子と速崩壊性成分を混合、成型することによって製造され、
（ｂ）錠剤中の易溶性薬物の配合量の合計が５質量％以上であり、
（ｃ）易溶性薬物を高濃度に含有した溶解性粒子の量が錠剤中４０質量％以下である、
ことを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本明細書中において、易溶性薬物とは、日本薬局方の溶解性を示す用語で表した場合、極めて溶けやすい、または溶けやすいと表現される薬物をいう。また、本明細書中において、口腔内速崩壊性錠剤とは、通常の咀嚼条件での口腔内における崩壊時間が１分以内の崩壊性錠剤をいう。
【００１５】
本発明で用いる易溶性薬物とは、前記の通り日本薬局方の溶解性において、極めて溶けやすい、または溶けやすいと表現される薬物であり、具体的には、１ｇの薬物を粉末とした後、水に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く、３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶けるのに必要な水の量が１０ｍＬ未満である薬物である。
【００１６】
この易溶性薬物としては、具体的に、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノ酢酸、安息香酸ナトリウム、カフェイン、塩化カルニチン、塩酸アルギニン、塩酸イソチペンジル、塩酸クロペラスチン、塩酸ジサイクロミン、塩酸ジセチアミン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸チアミン、塩酸トリプロリジン、塩酸ノスカピン、Ｌ−塩酸ヒスチジン、塩酸ヒドロキソコバラミン、塩酸ピリドキシン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フルスルチアミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸ラニチジン、塩酸リジン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クエン酸、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸ペントキシベリン、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酢酸ヒドロキソコバラミン、ジブロフィリン、酒石酸アリメマジン、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルベナクチジウム、臭化水素酸スコポラミン、銅クロロフィリンナトリウム、トラネキサム酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ピコスルファートナトリウム、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸フェニラミン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデインなどが挙げられる。これらの薬物は１種配合しても良く、２種以上組み合わせて配合しても良い。
【００１７】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤においては、上記易溶性薬物を高濃度で含有した平均粒子径１００μｍ以上の溶解性の粒子（以下、「薬物含有粒子」という）を調製することが必要である。
【００１８】
薬物含有粒子は、製剤分野の慣用技術に従い製造することが出来る。具体的には流動層造粒法、攪拌造粒法、押し出し造粒法などにより製造することが出来る。また、この粒子を製造するためには、製剤分野で用いられている種々の成分、例えば、糖類、デンプン類、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸といった賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースといった結合剤などを添加しても良い。しかしながら、この薬物含有粒子は、錠剤が口腔内で崩壊した後に速やかに溶解しないと、粒子が歯の間に入り込んだり、喉に付着するといった問題が生じることから、エチルセルロースなどの不溶性高分子、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥなどの胃溶性高分子、カルボキシメチルエチルセルロースなどの腸溶性高分子を配合するのは好ましくない。
【００１９】
また、薬物含有粒子は、その粒子径が大きいほど崩壊時間が短くなることから、その平均粒子径は１００μｍ以上とすることが好ましい。更に、薬物含有粒子中の薬物の割合が高いほど、残部の速崩壊性成分の量を多くすることができ、水の浸入が速やかになるので発明の効果も大きくなる。具体的な、薬物含有粒子中の易溶性薬物の量は２０質量％以上であることが好ましい。
【００２０】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤の製造に当たっては、特に制約はなく従来から行われているどのような製造方法を用いても良いが、薬物含有粒子と、速崩壊性成分を混合してから成型する必要があるので、通常の打錠機を用いて製造する方法が好ましい。
【００２１】
使用される速崩壊性成分は、具体的には乳糖、マンニトール、エリスリトールといった糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプンといった繊維系賦形剤、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムといった崩壊剤、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトといった無機賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンといった結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムといった滑沢剤などの添加剤を組み合せ、均一に混合した速崩壊性粉末が例示される。また、これら速崩壊性粉末を、医薬製剤分野の一般的な造粒法により粒子状とした速崩壊性粒子も速崩壊性成分として使用することもできる。
【００２２】
具体的な、口腔内速崩壊性錠剤の製造法の例としては、速崩壊性成分と、薬物含有粒子をＶ型混合機など製剤分野で一般的に用いられている混合機で混合した後、ロータリー式打錠機などの製剤分野で一般的に用いられている打錠機で打錠する方法を挙げることができる。更に、錠剤に十分な強度、あるいは速やかな崩壊性を付加するために、打錠後の錠剤に加湿、加熱、真空乾燥といった操作を加えても良い。
【００２３】
上記の易溶性薬物は、通常、錠剤中５質量％以上配合すると、崩壊の遅延が顕著になるので、本発明の口腔内速崩壊性錠剤はこれらの薬物の配合量の合計が５質量％以上の場合に特に効果を発揮する。薬物含有粒子は２種以上の薬物を同一の粒子に含有させても良く、２種以上の薬物を２種以上の粒子にそれぞれ含有させても良い。
【００２４】
また、薬物含有粒子は、錠剤中の割合が少ないほど崩壊時間が短くなることから、その割合は４０質量％以下が好ましい。また、場合によっては本発明の効果を損なわない範囲でこれらの薬物の一部を速崩壊性成分に添加しても良い。
【００２５】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は更に本発明の効果に支障のない限り、溶解性の低い薬物、すなわち、１ｇの薬物を粉末とした後、水に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く、３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶けるのに必要な水の量が１０ｍＬ以上である薬物も配合することができる。
【００２６】
この様な薬物としては、具体的にはＬ−アスパラギン酸、アスピリン、アスピリンアルニミウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、アセトアミノフェン、アミノエチルスルホン酸、アミノフィリン、アミノ安息香酸エチル、アルジオキサ、イソプロピルアンチピリン、Ｌ−イソロイシン、イノシトールヘキサニコチネート、イブプロフェン、インドメタシン、ウルソデオキシコール酸、エテンザミド、エルゴカルシフェロール、塩化ベルベリン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸ジフェニドール、塩酸セトラキサート、塩酸トリメトキノール、塩酸パパベリン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸メクリジン、塩酸ロペラミド、オクトチアミン、オロチン酸、カフェイン、無水カフェイン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グアイフェネシン、クエン酸チペピジン、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン、クレオソート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、コハク酸トコフェロール、コレカルシフェロール、酢酸トコフェロール、サリチルアミド、酸化マグネシウム、シアノコバラミン、次没食子酸ビスマス、シメチジン、ジメンヒドリナート、臭化メチルオクタトロピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、硝酸チアミン、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクラルファート、セミアルカリプロティナーゼ、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、タンニン酸アルブミン、タンニン酸ベルベリン、チアミンジスルフィド、沈降炭酸カルシウム、テオフィリン、デヒドロコール酸、乳酸カルシウム、ノスカピン、パルミチン酸レチノール、ビオチン、ビサコジル、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ヒベンズ酸チペピジン、ファモチジン、Ｌ−フェニルアラニン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、フェンジゾ酸クロペラスチン、フマル酸クレマスチン、フマル酸第一鉄、フルスルチアミン、ブロムワレリル尿素、ヘスペリジン、ヘプロニカート、ベンフォチアミン、メキタジン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、Ｌ−メチオニン、ヨウ化イソプロパミド、葉酸、酪酸リボフラビン、リボフラビン、リン酸ジメモルファン、リン酸ピリドキサール、リン酸リボフラビンナトリウム、リン酸水素カルシウムなどを例示することができる。これらの薬物は薬物含有粒子に配合させても良く、速崩壊性成分に配合させても良い。
【００２７】
更にまた、本発明の口腔内速崩壊性錠剤には、発明の効果に支障のない限りｌ−メントール、ハッカ油、カカオ末、ｄｌ−リンゴ酸、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビアなどの矯味剤や食用黄色５号、食用赤色３号などの着色剤、及び香料などを配合することができる。
【００２８】
かくして得られる本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内で優れた崩壊性、溶解性を示すものであり、好ましくは日本薬局方による崩壊試験において、崩壊時間が６０秒以内である。また製剤工程、さらには流通過程において損傷することのない適度な強度を必要とし、好ましくは３０Ｎ（約３ｋｇｆ）以上の硬度を有するものである。
【００２９】
なお、微粒子形態の有効成分と、賦形剤混合物を含む材料を圧縮して急速崩壊性多粒子錠剤とする技術が特許第２８２０３１９号に記載されている。しかし、この技術は、味の好ましくない薬物の味覚をマスクするというものであり、本発明のような易溶性薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤を得ようとするものとはその目的が相違する。
【００３０】
更に、特許第２８２０３１９号では、薬物が全く溶解しないように不溶性のコーティング剤で被覆しているため、薬物が錠剤内部への水の浸入を阻害するという問題は生じることはい。しかしこの方法では被覆した薬物粒子が口腔内で全く溶解しないため、服用時に粒子が歯の間に入り込んだり、喉に付着して不快感を生じるという問題があるとともに、本来の意味での口腔内速崩壊性錠剤とはならない。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例と比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより何ら制約されるものではない。
なお、実施例及び比較例で得られた粒子及び錠剤は下記試験法によって、その物性を測定した。
【００３２】
（１）平均粒子径
ロータップ方式振とう試験器（セイシン社製）を用いて測定した。
（２）硬度試験
錠剤硬度計（シュロイニーゲル社製）を用いて測定した。試験は１０回行い、その平均値を示した。
（３）崩壊試験
口腔内での溶解時間と崩壊試験による崩壊時間には相関があることが明らかになったので、口腔内溶解性を日本薬局方による崩壊試験により評価した。試験は崩壊試験器を用い、補助板なしで測定を行った（富山産業社製）。試験は６錠について行い、その平均値を示した。
【００３３】
実施例１〜５および比較例１〜６
下記表１に記載の処方により、本発明の製剤である実施例１〜５及び比較のための製剤である比較例１〜６を調製した。組成中、溶解性の高い薬物には下線を付した。
【００３４】
各製剤は、次のようにして製造した。まず、表１に従い粒子Ａ構成成分および粒子Ｂ構成成分をそれぞれ秤量し、混合した後、ヤリヤ粉砕機（ヤリヤ機械製作所社製）を用いて粉砕した。これを、水を結合剤として流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント社製）で造粒、乾燥し、２２号篩を通過させて粒子Ａ及び粒子Ｂを調製した。次いで、得られた粒子Ａ及び粒子Ｂと、表１の粉末とを同表の配合量に従い秤量、混合した後、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵ、菊水製作所社製）を用い、１錠１８０ｍｇ、８ｍｍΦ、隅角の杵で打錠圧８.８ｋＮ（０.９ｔｏｎ）で打錠することにより錠剤を製造した。
【００３５】
得られた錠剤について、硬度試験と崩壊試験を行い、その結果を表１に示した。また薬物含有粒子である粒子Ａの平均粒子径の値も併せて表１に示した。
【００３６】
【表１】

【００３７】
表１に示されるように、溶解性の高い薬物を含まない錠剤（比較例１）は、崩壊時間が９秒の速崩壊性錠剤であるが、この処方に溶解性の低い薬物である無水カフェインを２０％配合しても、崩壊の遅延は生じない（比較例２）。それに対して溶解性の高い薬物であるマレイン酸カルビノキサミンを１０％（比較例３）及び２０％（比較例４）配合すると、崩壊時間は４７秒、２６５秒と著しく遅延し、速崩壊性が損なわれた。
【００３８】
一方、マレイン酸カルビノキサミンを平均粒子径２５０μｍの粒子に高濃度に含有させ、その薬物含有粒子と速崩壊性成分を混合、打錠して得られた錠剤は、崩壊時間の遅延が少なく、速崩壊性を確保することができた（実施例１、２）。溶解性の高い薬物の一部を速崩壊性成分に配合しても、本発明の効果は損なわれなかった（実施例３）。
【００３９】
また、薬物含有粒子の錠剤中の割合が低いほど本発明の効果は大きく、薬物含有粒子の割合が４５.４％である比較例５は比較例３とほぼ同一の崩壊時間であり、効果が認められなかったが、薬物含有粒子の割合が２０.２％（実施例４）、及び１０.１％（実施例１）は効果が認められた。この結果から薬物含有粒子の錠剤中の割合は４０％以下が好ましいことが分かった。
【００４０】
更に、薬物含有粒子の粒子径が大きいほど本発明の効果は大きく、薬物含有粒子の平均粒子径が８４μｍである比較例６では効果が認められなかったが、平均粒子径が１６５μｍ（実施例５）、２５０μｍ（実施例１）となるに従って崩壊時間が短縮された。この結果から薬物含有粒子の平均粒子径は１００μｍ以上が好ましいことが分かった。
【００４１】
実施例６、７
表２に示した処方で、本発明の製剤である実施例６および実施例７を得た。組成中、溶解性の高い薬物には下線を付した。
【００４２】
各製剤は次のようにして調製した。まず、粒子Ａの直打用アスコルビン酸は、それ自体がアスコルビン酸をアルファー化デンプンで造粒したもの（アスコルビン酸９７％含有）であるので、これをそのまま用いた。粒子Ｂは、粒子Ｂ構成成分中、ヒドロキシプロピルセルロース以外の成分を表２の配合量に従い秤量し、混合後、ヤリヤ粉砕機（ヤリヤ機械製作所社製）を用いて粉砕し、更にヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を結合剤として流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント社製）を用いて造粒、乾燥し、１８号篩を通過させることにより調製した。粒子Ｃは粒子Ｃ構成成分を表２の配合量に従い秤量し、混合後、ヤリヤ粉砕機（ヤリヤ機械製作所社製）を用いて粉砕し、水を結合剤として流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント社製）を用い造粒、乾燥し、１８号篩を通過させることにより得た。
【００４３】
次いで、上記の粒子Ａ、粒子Ｂ及び粒子Ｃと、表２の粉末を、同表所定の配合量に従い秤量、混合した後、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵ、菊水製作所社製）を用い、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍΦ、普通面の杵で打錠圧１５ｋＮで打錠することにより錠剤を得た。
【００４４】
得られた錠剤について、硬度試験と崩壊試験を行い、その結果を表２に示した。また薬物含有粒子である粒子Ａ、Ｂの平均粒子径の値も表２に示した。
【００４５】
【表２】

【００４６】
この結果、実施例６及び実施例７の製剤は、溶解性の高い薬物をそれぞれ２９.１％、２３.７％配合しているにもかかわらず、速やかに崩壊する速崩壊性錠剤であることが明らかになった。
【００４７】
実施例８
表３に示した処方で、本発明の製剤である実施例８を得た。組成中、溶解性の高い薬物には下線を付した。
【００４８】
製剤は、粒子Ａ構成成分及び粒子Ｂ構成成分をそれぞれ表３の配合量に従い秤量、混合後、ヤリヤ粉砕機（ヤリヤ機械製作所社製）を用いて粉砕し、次いで水を結合剤とし、攪拌造粒機（ＶＧ−５、パウレック社製）を用いて造粒し、更に流動層乾燥機（ＦＬＯ−１、フロイント社製）を用いて乾燥し、２２号篩を通過させてそれぞれ粒子Ａ及び粒子Ｂを得た。得られた粒子Ａおよび粒子Ｂと、表３の粉末と、同表の配合量に従い秤量、混合し、２２号篩を通過させた後、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵ、菊水製作所社製）を用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍΦ、普通面の杵で打錠圧１２ｋＮで打錠し、錠剤を得た。
【００４９】
得られた錠剤について、硬度試験と崩壊試験を行い、その結果を表３に示した。また薬物含有粒子である粒子Ａの平均粒子径の値も併せて表３に示した。
【００５０】
【表３】

【００５１】
この結果、実施例８の製剤は溶解性の高い薬物を１２.６％配合しているにもかかわらず速やかに崩壊する速崩壊性錠剤であることが明らかになった。
【００５２】
実施例９
表４に示した処方で、本発明の製剤である実施例９を得た。組成中、溶解性の高い薬物には下線を付した。
【００５３】
製剤は、粒子Ａ構成成分のうちヒドロキシプロピルセルロース以外の成分を表４の配合量に従い秤量、混合後、ヤリヤ粉砕機（ヤリヤ機械製作所社製）を用いて粉砕し、更にヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を結合剤として流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント社製）を用いて造粒、乾燥し、２２号篩を通過させて粒子Ａを得た。得られた粒子Ａとそれ自体が粒状である粒子Ｂおよび表４の粉末を同表の配合量に従い秤量、混合し、２２号篩を通過させた後、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵ、菊水製作所社製）を用い、１錠１７０ｍｇ、８ｍｍΦ、隅角の杵で打錠圧７.０ｋＮで打錠し、錠剤を得た。
【００５４】
得られた錠剤について、硬度試験と崩壊試験を行い、その結果を表４に示した。また薬物含有粒子である粒子Ａの平均粒子径の値も併せて表４に示した。
【００５５】
【表４】

【００５６】
この結果、実施例９の製剤は溶解性の高い薬物を１０.２％配合しているにもかかわらず、速やかに崩壊する速崩壊性錠剤であることが明らかになった。
【００５７】
【発明の効果】
従来、口腔内速崩壊性錠剤に配合することが困難であった易溶性薬物を５質量％以上配合することが本発明により可能となった。従って、本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、易溶性薬物を含むあらゆる薬剤を配合することができるものであり、特に高齢者又は小児患者の病気の治療、予防に極めて有用なものである。
以上

Claims

薬物１ｇを粉末とした後、水に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く、３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶けるのに必要な水の量が１０ｍＬ未満である易溶性薬物を１種または２種以上配合する口腔内速崩壊性錠剤において、
（ａ）錠剤は、前記易溶性薬物を４９.５％から１００％の高濃度で含有した平均粒子
径１００μｍ以上の溶解性粒子と、糖類、繊維系賦形剤、崩壊剤、無機賦形剤、
結合剤および滑沢剤から選ばれる添加剤を組み合せ、均一に混合した速崩壊性粉
末またはこの粉末を粒子状とした速崩壊性粒子である速崩壊性成分を混合、成型
することによって製造され、
（ｂ）錠剤中の前記易溶性薬物の配合量の合計が５質量％以上であり、
（ｃ）前記易溶性薬物を前記高濃度に含有した溶解性粒子の量が錠剤中４０質量％以下
である、
ことを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤。
日本薬局方による崩壊試験において、崩壊時間が６０秒以内である請求項第１項記載の口腔内速崩壊性錠剤。
硬度が３０Ｎ以上である請求項第１項記載の口腔内速崩壊性錠剤。
前記易溶性薬物を高濃度で含有した平均粒子径１００μｍ以上の溶解性の粒子として、複数の易溶性薬物を用いた複数の溶解性粒子を用いた請求項第１項記載の口腔内速崩壊性錠剤。
前記速崩壊性成分中に、１ｇの薬物を粉末とした後、水に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く、３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶けるのに必要な水の量が１０ｍＬ以上である溶解性の低い薬物を配合した請求項第１項記載の口腔内速崩壊性錠剤。
易溶解性薬物が、マレイン酸カルビノキサミン、アスコルビン酸、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミド、リボフラビン、リン酸ジヒドロコデイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸メチルエフェドリン、グアヤコールスルホン酸カリウムおよび塩酸フェニルプロパノールアミンよりなる群から選ばれたものである請求項第１項ないし第５項記載の何れかの項記載の口腔内速崩壊性錠剤。