HU221978B1 - Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek - Google Patents
Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HU221978B1 HU221978B1 HU0003975A HU0003975A HU221978B1 HU 221978 B1 HU221978 B1 HU 221978B1 HU 0003975 A HU0003975 A HU 0003975A HU 0003975 A HU0003975 A HU 0003975A HU 221978 B1 HU221978 B1 HU 221978B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- dideoxy
- reference example
- oxy
- ribohexopyranosyl
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- -1 carbocyclic aryl radical Chemical class 0.000 abstract description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100293593 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nar-1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 40
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XSAIZKZMMQOHRS-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=CS1 XSAIZKZMMQOHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUGWBHVXXNGKGR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=CN=C1C1=CC=CC=C1 VUGWBHVXXNGKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFPUGDPVDPBIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC(CCCCN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DEFPUGDPVDPBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEZGDZJDOXMCME-UHFFFAOYSA-N 9-(4-aminobutyl)purin-6-amine Chemical compound N1=CN=C2N(CCCCN)C=NC2=C1N YEZGDZJDOXMCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N erythromycin acistrate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKORROKTUCTEOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione;triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BKORROKTUCTEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDJDPVZOKKZAAH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-phenylimidazol-1-yl)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN1C=CN=C1C1=CC=CC=C1 VDJDPVZOKKZAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFHQGJQVODWBX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4,6-trimethylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CC1=CC(C)=C(CCCCN)C(C)=C1 OJFHQGJQVODWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOESEGCPAGEDML-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dimethylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CC1=CC=C(CCCCN)C(C)=C1 UOESEGCPAGEDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACWKONDJFBMEY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCCN MACWKONDJFBMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFNEOOMNRCEP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)butan-1-amine Chemical compound S1C(CCCCN)=CN=C1C1=CC=CC=C1 NBEFNEOOMNRCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPPYVBBEEXAIPM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylphenyl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RPPYVBBEEXAIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTXLSQVYGNWLV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-thienyl)butyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CS1 VYTXLSQVYGNWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRKOJIBBAJAII-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DBRKOJIBBAJAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTRAKDGILOCCY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CC1=CC=C(CCCCN)C=C1 QFTRAKDGILOCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCCLORVHHBTNMA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxyphenyl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC(CCCCN)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZCCLORVHHBTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSNQKIWBGFYRK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)but-3-en-1-amine Chemical compound C1=CC(C=CCCN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DBSNQKIWBGFYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQUQDSMLBPJKLL-UHFFFAOYSA-N 4-(benzimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCN)C=NC2=C1 BQUQDSMLBPJKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány antibiotikus hatású eritromicinszármazékokhozfelhasználható új (III) és (VII) általános képletű intermedierekrevonatkozik, a képletekben R1 jelentése könnyen lehasítható csoportmaradéka, és Z' jelentése 2–7 szénatomos alkanoilcsoport. ŕ
Description
A találmány tárgya új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható új intermedierek.
Találmányunk közelebbről (I) általános képletű antibiotikus hatású vegyületek előállításánál használható új intermedierekre vonatkozik. Az (I) általános képletben
R jelentése
-(CH2)nArj általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám,
Art jelentése
- lH-benzimidazol-l-il-csoport,
- adott esetben tienilcsoporttal helyettesített tienilcsoport,
- adott esetben fenilcsoporttal helyettesített lH-imidazol-l-il-csoport,
- fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport,
- 9H-fluorén-2-il-csoport,
- indolilcsoport,
- kinolilcsoport,
- 6-amino-9H-purin-9-il-csoport,
- helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagy több fenilcsoport, fenoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport, nitrocsoport, 1-7 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, egy C(=O)R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport, vagy
R jelentése
- XAr2 általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigénatommal, kénatommal, -SO-,
-SO2- csoporttal vagy -NHC(O)- vagy -C(O)-NH- csoporton keresztül az aromás csoporthoz kapcsolódó 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
Ar2 jelentése fenilcsoport vagy tiazolilcsoport, és Z jelentése hidrogénatom vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport.
Találmányunk közelebbről az (I) általános képletű vegyületek előállítása során keletkező és itt felhasznált (III) és (VII) általános képletű intermedier vegyületekre vonatkozik.
Hasonló szerkezetű, azonban a (ΙΠ) általános képletben Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó, illetve a (VII) általános képletben a 12-helyzetben nem szubsztituált vegyületek ismertek, lásd az EP A 487 411 és ARCHÍV DÉR PHARMAZIE 320. évf., (12), 1987, REHSE és munkatársai, „Antiaggregatorische...” 7. dokumentumokat.
Az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol Z’ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, egy a 11-es helyzetű hidroxilcsoport szelektív aktiválására képes szerrel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése könnyen lehasítható csoport maradéka, bázissal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R jelentése a fenti, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy melegítéssel spontán ciklizáljuk, vagy egy ciklizálószerrel reagáltatjuk, és a kapott (IA) általános képletű vegyületet adott esetben olyan szerrel reagáltatjuk, amely a 2’-helyzetű hidroxilcsoportot felszabadítja, és/vagy kívánt esetben a kapott (LA) vagy (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
A fenti eljárás egyik előnyös megvalósítása szerint
- a 11-es helyzetű hidroxilcsoport szelektív aktiválására alkalmas szer szulfonsavanhidrid, például metánszulfonsav-, para-toluolszulfonsav- vagy trifluor-metánszulfonsavanhidrid;
- a 10-11-es helyzetben a kettős kötés kialakításához használt bázis diaza-bicikloundecén, például DBU (vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én), vagy diazabiciklononén, vagy 2,6-lutidin, vagy 2,4,6-kollidin, vagy tetrametil-guanidin;
- a (TV) általános képletű vegyület és a karbonildiimidazol reakcióját bázis, például nátrium-hidrid, trietil-amin vagy nátrium- vagy kálium-karbonát vagy savas karbonát jelenlétében, vagy bázis nélkül oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban dimetil-formamidban végezzük;
- a (VII) általános képletű vegyület és az RNH2 általános képletű vegyület reakcióját oldószerben, például acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy akár tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, a (VI) általános képletű vegyület ciklizálása általában lezajlik a reakció alatt, vagy úgy vé- 4gezzük, hogy a (VI) általános képletű izolált vegyület- r hez bázist, például kálium-tercier-butilátot adunk oldó- ;
szerben, például tetrahidrofuránban; }
- a 2’-helyzetű észtercsoport hidrolízisét méta- 1 nollal vagy vizes sósavval végezzük; j
- a sóképzést ismert módon savak hozzáadásával végezzük.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek általában ismertek, előállíthatok pél- * dául a 0,487,411 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással.
Az RNH2 általános képletű vegyületek egyrészt ismert vegyületek.
Az RNH2 általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a J. Med. Chem. (1982), 25. kötet, 947. és azt követő oldalai; Tetrahedron Letters 32. kötet, 14. szám, 1699-1702. oldal (1991); J. Org. Chem. 54 (18)
4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101), 2589 91 (1963); J. Org. Chem. 6-895-901 (1941), Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987) irodalmi helyen, vagy a 3,406,416 számú német szabadalmi leírásban ismertetett eljárással.
Néhány (VIII) általános képletű vegyület új.
Találmányunk tárgya a fenti eljárás megvalósítása során keletkező új vegyületek, vagyis a (III) általános képletű vegyületek, ahol
Rj jelentése könnyen lehasítható csoport maradéka, és
Z’ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, és a (VII) általános képletű vegyületek, ahol f
Z’ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.
HU 221 978 Β1
1. példa
3-dez((2,6-Didezoxi-3-C-metil-3-O-metila-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-ll-O-(metilszulfonil)-3-oxo-eritromicin-2 ’-acetát g 3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil- 5 a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo-eritromicin-2’-acetátot keverés közben nitrogénatmoszférában hozzáadunk 100 ml piridinhez. A kapott elegyet 10 °Cra lehűtjük és hozzáadunk 11,9 g metánszulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre 10 felmelegedni, majd 5 órán keresztül még keverjük.
A képződő csapadékot leszűijük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. 20,9 g ki- 15 vánt nyersterméket kapunk, amelyet sóképzéssel oxálsav segítségével tisztítunk, a bázist ammónium-hidroxiddal szabadítjuk fel. 15,16 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 210-212 °C.
2. példa l-Dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-Cmetil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo-eritromicin-2 ’-acetát
8,26 g 1. példa szerint előállított vegyületet keverés 25 közben hozzáadunk 35 ml acetonhoz. Ezután hozzácsepegtetünk 2,19 ml DBU-t. A keverést szobahőmérsékleten 20 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázisúkat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, 30 leszűijük és bepároljuk. 10 g vegyületet kapunk, amelyet dietil-éterrel felveszünk, elválasztjuk és dietil-éterrel mossuk. 6,33 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 230-232 °C.
3. példa l-Dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-Cmetil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-O((1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2’-acetát 40 mg 50%-os olajos nátrium-hidridet hozzáadunk 15 ml tetrahidrofuránhoz. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 611 mg 2. példa szerint előállított vegyület 17 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát Ezután hozzáadjuk 486 mg karbonil-diimidazol 15 ml tét- 45 rahidrofuránnal készített oldatát, ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 0 °C maradjon. A keverést 4,5 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, leszűijük, bepároljuk, etil-acetáttal felvesszük, vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal mos- 50 suk, etil-acetáttal extraháljuk, megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. 852 mg kívánt vegyületet kapunk.
NMR (CDClj-ppm) 0,9 (t): Ctf3-CH2; 1,93 (d), 1,23 (d), 1,24 (d), 1,37 (d): CHj-CH; 1,30 (s): 6-Cff3;
1,84 (d) 10-CH3; 1,87 (s): 12-CH3; 2,05 (s): 55
OAc; 2,24 (s) N-(CH3); 2,78 (s) 6-OCH3; 2,65 (m): H3.; 3,03 (m): H4; 3,06(-): Hg; 3, 50 (m):
H5.; 3,75(q): H2; 4,12 (d): H3; 4,35 (d): H,>; 4,73 (dd): H2.; 3,69 (dd): H13; 6,80 (d): H„ 7,08 (dd)vel, 7,38 (dd): H4 és H5 és 8,10 (dd): imidazol. 60
1. referenciapélda
4-(2-Tienil)-butil-amin
A) lépés: 4-(2-tienil)-butil-amid ml diklór-etánt, 5,1 ml 4-(2-tienil)-vajsav és 10,2 ml tionil-klorid elegyét 3 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. A diklór-etánt ledesztilláljuk, a kapott terméket koncentrált ammónium-hidroxid-oldatra öntjük és 0 °C-ra lehűtjük. A kapott vegyületet elválasztjuk és megszárítjuk. 4,29 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként \ metilén-klorid/metanol 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk. A homogén frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiás eljárással meghatározva) egyesítjük, bepároljuk és leszűijük. A kapott terméket izopropil-éteiTel eldörzsöljük, elválasztjuk és megszáritjuk. 1,18 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 84-86 °C.
B) lépés: 4-(2-tienil)-butil-amin
1,1 g 2-(2-tienil)-butil-aniidot cseppenként 0 °C-on hozzáadunk 30 ml tetrahidrofurán és 1,06 g lítium-alumínium-hidrid elegyéhez. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, szobahőmérsékleten 4,5 órán keresztül keveijük, majd egy órán keresztül 30 °C-on és ismét 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 3 ml víz/térhálósitott 2:1 térfogatarányú elegyet, majd 8 ml vizet, végül 6 ml telített nátrium-kálium-tartarát kettős sót tartalmazó oldatot. Az elegyet leszűijük, a szűrletet bepároljuk, a kapott terméket dietil-éterrel »felvesszük, nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mos- * suk és a szerves fázisokat dietil-éterrel extraháljuk. ι
A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szul- | fát felett megszáritjuk, leszűijük és bepároljuk. 0,91 g terméket kapunk, amelyet 12 ml etil-acetát/etanol 1
95:5 térfogatarányú elegyben feloldunk. Az oldatot í °C-ra lehűtjük és etil-acetáttal készített sósavgázolda- f tót adunk hozzá. A kívánt tennék hidrokloridja kiválik. )
Ezt elválasztjuk, megszárítjuk, és így 0,675 g kívánt ve- ' gyületet kapunk hidrokloridja formájában. Olvadáspont: 168-170 °C. A megfelelő bázist úgy állítjuk elő, hogy lúgot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk.
2. referenciapélda
4-[(l, l’-Bifenil)-4-il]-butil-ainin
A) lépés: N-[4-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-butenil]-ftálimid
150 ml tetrahidrofüránt, 5,46 g 4-fenil-benzaldehidet és 15,9 gN-(3-bróm-propil)-ftálimid-trifenil-foszfónium-bromidot tartalmazó szuszpenziót -40 °C-ra lehűtünk. Hozzáadunk 3,37 g kálium-tercier-butilátot, majd az elegyet hagyjuk -15 °C-ig felmelegedni és ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keveijük.
A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk.
g vegyületet kapunk, amelyet metilén-kloridban feloldunk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tiszti- t tünk. Eluensként etil-acetát/hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, leszűijük és vákuumban
HU 221 978 Bl megszárítjuk. 8,5 g kívánt vegyületet izolálunk. Olvadáspont: 112-114 °C.
Elemanalízis: számított, % talált, %
C%: 81,56 81,4
H%: 5,42 5,3
N: 3961 3,8
B) lépés: 4-[(l,l’-bifenil)-4-il]-3-butenil-amin
280 ml etanol, 7,9 g A) lépésben előállított vegyület és 1,3 ml hidrazin-hidiát elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a képződött csapadékot leszűijük, etanollal mossuk, a szűrletet bepároljuk, 2 n sósavoldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. 2,89 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 188-194 °C.
C) lépés: 4-[(l,l’-bifenil)-4-il]-butil-amm ml etanolt, 1,74 g B) lépésben előállított vegyületet és 0,17 g 10%-os csontszénre vitt palládiumkatalizátort hidrogénező berendezésbe helyezünk. Az elegyet éjszakán át hidrogénezzük, majd leszűijük, mossuk és 20 bepároljuk. A kapott vegyületet etil-acetáttal eldörzsöljük, lehűtjük, a képződő csapadékot leszűijük és vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. 1,55 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 160 °C.
3. referenciapélda 4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-butil-amin
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint járunk el, a kívánt vegyületet hidrokloridja formájában nyeljük ki. Olvadáspont: 218-220 °C.
4. referenciapélda 4-(4-Metil-fenil)-butil-amin
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint járunk el. Olvadáspont: 202-204 °C.
5. referenciapélda 4-(2,4-Dimetil-fenil)-butil-amin
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint járunk el. Olvadáspont: 126-128 °C.
6. referenciapélda 4-(2-Metoxi-fenil)-butil-amin
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint állítjuk elő a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 122-124 °C.
7. referenciapélda 4-(4-Fenoxi-fenil)-butil-amin
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint járunk el.
A kívánt vegyületet hidrokloridja formájában állítjuk 50 elő. Olvadáspont: 172-174 °C. A vegyületet szabad aminná alakítjuk ammónium-hidroxidos közegből végzett etil-acetátos extrakcióval.
8. referenciapélda
4-(2-Fenil-lH-imidazol-l-il)-butil-amin A) lépés: N-[4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-butil]-ftálimid 4,32 g 2-fenil-imidazol 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 1 óra 15 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1,73 g nátrium-hidrid 5 ml dimetil-forma- 60 middal készített oldatához. A reakcióelegyhez ezután
10,97 g N-(4-bróm-butil)-ftálimid 33 ml dimetil-formamiddal készített elegyét adjuk és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük a kapott elegyet. Etil-ace5 tátos extrakciós végzünk, majd a szerves fázist megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, az kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metil-etil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, 10 eldörzsöljük, a képződő kristályokat leszűijük, megszárítjuk. 1,11 g kívánt vegyületet izolálunk. Olvadáspont: 82-84 °C.
B) lépés: 4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-butil-amin
1,6 ml hidrazin-hidrátot hozzáadunk 5,64 g A) lépés15 ben előállított vegyület 175 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml 2 n nátrium-hidroxid és 50 ml víz elegyével felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,02 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,9 g kívánt vegyületet kapunk. Rf=0,12.
9. referenciapélda
4-(6-Amino-9H-purin-9-il)-butil-amin
A) lépés: N-[4-(6-amino-9H-purin-9-il)-3-butenil-ftálimid
3,4 g nátrium-hidridet hozzáadunk 9,6 g adenin
270 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez. Az elegyet 2,5 órán keresztül keveijük, majd hozzáadunk 20 g N-(4-bróm-butil)-ftálimidet és a kapott elegyet 74 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Ez35 után leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, a csapadékot dietil-éterrel, vízzel, etanollal, majd ismét dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. A maradékot metanolban 65 °C-on feloldjuk, majd lehűtjük, és így 15,00 g kívánt vegyületet kapunk.
B) lépés: 4-(6-amino-9H-purin-9-il)-butil-amin
14,01 g előző lépésben előállított vegyületet 728 ml etanolban feloldunk, hozzáadunk 2,02 ml hidrazint, és az elegyet 22 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor újabb 2,02 ml hidrazint adunk hozzá és a reakciót még 11 órán keresztül folytatjuk A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, leszűijük, az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot megszárítjuk. 10,5 g nyersterméket kapunk. 8,72 g nyersterméket 50 ml metilén-kloridban feloldunk, hozzáadunk 9,42 ml trifluorecetsavat és a reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződő csapadékot dietiléterrel felvesszük leszűijük, megszárítjuk és így 0,24 g kívánt vegyületet kapunk trifluor-acetát formában.
10. referenciapélda
4-( 1 H-Benzimidazol-1 -il)-butil-amin
A 8. referenciapéldánál leírtak szerint járunk el,
4,13 g benzimidazolból 7,97 g intermedier ftálimidet állítunk elő (ennek olvadáspontja 136-138 °C), majd ezt
2,5 ml hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, és így 4,99 g kí4
HU 221 978 Β1 vánt vegyületet kapunk, amelyből oxálsawal oxalátot állítunk elő.
11. referenciapélda
2-Fenil-5-(4-amino-butil)-tiazol
A 2. referenciapéldánál leírtak szerint állítjuk elő a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 62-64 °C.
12. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-klór-fenil)-butil-imino))eritromicin-2’-acetát
1,1 g 4-(4-klór-fenil)-butil-amint (amelyet a J. Med. Chem. 1982,25. kötet, 951 irodalmi helyen leírt eljárással állítunk elő), 3 ml acetonitrilt, 0,3 ml ionmentes vizet tartalmazó oldatot hozzáadunk 852 mg 3. példa szerint előállított vegyülethez.
A kapott elegyet 4 órán keresztül 55 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet nátrium-dihidrogén-foszfát oldatra öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,4 g olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metilén-klorid/izopropanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A homogén frakciókat egyesítjük (vékonyréteg-kromatográfiás eljárással ellenőrizve), leszűrjük és bepároljuk. 0,44 g olajat kapunk, amelyet izopropiléterrel eldörzsölünk, elválasztunk és 70 °C-on megszárítjuk a kapott vegyületet. 0,262 kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 179-181 °C.
13. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-metoxi-fenil)-butil-imino))eritromicin-2’-acetát
A 12. referenciapélda szerint járunk el, kiindulási vegyületként 0,8 g ll-dezoxi-10,ll-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranozil)oxi)-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6-O-metil-3oxo-eritromicin-2’-acetátot, 3 ml acetonitrilt és 1,0 g 4(4-metoxi-fenil)-butil-amint (amelyet a Tetrahedron Leters, 32, 1699-1702,(1991) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő), használunk, és így 0,8 g kívánt vegyületet állítunk elő. A kapott termék egy keverék, amely a 2’-helyzetben részben acetilezve, részben dezacetilezve van. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Rf=0,47.
14. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,ll-(oxi-karbonil-((4-(2-tienil)-butil)-imino))eritromicin-2 ’-acetát
A 12. referenciapélda szerint járunk el, kiindulási vegyületként 0,85 g ll-dezoxi-10,ll-didehidro-3-dez(2,6didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranozil)oxi)-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6-O-metil-310 oxo-eritromicin-2’-acetátot, 3 ml acetonitrilt, 0,3 ml vizet és 0,822 g 4. példa szerint előállított 4-(2-tienil)-butil-amint alkalmazunk, és így 0,212 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 218-220 °C.
75. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(l,l ’-bifeml)-butil)-imino))eritromicin-2’-acetát
3,5 ml acetonitril, 0,7 g ll-dezoxi-10,ll-didehidro3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6O-metil-3-oxo-eritromicin-2’-acetát, 0,3 ml víz és 1,1 g bifenil-butil-amin (előállítását lásd a 2. referenciapéldában) elegyét 5 órán keresztül 55 °C-on melegítjük.
A reakcióelegyet telített vizes nátrium-dihidrogénfoszfát-oldatra öntjük, etil-acetáttal extrabáljuk és leszűrjük. A vizes fázist dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,1 g kívánt vegyületet kapunk.
(I) általános képletű vegyületek előállítása 16. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo-12,ll(oxi-karbonil-((4-(4-klór-fenil)-butil-imino))-eritromicin
0,23 g 12. referenciapélda szerint előállított vegyület 6 ml metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. A metanolt ezután ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,01 térfogatarányú elegyét használjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással megállapítjuk, hogy melyek a homogén fázisok. Ezeket egyesítjük, leszűrjük és bepároljuk. 0,14 g olajat kapunk, amelyet izopropil-éterrel eldörzsölünk, elválasztunk és 80 °C-on vákuumban megszárítjuk a kapott vegyületet 0,094 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 194-196 °C. [a]D=+23° CHC13 (1%).
77. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-metoxi-fenil)-butil-imino))eritromicin
A 16. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 0,8 g 16. referenciapéldában előállított vegyületet használunk, és így 0,237 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 193-195 °C. [a]D=+22°3 (C=l% CHClj).
18. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(2-tienil)-butil)-imino))eritromicin
A 16. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, 0,182 g 17. referenciapéldában előállított vegyületből és
HU 221 978 Β1 ml metanolból 0,085 g kívánt vegyületet kapunk Olvadáspont: 188-190 °C. [a]D=+24° (C=l% CDClj).
19. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(l ,1 ’-bifenil)-butil)-imino))eritromicin
1,1 g 15. referenciapélda szerint előállított vegyületet 12 ml metanollal elegyítünk. A kapott elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk 3 ml metilén-kloriddal hígítjuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott terméket izopropil-éter/dietil-éter 9:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűqük, 80 °C-on megszárítjuk. 0,148 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 166-168 °C.
NMR - CDClj: 1,34 (s) és 1,47 (s) - 6 és 12 CH3;
2,68 (m)-CH2-<I>; 3,05-3,25 - H10, H4 és Hr;
3,60 (s) - H„; 3,67 (m)-CH2-N-C=O;
-7,26—7,49 - belső fenil; 7,31 H para-helyzetben,
-7,42 H meta-helyzetben; -7,58 H orto-helyzetben, külső fenil.
Elemanalízis: számított, % talált %
C%: 68,75 68,6
H%: 8,35 8,5
N: 3,41 3,3
Hasonló módon járunk el, kiindulási vegyületként l-dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-O-((lHimidazol-l-il)-karbonil-6-O-metil-3-oxo-eritromicin2’-acetátot és a megfelelő aminokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:
20. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-<x-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(2-metoxi-fenil)-butil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 190-192 °C. [a]D=+24° (C=l% CHC13).
21. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((2-(fenil-metil-tio)-etil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 190-192 °C. [<x]D=-ll,5° (C=l% CHC13).
22. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-nitro-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 200-202 °C. [a]D= + 15,5° (C=l% CHClj).
23. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo10
12.11- (oxi-karbonil-((4-(2,4-dimetil-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 183-185 °C. [a]D=+21° (C=l% CHC13).
24. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-metil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 200-202 °C. [a]D=+23° (C = l% CHClj).
25. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(2,4,6-trimetil-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 188-190 °C. [a]D=+24° (C=l% CHClj).
26. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-((lH-imidazol-l-il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 212-214 °C. [a]D=+26,2° (C=0,85% CHC13).
27. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(3-metil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 196-198 °C. [a]D= + 18,8° (C=l% CHClj).
28. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(fenil-amino)-4-oxo-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 190-192 °C. [a]D=+8° (C=l% CHC13).
29. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((3-(fenil-tio)-propil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 204-206 °C. [a]D= + 19° (C=0,9% CHC13).
30. referenciapélda
11,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-(2-(fenil-karbonil)-amino-etilimino))-eritromicin
Olvadáspont: 240 °C. [a]D=-2° (C=l% CHC13).
31. referenciapélda
11,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo6
HU 221 978 Β1
12.11- (oxi-karbonil-(3-fenoxi-propil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 222-225 °C. [a]D=+20° (C=0,9% CHC13).
32. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(2-fenil-metoxi)-etil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 207 °C.
33. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((2-(4-metoxi-fenil)-etil)-ünino))eritromicin
Olvadáspont: 218-221 °C. [a]D= + 15,5° (C=l% CHC13).
34. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-kaibonil-((4-(lH-indol-4-il)-butil)-ünino))eritromicin
Olvadáspont: 208-212 °C. [ct]D=+22° (C=l% CHC13).
35. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-kaibonil-((4-(3-aniino-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 200-202 °C és 210 °C. [<x]D=+23° (C=1%CHC13).
36. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(2-klór-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 193-195 °C. [a]D=+23° (C=l% CHC13).
37. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(3-klór-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 191-193 °C. [a]D=+22° (C=l%CHC13).
38. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-hidroxi-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 220-222 °C.
39. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo10
12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-(l-oxo-butil)-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 134-136 °C.
40. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-(l-oxo-etil)-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 170-172 °C.
41. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((3-(fenil-szulfonil)-propil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 202-204 °C. [a]D=+21° (C=l% CHC13).
42. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-butil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 134-135 °C. [a]D= + 19,5° (C=l% CHC13).
43. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-nietil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-((2,2’-bitiofén)-5-il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 170-172 °C.
44. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(l,l ’-bifenil)-butil)-iinino))eritromicin
Olvadáspont: 147-149 °C.
45. referenciapélda
11,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((3-oxo-3-((2-tiazolil)-amino)-propil)-imino))-eritromicin
46. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-etil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 191-193 °C. [a]D=+20° (C=l% CHC13).
47. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,ll-(oxi-karbonil-((4-(4-(4-klór-benzoil)-3-metil-fenil)-butil)-imino))-eritromicin
Olvadáspont: 143-145 °C. [a]D= + 8° (C=l% CHC13).
HU 221 978 Bl
48. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(4-(9H-fluorén-2-il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 215-217 °C. [a]D=+20° (C=l% CHC13).
49. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-riborexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(4-(6-amino-9H-purin-9-il)-butil)imino))-eritromicin [a]D=+13° (C=l% CHClj).
50. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-kaibonil-(4-(4-fenoxi-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 154-156 °C. [a]D=+16° (C=l% CHClj). 20 57. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-(4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-bu- 25 til)-imino))-eritromicin
Olvadáspont: 132-134 °C. [a]D=+13° (C=l% CHClj).
52. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(4-(4-fluor-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 180 °C.
53. referenciapélda
11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-1 H-benzimidazol-1 -il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 194-196 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás: Rf=0,43 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 0,5-5-0,2).
54. referenciapélda
1 l,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,ll-(oxi-karbonil-((4-(2-fenil-5-tiazolil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 118-120 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás: Rf=0,24 (4 térfogat% TEA-t tartalmazó etil-acetát).
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (III) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése könnyen lehasítható csoport maradéka, és Z’ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport 30 2. (VII) általános képletű vegyületek, ahol Z’ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9213320A FR2697523B1 (fr) | 1992-11-05 | 1992-11-05 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR9308109A FR2707088B1 (fr) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0003975D0 HU0003975D0 (hu) | 2000-12-28 |
| HU221978B1 true HU221978B1 (hu) | 2003-03-28 |
Family
ID=26229842
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303148A HU220048B (hu) | 1992-11-05 | 1993-11-05 | Új eritromicinszármazékok, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU0003975A HU221978B1 (hu) | 1992-11-05 | 1993-11-05 | Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek |
| HU0200629D HU222113B1 (hu) | 1992-11-05 | 1993-11-05 | Eritromicinszármazékok előálítására alkalmazható amin intermedierek |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303148A HU220048B (hu) | 1992-11-05 | 1993-11-05 | Új eritromicinszármazékok, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200629D HU222113B1 (hu) | 1992-11-05 | 1993-11-05 | Eritromicinszármazékok előálítására alkalmazható amin intermedierek |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5527780A (hu) |
| EP (1) | EP0596802B1 (hu) |
| JP (2) | JP3000022B2 (hu) |
| KR (1) | KR100317149B1 (hu) |
| CN (1) | CN1040876C (hu) |
| AT (1) | ATE135706T1 (hu) |
| AU (1) | AU670329B2 (hu) |
| BR (1) | BR9304481A (hu) |
| CA (1) | CA2102457C (hu) |
| DE (1) | DE69301897T2 (hu) |
| DK (1) | DK0596802T3 (hu) |
| ES (1) | ES2085130T3 (hu) |
| GR (1) | GR3019385T3 (hu) |
| HU (3) | HU220048B (hu) |
| MA (1) | MA23018A1 (hu) |
| RU (1) | RU2126416C1 (hu) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2727969B1 (fr) * | 1994-12-09 | 1997-01-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2732023B1 (fr) * | 1995-03-22 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2732684B1 (fr) * | 1995-04-06 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5747466A (en) * | 1995-11-08 | 1998-05-05 | Abbott Laboratories | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2751656B1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-10-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| ES2244716T3 (es) * | 1996-09-04 | 2005-12-16 | Abbott Laboratories | Cetolidos 6-o-sustituidos que tienen actividad antibacteriana. |
| FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5922683A (en) * | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
| AU7226798A (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-30 | Pfizer Products Inc. | 9-oxime erythromycin derivatives |
| US5780604A (en) * | 1997-09-26 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| AU9649598A (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a, 11,12-carbamate derivatives |
| US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| WO1999021870A1 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a 11, 12-carbamate derivatives |
| HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
| FR2777282B1 (fr) * | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
| JP4573925B2 (ja) * | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
| FR2781484B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ATE298761T1 (de) | 1998-09-22 | 2005-07-15 | Pfizer Prod Inc | Carbamat- und carbazatketolidantibiotika |
| FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| CN1376160A (zh) | 1998-11-03 | 2002-10-23 | 辉瑞产品公司 | 新的大环内酯抗生素 |
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| EP1137654A1 (en) | 1998-12-10 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| PT1147121E (pt) | 1999-01-27 | 2004-04-30 | Pfizer Prod Inc | Antibioticos cetolidos |
| FR2789392B1 (fr) * | 1999-02-04 | 2001-10-05 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| WO2000063225A2 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| TR200103395T2 (tr) * | 1999-05-24 | 2002-04-22 | Pfizer Products Inc. | 13-metil eritromisin türevleri. |
| US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| US8063021B2 (en) * | 2002-01-17 | 2011-11-22 | Kosan Biosciences Incorporated | Ketolide anti-infective compounds |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2005070918A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US6753318B1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6841664B2 (en) | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US7129221B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclic erythromycin derivatives |
| US7091196B2 (en) * | 2002-09-26 | 2006-08-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
| JP2006523229A (ja) * | 2003-03-05 | 2006-10-12 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 二官能性複素環式化合物ならびにその製造および使用方法 |
| EP2664331B1 (en) | 2003-03-10 | 2015-09-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel Antibacterial Agents |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20050014706A1 (en) * | 2003-07-14 | 2005-01-20 | Kanakeshwari Falzari | Method of treating tuberculosis |
| US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| EP1682563A1 (en) * | 2003-10-30 | 2006-07-26 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and mehtods of making and using the same |
| US20070270357A1 (en) * | 2003-11-18 | 2007-11-22 | Farmer Jay J | Bifunctional Macrolide Heterocyclic Compounds and Methods of Making and Using the Same |
| US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| EP2716647A3 (en) | 2004-02-27 | 2014-08-20 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| WO2006067589A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc. | Macrolides |
| AU2006205828A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Alpharma Aps | Erythromycin derivatives as antibacterial agents |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| WO2006129257A2 (en) * | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| EP1779849A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Nikem Research S.R.L. | V-ATPase inhibitors for the treatment of septic shock |
| CN100424089C (zh) * | 2006-01-18 | 2008-10-08 | 中国药科大学 | 一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的方法 |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| ES2691252T3 (es) * | 2007-09-17 | 2018-11-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrólidos de biarilo con puente en 6,11 |
| WO2009053259A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Sandoz Ag | Process for the production of telithromycin |
| AU2008316830B2 (en) * | 2007-10-25 | 2016-03-17 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
| CN107854477A (zh) * | 2008-10-24 | 2018-03-30 | 森普拉制药公司 | 使用含三唑的大环内酯治疗抗性疾病的方法 |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| JP5914335B2 (ja) | 2009-09-10 | 2016-05-11 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法 |
| BR112012023950A2 (pt) | 2010-03-22 | 2016-07-05 | Cempra Pharmaceuticals Inc | formas cristalinas de um macrolídeo, e usos dos mesmos |
| CN105198944B (zh) | 2010-05-20 | 2018-06-01 | 森普拉制药公司 | 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法 |
| KR20180110181A (ko) * | 2010-09-10 | 2018-10-08 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드 |
| DE102010055322A1 (de) * | 2010-12-21 | 2012-06-21 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen |
| NZ700182A (en) | 2012-03-27 | 2017-02-24 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| RU2015138796A (ru) | 2013-03-14 | 2017-04-19 | Семпра Фармасьютикалс, Инк. | Способы и составы для лечения респираторных заболеваний |
| KR20160020403A (ko) | 2013-03-15 | 2016-02-23 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 매크로라이드 항세균제들을 제조하기 위한 수렴 프로세스들 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2936865A1 (de) * | 1979-09-12 | 1981-04-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von pikromycin-derivaten als nutritiva |
| JPS6229595A (ja) * | 1985-07-31 | 1987-02-07 | Toyo Jozo Co Ltd | ５−ｏ−マイカミノシル−ナルボノライド誘導体およびその製法 |
| US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR0166096B1 (ko) * | 1990-11-28 | 1999-01-15 | 우에하라 아키라 | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1993
- 1993-11-01 US US08/146,697 patent/US5527780A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-02 MA MA23324A patent/MA23018A1/fr unknown
- 1993-11-04 AT AT93402704T patent/ATE135706T1/de active
- 1993-11-04 RU RU93050129A patent/RU2126416C1/ru active
- 1993-11-04 DK DK93402704.6T patent/DK0596802T3/da active
- 1993-11-04 JP JP5297603A patent/JP3000022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 BR BR9304481A patent/BR9304481A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-04 EP EP93402704A patent/EP0596802B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 DE DE69301897T patent/DE69301897T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 CA CA002102457A patent/CA2102457C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 ES ES93402704T patent/ES2085130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 KR KR1019930023371A patent/KR100317149B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 HU HU9303148A patent/HU220048B/hu unknown
- 1993-11-05 CN CN93114229A patent/CN1040876C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 AU AU50477/93A patent/AU670329B2/en not_active Expired
- 1993-11-05 HU HU0003975A patent/HU221978B1/hu active IP Right Grant
- 1993-11-05 HU HU0200629D patent/HU222113B1/hu active IP Right Grant
-
1995
- 1995-02-21 US US08/391,959 patent/US5614614A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-21 GR GR950403179T patent/GR3019385T3/el unknown
-
1998
- 1998-09-03 JP JP26389698A patent/JP3151188B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU220048B (hu) | 2001-10-28 |
| HU0003975D0 (hu) | 2000-12-28 |
| CA2102457A1 (fr) | 1994-05-06 |
| JPH06220082A (ja) | 1994-08-09 |
| JP3000022B2 (ja) | 2000-01-17 |
| CN1040876C (zh) | 1998-11-25 |
| EP0596802B1 (fr) | 1996-03-20 |
| AU5047793A (en) | 1994-05-19 |
| GR3019385T3 (en) | 1996-06-30 |
| EP0596802A1 (fr) | 1994-05-11 |
| KR100317149B1 (ko) | 2002-06-20 |
| JP3151188B2 (ja) | 2001-04-03 |
| MA23018A1 (fr) | 1994-07-01 |
| ES2085130T3 (es) | 1996-05-16 |
| DE69301897D1 (de) | 1996-04-25 |
| CN1090581A (zh) | 1994-08-10 |
| US5614614A (en) | 1997-03-25 |
| KR940011474A (ko) | 1994-06-21 |
| ATE135706T1 (de) | 1996-04-15 |
| HU222113B1 (hu) | 2003-04-28 |
| DE69301897T2 (de) | 1996-11-07 |
| DK0596802T3 (da) | 1996-06-03 |
| BR9304481A (pt) | 1994-06-21 |
| CA2102457C (fr) | 2002-01-22 |
| US5527780A (en) | 1996-06-18 |
| HUT66446A (en) | 1994-11-28 |
| JPH11180994A (ja) | 1999-07-06 |
| AU670329B2 (en) | 1996-07-11 |
| RU2126416C1 (ru) | 1999-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221978B1 (hu) | Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek | |
| US4680386A (en) | 6-O-methylerythromycin a derivative | |
| Krowicki et al. | Synthesis of novel imidazole-containing DNA minor groove binding oligopeptides related to the antiviral antibiotic netropsin | |
| EP0949268B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 2-fluoro 3-de[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-0-méthyl 3-oxo érythromycine, leur procédé de préparation et leur application à la synthèse de principes actifs de médicaments | |
| HUT68200A (en) | Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| EP0680967A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| US4665055A (en) | Peptide renin inhibitors | |
| IE66030B1 (en) | Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime) - LL-F28249 compounds | |
| DE69710468T2 (de) | Verfahren zur isomerisierung von methyl-teil in der 10-position von erythromycin | |
| EP1456229B1 (fr) | Procede de preparation de derives d echinocandine | |
| KR100354690B1 (ko) | 에리트로마이신유도체의제조방법 | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US6613896B1 (en) | Method of producing tiazofurin and other C-nucleosides | |
| US6388091B1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one | |
| JPWO2004106352A1 (ja) | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 | |
| KR20040021670A (ko) | 리바비린의 제조방법 | |
| HU196396B (en) | Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid | |
| JP3228835B2 (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| Ra et al. | Acylation of 5‐amino‐3H‐1, 3, 4‐thiadiazolin‐2‐one | |
| PL185120B1 (pl) | Sposób┴wytwarzania┴1-{[3-(5-nitro-2-furylo)-2-propenylideno]-amino}-2,4-imidazolidynodionu | |
| KR100408431B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 | |
| EP4269423A1 (en) | Method for producing peptide, reagent for forming protective group, and fused polycyclic compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030107 |