HU222113B1

HU222113B1 - Eritromicinszármazékok előálítására alkalmazható amin intermedierek

Info

Publication number: HU222113B1
Application number: HU0200629D
Authority: HU
Inventors: Constantin Agouridas; Alain Bonnefoy; Jean-Francois Chantot; Alexis Denis; Odile Le Martret
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1992-11-05
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 2003-04-28
Also published as: JPH06220082A; KR940011474A; EP0596802B1; HU221978B1; MA23018A1; HU220048B; AU670329B2; EP0596802A1; KR100317149B1; DE69301897T2; CN1040876C; BR9304481A; JP3000022B2; HU0003975D0; AU5047793A; CN1090581A; DE69301897D1; CA2102457A1; ATE135706T1; RU2126416C1

Abstract

A találmány az alábbi új vegyületekre vonatkozik: – 4-(2-tienil)-butil-amin, – 4-(1,1'bifenil)-butil-amin, – 4-(4-metil-fenil)-butil-amin, – 4-(2,4-dimetil-fenil)-butil-amin,– 4-(2,4,6-trimetil-fenil)-butil-amin, – 4-(2-metoxi-fenil)-butil-amin. A vegyületek antibiotikus hatásúeritromicinszármazékok előállításához használhatók. ŕ

Description

A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 222 113 B1

HU 222 113 Bl

A találmány tárgya új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható új intermedierek.

Találmányunk közelebbről (I) általános képletű antibiotikus hatású vegyületek előállításánál használható új intermedierekre vonatkozik. A képletben R jelentése

- (CH₂)_nAr, általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám,

Ar, jelentése

- lH-benzimidazol-l-il-csoport,

- adott esetben tienilcsoporttal helyettesített tienilcsoport,

- adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1 H-imidazol-1 -il-csoport,

- fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport,

- 9H-fluorén-2-il-csoport,

- indolilcsoport,

- kinolilcsoport,

- 6-amino-9H-purin-9-il-csoport,

- helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagy több fenilcsoport, fenoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, egy C(=O)R₃ általános képletű csoport, ahol R₃ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport, vagy

R jelentése

- XAr₂ általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigénatommal, kénatommal,

-SO-, -SO₂- csoporttal vagy -NHC(O)vagy -C(O)-NH- csoporton keresztül az aromás csoporthoz kapcsolódó 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

Ar₂ jelentése fenilcsoport vagy tiazolilcsoport, és

Z jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb szénatomos karbonsavmaradék. Találmányunk közelebbről az (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasznált (VIII) általános képletű új intermedier vegyületekre vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Z’ jelentése legfeljebb 18 szénatomos karbonsavmaradék, egy a 11-es helyzetű hidroxilcsoport szelektív aktiválására képes szerrel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése könnyen lehasítható csoport maradéka, bázissal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R jelentése a fenti, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy melegítéssel spontán ciklizáljuk, vagy egy ciklizálószerrel reagáltatjuk, és a kapott (IA) általános képletű vegyületet adott esetben olyan szerrel reagáltatjuk, amely a 2’-helyzetű hidroxilcsoportot felszabadítja, és/vagy kívánt esetben a kapott (IA) vagy (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.

A fenti eljárás egyik előnyös megvalósítása szerint

- a (VII) általános képletű vegyület és a (VIII) általános képletű vegyület reakcióját oldószerben, például acetonitrilben, dimetil-formamidban, vagy akár tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük.

Az RNH₂ (VIII) általános képletű vegyületek egyrészt ismert vegyületek.

Az RNH₂ általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a J. Med. Chem. (1982), 25. kötet, 947. és azt követő oldalai; Tetrahedron Letters 32. kötet, 14. szám, 1699-1702. oldal (1991); J. Org. Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101), 2589 91 (1963); J. Org. Chem. 6-895-901 (1941), Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987) irodalmi helyen, vagy a 3,406,416 számú német szabadalmi leírásban ismertetett eljárással.

Néhány (VIII) általános képletű vegyület új, és találmányunk tárgyát képezi. Ezek előállítását a kísérleti részben bemutatjuk.

A következő vegyületek tehát újak, és találmányunk tárgyát képezik:

- 4-(2-tienil)-butil-amin,

- 4-(l,rbifenil)-butil-amin,

- 4-(4-metil-fenil)-butil-amin,

- 4-(2,4-dimetil-fenil)-butil-amin,

- 4-(2,4,6-trimetil-fenil)-butil-amin,

- 4-(2-metoxi-fenil)-butil-amin.

Találmányunkat a következőkben példákkal illüsztráljuk.

1. példa

4-(2-Tienil)-butil-amin

A) lépés: 4-(2-tienil)-butil-amid ml diklór-etánt, 5,1 ml 4-(2-tienil)-vajsav és 10,2 ml tionil-klorid elegyét 3 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. A diklór-etánt ledesztilláljuk, a kapott; terméket koncentrált ammónium-hidroxid-oldatra öntjük és 0 °C-ra lehűtjük. A kapott vegyületet elválasztjuk és megszárítjuk. 4,29 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metilén-klorid/metanol 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk. A homogén frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiás eljárással meghatározva) egyesítjük, bepároljuk és leszűrjük. A kapott terméket izopropil-éterrel eldörzsöljük, elválasztjuk és megszárítjuk. 1,18 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 84-86 °C.

B) lépés: 4-(2-tienil)-butil-amin

1,1 g 2-(2-tienil)-butil-amidot cseppenként 0 °C-on hozzáadunk 30 ml tetrahidrofurán és 1,06 g lítium-alumínium-hidrid elegyéhez. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, szobahőmérsékleten 4,5 órán keresztül keverjük, majd egy órán keresztül 30 °C-on, és ismét 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 3 ml víz/térhálósított 2:1 térfogatarányú elegyet, majd 8 ml vizet, végül 6 ml telített nátrium-kálium-tartarát kettős sót tartalmazó oldatot. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a kapott terméket dietil-éterrel felvesszük, nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és a szerves fázisokat dietil-éterrel extraháljuk. A szer2

HU 222 113 Β1 vés fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. 0,91 g terméket kapunk, amelyet 12 ml etil-acetát/etanol 95:5 térfogatarányú elegyben feloldunk. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és etil-acetáttal készített sósavgázoldatot adunk hozzá. A kívánt tennék hidrokloridja kiválik. Ezt elválasztjuk, megszárítjuk, és így 0,675 g kívánt vegyületet kapunk hidrokloridja formájában. Olvadáspont: 168-170 °C. A megfelelő bázist úgy állítjuk elő, hogy lúgot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűqük és bepároljuk.

2. példa

4-[(l,r-Bifenil)-4-il]-butil-amin

A) lépés: N-[4-(l,l’-bifenil)-4-il]-butenil]-ftálimid

150 ml tetrahidrofúránt, 5,46 g 4-fenil-benzaldehidet és 15,9 g N-(3-bróm-propil)-ftálimid-trifenil-foszfónium-bromidot tartalmazó szuszpenziót -40 °C-ra lehűtünk. Hozzáadunk 3,37 g kálium-tercier-butilátot, majd az elegyet hagyjuk -15 °C-ig felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keveijük.

A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 19 g vegyületet kapunk, amelyet metilén-kloridban feloldunk, és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként etil-acetát/-hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 8,5 g kívánt vegyületet izolálunk. Olva-

dáspont: 112-114 °C.
Elemanalízis:	számított %	talált %
C%:	81,56	81,4
H%:	5,42	5,3
N:	3961	3,8

B) lépés: 4-[(l,r-bifenil)-4-il]-3-butenil-amin

280 ml etanol, 7,9 g A) lépésben előállított vegyület és 1,3 ml hidrazin-hidrát elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a képződött csapadékot leszűqük, etanollal mossuk, a szűrletet bepároljuk, 2 n sósavoldatra öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 2,89 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 188-194 °C.

C) lépés: 4-[(l,r-bifenil)-4-il]-butil-amin ml etanolt, 1,74 g B) lépésben előállított vegyületet és 0,17 g 10%-os csontszénre vitt palládiumkatalizátort hidrogénezőberendezésbe helyezünk. Az elegyet éjszakán át hidrogénezzük, majd leszűrjük, mossuk és bepároljuk. A kapott vegyületet etil-acetáttal eldörzsöljük, lehűtjük, a képződő csapadékot leszűrjük, és vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. 1,55 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 160 °C.

3. példa

4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-butil-amin

A 2. példánál leírtak szerint járunk el, a kívánt vegyületet hidrokloridja formájában nyerjük ki. Olvadáspont: 218-220 °C.

4. példa

4-(4-Metil-fenil)-butil-amin

A 2. példánál leírtak szerint járunk el. Olvadáspont: 202-204 °C.

5. példa

4-(2,4-Dimetil-fenil)-butil-amin

A 2. példánál leírtak szerint járunk el. Olvadáspont: 126-128 °C.

6. példa

4-(2-Metoxi-fenil)-butil-amin

A 2. példánál leírtak szerint állítjuk elő a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 122-124 °C.

1. referenciapélda

11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(4-metoxi-fenil)-butil-imino))eritromicin-2’-acetát

Kiindulási vegyületként 0,8 g ll-dezoxi-lOjll-didehidro^-dez^ó-didezoxi-S-C-metil-S-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-0-((1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6-O-metil-3-oxo-eritromicin-2’-acetátot, 3 ml acetonitrilt és 1,0 g 6. példa szerint előállított 4-(4-metoxifenil)-butil-amint reagáltatunk 4 órán keresztül 55 °Con, és így 0,8 g kívánt vegyületet állítunk elő. A kapott tennék egy keverék, amely a 2’-helyzetben részben acetilezve, részben dezacetilezve van. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. R_f=0,47.

2. referenciapélda

11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(2-tienil)-butil)-imino))eritromicin-2’-acetát

Az 1. referenciapélda szerint járunk el, kiindulási vegyületként 0,85 g ll-dezoxi-10,ll-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-O-(( lH-imidazol-1 -il)-karbonil-6-O-metil-3-oxo-eritromicin-2’-acetátot, 3 ml acetonitrilt, 0,3 ml vizet és 0,822 g 1. példa szerint előállított 4-(2-tienil)-butil-amint alkalmazunk, és így 0,212 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 218-220 °C.

3. referenciapélda

11,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.1 l-(oxi-karbonil-((4-(l,l ’-bifenil)-butil)-imino))eritromicin-2’-acetát

3,5 ml acetonitril, 0,7 g ll-dezoxi-10,ll-didehidro3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-0-(( lH-imidazol-1 -il)-karbonil-6O-metil-3-oxo-eritro-micin-2’-acetát, 0,3 ml víz és

1.1 g bifenil-butil-amin (előállítását lásd a 2. példában) elegyét 5 órán keresztül 55 °C-on melegítjük.

A reakcióelegyet telített vizes nátrium-dihidrogénfoszfát-oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk és le3

HU 222 113 Bl szűrjük. A vizes fázist dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűqük és bepároljuk. 1,1 g kívánt vegyületet kapunk.

(1) általános képletű vegyületek előállítása

4. referenciapélda ll,12-Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-metoxi-fenil)-butil-imino))eritromicin

0,23 g 1. referenciapélda szerint előállított vegyület 6 ml metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keveijük. A metanolt ezután ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,01 térfogatarányú elegyét használjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással megállapítjuk, hogy melyek a homogén fázisok. Ezeket egyesítjük, leszüijük és bepároljuk. 0,14 g olajat kapunk, amelyet izopropil-éterrel eldörzsölünk, elválasztunk, és 80 °C-on vákuumban megszárítjuk a kapott vegyületet. 0,237 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 193-195 °C. [a]_D=+22°3 (C=l% CHC1₃).

5. referenciapélda

11.12- Didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(l,l ’-bifenil)-butil)-imino))eritromicin

1,1 g 3. referenciapélda szerint előállított vegyületet 12 ml metanollal elegyítünk. A kapott elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk, 3 ml metilén-kloriddal hígítjuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott terméket izopropiléter/dietil-éter 9:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, 80 °C-on megszárítjuk. 0,148 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 166-168°C.

NMR-CDC1₃: 1,34 (s) és 1,47 (s) - 6 és 12 CH₃; 2,68 (m) - CHj-Φ; 3,05-3,25 - H₁₀, H₄ és H₂’; 3,60 (s) - H„; 3,67 (m) - CH₂-N-C=O;

-7,26—7,49 - belső fenil; 7,31 H para-helyzetben,

-7,42 H meta-helyzetben; -7,58 H orto-helyzetben,

külső fenil.
Elemanalízis:	számított %	talált %
C%:	68,75	68,6
H%:	8,35	8,5
N:	3,41	3,3

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT (VIII) általános képletű vegyületek közül a következők:

- 4-(2-tienil)-butil-amin,

- 4-(l,l’bifenil)-butil-amin,

- 4-(4-metil-fenil)-butil-amin,

- 4-(2,4-dimetil-fenil)-butil-amin,

- 4-(2,4,6-trimetil-fenil)-butil-amin,

- 4-(2-metoxi-fenil)-butil-amin.

HU 222 113 Β1 Int. Cl.⁷: C 07 C 211/27

HU 222 113 Bl Int. Cl.⁷: C 07 C 211/27 ( IH ) (IV ) (VI )

HU 222 113 Bl Int. Cl.⁷: C 07 C 211/27 (VII ) rnh₂ (Vili )