HU208491B - Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin - Google Patents
Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin Download PDFInfo
- Publication number
- HU208491B HU208491B HU907653A HU765390A HU208491B HU 208491 B HU208491 B HU 208491B HU 907653 A HU907653 A HU 907653A HU 765390 A HU765390 A HU 765390A HU 208491 B HU208491 B HU 208491B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclosporin
- solutions
- parts
- solution
- polyoxyethylene
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 32
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 11
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims description 8
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 abstract description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 2
- SRETXDDCKMOQNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)C2=CC=CC=C2N1 SRETXDDCKMOQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229940116406 poloxamer 184 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás gyógyászati célokra szolgáló, előnyös felszívódási tulajdonságokkal rendelkező, orális adagolásra alkalmas, ciklosporin-tartalmú oldatok előállítására.
A ciklosporinok mikrobiológiai eredetű ciklikus oligopeptidek, melyek körül a ciklosporin A-t, immunszupresszív hatásánál fogva, széles körben alkalmazzák vese, máj, szív, tüdő, hasnyálmirigy, bőr és szaruhártya átültetéseknél az átültetett szerv, vagy szövet kilökődésének megakadályozására, valmint a csontvelő átültetéseknél a beültetett csontvelő gazdaszervezettel szembeni ellenanyag termelésének meggátlására, továbbá autoimmun betegségek, így a rheumatoid arthritis, diabetes mellitus I., sistémás lupus erythematosis, scleroderma, Wegener granulomatosis, eosinorhyl fascitis, elsődleges májcirrhosis, Graves-betegség és Crohn-betegség gyógyítására. Ugyancsak alkalmazzák myasthemia gravis, multiplex sclerosis és a psoriasis kezelésére.
A ciklosporinonok semleges, hidrofób karakterű aminosavakból felépülő, vízben gyakorlatilag oldhatatlan vegyületek. Nagy molekulatömegük (Mt>1000), rossz vízoldékonyságuk, továbbá rossz abszorpciójuk (Siddiqui, O. and Chien, Y. W: Nonparental administration of peptide and protein drugs. CRC Crit. Rév. Ther. Drug Cár. 3, 195-208, 1986) következtében közvetlenül, vagy hagyományos gyógyszerformákban (tabletta, kapszula stb.) alkalmazva, csak elenyésző mértékben szívódnak fel a gyomor-béltraktusból.
Ciklosporin tartalmú gyógyszerkészítmények kifejlesztése során tehát a legfőbb cél az, hogy olyan megoldást találjon a szakember, amelynek segítségével eredményesen javítható a hatóanyag felszívódása és biológiai hasznosíthatósága.
Az irodalomban számos módszer ismeretes, amelyek segítségével a ciklosporin hatóanyagok felszívódását illetve biológiai hasznosíthatóságát növelni tudták.
E módszerek közül az orálisan adagolható oldatok előállítására vonatkozó megoldásokat röviden az alábbiakban foglaljuk össze:
1. Ciklosporin oldása szezám olajban és/vagy nem ionos tenzidek és/vagy átészterezett nem ionos trigliceridek és/vagy lecitinek etiloleát és átészterezett nem ionos tenzidek elegyében és/vagy semleges olajban (például 636 013 számú svájci szabadalmi leírás).
2. Ciklosporin oldása valamely természetes növényi olaj és egy polialkilén-poliol átészterezési terméke (pl. Labrafil M 1944 CS), továbbá egy növényi olaj és etanol elegyében, (például a 641 356 sz. svájci és 4,388,307 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).
Az 1. módszer ivóoldat és ivóemulzió, a 2. módszer vízben diszpergálható orális oldat előállítására alkalmas. Megjegyezzük, hogy például a kereskedelmi forgalomban lévő Sandimmun orális oldat (Sandoz Ltd. Basel, Svájc), a 2. módszer szerint készül.
Mindkét módszerrel viszonylag magas hatóanyagtartalmú készítmény állítható elő. Hátrányuk, hogy hordozó segédanyagként növényi olajokat alkalmaznak, melyek egyrészt kellemetlen olajos ízt kölcsönöznek a készítményeknek, másrészt huzamosabb tárolás során avasodást szenvednek és így e készítmények ízében, szagában további nem kívánatos változás állhat be.
Antioxidánsokkal ugyan csökkenthető lenne az avasodás mértéke, azonban a folyamatot tökéletesen megállítani nem lehet. Ily módon a fenti módszerekkel előállított orális készítményeket csak viszonylag rövid lejárati idővel lehet forgalmazni.
A találmány célja olyan, gyógyászati célokra szolgáló, orális adagolásra alkalmas, ciklosporin-tartalmú oldatok kifejlesztése, amelyek az ismert megoldások hátrányaitól mentesek, s azoktól eltérően nem hidrofób, hanem hidrofil, kémiailag és mikrobiológiailag egyaránt stabil közegben, oldott formában tartalmazzák a ciklosporin hatóanyago(ka)t, és vízzel vagy vizes oldatokkal való hígítást követően lehetővé teszik a hatóanyag(ok) jó felszívódását a gyomor-béltraktusból.
Kutatásaink során - meglepő módon - azt tapasztaltuk, hogy megfelelő hidrofil gyógyszersegédanyagokat (szolvenseket és felületaktív anyagokat) alkalmazva a fenti cél maradéktalanul elérhető. Megállapítottuk, hogy abban az esetben, ha egy, vagy több ciklosporint propilénglikol és valamely polioxietilén - polioxipropilén blokkpolimer elegyében - adott esetben etilalkohol jelenlétében - oldunk, ezáltal olyan oldatokhoz jutunk, amelyeket vízhez, vagy vizes oldatokhoz (például gyümölcslevekhez, tejhez, csokoládé-italhoz stb.) elegyítve az említett folyadékokból - az elegyítést követően - a ciklosporinok finom eloszlású diszperz részecskék formájában válnak ki. Az így keletkezett diszperziókat orálisan alkalmazva - a hatóanyag részecskék nagy felülete következtében, valamint a jelenlévő blokkpolimer hatására - a ciklosporinok a gyomor-bél traktusban gyorsan felszívódnak.
A fenti felismerésünk azért is meglepő, mert ismeretes, hogy számos, a ciklosporinokhoz hasonlóan hidrofób karakterű hatóanyag (pl. griseofulvin, klorotiazid, nitrofurantoin, indoxol stb.) gasztro-intesztinális felszívódása ezen anyagok olajos oldataiból, avagy olaj/víz típusú emulzióból lényegesen jobb hatásfokkal megy végbe, mint a megfelelő, finom eloszlású vizes szuszpenziókból. Nagymértékben növeli ezeknek az anyagoknak a vérszintjét - az éhgyomorra történő alkalmazással szemben - az adagolást megelőző, zsírdús ételek (pl. vaj, tejszín) fogyasztása is.
(Milo Gibaldi: Biopharmaceutics and Clinical Pharmaceutics, Lea and Febiger, Philadelphia 1984)
Az előbbiek azt támasztják alá, hogy a hidrofób karakterű anyagok felszívódása előnyösen lipid-típusú mátrixok ill. oldatok előállítása és alkalmazása révén javítható.
Ugyanakkor meglepő, hogy esetünkben - a megfelelő koszolvenseket ill. felületaktív anyagokat megtalálva - a ciklosporinok előbbiekkel azonos mértékű felszívódása lipid-szerű anyagok mellőzésével, hidrofil típusú rendszerekből is kitűnően biztosítható.
HU 208 491 Β
A fenti megállapításaink igazolására az alábbiakban részletezzük az elvégzett állatkísérleteket:
Vizsgálati anyag: a 2. példa szerint előállított,
100 mg/ml ciklosporin-A koncentrációjú oldat.
Vizsgálati módszer: Az állatkísérletekhez 6 db hím, 2,7-3,5 kg-os Új-Zélandi nyulat használtunk.
A 20±2 °C hőmérsékleten tartott, egymástól elkülönített állatok standard nyúltápot (LATI, Gödöllő) és csapvizet ad libitum fogyasztottak. (A kezelés előtti nap délutántól már nem kaptak tápot).
A kísérlet során 25 ml/testtömeg kg dózisban, szondán keresztül kapták a vizsgálati anyagot, amelyet azonos térfogatú csapvízzel mostuk be.
A kezelés előtt, majd a kezelést követően 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 és 24 órával 5-5 ml vért vettünk a nyulak fülvénájából.
A vérmintákból a ciklosporin-A koncentrációt HPLC-s módszerrel határoztuk meg.
A kapott eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be.
Az adatokból megállapítható, hogy a p. o. alkalmazott oldatból a ciklosporin-A jól felszívódik. A vérszint-maximum az adagolást követő 2 óra elteltével alakul ki, majd 24 óra elteltével ciklosporint a vérben már csak rendkívül kis mennyiségben lehet kimutatni.
A fentiek alapján, a találmány eljárás gyógyászati célokra szolgáló, orális adagolásra alkalmas, ciklosporin-tartalmú oldatok előállítására hidrofil karakterű szolvensek és felületaktív anyagok felhasználásával, amely abban áll, hogy egy vagy több ciklosporin 1 tömegrésznyi mennyiségét 4-50 térfogarésznyi polietilglikol, 0-25 térfogatrésznyi etilalkohol és 0,01-5 tömegrésznyi polietilén-polioxipropilén blokkpolimer elegyében oldjuk, a kapott oldatot homogenizáljuk és kívánt esetben csíra mentesre szűrjük.
A találmány szerinti eljárással a szokásos gyógyszersegédanyagokban oldhatatlan vagy rosszul oldódó, hidrofób sajátságú ciklosporinok, így a ciklosporin A és ciklosporin G, illetve ezek bármely arányú keveréke hidrofil karakterű oldatba vihető, majd az oldatból rendkívül finom szemcseméretű diszperzió készíthető.
A találmány szerinti kompozíciókban felületaktív anyagként 1000 és 15000 közötti molekulatömegű polioxietilén-polioxipropilén szintetikus blokkpolimerek (CTFA néven: Poloxamerek), előnyösen Poloxamer124, -184, -185, -188, -237, -335, -338 és 407, ill. ezek keverékei alkalmazhatók. E blokkpolimerek Pluronic, illetve Lutrol védjegy alatt kereskedelmi forgalomban vannak (Gyártó: BASF Wyandotte Corp. Michigan, USA illetve BASF, Ludwigshafen, Német Szövetségi Köztársaság).
A polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimerek nagy előnye, hogy íztelenek, rendkívül stabilak és jelentős baktericid ill. bakteriosztatikus hatással rendelkeznek, ezért a felhasználásukkal készített oldatok mikrobiológiai tartósítására más segédanyagokat nem szükséges alkalmazni. Pluronic Polyols Toxicity and Irritation Data. 3rd Edition. BASF Wyandotte Corp. Wyandotte, Michigan, USA 1971.)
A találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas ciklosporin tartalmú oldatokban felhasználható felületaktív anyagok, valamint a propilénglikol és etanol arányát, mindenkor az előállítható készítmény ciklosporin-koncentrációja határozza meg.
Az előbbieknek megfelelően a propilénglikol térfogataránya előnyösen (4-50):1, az etanol térfogataránya előnyösen (0-25):1, a polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimer tömegaránya előnyösen (0,01-5):1 az alkalmazott ciklosporin(ok) tömegéhez viszonyítva.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy állítottunk elő orális adagolásra alkalmas, ciklosporin-tartalmú oldatokat, hogy 4-50 térfogatrész propilénglikol és 0-25 térfogatrész etanol elegyében (O-térfogatrész etanol esetében 4-50 térfogatrész progilénglikolban) 1 tömegrész ciklosporint és 0,01-5 tömegrész polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimert szobahőmérsékleten („20 °C) oldunk.
Az oldatot - kívánt esetben - Sartorius SM 116 04 jelű, 0,8 μπι pórusátmérőjű regenerált cellulózmembránon megszűrjük, és a szükséges dózisok figyelembevételével alkalmas üvegekbe töltjük.
A fenti módon előállított gyógyszerkészítmény vízzel vagy vizes oldatokkal való hígítást követően használható fel. Az oldat megfelelően kimért (dozírozott) részét mintegy 1-1,5 dl vízhez, gyümölcsléhez, vagy hideg kakaóitalhoz öntjük, azt összekeverjük és ezt követően orálisan alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással tehát egyszerűen, a gyógyászatban régóta használt segédanyagok alkalmazásával lehet jól felszívódó orális ciklosporin-kompozíciókat előállítani. Az így előállított készítmények önmagukban íztelenek, stabilabbak, különleges tárolást nem igényelnek, s korlátlan ideig eltarthatok.
A találmány szerinti eljárást a következő példákon mutatjuk be:
1. példa
Ciklosporin A tartalmú orális oldat előállítása
100 g ciklosporin A-t 490 ml propilénglikolban (USP XXII. szerinti minőség) szobahőmérsékleten (~20 °C) keveréssel oldunk, majd az így kapott oldathoz 5 g Poloxamer-124 jelzésű polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimert (molekulatömeg „2200, USNF XVII. Suppl. I. szerinti minőség) elegyítünk. Az oldat térfogatát propilénglikollal 500 ml-re egészítjük ki, és nitrogéngáz nyomást alkalmazva, Sartorius SM 116 04 jelű, regenerált cellulózmembránon szűrjük. A kapott gyógyszerkompozíciót tárolásra alkalmas üvegekbe töltjük. Az így előállított készítmény 200 mg/ml ciklosporin A-t tartalmaz.
2. példa
Ciklosporin A tartalmú orális oldat előállítása
100 g ciklosporin A-t szobahőmérsékleten (~20 °C) keveréssel 300 ml etilalkoholban (USP XXII. szerinti minőség) oldunk, majd az így kapott oldathoz 10 g Poloxamer-188 jelzésű polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimert (molekulatömeg „8400, USNF XVII. Suppl. I. szerinti minőség) adunk. Az oldatot - az
HU 208 491 Β előbbi körülmények között - a segédanyag oldódásáig keverjük, majd annak térfogatát propilénglikollal (USP XXII. szerinti minőség) 1000 ml-re egészítjük ki. Az oldatot keveréssel homogenizáljuk, Sartorius SM 116 04 jelű, membránon nitrogénnyomás segítségével szűrjük, és a kompozíciót tárolásra alkalmas üvegekbe töltjük. Az így előállított készítmény 100 mg/ml ciklosporin A-t tartalmaz.
3. példa
Ciklosporin G tartalmú orális oldat előállítása
500 ml etilalkohol (USP ΧΧΠ. szerinti minőség), 2900 ml propilénglikol (USP XXII. szerinti minőség) és 400 ml (400 g) Poloxamer-184 jelzésű polioxietilénpolioxipropilén blokkpolimer (molekulatömeg -2900) elegyében szobahőmérsékleten (-20 ’C) keveréssel 100 g ciklosporin G-t oldunk, majd az oldat térfogatát propilénglikollal 4000 ml-re egészítjük ki.
Az elegyet homogenizáljuk, és a továbbiakban a 2. példában leírtak szerint járunk el.
Az így előállított készítmény 25 mg/ml ciklosporin G-t tartalmaz.
4. példa
Ciklosporin A-t és Ciklosporin G-t tartalmazó orális oldat előállítása g ciklosporin A-t és 50 g ciklosporin G-t szobahőmérsékleten (-20 ’C) keveréssel 300 ml etilalkohol (USP XXII. szerinti minőség) és 100 ml propilénglikol (USP ΧΧΠ. szerinti minőség) elegyében oldunk. Az oldathoz 10 g Poloxamer-237 és 5 g Poloxamer-335 jelzésű polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimert (molekulatömeg -7700, és -6500) adunk, és az oldatot a segédanyagok oldódásáig keverjük. Az elegy térfogatát propilénglikollal 1000 ml-re egészítjük ki, homogenizáljuk és a továbbiakban a 2. példában leírtak szerint járunk el.
Az így előállított készítmény 50 mg/ml ciklosporin A-t, és 50 mg/ml ciklosporin G-t tartalmaz.
Az 1-4. példákban leírt készítményeket stabilitási vizsgálatoknak vetettünk alá. Az oldatokat ΙΠ. hidrolitikai osztályú barna üvegekbe letöltve 25 °C, 45 °C, 60 ’C, 75 ’C és 100 ’C-on tároltuk.
A találmány szerinti eljárással készült oldatok vizsgálatával párhuzamosan elvégeztük a kereskedelmi forgalomban lévő 100 mg/ml ciklosporin A-t tartalmazó SANDIMMUN ivó-oldat (Gyártja: Sandoz Ltd, Basel, Svájc) stabilitási vizsgálatát is.
A ciklosporin. A mennyiségi meghatározását HPLCs módszerrel végeztük az alábbi kromatográfiás körülmények mellett:
Pumpa: LKB Model 2150
Controller: LKB 2152
Detektor: LKB Model 2151, változtatható hullámhosszú uv. abszorbancia 220 nm. 0,64 AB
LKB Model 2140 dióda soros detektor
Befecskendező: Rheodyne, Model 7125, 10 μΐ „loop” injektálás
Oszlop: BST-Si-100 C-8,7 pm, 25 cm x 0,4 cm rozsdamentes acél
Termosztát: LKB Model 2155, az analízis alatt az oszlopot 50 ’C-on tartja
Eluens: acetonitril-víz-metanol-85%-os foszforsav (900:525:75:0,075)
Eluens áramlási sebessége: 1 ml/perc Integrátor: LKB Model 2220 Rekorder: LKB Model 2210, 10 mV A vizsgálatok során megállapítottuk, hogy a találmány szerint készült oldatok stabilitása nem tér el a forgalomban lévő készítmény stabilitásától. Az előbbieket a találmány 2. sz. példája szerint előállított 100 mg/ml ciklosporin A-t (a táblázatban CyAnak jelöltük) tartalmazó oldat és az azonos töménységű SANDIMMUN ivó-oldat 100 “C-on végzett vizsgálatainak eredményeivel az I. táblázatban szemléltetjük.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás gyógyászati célokra szolgáló, orális adagolásra alkalmas, ciklosporin-tartalmú oldatok előállítására hidrofil karakterű szolvensek és felületaktív anyagok felhasználásával, azzal jellemezve, hogy egy, vagy több ciklosporin 1 tömegrésznyi mennyiségét 450 térfogatrésznyi propilénglikol, 0-25 térfogatrésznyi etilalkohol és 0,01-5 tömegrésznyi polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimer elegyében oldjuk, a kapott oldatokat homogenizáljuk és kívánt esetben csíra mentesre szűrjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,HU 208 491 Β hogy ciklosporinként ciklosporin-A-t, vagy ciklosporin G-t, vagy ezek keverékeit alkalmazzuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1000 és 15000 közötti molekulatöme gű polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimert alkal mázunk.
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU907653A HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1990-11-27 | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| NZ240762A NZ240762A (en) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Oral solution comprising a cyclosporin, a poe-pop block copolymer and propylene glycol |
| AT92902040T ATE129898T1 (de) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Cyclosporin enthaltende orale pharmazeutische zusammensetzung sowie verfahren zu deren herstellung. |
| CA002072983A CA2072983A1 (en) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same |
| PT99623A PT99623A (pt) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para administracao por via oral que contem ciclosporina como ingrediente activo |
| AU89440/91A AU651154B2 (en) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same |
| EP92902040A EP0512109B1 (en) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same |
| DE69114476T DE69114476T2 (de) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Cyclosporin enthaltende orale pharmazeutische zusammensetzung sowie verfahren zu deren herstellung. |
| ZA919352A ZA919352B (en) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same |
| MX9102243A MX9102243A (es) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Composicion farmaceutica oral que contiene ciclosporina y un proceso para prepararse |
| IL10016291A IL100162A (en) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and its preparation |
| PCT/HU1991/000050 WO1992009299A1 (en) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same |
| DK92902040.2T DK0512109T3 (da) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Oralt farmaceutisk præparat indeholdende cyclosporin og fremgangsmåde til fremstilling af samme |
| JP4500525A JPH082795B2 (ja) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | サイクロスポリン含有経口用医薬組成物およびその製造方法 |
| CS922304A CS230492A3 (en) | 1990-11-27 | 1992-07-23 | Oral pharmaceutical preparation containing cyclosporin and process forpreparing thereof |
| NO92922961A NO922961L (no) | 1990-11-27 | 1992-07-27 | Oral farmasoeytisk sammensetning inneholdende cyklosporin og fremgangsmaate ved fremstilling derav |
| FI923385A FI923385A0 (fi) | 1990-11-27 | 1992-07-27 | Foerfarande foer framstaellning av en oral farmaceutisk sammansaettning som innehaoller cyklosporin. |
| US07/915,719 US5430017A (en) | 1990-11-27 | 1993-05-20 | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU907653A HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1990-11-27 | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU907653D0 HU907653D0 (en) | 1991-06-28 |
| HUT60929A HUT60929A (en) | 1992-11-30 |
| HU208491B true HU208491B (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=10972318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU907653A HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1990-11-27 | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5430017A (hu) |
| EP (1) | EP0512109B1 (hu) |
| JP (1) | JPH082795B2 (hu) |
| AT (1) | ATE129898T1 (hu) |
| AU (1) | AU651154B2 (hu) |
| CA (1) | CA2072983A1 (hu) |
| CS (1) | CS230492A3 (hu) |
| DE (1) | DE69114476T2 (hu) |
| DK (1) | DK0512109T3 (hu) |
| FI (1) | FI923385A0 (hu) |
| HU (1) | HU208491B (hu) |
| IL (1) | IL100162A (hu) |
| MX (1) | MX9102243A (hu) |
| NO (1) | NO922961L (hu) |
| NZ (1) | NZ240762A (hu) |
| PT (1) | PT99623A (hu) |
| WO (1) | WO1992009299A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA919352B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ247516A (en) * | 1993-04-28 | 1995-02-24 | Bernard Charles Sherman | Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DK0789580T3 (da) | 1994-11-03 | 2002-09-09 | Novartis Ag | Nye præparatformer for cyclosporin til oral administration med simpel sammensætning og høj biotilgængelighed, og fremgangsmåder til deres fremstilling |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| US6022536A (en) * | 1995-08-09 | 2000-02-08 | Schering Corporation | Combined use of interleukin 10 and cyclosporin for immunosuppression therapy |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| AU764599B2 (en) * | 1995-08-25 | 2003-08-21 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| WO1997007787A1 (en) * | 1995-08-25 | 1997-03-06 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| KR20050084502A (ko) | 1997-01-30 | 2005-08-26 | 노파르티스 아게 | 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물 |
| DE69828496T2 (de) * | 1997-03-12 | 2006-03-23 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Hydrophile binäre systeme zur verabreichung von cyclosporin |
| US5891845A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7026290B1 (en) | 1998-12-30 | 2006-04-11 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosprin |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE290460C (hu) * | ||||
| DE2907460A1 (de) * | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US4649047A (en) * | 1985-03-19 | 1987-03-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Ophthalmic treatment by topical administration of cyclosporin |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| CA1323306C (en) * | 1987-03-05 | 1993-10-19 | Mircea C. Popescu | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| JP2577049B2 (ja) * | 1987-06-04 | 1997-01-29 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| GB2230440B (en) * | 1989-02-09 | 1993-05-19 | Sandoz Ltd | Novel cyclosporin galenic forms |
| US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
-
1990
- 1990-11-27 HU HU907653A patent/HU208491B/hu unknown
-
1991
- 1991-11-27 ZA ZA919352A patent/ZA919352B/xx unknown
- 1991-11-27 IL IL10016291A patent/IL100162A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 EP EP92902040A patent/EP0512109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 MX MX9102243A patent/MX9102243A/es unknown
- 1991-11-27 AU AU89440/91A patent/AU651154B2/en not_active Ceased
- 1991-11-27 DE DE69114476T patent/DE69114476T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-27 NZ NZ240762A patent/NZ240762A/xx unknown
- 1991-11-27 DK DK92902040.2T patent/DK0512109T3/da active
- 1991-11-27 CA CA002072983A patent/CA2072983A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-27 PT PT99623A patent/PT99623A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-27 JP JP4500525A patent/JPH082795B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 AT AT92902040T patent/ATE129898T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 WO PCT/HU1991/000050 patent/WO1992009299A1/en not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-07-23 CS CS922304A patent/CS230492A3/cs unknown
- 1992-07-27 NO NO92922961A patent/NO922961L/no unknown
- 1992-07-27 FI FI923385A patent/FI923385A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-05-20 US US07/915,719 patent/US5430017A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH082795B2 (ja) | 1996-01-17 |
| FI923385L (fi) | 1992-07-27 |
| NO922961D0 (no) | 1992-07-27 |
| DE69114476D1 (de) | 1995-12-14 |
| HU907653D0 (en) | 1991-06-28 |
| IL100162A0 (en) | 1992-08-18 |
| MX9102243A (es) | 1992-07-08 |
| EP0512109A1 (en) | 1992-11-11 |
| EP0512109B1 (en) | 1995-11-08 |
| NO922961L (no) | 1992-09-23 |
| ZA919352B (en) | 1992-09-30 |
| US5430017A (en) | 1995-07-04 |
| CA2072983A1 (en) | 1992-05-28 |
| PT99623A (pt) | 1992-12-31 |
| DE69114476T2 (de) | 1996-04-18 |
| AU651154B2 (en) | 1994-07-14 |
| NZ240762A (en) | 1993-05-26 |
| CS230492A3 (en) | 1992-12-16 |
| HUT60929A (en) | 1992-11-30 |
| IL100162A (en) | 1995-11-27 |
| FI923385A0 (fi) | 1992-07-27 |
| WO1992009299A1 (en) | 1992-06-11 |
| ATE129898T1 (de) | 1995-11-15 |
| AU8944091A (en) | 1992-06-25 |
| JPH05503306A (ja) | 1993-06-03 |
| DK0512109T3 (da) | 1995-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5430017A (en) | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same | |
| JP4308902B2 (ja) | 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物 | |
| US6306434B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion | |
| EP0712631B1 (en) | Cyclosporin containing multiple emulsions | |
| JP2662183B2 (ja) | サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物 | |
| BG64669B1 (bg) | Хидрофилни бинарни системи за приемане на циклоспорин | |
| RU2185187C2 (ru) | Препарат, содержащий циклоспорин (варианты), и способ его получения | |
| RU2178293C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая циклоспорин, способ получения мягких желатиновых капсул | |
| WO2008022557A1 (fr) | Composition liquide de sirolimus | |
| JP2942556B2 (ja) | シクロスポリンを含有する新規組成物 | |
| EP1151755A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
| Morri et al. | Orphan formulations for pediatric use: development and stability control of two sildenafil citrate solutions for the treatment of pulmonary hypertension | |
| WO2010141068A1 (en) | Opthalmic compositions of cyclosporin | |
| JP2973077B2 (ja) | ビタミンｅ製剤組成物 | |
| KR100341203B1 (ko) | 유성 비타민 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| SK8702001A3 (en) | Cyclosporin solution | |
| KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
| JP4521554B2 (ja) | シクロスポリン製剤 | |
| US6207172B1 (en) | Composition for the delivery of a pharmaceutical agent to a patient | |
| RU2207870C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента | |
| CN118043034A (zh) | 克立咪唑制剂 | |
| KR20040055669A (ko) | 시클로스포린계 약학적 조성물 | |
| DE102017104501A1 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Träger und einen Überzug enthaltend wenigstens eine Lipase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT., HU |