CN118043034A - 克立咪唑制剂 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物，其包含盐酸克立咪唑、溶剂、防腐剂和甘油。防腐剂和盐酸克立咪唑在贮藏过程中是稳定的。防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种。溶剂为柠檬酸盐缓冲液，液体药物组合物的pH为4‑5。通过将盐酸克立咪唑、防腐剂和赋形剂溶解在溶剂、增溶剂或溶剂‑增溶剂组合溶液中的至少一种中来制备液体药物组合物的方法。该方法还包括加入甘油并调节pH至4‑5。一种治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其包括施用该液体药物组合物。

Description

克立咪唑制剂

技术领域

本发明涉及提供随可溶且长期稳定的盐酸克立咪唑口服制剂，以及制备这样的盐酸克立咪唑口服制剂的方法。

背景技术

盐酸克立咪唑(Clemizole HCl)是克立咪唑的盐酸盐形式，是第一代组胺受体(H1)拮抗剂，已显示具有抗过敏活性的一类药物。但是克立咪唑也作为抗癫痫药，可抑制行为和电图癫痫发作活动。这种抗惊厥样活动(anti-seizure-like activity)被认为部分地受克立咪唑在调节血清素(5-HT)受体信号传导中的作用的调节。

血清素(5-HT)受体信号传导也已显示在抗惊厥活动中起作用，包括Dravet综合征，其是具有早发性惊厥、严重认知缺陷、语言延迟和运动发育延迟的严重儿童癫痫综合征。惊厥活动的减弱可以通过某些治疗获得，但是仍然需要普遍、广泛、有效的治疗。

发明内容

在一个方面，本发明涉及一种液体药物制剂，其包括盐酸克立咪唑、溶剂、防腐剂、甘油、调味剂、增甜剂(sweetener)和增溶剂，基本上由其组成，或由其组成。在一个方面，盐酸克立咪唑制剂是稳定的，并且在至少某些规定的时间段内保持其溶解度。盐酸克立咪唑在溶液中的溶解度为1mg/ml-30mg/ml。在一个方面，本发明涉及pH值为4.5的液体药物制剂，其包括盐酸克立咪唑、pH4.5的柠檬酸盐缓冲液、甘油、增甜剂、调味剂、增溶剂(聚乙二醇(PEG)-400)和防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯)，基本上由其组成，或由其组成。在一个方面，盐酸克立咪唑和防腐剂稳定长达36个月。

在一个方面，本发明涉及产生盐酸克立咪唑液体药物制剂的方法，其包括，基本上由或由以下组成：将至少一种防腐剂溶解在溶液中，所述溶液包括溶剂、增溶剂或溶剂-增溶剂组合溶液中的至少一种；将盐酸克立咪唑溶解在包括溶剂、增溶剂或溶剂-增溶剂的组合溶液中的至少一种的溶液中；将多种赋形剂溶解在包括溶剂、增溶剂或溶剂-增溶剂组合溶液中的至少一种的溶液中；加入甘油；以及调节pH，使得液体药物组合物中克立咪唑盐酸盐的最终浓度在1mg/ml-30mg/ml范围内，并且该制剂是可溶的且长期稳定的。在一个方面，盐酸克立咪唑和防腐剂稳定长达36个月。一方面，本发明涉及一种产生盐酸克立咪唑液体药物制剂的方法，其包括，基本上由以下组成，或由以下组成：将PEG400分配到烧杯中，加入对羟基苯甲酸乙酯，加入对羟基苯甲酸甲酯(确保在加入第二防腐剂之前第一防腐剂完全溶解)，将pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液加入到第二烧杯中，将盐酸克立咪唑加入到含有缓冲液的第二烧杯中并混合直至完全溶解，在搅拌下将含有防腐剂的增溶剂加入到含有缓冲液和盐酸克立咪唑的第二烧杯中，加入增甜剂，在增甜剂完全溶解后加入调味剂，加入甘油并确保混合物均匀，测量pH并将pH调节至4.5+/-0.5，并定容。

在一个方面，本发明涉及治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其包括施用包含盐酸克立咪唑的液体药物制剂。在一个方面，该制剂具有1mg/ml–30、0530mg/ml的克立咪唑HCl浓度范围。在一个方面，盐酸克立咪唑液体药物制剂通过包括、基本上由或由以下步骤组成的方法制备：将至少一种防腐剂溶解在溶液中，所述溶液包括溶剂、增溶剂或溶剂-增溶剂组合溶液中的至少一种；将盐酸克立咪唑溶解在包括溶剂、增溶剂或溶剂-增溶剂的组合溶液中的至少一种的溶液中；将多种赋形剂溶解在包含溶剂、增溶剂或溶剂-增溶剂组合溶液中的至少一种的溶液中；加入甘油；调节pH。在一个方面，癫痫疾病可以为Dravet综合征、良性罗兰多癫痫(benign Rolandic epilepsy)、额叶癫痫、婴儿痉挛、青少年肌阵挛癫痫(JME)、青少年失神癫痫、儿童失神癫痫(例如，类癫痫发作)、热性惊厥、拉福拉病进行性肌阵挛癫痫(progressive myoclonus epilepsy of Lafora)、雷诺-加斯特奥综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、Landau-Kleffner综合征、广泛性癫痫伴热性惊厥(GEFS+)、婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)、良性家族性新生儿惊厥(BNFC)、韦斯特综合征(WestSyndrome)、大田原综合征(Ohtahara Syndrome)、早期肌阵挛脑病、迁移性部分性癫痫、婴儿癫痫脑病、结节性硬化综合症(TSC)、局灶性皮质发育不良、I型无脑回畸形、Miller-Dieker综合征、天使症候群(Angelman’s syndrome)、脆性X综合征、自闭症谱系障碍中的癫痫、皮质下带状异位、沃克-沃伯格综合征(Walker-Warburg syndrome)、阿尔兹海默症、外伤性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、反射性癫痫、拉斯马森综合征(Rasmussen’s syndrome)、颞叶癫痫、边缘系统癫痫、癫持续状态、腹型癫痫、双侧大量性肌阵挛经期性癫痫(massivebilateral myoclonus catamenial epilepsy)、杰克逊惊厥障碍(Jaksonian seizuredisorder)、翁-伦病(Unverricht-Lundborg disease)或光敏性癫痫。

具体实施方式

实施方式包括液体药物组合物。所述液体药物组合物可以用于治疗癫痫疾病。在实施方式中，癫痫疾病可以是小儿癫痫疾病。在实施方式中，癫痫疾病可以为Dravet综合征、良性罗兰多癫痫、额叶癫痫、婴儿痉挛、青少年肌阵挛癫痫(JME)、青少年失神癫痫、儿童失神癫痫(例如，类癫痫发作)、热性惊厥、拉福拉病进行性肌阵挛癫痫、雷诺-加斯特奥综合征、Landau-Kleffner综合征、广泛性癫痫伴热性惊厥(GEFS+)、婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)、良性家族性新生儿惊厥(BNFC)、韦斯特综合征、大田原综合征、早期肌阵挛脑病、迁移性部分性癫痫、婴儿癫痫脑病、结节性硬化综合症(TSC)、局灶性皮质发育不良、I型无脑回畸形、Miller-Dieker综合征、天使症候群、脆性X综合征、自闭症谱系障碍中的癫痫、皮质下带状异位、沃克-沃伯格综合征、阿尔兹海默症、外伤性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、反射性癫痫、拉斯马森综合征、颞叶癫痫、边缘系统癫痫、癫持续状态、腹型癫痫、双侧大量性肌阵挛经期性癫痫、杰克逊惊厥障碍、翁-伦病或光敏性癫痫。液体药物组合物可以包括盐酸克立咪唑、溶剂、防腐剂和共溶剂，基本上由其组成，或由其组成。液体药物组合物的pH可以为4.5。液体药物组合物的pH值可以为4.5+/-0.5。

盐酸克立咪唑可以以1mg/ml、1.125mg/ml、2.5mg/ml、5.0mg/ml、7.5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml或30mg/ml存在于液体药物组合物中。在一种实施方式中，盐酸克立咪唑可以以1mg/ml至2.5mg/ml、2.5mg/ml至5.0mg/ml、5.0mg/ml至7.5mg/ml、7.5mg/ml至10mg/ml、10mg/ml至15mg/ml、15mg/ml至20mg/ml、20mg/ml至25mg/ml、25mg/ml至30mg/ml，或在任何这些浓度范围之间的任何子范围存在。在一个实施方式中，盐酸克立咪唑可以以0.5mg/ml为单位递增，在1mg/ml至30mg/ml的范围内存在(即，在液体药物组合物中的浓度可以为1mg/ml、1.5mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml、29.5mg/ml或30mg/ml)。在一种实施方式中，盐酸克立咪唑可以以1mg/ml至30mg/ml或其子范围存在。子范围的低端点可选自1mg/ml、1.5mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml或29.5mg/ml，而子范围的高端点可以选自1.5mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml、29.5mg/ml或30.0mg/ml，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，盐酸克立咪唑可以以5.0mg/ml、10mg/ml或15mg/ml存在。在实施方式中，盐酸克立咪唑可以以5.0mg/ml存在。

溶剂可以为酸性溶液。溶剂可以包括具有酸性pH的柠檬酸盐缓冲液或0.1M HCl溶液，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，溶剂可以为具有4.5的pH的柠檬酸盐缓冲液。在实施方式中，柠檬酸盐缓冲液可以具有4.5+/-0.5的pH。在实施方式中，溶剂可以包含共溶剂(co-solvent)，基本上由其组成，或由其组成。

盐酸克立咪唑在溶剂和/或溶剂-共溶剂溶液中的溶解度可以在1mg/ml至30mg/ml的范围内。在实施方式中，盐酸克立咪唑在溶剂和/或溶剂-共溶剂溶液中的溶解度可以选自1mg/ml、1.5mg/ml、2.5mg/ml至5.0mg/ml、5.0mg/ml至7.5mg/ml、7.5mg/ml至10mg/ml、10mg/ml至15mg/ml、15mg/ml至20mg/ml、20mg/ml至25mg/ml、25mg/ml至30mg/ml，或在任意这些浓度范围之间的任意子范围内。在实施方式中，盐酸克立咪唑在溶剂和/或溶剂-共溶剂溶液中的溶解度可以以0.5mg/ml为单位，在1mg/ml至30mg/ml的范围内递增(即，在溶剂和/或共溶剂中的溶解度可以为1mg/ml、1.5mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml、29.5mg/ml或30mg/ml)。在实施方式中，盐酸克立咪唑在溶剂和/或溶剂-共溶剂溶液中的溶解度可以在1mg/ml至30mg/ml，或在其子范围内。子范围的低端点可选自1g/ml、1.5mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml或29.5mg/ml，而子范围的高端点可选自1.5mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml、29.5mg/ml或30mg/ml，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，盐酸克立咪唑在溶剂和/或溶剂-共溶剂溶液中的溶解度可以为5mg/ml、10mg/ml或15mg/ml。在实施方式中，盐酸克立咪唑在溶剂和/或溶剂-共溶剂溶液中的溶解度可以为5mg/ml。

在实施方式中，共溶剂可包括、或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：甘油、Cremophor ELP、Cremophor RH40、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、Solutol HS15、聚乙二醇(PEG)-400、丙二醇、2-羟丙基-β-环糊精、十二烷基硫酸钠(10％w/w水溶液)和多库酯钠(10％w/w水溶液)，或任意其它能够形成具有上述段落中所述溶解度的共溶液的相容助溶剂。在实施方式中，共溶剂可以为甘油。

在实施方式中，溶剂可以为具有4.5的pH的柠檬酸盐缓冲液，共溶剂可以为甘油。在实施方式中，柠檬酸盐缓冲液可以具有4.5+/-0.5的pH。在实施方式中，pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液与甘油的比例可以分别在99％和1％至70％和30％的范围内。在实施方式中，pH4.5的柠檬酸盐缓冲液与甘油的比例可以以0.5％为单位递增，对于pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液的范围为70％至99％，对于甘油的范围为1％至30％。在实施方式中，pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液与甘油的比例可以分别为99％和1％、98.5％和1.5％、98％和2％、97.5％和2.5％、97％和3％、96.5％和3.5％、96％和4％、95.5％和4.5％、95％和5％、94.5％和5.5％、94％和6％、93.5％和6.5％、93％和7％、92.5％和7.5％、92％和8％、91.5％和8.5％、91％和9％、90.5％和9.5％、90％和10％、89.5％和10.5％、89％和11％、88.5％和11.5％、88％和12％、87.5％和12.5％、87％和13％、86.5％和13.5％、86％和14％、85.5％和14.5％、85％和15％、84.5％和15.5％、84％和16％、63.5％和16.5％、83％和17％、82.5％和17.5％、82％和18％、81.5％和18.5％、81％和19％、80.5％和19.5％、80％和20％、79.5％和20.5％、79％和21％、78.5％和21.5％、78％和22％、77.5％和22.5％、77％和23％、76.5％和23.5％、76％和24％、75.5％和24.5％、75％和25％、74.5％和25.5％、74％和26％、73.5％和26.5％、73％和27％、72.5％和27.5％、72％和28％、71.5％和28.5％、71％和29％、70.5％和29.5％、以及70％和30％。再一种实施方式中，pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液与甘油的比例可以分别为90％和10％；分别为80％和20％；或分别为70％和30％。在实施方式中，pH4.5的柠檬酸盐缓冲液与甘油的比例可以分别为80％和20％。

在实施方式中，溶剂-甘油溶液的粘度使得溶液的连续流通过测试口服定量注射器时具有至少中等的连续流。测试口服定量注射器可以为编号706100的Adelphi“Elm Tip”和编号90500的Adelphi Flat Tip。在实施方式中，溶剂为pH4.5的柠檬酸盐缓冲液。

在实施方式中，盐酸克立咪唑在pH4.5的柠檬酸盐缓冲液-甘油溶液中的溶解度可以在1mg/ml至30mg/ml的范围内。在实施方式中，盐酸克立咪唑在pH4.5的柠檬酸盐缓冲液-甘油溶液中的溶解度可以为1mg/ml至1.5mg/ml、2mg/ml.2/5mg/ml至5.0mg/ml、5.0mg/ml至7.5mg/ml、7.5mg/ml至10mg/ml、10mg/ml至15mg/ml、15mg/ml至20mg/ml、20mg/ml至25mg/ml、25mg/ml至30mg/ml，或在任意这些浓度范围之间的任意子范围内。在一种实施方式中，盐酸克立咪唑在pH4.5的柠檬酸盐缓冲液-甘油溶液中的溶解度可以以0.5mg/ml为单位在1mg/ml至30mg/ml的范围内递增(即，在溶剂和/或共溶剂中的溶解度可以为1mg/ml、1.5mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、2.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml、29.5mg/ml，或30mg/ml)。在实施方式中，盐酸克立咪唑在pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液-甘油溶液中的溶解度可以为1mg/ml至30mg/ml，或在其子范围内。子范围的低端点可选自1mg/ml、1.5mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml，或29.5mg/ml，而子范围的高低端点可以选自1.5mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml、29.5mg/ml，或30.0mg/ml，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，盐酸克立咪唑在pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液-甘油溶液中的溶解度可以为5mg/ml、10mg/ml，或15mg/ml。在一种实施方式中，盐酸克立咪唑在80％pH 4.5柠檬酸盐缓冲液–20％甘油溶液中的溶解度可以为5mg/ml、10mg/ml，或15mg/ml。

在实施方式中，没有单一的盐酸克立咪唑代谢物或相关降解产物大于或等于0.5％，并且所有盐酸克立咪唑代谢物或相关降解产物的总和小于或等于3.0％。在实施方式中，在储存期间任意单一的盐酸克立咪唑代谢物或相关降解产物随时间的增加小于或等于先前时间点的0.1％。储存时间点和条件如本发明所述。

在实施方式中，药物组合物包括防腐剂。在实施方式中，防腐剂包括山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，防腐剂为山梨酸钾。在实施方式中，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯钠或对羟基苯甲酸乙酯钠中的至少一种，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯。

在实施方式中，防腐剂在药物溶液中以0.01-0.5％(w/v)存在。在实施方式中，防腐剂在药物溶液中可以以0.01％为单位在0.01-0.5％(w/v)的范围内递增。在实施方式中，防腐剂可以选自0.01％(w/v)、0.02％(w/v)、0.03％(w/v)、0.04％(w/v)、0.05％(w/v)、0.06％(w/v)、0.07％(w/v)、0.08％(w/v)、0.09％(w/v)、0.1％(w/v)、0.11％(w/v)、0.12％(w/v)、0.13％(w/v)、0.14％(w/v)、0.15％(w/v)、0.16％(w/v)、0.17％(w/v)、0.18％(w/v)、0.19％(w/v)、0.2％(w/v)、0.21％(w/v)、0.22％(w/v)、0.23％(w/v)、0.24％(w/v)、0.25％(w/v)、0.26％(w/v)、0.27％(w/v)、0.28％(w/v)、0.29％(w/v)、0.30％(w/v)、0.31％(w/v)、0.32％(w/v)、0.33％(w/v)、0.33％(w/v)、0.35％(w/v)、0.36％(w/v)、0.37％(w/v)、0.38％(w/v)、0.39％(w/v)、0.4％(w/v)、0.41％(w/v)、0.42％(w/v)、0.43％(w/v)、0.44％(w/v)、0.45％(w/v)、0.46％(w/v)、0.47％(w/v)、0.48％(w/v)、0.49％(w/v)，或0.5％(w/v)。在实施方式中，防腐剂包括、基本上由或由对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种组成。在实施方式中，防腐剂包括、基本上由或由0.2％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯钠或0.02％(w/v)对羟基苯甲酸乙酯钠中的至少一种组成。在实施方式中，防腐剂包括、基本上由或由0.1％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯钠或0.01％(w/v)对羟基苯甲酸乙酯钠中的至少一种组成。在实施方式中，防腐剂包括、基本上由或由0.2％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯或0.02％(w/v)对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种组成。

在实施方式中，防腐剂包括山梨酸钾。在实施方式中，山梨酸钾以0.1％至0.3％(w/v)的范围存在于药物组合物中。在实施方式中，山梨酸钾在药物溶液中可以以0.01％为单位在0.1-0.3％(w/v)的范围内递增。在一种实施方式中，在药物组合物中，防腐剂可以选自0.1％(w/v)、0.11％(w/v)、0.12％(w/v)、0.13％(w/v)、0.14％(w/v)、0.15％(w/v)、0.16％(w/v)、0.17％(w/v)、0.18％(w/v)、0.19％(w/v)、0.2％(w/v)、0.21％(w/v)、0.22％(w/v)、0.23％(w/v)、0.24％(w/v)、0.25％(w/v)、0.26％(w/v)、0.27％(w/v)、0.28％(w/v)、0.29％(w/v)，或0.30％(w/v)。在实施方式中，山梨酸钾以0.2％(w/v)存在于药物组合物中。

在实施方式中，药物组合物包括抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分。在实施方式中，抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分包括抗坏血酸钠、抗坏血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)或TPGS中的至少一种，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分为抗坏血酸。在实施方式中，抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分为抗坏血酸和EDTA。在实施方式中，抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分为抗坏血酸钠。在实施方式中，抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分为抗坏血酸钠和EDTA。在实施方式中，抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分为TPGS。

在实施方式中，包括、基本上由或由对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠组成的药物组合物包括增溶剂。在实施方式中，增溶剂可以为TPGS、PEG400或超精制PEG400。在实施方式中，增溶剂可以为TPGS。

在实施方式中，包括、基本上由或由对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯组成的药物组合物包括增溶剂。在实施方式中，增溶剂可以为TPGS、PEG400、超精制PEG400，或丙二醇。

在实施方式中，防腐剂在1天至36个月内是稳定的。在实施方式中，防腐剂在1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月、36个月内，或在本段中公开的任意时间段之间的子范围内是稳定的。子范围的低端点可以选自1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月，11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月，28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月，或35个月，而子范围的高端点可以选自1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月，29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月，或36个月，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，防腐剂在1天至1周、1周至2周、2周至1个月、1个月至2个月、2个月至3个月、3个月至6个月、6个月至9个月、9个月至12个月、12个月至18个月、18个月至24个月、24个月至36个月，或在其子范围内是稳定的。在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得95％以上的防腐剂是稳定的。在一种实施方式中，防腐剂在1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的至少一种内是稳定的。

在实施方式中，防腐剂在长达36个月内是稳定的。在实施方式中，防腐剂在长达1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月、36个月内，或在本段公开的任意时间段之间的子范围内是稳定的。子范围的低端点可以选自1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月，11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月，28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月，或35个月，而子范围的高端点可以选自1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月，29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月，或36个月，其中所选的高端点高于所选的低端点。稳定的时间段可以是1天至1周、1周至2周、2周至1个月、1个月至2个月、2个月至3个月、3个月至6个月、6个月至9个月、9个月至12个月、12个月至18个月、18个月至24个月、24个月至36个月，或在其子范围内。在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得95％以上的防腐剂是稳定的。在实施方式中，防腐剂在长达1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月，或36个月内是稳定的。

在实施方式中，防腐剂在至少36个月内是稳定的。在实施方式中，防腐剂在至少1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月，或36个月内是稳定的。在实施方式中，防腐剂在本段中描述的意所选时间之间的范围内的任意时间段内是稳定的。子范围的低端点可以选自1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月，11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月，28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月，或35个月，而子范围高终点可以选自1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月，29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月，或36个月，其中所选的高端点高于所选的低端点。稳定的时间段可以是1天至1周、1周至2周、2周至1个月、1个月至2个月、2个月至3个月、3个月至6个月、6个月至9个月、9个月至12个月、12个月至18个月、18个月至24个月、24个月至36个月，或在其子范围内。在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得95％以上的防腐剂是稳定的。在实施方式中，防腐剂在1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的至少一种内是稳定的。

在实施方式中，防腐剂的稳定性可达到90％至100％稳定不降解的程度。在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得防腐剂在90％至100％的范围内是稳定的，以0.5％为单位递增(即，防腐剂可以是稳定的并且以90％、90.5％、91％、91.5％、92％、92.5％、93％、93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.5％，或100％存在)。字范围的低端点可以选自90％、90.5％、91％、91.5％、92％、92.5％、93％、93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.5％，而子范围的高端点可以选自90.5％、91％、91.5％、92％、92.5％、93％、93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.5％或100％，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，在抗氧化剂的存在下防腐剂的稳定性更大。

在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得90％至100％在储存长达0个月至3个月、3个月至6个月、6个月至12个月、12个月至24个月，或24至36个月之后是稳定的。在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得90％至95％或95％至100％在储存长达18个月后是稳定的。在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得90％至95％或95％至100％在储存长达24个月后是稳定的。在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得90％至95％或95％至100％在储存长达36个月后是稳定的。在实施方式中，在抗氧化剂的存在下防腐剂的稳定性更大。在实施方式中，从在初始储存时间点测定的防腐活性，在储存长达0个月至3个月、3个月至6个月、6个月至12个月、12个月至24个月或24至36个月期间，防腐活性不随时间变化5％或更多。储存时间点和条件如本发明所述。

在实施方式中，防腐剂在冷冻温度、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃，或50℃下是稳定的。在实施方式中，防腐剂在本段中所述的任意温度之间的范围内的任意温度下是稳定的。子范围的低端点可以选自冷冻、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃，或49℃，而子范围的高端点可以选自0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃，或50℃，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，防腐剂在5℃、25℃，以及40℃下是稳定的。在实施方式中，防腐剂在冷冻温度至0℃、0℃至5℃、5℃至10℃、10℃至15℃、15℃至20℃、20℃至25℃、25℃至30℃、30℃至35℃、35℃至40℃、40℃至45℃、45℃至50℃，或在其子范围内是稳定的。

在实施方式中，药物组合物包括增溶剂。在实施方式中，增溶剂包括TPGS、超精制PEG400或丙二醇中的至少一种，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，增溶剂包含TPGS或超精制PEG400中的至少一种，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，增溶剂包括超精制PEG400。在实施方式中，增溶剂包括TPGS。

在实施方式中，药物组合物包括味道改良剂和/或增甜剂。在实施方式中，味道改良剂包括调味剂、甜味剂(sweeting agent)、液体樱桃香料、液体橙味香料、液体草莓香料、液体香草香料、粉末樱桃香料、粉末橙味香料、粉末草莓香料、粉末香草香料中的至少一种，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，味道改良剂包括粉末樱桃香料。在实施方式中，增甜剂包含三氯蔗糖或糖精钠，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，增甜剂包括三氯蔗糖。在实施方式中，味道测试由一组味道测试者进行，他们对掺加苦味分子(bitrex)的制剂与没有掺加苦味分子的制剂进行评价。在实施方式中，所用增甜剂或调味剂在适口性方面之间没有可辨别的差异。在实施方式中，包含增甜剂、调味剂和甘油的所有制剂都具有可接受的味道。

在实施方式中，盐酸克立咪唑的稳定性可以使得90％以上的盐酸克立咪唑在盐酸克立咪唑-溶剂溶液于1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月，或36个月孵育(incubation)后是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑的稳定性可以使得在将盐酸克立咪唑-溶剂溶液于本段中所述的任意选定时间段或本段中所述的任意选定时间段之间的任意子时间范围内孵育之后，90％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑的稳定性可以使得在将盐酸克立咪唑-溶剂溶液在本段中所述的任意选定时间段或本段中所述的任意选定时间段之间的任意子时间范围内孵育之后，95％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑的稳定性可以使得在将盐酸克立咪唑-溶剂溶液于1天至1周、1周至2周、2周至1个月、1个月至2个月、2个月至3个月、3个月至6个月、6个月至9个月、9个月至12个月、12个月至18个月、18个月至24个月、24个月至36个月，或其子范围内孵育之后90％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。子范围低端点可以选自1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月，或24个月，而子范围高端点可以选自1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，盐酸克立咪唑的稳定性可以使得90％以上的防腐剂是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑在1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月，或36个月中的至少一种中是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑的稳定性可以使得在将盐酸克立咪唑-溶剂溶液于1天至1周、1周至2周、2周至1个月、1个月至2个月、2个月至3个月、3个月至6个月、6个月至9个月、9个月至12个月、12个月至18个月、18个月至24个月、24个月至36个月，或其子范围内孵育之后，95％以上的防腐剂是稳定的。子范围的低端点可以选自1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月，或24个月，而子范围高端点可以选自1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月，或36个月，其中所选的高端点高于所选的低端点。

在实施方式中，盐酸克立咪唑在长达36个月是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑在长达1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月，或36个月是稳定的。在实施方式中，克立咪唑盐酸盐在本段中所述的任意所选时间段之间的范围内的任意时间段内是稳定的。稳定的时间段可以是1天至1周、1周至2周、2周至1个月、1个月至2个月、2个月至3个月、3个月至6个月、6个月至9个月、9个月至12个月、12个月至18个月、18个月至24个月、24个月至36个月，或其子范围。子范围的低端点可以选自1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月，28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月，或35个月，而子范围的高端点可以选自1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月，28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月，或36个月，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，盐酸克立咪唑的稳定性可以使得90％以上的防腐剂是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑的稳定性可以使得95％以上的防腐剂是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑在长达1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或36个月是稳定的。

在实施方式中，盐酸克立咪唑在至少36个月内是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑在至少1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月，或36个月内是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑在本段中所述的任意所选时间段之间的范围内的意何时间段内是稳定的。稳定的时间段可以是1天至1周、1周至2周、2周至1个月、1个月至2个月、2个月至3个月、3个月至6个月、6个月至9个月、9个月至12个月、12个月至18个月、18个月至24个月、24个月至36个月，或其子范围。子范围的低端点可以选自1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月，28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月，或35个月，而子范围的高端点可以选自1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月，28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月，或36个月，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，盐酸克立咪唑的稳定性可以使得90％以上的防腐剂是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑的稳定性可以使得95％以上的防腐剂是稳定的。在实施方式中，盐酸克立咪唑在1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的至少一个种内是稳定的。

在实施方式中，盐酸克立咪唑在溶剂中的稳定性可以使得90％至100％是稳定的且没有降解。在实施方式中，盐酸克立咪唑可以在90％至100％的范围内是稳定的，以0.5％为单位递增(即，盐酸克立咪唑可以是稳定的并且以90％、90.5％、91％、91.5％、92％、92.5％、93％、93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.5％或100％存在。子范围的低端点可以选自90％、90.5％、91％、91.5％、92％、92.5％、93％、93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％或99.5％，而子范围的高端点可以选自90.5％、91％、91.5％、92％、92.5％、93％、93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.5％，或100％，其中所选的高端点高于所选的低端点。

在实施方式中，在盐酸克立咪唑在溶剂中的稳定性可以使得在该盐酸克立咪唑-溶剂溶液在冷冻温度至0℃、0℃至5℃、5℃至10℃、10℃至15℃、15℃至20℃、20℃至25℃、25℃至30℃、30℃至35℃、35℃至40℃、40℃至45℃、45℃至50℃的温度下，或在其子范围内孵育后，90％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。子范围的低端点可以选自冷冻、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃，或49℃，而子范围的高端点可以选自0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃，或50℃，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，盐酸克立咪唑在溶剂中的稳定性可以使得在盐酸克立咪唑-溶剂溶液在本发明所述的任意时间段或本段所述的任意温度下孵育之后，95％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。

在实施方式中，溶剂中的盐酸克立咪唑的稳定性可以使得盐酸在克立咪唑-溶剂溶液在大于4℃但小于40℃的温度孵育长达18个月后，90％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。在实施方式中，溶剂中的盐酸克立咪唑的稳定性可以使得在盐酸克立咪唑-溶剂溶液在大于4℃但小于40℃的温度孵育长达24个月后90％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。在实施方式中，溶剂中的盐酸克立咪唑的稳定性可以使得在盐酸克立咪唑-溶剂溶液在大于4℃但小于40℃的温度孵育长达36个月后90％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。在实施方式中，溶剂中的盐酸克立咪唑的稳定性可以使得在25℃孵育盐酸克立咪唑-溶剂溶液直至长达18个月后，90％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。在实施方式中，溶剂中的盐酸克立咪唑的稳定性可以使得在25℃孵育盐酸克立咪唑-溶剂溶液直至长达24个月后，90％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。在实施方式中，溶剂中的盐酸克立咪唑的稳定性可以使得在25℃孵育盐酸克立咪唑-溶剂溶液直至长达36个月后，90％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。在实施方式中，溶剂中的盐酸克立咪唑的稳定性可以使得在40℃孵育盐酸克立咪唑HCl-溶剂溶液直至长达6个月后，90％以上的盐酸克立咪唑是稳定的。

在实施方式中，液体药物组合物可以包括盐酸克立咪唑、pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液、防腐剂、甘油、味道改良剂和增甜剂，基本上由由其组成，或由其组成。

在实施方式中，液体药物组合物包括盐酸克立咪唑、pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液、甘油、味道改良剂、增甜剂、超精制PEG400，并且防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯。

在实施方式中，液体药物组合物包括盐酸克立咪唑、pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液、甘油、味道改良剂、增甜剂、TPGS，并且防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯。

在实施方式中，液体药物组合物包括盐酸克立咪唑、pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液、甘油、味道改良剂、增甜剂、TPGS，并且防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠。

在实施方式中，液体药物组合物包括盐酸克立咪唑、pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液、甘油、味道改良剂、增甜剂、TPGS，并且防腐剂为抗坏血酸钾。

在实施方式中，液体药物组合物包括盐酸克立咪唑、pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液、甘油、味道改良剂、增甜剂、EDTA钠、抗坏血酸，并且防腐剂是抗坏血酸钾。

在实施方式中，液体药物组合物还包括抗癫痫药。

在实施方式中，液体药物组合物可以具有连续流并且容易通过注射器。

在实施方式中，盐酸克立咪唑在储存期间是稳定的。在实施方式中，存储可以在2至40℃的范围内。在实施方式中，储存可以长达6个月。在实施方式中，储存可以长达12个月。在实施方式中，储存可以长达18个月。在实施方式中，储存可以长达24个月。在实施方式中，储存可以长达36个月。

在实施方式中，防腐剂在储存期间是稳定的。在实施方式中，储存温度可以在2℃至40℃的范围内。在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得90％以上或95％以上的防腐剂在1天至1周、1周至2周、2周至1个月、1个月至2个月、2个月至3个月、3个月至6个月、6个月至9个月、9个月至12个月、12个月至18个月、18个月至24个月、24个月至36个月，或在其子范围内孵育后是稳定的。子范围的低端点可以选自1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月，11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月，28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月，或35个月，而子范围的高端点可以选自1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月，29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月，或36个月，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得90％以上的防腐剂在孵育1天、1周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月，或36个月中的至少一种之后是稳定的。在实施方式中，防腐剂的稳定性可以使得95％以上的防腐剂在孵育1天、1周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的至少一种之后是稳定的。

在实施方式中，防腐剂在溶剂中的稳定性使得90％以上的防腐剂在冷冻温度至0℃、0℃至5℃、5℃至10℃、10℃至15℃、15℃至20℃、20℃至25℃、25℃至30℃、30℃至35℃、35℃至40℃、40℃至45℃、45℃至50℃的温度下，或在其子范围内孵育后，90％以上的防腐剂是稳定的。子范围的低端点可以选自冷冻、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃，或49℃，而子范围的高端点可以选自0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃，或50℃，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，溶剂中防腐剂的稳定性可以使得在该段中描述的任意时间段或温度下孵育溶液后95％以上的防腐剂是稳定的。在实施方式中，溶剂中防腐剂的稳定性可使得在2℃至8℃、25℃或40℃下孵育后，90％以上的防腐剂是稳定的。在实施方式中，溶剂中防腐剂的稳定性可使得在2℃至8℃、25℃或40℃下孵育后，95％以上的防腐剂的稳定法。在实施方式中，溶剂中防腐剂的稳定性可以使得在2℃至8℃、25℃或40℃下孵育达到1天、1周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、24个月，或36个月，或这些时间之间的任意时间段的子范围的时间后，95％以上的防腐剂是稳定的。

在实施方式中，液体药物制剂为口服制剂的形式。在实施方式中，口服制剂可以进一步包括至少一种药学上可接受的载体。在实施方式中，药学上可接受的载体可以包括选自以下组成的组中的一种或多种药剂：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、人血清白蛋白、缓冲物质、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐、电解质、硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、蜡、聚乙二醇、淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖、滑石、碳酸镁、高岭土、非离子表面活性剂、食用油、生理盐水、抑菌水、聚乙氧基化蓖麻油、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、络合剂(包括但不限于环糊精)，或任意其它合适的药学上可接受的载体。

在实施方式中，液体药物制剂包含另外的药学上可接受的赋形剂。在实施方式中，药学上可接受的赋形剂可以包括选自以下组成的组中的一种或多种物质：酸化剂、碱化剂、抗粘附剂、抗结块剂、消泡剂、抗微生物剂、防腐剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、稀释剂、乳化剂、缓释剂、调味剂、助流剂、湿润剂、润滑剂、软膏基质、防腐剂、增溶剂、吸着剂、缓释剂、甜味剂，或任意其它合适的药学上可接受的赋形剂。

在实施方式中，制备液体药物制剂的方法包括，基本上由或由以下步骤组成：将至少一种防腐剂溶解在包含溶剂、增溶剂或组合的溶剂-增溶剂溶液中的至少一种的溶液中；将盐酸克立咪唑溶解在包含溶剂、增溶剂或组合的溶剂-增溶剂溶液中的至少一种的溶液中；将多种赋形剂溶解在包含溶剂、增溶剂或组合的溶剂-增溶剂溶液中的至少一种的溶液中；加入甘油；调节pH。在实施方式中，溶剂包括pH 4.5+/-0.1的柠檬酸盐缓冲液，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，液体药物组合物的pH为4.5(+/-0.5)。在实施方式中，液体药物组合物中的盐酸克立咪唑的最终浓度范围为1mg/mL-30mg/mL。在实施方式中，至少一种防腐剂包含山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种，基本上由其组成，或由其组成。

在实施方式中，制备液体药物制剂的方法包括将至少一种防腐剂溶解在增溶剂中；向增溶剂-防腐剂溶液中加入溶剂；将盐酸克立咪唑溶解在增溶剂-防腐剂-溶剂溶液中，将多种赋形剂溶解在盐酸克立咪唑-增溶剂-防腐剂-溶剂溶液中；向所得溶液中加入甘油；调节pH至4.5(+/-0.5)以形成液体药物组合物。防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种，溶剂为pH 4.5+/-0.1的枸橼酸缓冲液，增溶剂为超精制PEG400。在实施方式中，将TPGS熔融并保持在大约50℃。在实施方式中，多种赋形剂包括至少一种增甜剂和至少一种味道改良剂。

在实施方式中，制备液体药物制剂的方法包括将增溶剂加入溶剂中；将盐酸克立咪唑溶解在溶剂-增溶剂混合溶液中；将至少一种防腐剂溶解在盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液中；将多种赋形剂溶解在防腐剂-盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液中；向所得溶液中加入甘油；调节pH至4.5(+/-0.5)以形成液体药物组合物。防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯钠或对羟基苯甲酸乙酯钠中的至少一种，溶剂为pH值为4.5+/-0.1的柠檬酸盐缓冲液。在实施方式中，增溶剂为超精制PEG400。在实施方式中，增溶剂为TPGS，并且TPGS在与溶剂混合之前将其熔融。在实施方式中，多种赋形剂包括至少一种增甜剂和至少一种味道改良剂。

在实施方式中，制备液体药物制剂的方法包括将增溶剂加入溶剂中；将至少一种防腐剂溶解在组合的溶剂-增溶剂溶液中；将多种赋形剂溶解在防腐剂-溶剂-增溶剂溶液中；将甘油加入赋形剂-防腐剂-溶剂-增溶剂溶液中；将盐酸克立咪唑溶于赋形剂-防腐剂-溶剂-增溶剂溶液中；调节pH至4.5(+/-0.5)，以形成液体药物组合物。防腐剂包括山梨酸钾，溶剂为pH 4.5+/-0.1的柠檬酸盐缓冲液，增溶剂为TPGS。在实施方式中，在将TPGS与溶剂混合之前将其熔融。在实施方式中，多种赋形剂包含至少一种增甜剂和至少一种味道改良剂。

在实施方式中，制备液体药物制剂的方法包括将至少一种防腐剂溶解在溶剂中；将抗氧化剂溶解在防腐剂-溶剂溶液中；将多种赋形剂溶解在抗氧化剂-防腐剂-溶剂溶液中；将甘油加入赋形剂-抗氧化剂-防腐剂-溶剂溶液中；将盐酸克立咪唑溶解在赋形剂-抗氧化剂-防腐剂-溶剂的溶液中；调节pH至4.5(+/-0.5)，以形成液体药物组合物。溶剂为pH4.5±0.1的柠檬酸盐缓冲液，抗氧化剂包括EDTA钠、抗坏血酸钠或抗坏血酸，或基本由其组成，或由其组成。在实施方式中，抗氧化剂包括EDTA钠和抗坏血酸，基本上由其组成，或由其组成。在实施方式中，多种赋形剂包括至少一种增甜剂和至少一种味道改良剂。

在实施方式中，制备液体药物制剂的方法包括加入抗癫痫药。

在实施方式中，治疗患有癫痫疾病的受试者的方法包括施用本发明所述的任意实施方式中的液体药物组合物。在实施方式中，可使用选自经口、经舌下、经唇下、经口腔(buccal)和经粘膜的一种或多种途径用于施用本发明所述的任意实施方式中的液体药物组合物。在实施方式中，液体药物制剂为口服施用的。在实施方式中，癫痫疾病为小儿癫痫疾病。

在实施方式中，液体药物组合物中的盐酸克立咪唑的浓度可在1mg/mL–30mg/mL的范围内。

在实施方式中，用于治疗受试者的盐酸克立咪唑的剂量可以选自0.5mg/kg至500mg/kg。在实施方式中，用于治疗受试者的盐酸克立咪唑的剂量可以为0.5mg/kg至50mg/kg、50mg/kg至100mg/kg、100mg/kg至150mg/kg、150mg/kg至200mg/kg、200mg/kg至250mg/kg、250mg/kg至300mg/kg、300mg/kg至350mg/kg、350mg/kg至400mg/kg、400mg/kg至450mg/kg、450mg/kg至500mg/kg，或在这些剂量范围之间的的任意任何子范围。在实施方式中，用于治疗受试者的盐酸克立咪唑可以以0.5mg/kg为单位，在0.5mg/kg至500mg/kg的范围内递增(即，用于治疗受试者的剂量可以为0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg…101mg/kg、101.5mg/kg、102mg/kg...498mg/kg、498.5mg/kg、499mg/kg、499.5mg/kg或500mg/kg)。在实施方式中，用于治疗受试者的盐酸克立咪唑可以为0.5mg/kg至500mg/kg，或在其子范围内。子范围的低端点可以选自0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg…100mg/kg、100.5mg/kg、101mg/kg、101.5mg/kg、102mg/kg、102.5mg/kg、103mg/kg...498mg/kg、498.5mg/kg、499mg/kg或499.5mg/kg，而子范围的高端点可以选自1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg…101mg/kg、101.5mg/kg、102mg/kg、102.5mg/kg、103mg/kg...498mg/kg、498.5mg/kg、499mg/kg、499.5mg/kg或500mg/kg，其中所选的高端点高于所选的低端点。在实施方式中，用于治疗受试者的盐酸克立咪唑的剂量可以为0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、22.5mg/kg、25mg/kg、27.5mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、42.5mg/kg、45mg/kg、47.5mg/kg、50mg/kg、52.5mg/kg、55mg/kg、57.5mg/kg、60mg/kg、62.5mg/kg、65mg/kg、67.5mg/kg、70mg/kg、72.5mg/kg、75mg/kg、77.5mg/kg、80mg/kg、82.5mg/kg、85mg/kg、87.5mg/kg、90mg/kg、92.5mg/kg、95mg/kg、97.5mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg，或500mg/kg。在实施方式中，用于治疗受试者的盐酸克立咪唑的剂量可以为50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg或500mg/kg。在实施方式中，所述受试者为患有小儿癫痫疾病的受试者。

在实施方式中，治疗受试者的方法包括进一步用抗癫痫药物治疗受试者。在实施方式中，抗癫痫药与本发明所述的包括盐酸克立咪唑的液体药物组合物分开施用。在实施方式中，抗癫痫药与本发明所述的包括盐酸克立咪唑的液体药物组合物同时施用。在实施方式中，抗癫痫药与本发明所述的包括盐酸克立咪唑的液体药物组合物依次施用。在实施方式中，所述受试者为患有小儿癫痫疾病的受试者。

在实施方式中，治疗受试者的方法包括每天至少一次施用本发明所述的包括盐酸克立咪唑的液体药物组合物。在实施方式中，治疗受试者的方法包括每天1至4次施用本发明所述的包括盐酸克立咪唑的液体药物组合物。在实施方式中，治疗受试者的方法包括每天1至3次施用本发明所述的包括盐酸克立咪唑的液体药物组合物。在实施方式中，治疗受试者的方法包括每天1至2次、每天2至3次或每天3至4次施用本发明所述的包括盐酸克立咪唑的液体药物组合物。在实施方式中，治疗受试者的方法包括每天1次、每天2次、每天3次或每天4次施用本发明所述的包括盐酸克立咪唑的液体药物组合物。在实施方式中，治疗受试者的方法包括每两天施用本发明所述的包括盐酸克立咪唑的液体药物组合物。在实施方式中，治疗受试者的方法包括至少每4、5、6、7、8、9、10、12、16、20或24小时施用该液体药物组合物。在实施方式中，治疗受试者的方法包括根据需要施用本发明所述的包括盐酸克立咪唑的液体药物组合物。

详细描述的实施方式

1.一种液体药物组合物，其包含盐酸克立咪唑；溶剂；以及甘油，其中溶剂包括柠檬酸盐缓冲液，液体药物组合物的pH范围为4至5，该液体药物组合物可选的包括防腐剂，其中防腐剂为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯、或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种。

2.根据实施方式1的液体药物组合物，其中，甘油在液体药物组合物中的浓度为10-30％(wt/wt)，且柠檬酸盐缓冲液的浓度为90-70％(wt/wt)，优选甘油在药物组合物中的浓度为20％(wt/wt)，且柠檬酸盐缓冲液的浓度为80％(wt/wt)。

3.根据实施方式1-2中任一项的液体药物组合物，其中，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯，或山梨酸钾中的至少一种。

4.根据实施方式3的液体药物组合物，其中，防腐剂的浓度为0.01–0.5％(w/v)。

5.根据实施方式1-4中任一项的液体药物组合物，其中，防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸甲酯中的至少一种。

6.根据实施方式5的液体药物组合物，其中，防腐剂包括0.2％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯或0.02％(w/v)对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种。

7.根据实施方式1-6中任一项的液体药物组合物，其中，液体药物组合物还包括增溶剂。

8.根据实施方式126的液体药物组合物，其中，增溶剂包括TPGS或超精制PEG400中的至少一种。

9.根据实施方式8的液体药物组合物，其中，增溶剂为超精制PEG400。

10.根据实施方式8的液体药物组合物，其中，增溶剂为TPGS。

11.根据实施方式1-10中任一项的液体药物组合物，其中，液体药物组合物还包括增甜剂。

12.根据实施方式11的液体药物组合物，其中，增甜剂包括三氯蔗糖或糖精钠中的至少一种。

13.根据实施方式1-12中任一项的液体药物组合物，其中，液体药物组合物还包括味道改良剂。

14.根据实施方式13的液体药物组合物，其中，味道改良剂包括调味剂、甜味剂、液体樱桃香料、液体橙味香料、液体草莓香料、液体香草香料、粉末樱桃香料、粉末橙味香料、粉末草莓香料和粉末香草香料中的至少一种。

15.根据实施方式1-14中任一项的液体药物组合物，其中，液体药物组合物还包括抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分。

16.根据实施方式15的液体药物组合物，其中，抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分选自抗坏血酸钠、抗坏血酸或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)中的至少一种。

17.根据实施方式15或16中的一项的液体药物组合物，其包含抗坏血酸。

18.根据实施方式1-17中任一项的液体药物组合物，其中，盐酸克立咪唑在该药物组合物中的浓度为1mg/mL-30mg/mL，优选为5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL，或16mg/mL中的一种。

19.根据实施方式1-18中任一项的液体药物组合物，其中，液体药物组合物还包括抗癫痫药物。

20.根据实施方式1-19中任一项的液体药物组合物，其中，癫痫疾病为Dravet综合征、良性罗兰多癫痫、额叶癫痫、婴儿痉挛、青少年肌阵挛癫痫(JME)、青少年失神癫痫、儿童失神癫痫(例如，类癫痫发作)、热性惊厥、拉福拉病进行性肌阵挛癫痫、雷诺-加斯特奥综合征、Landau-Kleffner综合征、广泛性癫痫伴热性惊厥(GEFS+)、婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)、良性家族性新生儿惊厥(BNFC)、韦斯特综合征、大田原综合征、早期肌阵挛脑病、迁移性部分性癫痫、婴儿癫痫脑病、结节性硬化综合症(TSC)、局灶性皮质发育不良、I型无脑回畸形、Miller-Dieker综合征、天使症候群、脆性X综合征、自闭症谱系障碍中的癫痫、皮质下带状异位、沃克-沃伯格综合征、阿尔兹海默症、外伤性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、反射性癫痫、拉斯马森综合征、颞叶癫痫、边缘系统癫痫、癫持续状态、腹型癫痫、双侧大量性肌阵挛经期性癫痫、杰克逊惊厥障碍、翁-伦病或光敏性癫痫。

21.根据实施方式1-20中任一项的液体药物组合物，其中，在储存36个月后，盐酸克立咪唑代谢物或相关降解产物没有实质性增加，防腐剂的量保持在防腐剂初始量的基本97％或更高，药物组合物的pH没有实质性变化，药物组合物的颜色没有实质性变化，以及优选地，所述储存发生在以下至少一种温度下：2-8℃、25℃或40℃。

22.一种制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其包括：

将防腐剂、盐酸克立咪唑、多种赋形剂和甘油中的至少一种溶解在包含溶剂或增溶剂中的至少一种的溶液中，以形成该液体药物组合物，其中溶剂为柠檬酸盐缓冲液，该液体药物组合物的pH为4.5(+/-0.5)，至少一种防腐剂包括山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种，所述方法还包括当在增溶剂中溶解时加入溶剂，或当所述溶解在溶剂中发生时加入增溶剂，以及在该液体药物组合物中，盐酸克立咪唑的浓度为1mg/mL至30mg/mL。

23.根据实施方式22的制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其中溶解至少一种防腐剂包括将至少一种防腐剂溶解在增溶剂中，以形成增溶剂-防腐剂溶液；加入溶剂包括将溶剂加入到所述增溶剂-防腐剂溶液中，以形成增溶剂-防腐剂-溶剂溶液；溶解盐酸克立咪唑包括将盐酸克立咪唑溶解在增溶剂-防腐剂-溶剂溶液中，以形成盐酸克立咪唑-增溶剂-防腐剂-溶剂溶液；溶解多种赋形剂包括将多种赋形剂溶解在盐酸克立咪唑-增溶剂-防腐剂-溶剂溶液中，以及优选溶解甘油包括将甘油溶解于盐酸克立咪唑-增溶剂-防腐剂-溶剂溶液中，其中至少一种防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种。

24.根据实施方式22的制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其中溶解盐酸克立咪唑包括将盐酸克立咪唑溶解在包含溶剂和增溶剂的组合的溶剂-增溶剂中，以形成盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液；溶解至少一种防腐剂包括将至少一种防腐剂溶解在盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液中，以形成防腐剂-盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液；溶解多种赋形剂包括将多种赋形剂溶解在防腐剂-盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液中，以及优选地，溶解甘油包括将甘油溶解在防腐剂-盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液中，其中至少一种防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯钠或对羟基苯甲酸乙酯钠中的至少一种。

25.根据实施方式22的制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其中溶解至少一种防腐剂包括将至少一种防腐剂溶解在包含溶剂和增溶剂的组合的溶剂-增溶剂中，以形成防腐剂-溶剂-增溶剂溶液；溶解多种赋形剂包括将多种赋形剂溶解在防腐剂-溶剂-增溶剂溶液中，以形成赋形剂-防腐剂-溶剂-增溶剂溶液；溶解甘油包括将甘油溶解在赋形剂-防腐剂-溶剂-增溶剂溶液中；以及溶解盐酸克立咪唑包括将盐酸克立咪唑溶解在赋形剂-防腐剂-溶剂-增溶剂溶液中，其中至少一种防腐剂包括山梨酸钾，增溶剂包括TPGS，以及在将TPGS溶解于溶剂中之前，先将TPGS熔融。

26.根据实施方式22的制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其中，该方法还包括将抗氧化剂溶解在包含溶剂或增溶剂中至少一种的溶液中，其中溶解至少一种防腐剂包括将至少一种防腐剂溶解在溶剂中，以形成防腐剂-溶剂溶液；溶解抗氧化剂包括将抗氧化剂溶解于防腐剂-溶剂溶液中，以形成抗氧化剂-防腐剂-溶剂溶液；溶解多种赋形剂包括将多种赋形剂溶解在抗氧化剂-防腐剂-溶剂溶液中，以形成赋形剂-抗氧化剂-防腐剂-溶剂溶液；溶解甘油包括将甘油溶解于赋形剂-抗氧化剂-防腐剂-溶剂溶液中；溶解盐酸克立咪唑包括将盐酸克立咪唑溶解于赋形剂-抗氧剂-防腐剂-溶剂的溶液中，以及，至少一种防腐剂包括山梨酸钾。

27.根据实施方式22-26中任一项的制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其中，该方法还包括将液体药物组合物的pH调节至pH 4.5(+/-0.5)。

28.根据实施方式22-27中任一项的制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其中，增溶剂为超精制PEG400或TPGS，其中在使用前将TPGS熔融，优选保持在约50℃直到至少盐酸克立咪唑溶解。

29.根据实施方式22-28中任一项的制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其中，在储存至多36个月后，盐酸克立咪唑代谢物或相关降解产物没有实质性增加，防腐剂的量保持在防腐剂初始量的基本97％或更高，药物组合物的pH没有实质性变化，药物组合物的颜色没有实质性变化，以及优选地，所述储存发生在以下至少一种温度下：2-8℃、25℃或40℃。

30.根据实施方式22-30中任一项的制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其还包括加入抗癫痫药物。

31.根据实施方式22-30中任一项的制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其中，液体药物组合物用于治疗癫痫疾病，优选小儿癫痫疾病，优选其中所述癫痫疾病为Dravet综合征、良性罗兰多癫痫、额叶癫痫、婴儿痉挛、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、青少年失神性癫痫、儿童失神性癫痫(例如，缩类癫痫发作)、热性惊厥、拉福拉病进行性肌阵挛癫痫、雷诺-加斯特奥综合征、Landu-Kleffner综合征、广泛性癫痫伴热性惊厥(GEFS+)、婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)、良性家族性新生儿惊厥(BNFC)、韦斯特综合征、大田原综合征、早期肌阵挛性脑病、迁移性部分性癫痫、婴儿癫痫脑病、结节性硬化综合症(TSKSC)、局灶性皮质发育不良、I型无脑回畸形、Miller-Dieker综合征、天使症候群、脆性X综合征、自闭症谱系障碍中的癫痫、皮质下带状异位、沃克-沃伯格综合征、阿兹海默症、外伤性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、反射性癫痫、拉斯马森综合征、颞叶癫痫、边缘系统癫痫、癫持续状态、腹型癫痫、双侧大量性肌阵挛经期性癫痫、杰克逊惊厥障碍、翁-伦病或光敏性癫痫中的一种。

32.一种治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其包括向有需要的受试者施用实施方式1-21中任一项所述的液体药物组合物或根据实施方式22-31中任一项所述的方法制备的液体药物组合物。

33.根据实施方式32的包括给有需要的受试者施用液体药物组合物的治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其中，施用包括选自经口、经舌下、经唇下、经口腔和经粘膜的一种或多种途径，其中优选地，施用途径为口服。

34.根据实施方式32-33中的一项的包括给有需要的受试者施用液体药物组合物的治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其中，液体药物组合物中的盐酸克立咪唑的浓度为1mg/mL-30mg/mL，并且优选地，用于治疗所述受试者的盐酸克立咪唑的剂量为约0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、22.5mg/kg、25mg/kg、27.5mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、42.5mg/kg、45mg/kg、47.5mg/kg、50mg/kg、52.5mg/kg、55mg/kg、57.5mg/kg、60mg/kg、62.5mg/kg、65mg/kg、67.5mg/kg、70mg/kg、72.5mg/kg、75mg/kg、77.5mg/kg、80mg/kg、82.5mg/kg、85mg/kg、87.5mg/kg、90mg/kg、92.5mg/kg、95mg/kg、97.5mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg，200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg或500mg/kg。

35.根据实施方式32-34中任一项的包括给有需要的受试者施用液体药物组合物的治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其中至少每4、5、6、7、8、9、10、12、16、20或24小时施用一次。

36.根据实施方式32-35中任一项的包括给有需要的受试者施用液体药物组合物的治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其还包括施用抗癫痫药物，其中优选地，与所述抗癫痫药物一起施用包括以下中的任一种：与抗癫痫药物分开施用液体药物组合物，将液体药物组合物与抗癫痫药物共同施用，或将液体药物组合物与抗癫痫药物依次施用。

实施例：

实施例1：

进行盐酸克立咪唑在相容溶剂体系中的溶解度测试以确定溶解所需浓度的盐酸克立咪唑而无任何沉淀的缓冲体系。如下表1的阴影行所示，在几种测试溶剂中获得了5mg/ml的克立咪唑HCl的目标浓度。

表1：

盐酸氯咪唑在0.1M HCl；pH 4.5柠檬酸盐缓冲液；pH 4.5柠檬酸盐缓冲液-Cremophor ELP；pH 4.5柠檬酸盐缓冲液-Cremophor RH40；pH 4.5柠檬酸盐缓冲液-聚山梨醇酯20；pH 4.5柠檬酸盐缓冲液-聚山梨醇酯80；pH 4.5柠檬酸盐缓冲液-TPGS；pH 4.5柠檬酸盐缓冲液，pH 4.5柠檬酸盐缓冲液-Solutol HS15；pH 4.5柠檬酸盐缓冲液-PEG400；pH4.5柠檬酸盐缓冲液-甘油；pH 4.5柠檬酸盐缓冲液-丙二醇；以及pH 4.5柠檬酸盐缓冲液-2-(羟丙基-β-环糊精)中达到目标溶解度。数据表明，盐酸克立咪唑在几种溶剂溶液组合中达到至少5mg/ml的目标溶解度。在每种溶剂体系中的实际盐酸克立咪唑溶解度值如表1中所述。

基于对表1中的数据的观察，确定了盐酸克立咪唑在酸性pH(0.1M HCl和pH 4.5柠檬酸盐缓冲液)中的pH溶解度曲线比在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的pH溶解度曲线更可溶(在该pH下，其几乎完全不溶)。如表1所示，向pH 6.8的磷酸盐缓冲液中加入助溶剂没有改善在该pH下的溶解度。表1还表明，一些助溶剂(甘油、PEG400和丙二醇)的加入虽然不是协同作用，但确实增加了盐酸克立咪唑在pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液中的溶解度，而其它助溶剂(Cremophor ELP、Cremophor RH40、Solutol HS15、聚山梨酯20和抗坏血酸钠、聚山梨酯80和抗坏血酸钠、TPGS和2-羟丙基-β-环糊精)的加入进一步改善了盐酸克立咪唑在pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液中的溶解度。其他经测试的溶剂/助溶剂包括月桂基硫酸钠(10％w/w的水溶液)和多库酯钠。

(10％w/w在水中)。

尽管在上表1中未显示，但是在40℃的Solutol HS15的20％w/w溶液中盐酸克立咪唑的溶解度提高到36mg/ml。此外，冻融似乎不降低盐酸克立咪唑的溶解度，表明冷却时沉淀的盐酸克立咪唑非常少。

实施例2：

在一个实例中，基于实施例1的结果，基于盐酸克立咪唑的高溶解度，使用pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液。加入甘油以帮助掩味和改变粘度。使用“可注射性”测试评价甘油/柠檬酸盐缓冲液的粘度以确定在添加盐酸克立咪唑之前分配的容易性。下表2描述了pH4.5的柠檬酸盐缓冲液中的选定浓度的甘油的制剂。

表2：

制剂	甘油(％w/w)	pH4.5柠檬酸盐缓冲液(％w/w)
			A	10	90
B	20	80
			C	30	70

在加入粘性甘油后，通过两种类型的口服给药注射器(Adelphi“Elm Tip”，编号706100和Adelphi Flat Tip，编号90500)评价这些制剂的“可注射性”。可注射性数据总结在表3中，其中应用以下编码：1＝不可注射(无流动)；2＝可能注射(逐滴流动)；3＝缓慢注射(中等或连续流动)；4＝容易注射(连续流动)。

表3：

制剂	6mL Elm Tip’ Adelphi	5mL Flat Tip Adelphi
			A	4	4
B	4	4
			C	3	3

实施例3：

在一个实例中，将盐酸克立咪唑以渐增的量加入到表2的每种制剂中，以评估盐酸克立咪唑在溶剂混合物中的溶解度，并确认可以获得5mg/ml盐酸克立咪唑的溶解度。当将20mg盐酸克立咪唑加入到表2(A1、B1和C1)的各溶剂混合物中以达到5mg/ml盐酸克立咪唑的目标浓度时，使用涡旋混合器在约4分钟实现完全溶解。当将30mg盐酸克立咪唑加入到表2的溶剂混合物(A2、B2和C2)中的每一种中以实现7.5mg/ml盐酸克立咪唑的目标浓度时，使用涡旋混合器在约4分钟实现完全溶解。当将40mg盐酸克立咪唑加入到表2(A3、B3和C3)的每种溶剂混合物中以达到10mg/ml盐酸克立咪唑的目标浓度时，样品在涡旋约6分钟时没有完全溶解。然后将样品在25℃下置于培养箱中过夜，之后盐酸克立咪唑完全溶解。在25℃下过夜孵育后，分析所有样品的盐酸克立咪唑含量。表4示出了在每个样品中测定的盐酸克立咪唑的溶解度。

表4：

样品	甘油浓度(％w/w)	添加的API(mg)	理论浓度(mg/mL)	测量的溶解度(mg/mL)
					A1	10	21.3	5.3	6.3
B1	20	20.6	5.2	6.2
					C1	30	20.5	5.1	6.0
A2	10	30.6	7.7	9.1
					B2	20	31.3	7.8	8.9
C2	30	30.3	7.6	8.9
					A3	10	40.7	10.2	11.8
B3	20	39.8	10.0	11.5
					C3	30	40.3	10.1	11.6

溶解度值都略高于预期值，这可能是由于在研究中测量小体积的不准确性。据报告，没有任何样品中的相关物质含量超过0.05％。。结果证实，有可能以大于5mg/ml的浓度溶解含有20％w/v甘油的盐酸克立咪唑，因为在该甘油浓度下，制剂将是容易注射的。

实施例4：

在一个实例中，在14天的时间点(50℃)检查各种赋形剂，以指导关于在制剂开发期间使用的赋形剂的选择的决定。以下表5说明了盐酸克立咪唑在所列的各种制剂中孵育后第14天的稳定性。

表5：

原型W、X、Y和Z可以在下表6中找到。

表6：

	原型W(％w/w)	原型X(％w/w)	原型Y(％w/w)	原型Z(％w/w)
					pH 4.5柠檬酸盐缓冲液	94.30	94.30	79.30	78.80
TPGS	5.00	5.00	-	-
					PEG400	-	-	20.00	20.00
抗坏血酸钠	-	-	-	0.50
					樱桃黑液	0.30	0.30	0.30	0.30
三氯蔗糖	-	0.20	-	-
					糖精钠	0.20	-	0.20	0.20
山梨酸钾	0.20	0.20	0.20	0.20
					总量	100.00	100.00	100.00	100.00

基于对表5的观察，确定pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液与盐酸克立咪唑相容，并且可以实现至少5mg/ml盐酸克立咪唑的目标浓度；一些增溶剂会引起稳定性问题(尽管这可能是因盐酸克立咪唑由于赋形剂中过氧化物的存在而氧化)；通常具有低水平的过氧化物的两种赋形剂(PEG400和聚山梨醇酯80)显示了更高水平的相关物质，当包括抗氧化剂时，相关物质降低，这表明盐酸克立咪唑可能易于氧化；测试的增甜剂和调味剂是相容的，并且可以用于掩味；防腐剂对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、山梨酸钾几乎没有有关物质。然而，由于对羟基苯甲酸乙酯的溶解性差，需要增溶剂如PEG400，或者需要可溶形式的对羟基苯甲酸乙酯如钠盐。甘油与盐酸克立咪唑相容，可用于改善味道制剂。

实施例5：

在一个实例中，制备安慰剂制剂用于口味测试。样品中掺入25ppb w/v的苦味分子(苯甲酸地那铵)作为替代品，以模拟克立咪唑盐酸盐的苦味。根据表7制备五种安慰剂制剂。根据已知甘油与对羟基苯甲酸酯防腐剂随时间推移相互作用的知识，制备安慰剂，所述防腐剂以对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠的形式存在于样品中。因此，如果对羟基苯甲酸酯类用作防腐剂，理想地通常优选避免甘油或多元醇。然而，如果味道需要甘油，那么降低防腐剂的含量并不排除其使用。

表7：

在上述安慰剂制剂中，在加入樱桃液时，溶液颜色变为琥珀色，并且存在小液滴(globule)，这可能是由于风味制剂中的三醋精。这些小液滴在静置过夜后似乎分散到本体液体中。加入樱桃粉作为调味剂时，樱桃粉溶解得到无色溶液。除了安慰剂3之外，所有制剂都需要使用柠檬酸调节pH，因为调节前的pH在5和7之间。一组四个口味测试者评价制剂，将5种已经掺入苦味分子的安慰剂制剂与5种没有掺入苦味分子的安慰剂制剂进行比较。口味测试的结果示于表8：

表8：

口味测试的结果证实了制剂中需要甘油，这至少基于以下事实：4位口味测试者中仅有1位发现安慰剂5制剂的味道可接受。在增甜剂的选择方面，安慰剂1(三氯蔗糖)和安慰剂2(糖精钠)之间没有可辨别的差异。在樱桃调味剂的选择方面，安慰剂3(樱桃液)和安慰剂4(樱桃粉)之间没有可辨别的差异。因为樱桃粉末比樱桃液体具有更长的保存期限，并且其在制剂中的溶解性比液体形式更好，所以在实施例中选择樱桃粉末作为调味剂。因为三氯蔗糖先前在其它儿科制剂中用作增甜剂，在实施例中它用作增甜剂。

实施例6：

在一个实例中，使用实施例4的制剂，包括表7和表8，以更大规模生产，并进行短期加速稳定性研究。对这些制剂中的每一种进行改进，包括考虑到当存在包含过氧化物的赋形剂(即PEG400和吐温80)时，盐酸克立咪唑似乎经历一些氧化，基于来自赋形剂相容性研究的潜在要求之一加入抗氧化剂；以及使用替代性防腐剂，由于如表5所示在50℃下14天后对两种防腐剂获得的分析结果稍低，这些分析结果与对这些样品观察到的极少量相关物质不一致，因此两种防腐剂仍然是进展的选择。基于实施例4的赋形剂相容性研究中获得的数据，根据下表9制备原型批次，其包括防腐剂的两种选择：原型A含有山梨酸钾作为防腐剂，原型B含有对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠作为防腐剂。该原型批次进一步区分抗氧化剂的存在(原型AO、原型BO以及安慰剂二者)和抗氧化剂的不存在(原型A和原型B)。

表9：

由于对羟基苯甲酸酯类(对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠)和盐酸克立咪唑之间的相互作用形成沉淀，因此没有推进原型B和原型BO的研究。将原型A、AO和安慰剂用于稳定性研究。

实施例7：

在一个实例中，在不同温度下对原型A、AO和A1进行了6个月内的稳定性研究。测试样品的外观、pH、比重、含量测定(盐酸克立咪唑)、相关物质和防腐剂分析。下表10总结了如所示的在2周、1个月或2个月以及在2-8℃、25℃或40℃的温度下保存的样本的外观结果。这些结果证明在孵育的温度和时间内，制剂的外观保持澄清并且不含颗粒。

表10：

表10还总结了如图所示在2周、1个月或2个月以及在2-8℃、25℃或40℃的温度下储存的样本的颜色的外观结果。用欧洲药典颜色标准(参见“BY”参考文献，较低的数字表示较暗的色调)目测评价颜色变化并定量。基于表10中的结果，原型A(无抗氧化剂)的变色程度不如原型AO(有抗氧化剂)或原型A1(安慰剂)的变色程度，尤其是在所用的较高温度下。在40℃下，样品A(无抗氧化剂)有一些变色，但在25℃下，颜色仅有轻微变化，在2-8℃下，颜色没有变化。值得注意的是，原型A1(安慰剂)的变色不如原型AO(含抗氧化剂)的变色，表明变色至少部分是由于抗氧化剂(抗坏血酸钠)的存在。含有抗坏血酸钠的溶液的变色不是前所未有的；然而，由于在25℃下在原型AO中仅2周后颜色变化是可见的，因此变色的速度是出乎意料的。

表11总结了如所示的在2周、1个月或2个月以及在2–8℃、25℃或40℃的温度下储存的原型的盐酸克立咪唑的化学表征的结果(“含量测定”)。如表11所示，原型A和原型AO的含量测定最初都较低。据信这可能是由于在样品制造期间筛分盐酸克立咪唑，因此盐酸克立咪唑的损失。然而，对于任何样品，不论储存条件如何，检测结果与初试时间点相比都没有改变。

表11：

表11还总结了防腐剂的化学特性(“防腐剂含量测定”)的结果。如表11所示，原型A和原型AO的测定最初也是较低的。对此的解释是不确定的。对于原型A和原型AO，都存在随时间和温度的降低；然而，当存在抗氧化剂时，降低较少。例如，在25℃下储存的原型AO(不含抗氧化剂)与原型A(不含抗氧化剂)的11％降低相比，从初始试验开始降低了3.5％。因此，抗氧化剂有助于防止防腐剂损失并不令人惊讶。

表12总结了在2-8℃、25℃或40℃的温度下储存2周、1个月或2个月的原型的相关物质的化学表征的结果。从初始时间点开始，无论储存时间和温度如何，相关物质的量都不改变，这表明稳定性上没有杂质增加。实际上，记录的唯一到的真正杂质位于相对保留时间(RRT)0.40-0.41处，并且其以低含量(0.06％)存在。

表12：

对原型A和原型AO的剂量均匀性和注射器相容性进行了评价。使用两种不同的注射器：Adelphi“Elm Tip”，编号706100(6ml短形定量移液管)，和Adelphi Flat Tip，编号90500(口服定量移液管)。在任一注射器中，在盐酸克立咪唑含量测定中对于原型A或原型AO在24小时内没有实际变化，表明每种注射器类型都能与两种制剂相容。“相关物质”数据还证实了与任一注射器类型的相容性。

对于从多用途容器输送的剂量，两个注射器都满足根据Ph.Eur.2.9.27设定的标准,说明任一注射器与精确递送原型A和原型AO制剂相容。表13说明了关于递送20、1ml剂量的准确性的递送数据。

表13：

实施例8：

还开发了除原型A、AO、B和BO以外的制剂。由于在实施例6的原型B和原型BO中观察到对羟基苯甲酸酯类(对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠)和盐酸克立咪唑相互作用时形成沉淀，考虑了改变所用防腐剂的类型、所用防腐剂的量、是否存在抗氧化剂以及是否存在增溶剂的其它制剂。示例配方C–K在下表14中提供。

任意潜在的稳定性变化的警报极限可以包括以下至少一个：关于外观，从初始外观的任何变化；关于相关物质的形成，从标称值或任何大于0.05％的单独杂质的+/-5％的变化；关于防腐剂稳定性，从标称值的+/-5％变化；关于比重，从初始值+/-2％的变化；关于pH，任何从初始大于0.2单位的变化，其中电位变化将以取样间隔监测。

表14：

实施例9：

在一个实例中，所用的防腐剂是山梨酸钾。加入EDTA和抗坏血酸钠，如制剂C所示。由于加入盐酸克立咪唑后观察到形成微粒，中断研究制剂C。

实施例10：

在一个实例中，所用的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠，如制剂F所示。由于在加入对羟基苯甲酸甲酯钠后观察到沉淀的形成，中断研究制剂F。

实施例11：

在一个实例中，所用的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠，二者的浓度都是制剂F的两倍。还加入PEG400，如制剂H所示，由于在加入对羟基苯甲酸甲酯钠后观察到沉淀的形成，中断研究制剂H。

实施例12：

在一个实例中，所用的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠，两者的浓度都是制剂F的两倍，还向制剂F中加入丙二醇，如制剂K所示。由于加入丙二醇后观察到形成棕色粘性沉淀，中断研究制剂K。

实施例13：

在一个实例中，所用的防腐剂是山梨酸钾。如制剂D所示，加入EDTA和抗坏血酸，制剂D的制备不导致颗粒或沉淀的形成，评价制剂D的外观测试，并使用欧洲药典颜色标准进行定量，如下表15所述。制剂形成后样品保持澄清，无色至非常浅的黄色。然而，在储存1个月后，当在2-8℃下进行储存时样品变暗至BY3/BY4，当在25℃或40℃下进行储存时样品变暗至大于B1和BY1。中断研究D。

实施例14：

在一个实例中，所用的防腐剂是山梨酸钾。如制剂E所示加入组合的抗氧化剂-增溶剂TPGS。

制剂E进行外观测试，并使用欧洲药典颜色标准进行定量，如下表15所述。制剂E为浅黄色，没有沉淀形成。因此，在2-8℃、25℃和40℃下在1个月和2个月的贮存条件下均进行稳定性测试。制剂E在储存后显示轻微的颜色变化，这在所有储存条件下都是相似的。

表15：

如下表16所示，在所有储存条件下，制剂E的pH值保持接近4.5。

表16：

下表17总结了在2-8℃、25℃和40℃的温度下储存1个月或2个月的盐酸克立咪唑制剂的化学表征的结果(“含量测定”)。如表17所示，无论储存时间或条件如何，对于任何样品的制剂E的测定结果从初始时间点开始都没有改变。

表17：

如下表19所示，在40℃下储存1个月和2个月之后，以及在25℃下储存2个月之后，制剂E的相关物质均有轻微增加。RRT值在0.61和1.56之间。

下表18总结了在2-8℃、25℃和40℃的温度下储存1个月、2个月和3个月后，防腐剂的化学表征的结果(“防腐剂含量测定”)。如表18所示，山梨酸钾的测定在所有测试时间点和所有温度下均未显示大于5％的任何显著损失。

表18：

实施例15：

在一个实例中，所用的防腐剂是表14所示量的对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠，加入如制剂G所示的组合抗氧化剂-增溶剂TPGS，使用如上所述的欧洲药典颜色标准在表15中评价制剂G的外观测试和定量。制剂G是浅黄色的，没有形成沉淀。因此，在2-8℃、25℃和40℃下，在1个月和2个月的贮存条件下均进行稳定性测试。在40℃的贮存过程中，制剂G的颜色大部分发生了轻微的变化。

如上表16中所示，在所有储存条件下制剂G的pH值保持接近4.5。

上表17总结了在2-8℃、25℃和40℃的温度下储存1个月或2个月的制剂的盐酸克立咪唑的化学表征的结果(“含量测定”)。如表17所示，无论储存时间或条件如何，制剂G的测定结果从任何样品的初始时间点开始都没有变化。

如下表19中所示，在40℃下储存1个月后或在25℃下储存2个月后，制剂G均未发现相关物质的增加。在40℃下在2个月的储存后观察到相关物质的轻微增加。RRT值在0.61和1.56之间。

上表18总结了在2-8℃、25℃和40℃的温度下储存1个月、2个月和3个月后，防腐剂的化学表征的结果(“防腐剂含量测定”)。如表18所示，在所有测试时间点和所有温度下，对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠的测定结果没有显示出大于5％的任何显着损失，对羟基苯甲酸甲酯钠的值稍高于对羟基苯甲酸乙酯钠的值。

实施例16：

在一个实例中，所用的防腐剂是表14所示量的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯，加入如制剂I所示的组合抗氧化剂-增溶剂TPGS、使用如表15所述的欧洲药典颜色标准对制剂I进行外观测试和定量。制剂I为浅黄色的并且没有沉淀形成。因此，在2-8℃、25℃和40℃下在1个月和2个月的贮存条件下均进行稳定性测试。在40℃的贮存过程中，制剂I的颜色大部分发生了轻微的变化。

如上表16中所示，在所有储存条件下，制剂I的pH值保持接近4.5。

上表17总结了在2-8℃、25℃和40℃的温度下储存1个月或2个月的盐酸克立咪唑制剂的化学表征的结果(“含量测定”)。如表17所示，无论储存时间和条件如何，制剂I的测定结果从任何样品的初试时间点开始都没有改变。

如下表19所示，在40℃下储存1个月和2个月之后，以及在25℃下储存2个月之后，制剂I的相关物质均有轻微增加。RRT值在0.61和1.56之间。

上表18总结了在2-8℃、25℃和40℃的温度下储存1个月、2个月和3个月后，防腐剂的化学表征的结果(“防腐剂含量测定”)。如表18所示，在所有测试时间点和所有温度下，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯的测定没有显示出大于6％的任何显著损失，对羟基苯甲酸乙酯的值稍高于对羟基苯甲酸甲酯的值。在1个月的时间点观察到对羟基苯甲酸甲酯的防腐剂测定值有轻微的下降，但是在所使用的所有温度下，这似乎在2个月的时间点都恢复了。

实施例17：

在一个实例中，所用的防腐剂是表14所示量的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯。在不存在抗氧化剂的情况下加入增溶剂PEG400，如制剂J所示。评价制剂J的外观测试，并使用欧洲药典颜色标准进行定量，如表15所示。制剂J在3个月的储存期间内显示最小的颜色变化。甚至在40℃下在1个月时外观保持一致，而在2-3个月储存后观察到外观的轻微变化。

如表16所示，在所有储存条件下，制剂J的pH值保持接近4.5。

上表17总结了在2-8℃、25℃和40℃的温度下储存1个月或2个月的制剂的盐酸克立咪唑的化学表征的结果(“含量测定”)。如表17所示，对于大多数样品，除了在40℃下储存2个月后观察到的下降之外，无论储存和条件如何，制剂J的测定结果从初始时间点开始没有变化。因为这种下降并不伴随着相关物质的相应增加(下表19)，所以对样品进行再次测试。如表17所示，结果表明，在25℃或40℃下储存，从初始时间点直到储存后2个月，制剂J没有变化。

如下表19所示，这种盐酸克立咪唑的减少没有伴随相关物质的相应增加。在40℃下储存2个月后制剂J的相关物质的增加具有0.61的RRT值。

表19：

上表18总结了在2-8℃、25℃和40℃的温度下储存1个月、2个月和3个月后，防腐剂的化学表征的结果(“防腐剂含量测定”)。如表18所示，在所有测试时间点和所有温度下，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯的测定结果没有显示出大于5％的任何显著损失，对羟基苯甲酸乙酯的值稍高于对羟基苯甲酸甲酯的值。事实上，对羟基苯甲酸乙酯的值略高于目标值，这可能是由于加入的重量略高于目标值(0.109g对0.100g)。在1个月的时间点观察到对羟基苯甲酸甲酯的防腐剂测定值有轻微的下降，但是在所使用的所有温度下，这似乎在2个月的时间点都恢复了。

实施例18：

在一个实例中，对制剂E和J进行了口味测试，无论是安慰剂还是苦味分子强化的制剂都进行了分析。四个参与者以1至9的等级评价每种制剂的口味，其中1＝非常喜欢，9＝非常不喜欢。结果在下表20中说明，并表明任一制剂都具有可接受的味道。

表20：

实施例19：

在一个实例中，再次制备并在2-8℃、60％相对湿度(RH)和25℃、60％ RH储存长达36个月后分析制剂J，并在40℃、75％ RH储存长达6个月后，仍进行分析。通过评估外观、盐酸克立咪唑的活性(活性测定)、盐酸克立咪唑的相关物质的形成、防腐剂稳定性、pH和微生物的存在，以及在一些实例中的密度和填充体积，分析在1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月时制剂的稳定性。

稳定性的任何潜在变化的警报极限包括以下至少一个：关于外观，从初始外观的任何变化；关于活性测定，重复必须彼此一致在3％内，并且与初始平均值的任何变化必须在5％内，关于盐酸克立咪唑或防腐剂的确认，基于样品色谱图中主峰的保留时间与参考标准色谱图中主峰的保留时间匹配，任何未能满足规格；关于相关物质的形成，任何单一相关物质与先前时间点相比增加0.1％或更多；关于防腐剂稳定性重复试验，必须在彼此的3％内，并且从初始平均时间点的任何变化大于5％；关于比重、读数和记录，其中电位变化将以采样间隔监测；关于密度、读取和记录，其中将以采样间隔监测电势变化；关于pH，读取和记录，其中在采样间隔监测电位变化；关于微生物限度，不能满足TAMC≤10³CFU/ml、TYMC≤10²CFU/ml的规格，并且不存在大肠杆菌(E.coli.)。

使用如下表21所述的欧洲药典颜色标准评价制剂J的外观测试并定量，制剂J在40℃下储存3个月后大部分显示出轻微的颜色变化，在2-8℃和25℃的温度下储存6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月后，以及在40℃下储存6个月后，其恢复无色外观。在所有储存条件下样品的外观符合在所有储存温度下从初始时间点至36个月储存时间点的规格。

表21：

如表22所示，在所有储存条件下，制剂J的pH值保持接近4.5，pH值范围在4.45-4.54之间。对于所有储存条件，从初始时间点到36个月时间点，没有检测到样品在正常分析变异性之外的pH变化。储存温度和储存持续时间似乎对制剂的pH没有影响。

表22：

下表23总结了在2-8℃、25℃和40℃的温度下储存1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月的盐酸克立咪唑制剂的化学表征(“含量测定”)的结果。盐酸克立咪唑的活性在所有测量时间点符合规格。初始平均盐酸克立咪唑活性是98.3％。对于2-8℃和25℃储存条件，从初始时间点至36个月时间点活性保持一致，对于40℃储存条件，从初始时间点至6个月时间点活性保持一致。在40℃下储存6个月后记录的盐酸克立咪唑活性的报告最低平均值为97.3％。

表23：

如下表24所示，从最初时间点到36个月时间点，除了一些例外，没有检测到高于报告限度的单独的相关物质。在25℃下，分别在18个月、24个月和36个月检测到单一的相关物质在0.09％、0.09％和0.65％。在40℃下，在3个月和6个月时分别检测到单一的相关物质在0.09％和0.20％。除少许例外，从最初的时间点到36个月的时间点，总的相关物种水平不高于报道限度。在25℃下，在36个月时总相关物质增加至0.14％，达到≥0.1％的警报极限。在40℃下，在6个月时总相关物质再次增加至0.20％，达到≥0.1％的警报极限。在所有温度下和在所有测量时间点下储存期间形成的相关物质的总量不高于3.0％面积的允许阈值，任何单独的杂质也不高于0.5％面积的允许阈值。

表24：

下表25和26总结了在2-8℃、25℃和40℃下储存1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月后防腐剂的化学表征结果(“防腐剂含量测定”)。在所有时间点和所有储存温度条件下对对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯防腐剂进行的活性测定没有降低到超过如表25和26中所示的允许阈值，在所有测试时间点和所有储存温度下，对对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯的测定结果分别没有显示出大于3.2％的任何损失。

表25：对羟基苯甲酸乙酯的含量测定

表26：对羟基苯甲酸甲酯的含量测定

确定了盐酸克立咪唑、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸甲酯的存在。对于每个样品色谱图中主峰的保留时间对应于参考标准色谱图中主峰的保留时间。

所有评估的储存条件在所有时间点都在微生物检测的允许限度内。微生物的检测水平为TAMC＜10CFU/ml和TYMC＜10CFU/ml。没有检测到大肠杆菌的存在。

实施例20：

在一个实例中，按如下方法制备制剂C和D。将过量的每种固体赋形剂，包括樱桃香料、增甜剂、抗氧化剂和防腐剂，通过500μM筛过筛，然后以所需量分配到单独的称量皿或烧杯中。将pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液分配到烧杯中，并将赋形剂以防腐剂、抗氧化剂、增甜剂和调味剂的顺序加入缓冲液中。在加入下一赋形剂之前，将每种赋形剂完全溶解。然后将甘油分散到缓冲液-赋形剂溶液中并混合直至溶液呈现均匀。然后加入盐酸克立咪唑，确保混合物在测量所得溶液的pH之前是均匀的。如果pH不在目标范围(4.5+/-0.5)内，则通过在搅拌的同时加入0.5M柠檬酸溶液或0.5M柠檬酸三钠溶液来调节pH在目标内。用pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液将溶液定容。

实施例21：

在一个实例中，按如下方法制备制剂E。将过量的每种固体赋形剂，包括樱桃香料、增甜剂和防腐剂，通过500μM筛过筛，然后以所需量分配到单独的称量皿或烧杯中。首先在55℃的烘箱中在容器中将TPGS熔融1小时。在单独的烧杯中，分配pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液。在搅拌的同时，将以下赋形剂以该顺序加入含有缓冲液的烧杯中，使得各组分在加入下一组分之前完全溶解：TPGS、防腐剂、增甜剂和调味剂。然后加入甘油并混合至完全均匀。然后，将盐酸克立咪唑加入烧杯中，确保混合物均匀。如果pH不在目标范围(4.5+/-0.5)内，则通过在搅拌下添加0.5M柠檬酸溶液或0.5M柠檬酸三钠溶液将pH调节在目标范围内。用pH4.5的柠檬酸盐缓冲液将溶液定容。

实施例22：

在一个实例中，按如下方法制备制剂F、G和H。将过量的每种固体赋形剂，包括樱桃香料、增甜剂和防腐剂，通过500μM筛过筛，然后以所需量分配到单独的称量皿或烧杯中。首先在55℃的烘箱中在容器中将TPGS熔融1小时。在单独的烧杯中，分配pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液。对于制剂G和H，将增溶剂加入缓冲液中并混合直至溶解。对于配方F、G和H，将盐酸克立咪唑加入烧杯中并混合直至完全溶解。在搅拌的同时，以该顺序加入剩余的赋形剂，使得各组分在加入下一组分之前完全溶解：对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯钠、增甜剂、调味剂。然后加入甘油并混合至完全均匀。如果pH不在目标范围(4.5+/-0.5)内，则通过在搅拌的同时加入0.5M柠檬酸溶液或0.5M柠檬酸三钠溶液来调节pH在目标内。用pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液将溶液定容。

实施例23：

在一个实例中，按如下方法制备制剂F、G和H。将过量的每种固体赋形剂，包括樱桃香料、增甜剂和防腐剂，通过500μM筛过筛，然后以所需量分配到单独的称量皿或烧杯中。首先在55℃的烘箱中在容器中将TPGS熔融1小时。在单独的烧杯中，分配增溶剂(TPGS或PEG400)。如果增溶剂是TPGS，则需要在热板上将烧杯加热至约50℃直至加入增甜剂。接着，加入对羟基苯甲酸乙酯，然后加入对羟基苯甲酸甲酯，确保第一种防腐剂在加入第二种防腐剂之前溶解。将pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液分配到第二个烧杯中。然后加入盐酸克立咪唑并溶解在含有pH 4.5柠檬酸盐缓冲液的第二个烧杯中。在搅拌的同时，将包含TPGS和防腐剂的第一烧杯中的内容物加入包含pH 4.5柠檬酸盐缓冲液和克立咪唑盐酸盐的第二烧杯中。接下来加入增甜剂，随后加入调味剂(樱桃调味剂)，确保增甜剂在加入调味剂之前完全溶解。然后加入甘油并混合至完全均匀。如果pH不在目标范围(4.5+/-0.5)内，则通过在搅拌的同时加入0.5M柠檬酸溶液或0.5M柠檬酸三钠溶液来调节pH在目标内。用pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液将溶液定容。

在制备制剂后，可以进行包括稳定性测试、盐酸克立咪唑含量测定、防腐剂含量测定和外观的测试。

实施例24：

在一个实例中，制备了三种制剂。三种制剂中的每一种都与制剂J相似，其中所用的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯，并且包括增溶剂PEG400。防腐剂、PEG400、调味剂(樱桃调味剂粉末)、增甜剂(三氯蔗糖)、甘油和柠檬酸盐缓冲液组分(柠檬酸一水合物和柠檬酸三钠二水合物)的量在如下表27中所示的各个制剂之间是相同的。表27中所示的三种制剂包括5mg/ml盐酸克立咪唑、10mg/ml盐酸克立咪唑或20mg/ml盐酸克立咪唑。

表27：

测定制剂的溶解性和稳定性，包括：外观(无色至浅黄色，没有结晶沉淀物)，盐酸克立咪唑稳定性(90.0％至110.0％回收率)，形成克立咪唑的相关物质(任何单独杂质的变化±0.5％或总相关物质的变化3.0％)，防腐剂稳定性(从标称变化±10％；90.0％至110.0％回收率)，和pH(任何从初始变化大于0.2单位)。

所有三种制剂均证明了盐酸克立咪唑的高溶解度。20mg/ml盐酸克立咪唑制剂不能完全溶解。过滤制剂，对溶液中的剩余部分进行溶解度测定。所有制剂的溶解度测定证明，对于5 mg/ml、10 mg/ml和20 mg/ml盐酸克立咪唑样品，溶解度分别为102.5％、103.8％和97.6％。

所有三种制剂的外观是澄清、无色的，并且在形成时没有结晶沉淀。

在形成后，三种制剂的pH值接近4.5，如下表28中所示。

表28：

	5 mg/ml制剂	10 mg/ml制剂	20 mg/ml制剂
				pH	4.448	4.386	4.356

所有三种制剂的盐酸克立咪唑含量测定在允许的规格界限内，如下表29所示。

表29：

在三种制剂中没有检测到相关物质。

三种制剂的防腐剂分析提供了混合结果。对羟苯甲酸乙酯的测定结果在所有三种制剂的规格界限内。5 mg/ml和20 mg/ml盐酸克立咪唑样品的对羟基苯甲酸甲酯的测定结果在如下表30中所示的规格界限内，10 mg/ml盐酸克立咪唑样品的对羟基苯甲酸甲酯的测定结果低于规格界限。

表30：

实施例25：

在一个实例中，根据实施例24中的配方制备三种配方，除了如下表31中所示的盐酸克立咪唑浓度。三种制剂包括10mg/ml盐酸克立咪唑(制剂B)、16mg/ml盐酸克立咪唑(制剂D)或18mg/ml盐酸克立咪唑(制剂E)。

表31：

在25℃或40℃下，从初始形成至储存28天后，测定制剂的溶解度和任何电位变化。潜在的变化包括：外观(无色至浅黄色，没有结晶沉淀物)，盐酸克立咪唑稳定性(分析结果在90.0％至110.0％之间)，形成盐酸克立咪唑的相关物质(任何单独杂质的变化±0.5％或总相关物质的变化的3.0％)，防腐剂稳定性(标称变化的±10％)，和pH(任何从起始大于0.1单位的变化)。

包含18mg/ml盐酸克立咪唑的制剂(制剂D)不能溶解所有的克立咪唑盐酸盐。

在第一次制备期间，包含10mg/ml克立咪唑盐酸盐的制剂(制剂B)显示形成未溶解的淡黄色固体的块。重新制备并过滤制剂，并且看起来澄清、浅黄色，并且没有结晶沉淀物。包含16mg/ml克立咪唑盐酸盐的制剂(制剂D)看起来澄清、无色、均匀并且没有结晶沉淀。在25℃或40℃下储存7天、14天和28天的过程中，10mg/ml克立咪唑盐酸盐(制剂B)和16mg/ml克立咪唑盐酸盐(制剂D)表现出保持澄清、无色至浅黄色，且无沉淀物。

在所有的储存条件下，两种制剂的pH值保持接近4.5；然而，结果低于规格界限。如下表32所示，在整个储存过程中，平均pH值在4.23和4.32之间。

表32：

如下表33中所示，在所有储存条件下，两种盐酸克立咪唑的制剂测定结果在允许的规格界限内。

表33：

在下表34所示的所有储存条件下，任何相关物质的形成都在规格界限内。

表34：

在下表35所示的所有储存条件下，对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸甲酯的防腐剂含量测定均在允许的规格界限内。

表35：

Claims (36)

1.一种液体药物组合物，其包含

盐酸克立咪唑；

溶剂；

防腐剂；以及

甘油，其中

防腐剂包括山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯、或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种，

溶剂包括柠檬酸盐缓冲液，以及

液体药物组合物的pH范围为4至5。

2.根据权利要求1的液体药物组合物，其中，甘油的浓度为10-30％(wt/wt)，且柠檬酸盐缓冲液的浓度为90-70(wt/wt)，优选甘油的浓度为20％(wt/wt)，且柠檬酸盐缓冲液的浓度为80％(wt/wt)。

3.根据权利要求1的液体药物组合物，

其中，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾和对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种。

4.根据权利要求1的液体药物组合物，其中，防腐剂的浓度为0.01–0.5％(w/v)。

5.根据权利要求1的液体药物组合物，其中，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种。

6.根据权利要求1的液体药物组合物，其中，防腐剂包括0.2％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯或0.02％(w/v)对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种。

7.根据权利要求1的液体药物组合物，其还包括增溶剂。

8.根据权利要求7的液体药物组合物，其中，增溶剂包括TPGS或超精制PEG400中的至少一种。

9.根据权利要求8的液体药物组合物，其中，增溶剂为超精制PEG400。

10.根据权利要求8的液体药物组合物，其中，增溶剂为TPGS。

11.根据权利要求1的液体药物组合物，其还包括增甜剂。

12.根据权利要求11的液体药物组合物，其中，增甜剂包括三氯蔗糖或糖精钠中的至少一种。

13.根据权利要求1的液体药物组合物，其还包括味道改良剂。

14.根据权利要求13的液体药物组合物，其中，味道改良剂包括调味剂、甜味剂、液体樱桃香料、液体橙味香料、液体草莓香料、液体香草香料、粉末樱桃香料、粉末橙味香料、粉末草莓香料和粉末香草香料中的至少一种。

15.根据权利要求1的液体药物组合物，其还包括抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分。

16.根据权利要求15的液体药物组合物，其中，抗氧化剂或具有抗氧化性质的组分选自抗坏血酸钠、抗坏血酸或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)中的至少一种。

17.根据权利要求16的液体药物组合物，其包含抗坏血酸。

18.根据权利要求1的液体药物组合物，其中，盐酸克立咪唑在该药物组合物中的浓度为1mg/mL-30mg/mL，优选5mg/mL。

19.根据权利要求1的液体药物组合物，其还包括抗癫痫药物。

20.根据权利要求1的液体药物组合物，其用于治疗癫痫疾病，优选小儿癫痫疾病，优选其中所述癫痫疾病为Dravet综合征、良性罗兰多癫痫、额叶癫痫、婴儿痉挛、青少年肌阵挛癫痫(JME)、青少年失神癫痫、儿童失神癫痫(例如，类癫痫发作)、热性惊厥、拉福拉病进行性肌阵挛癫痫、雷诺-加斯特奥综合征、Landau-Kleffner综合征、广泛性癫痫伴热性惊厥(GEFS+)、婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)、良性家族性新生儿惊厥(BNFC)、韦斯特综合征、大田原综合征、早期肌阵挛脑病、迁移性部分性癫痫、婴儿癫痫脑病、结节性硬化综合症(TSC)、局灶性皮质发育不良、I型无脑回畸形、Miller-Dieker综合征、天使症候群、脆性X综合征、自闭症谱系障碍中的癫痫、皮质下带状异位、沃克-沃伯格综合征、阿尔兹海默症、外伤性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、反射性癫痫、拉斯马森综合征、颞叶癫痫、边缘系统癫痫、癫持续状态、腹型癫痫、双侧大量性肌阵挛经期性癫痫、杰克逊惊厥障碍、翁-伦病或光敏性癫痫中的一种。

21.根据权利要求1的液体药物组合物，其中，在储存至多36个月后，发生以下任意至少一种或多种：

盐酸克立咪唑代谢物或相关降解产物没有明显增加，

防腐剂的量保持在防腐剂初始量的基本97％或更高，

药物组合物的pH没有实质性变化，

药物组合物的颜色没有实质性变化，以及

优选地，所述储存发生在以下至少一种温度下：2-8℃、25℃或40℃。

22.一种制备用于治疗癫痫疾病的液体药物组合物的方法，其包括：

将防腐剂、盐酸克立咪唑、多种赋形剂和甘油中的至少一种溶解在包含溶剂或增溶剂中的至少一种的溶液中，以形成该液体药物组合物，其中

溶剂为柠檬酸盐缓冲液，

该液体药物组合物的pH为4.5(+/-0.5)，

在该液体药物组合物中，盐酸克立咪唑的浓度为1mg/mL至30mg/mL，

至少一种防腐剂包括山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种，以及

其中，所述方法还包括当在增溶剂中溶解时加入溶剂，或当所述溶解在溶剂中发生时加入增溶剂。

23.根据权利要求22的制备液体药物组合物的方法，其中：

溶解至少一种防腐剂包括将至少一种防腐剂溶解在增溶剂中，以形成增溶剂-防腐剂溶液；

加入溶剂包括将溶剂加入到所述增溶剂-防腐剂溶液中，以形成增溶剂-防腐剂-溶剂溶液；

溶解盐酸克立咪唑包括将盐酸克立咪唑溶解在增溶剂-防腐剂-溶剂溶液中，以形成盐酸克立咪唑-增溶剂-防腐剂-溶剂溶液；以及

溶解多种赋形剂包括将多种赋形剂溶解在盐酸克立咪唑-增溶剂-防腐剂-溶剂溶液中，其中

至少一种防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种，以及

优选地，溶解甘油包括将甘油溶解在盐酸克立咪唑-增溶剂-防腐剂-溶剂溶液中。

24.根据权利要求22的制备液体药物组合物的方法，其中：

溶解盐酸克立咪唑包括将盐酸克立咪唑溶解在包含溶剂和增溶剂的组合的溶剂-增溶剂中，以形成盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液；

溶解至少一种防腐剂包括将至少一种防腐剂溶解在盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液中，以形成防腐剂-盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液；以及

溶解多种赋形剂包括将多种赋形剂溶解在防腐剂-盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液中，其中

至少一种防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯中的至少一种，以及

优选地，溶解甘油包括将甘油溶解在防腐剂-盐酸克立咪唑-溶剂-增溶剂溶液中。

25.根据权利要求22的制备液体药物组合物的方法，其中：

溶解至少一种防腐剂包括将至少一种防腐剂溶解在包含溶剂和增溶剂的组合的溶剂-增溶剂中，以形成防腐剂-溶剂-增溶剂溶液；

溶解多种赋形剂包括将多种赋形剂溶解在防腐剂-溶剂-增溶剂溶液中，以形成赋形剂-防腐剂-溶剂-增溶剂溶液；

溶解甘油包括将甘油溶解在赋形剂-防腐剂-溶剂-增溶剂溶液中；以及

溶解盐酸克立咪唑包括将盐酸克立咪唑溶解在赋形剂-防腐剂-溶剂-增溶剂溶液中，其中

至少一种防腐剂包括山梨酸钾，

增溶剂包括TPGS，以及

在将TPGS溶解于溶剂中之前，将TPGS熔融。

26.根据权利要求22的制备液体药物组合物的方法，其中，该方法还包括将抗氧化剂溶解在包含溶剂或增溶剂中至少一种的溶液中，其中

溶解至少一种防腐剂包括将至少一种防腐剂溶解在溶剂中，以形成防腐剂-溶剂溶液；

溶解抗氧剂包括将抗氧剂溶解于防腐剂-溶剂溶液中，以形成抗氧剂-防腐剂-溶剂溶液；

溶解多种赋形剂包括将多种赋形剂溶解在抗氧化剂-防腐剂-溶剂溶液中，以形成赋形剂-抗氧化剂-防腐剂-溶剂溶液；

溶解甘油包括将甘油溶解于赋形剂-抗氧化剂-防腐剂-溶剂溶液中；以及

将盐酸克立咪唑溶解于赋形剂-抗氧剂-防腐剂-溶剂的溶液中，其中

至少一种防腐剂包括山梨酸钾。

27.根据权利要求22的制备液体药物组合物的方法，其中，该方法还包括将液体药物组合物的pH调节至pH 4.5(+/-0.5)。

28.根据权利要求22的制备液体药物组合物的方法，其中，

增溶剂为超精制PEG400，或者

增溶剂为TPGS，其中在使用前将TPGS熔融，优选保持在约50℃直到至少盐酸克立咪唑溶解。

29.根据权利要求22的制备液体药物组合物的方法，其中，在储存至多36个月后，发生以下任意至少一种或多种：

盐酸克立咪唑代谢物或相关降解产物没有明显增加，

防腐剂的量保持在防腐剂初始量的基本97％或更高，

药物组合物的pH没有实质性变化，

药物组合物的颜色没有实质性变化，以及

优选地，所述储存发生在以下至少一种温度下：2-8℃、25℃或40℃。

30.根据权利要求22的制备液体药物组合物的方法，其还包括加入抗癫痫药物。

31.根据权利要求22的制备液体药物组合物的方法，其中，液体药物组合物用于治疗癫痫疾病，优选小儿癫痫疾病，优选其中所述癫痫疾病为Dravet综合征、良性罗兰多癫痫、额叶癫痫、婴儿痉挛、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、青少年失神性癫痫、儿童失神性癫痫(例如，缩类癫痫发作)、热性惊厥、拉福拉病进行性肌阵挛癫痫、雷诺-加斯特奥综合征、Landu-Kleffner综合征、广泛性癫痫伴热性惊厥(GEFS+)、婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)、良性家族性新生儿惊厥(BNFC)、韦斯特综合征、大田原综合征、早期肌阵挛性脑病、迁移性部分性癫痫、婴儿癫痫脑病、结节性硬化综合症(TSKSC)、局灶性皮质发育不良、I型无脑回畸形、Miller-Dieker综合征、天使症候群、脆性X综合征、自闭症谱系障碍中的癫痫、皮质下带状异位、沃克-沃伯格综合征、阿兹海默症、外伤性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、反射性癫痫、拉斯马森综合征、颞叶癫痫、边缘系统癫痫、癫持续状态、腹型癫痫、双侧大量性肌阵挛经期性癫痫、杰克逊惊厥障碍、翁-伦病或光敏性癫痫中的一种。

32.一种治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其包括向有需要的受试者施用权利要求1-21中任一项所述的液体药物组合物或根据权利要求22-31中任一项所述的方法制备的液体药物组合物。

33.根据权利要求32的治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其中，施用包括选自经口、经舌下、经唇下、经口腔和经粘膜的一种或多种途径，其中优选地，施用途径为口服。

34.根据权利要求32的治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其中，液体药物组合物中的盐酸克立咪唑的浓度为1mg/mL-30mg/mL，并且优选地，用于治疗所述受试者的盐酸克立咪唑的剂量为约0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、22.5mg/kg、25mg/kg、27.5mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、42.5mg/kg、45mg/kg、47.5mg/kg、50mg/kg、52.5mg/kg、55mg/kg、57.5mg/kg、60mg/kg、62.5mg/kg、65mg/kg、67.5mg/kg、70mg/kg、72.5mg/kg、75mg/kg、77.5mg/kg、80mg/kg、82.5mg/kg、85mg/kg、87.5mg/kg、90mg/kg、92.5mg/kg、95mg/kg、97.5mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg，200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg或500mg/kg。

35.根据权利要求34的治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其还包括至少每4、5、6、7、8、9、10、12、16、20或24小时重复施用。

36.根据权利要求32的治疗患有癫痫疾病的受试者的方法，其还包括施用抗癫痫药物，其中，与所述抗癫痫药物一起施用优选包括以下中的任一种：

与抗癫痫药物分开施用液体药物组合物，

将液体药物组合物与抗癫痫药物共同施用，或

依次与抗癫痫药物一起施用液体药物组合物。