HU205067B

HU205067B - Process for producing ananthiomer glutaramide derivatives having diuretic effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HU205067B
Application number: HU892460A
Authority: HU
Inventors: Christoper John Danielewicz; Trevelyan Michael Williams
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-05-19
Filing date: 1989-05-17
Publication date: 1992-03-30
Also published as: IE60724B1; CA1331197C; GR3004968T3; PT90584B; CN1015361B; IL90267A; CN1037704A; FI93541B; JPH072699B2; ZA893696B; DD283772A5; PL279491A1; MY104735A; EG19007A; PL154813B1; DE68901582D1; ES2037418T3; ATE76399T1; HUT53596A; NO173647C

Description

A találmány tárgya eljárás a (Π) általános képletű, (S)-enantiomer vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol a (H) képletben R és R⁴ jelentése hidrogénatom; vagy R és R⁴közül az egyik hidrogénatomot jelent, és a másiknak a jelentése biolabilis észterképző csoport.

Atalálmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (VI) általános képletű (S)-enantiomer vegyületet egy (Vül) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a (VI) és (VHI) képletekben R¹³ és R¹⁴ jelentése R fentebb meghatározott jelentésével azonos, de R¹⁴ jelentése a hidrogénatomtól eltérő, vagy R¹³ és R¹⁴ szelektíven eltávolítható karboxil-védőcsoportot, R¹³ helyében célszerűen N-acetil-(lR, 2S)-efedrin-csoportot, R¹⁴ helyében célszerűen etilcsoportot jelent; majd kívánt esetben (Π) általános képletű monoészter vagy dikarbonsav előállítására az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat, illetve a biolabilis észterképző csoportok egyikét vagy kívánt esetben mindkettőt eltávolítjuk; vagy kívánt esetben olyan (Π) általános képletű vegyület előállítására, ahol R⁴ hidrogénatomot és R biolabilis észterképző csoportot jelent, az R¹³-csoportot eltávolítjuk, az így kapott terméket észterezéssel biolabilis észterré alakítjuk, majd az R¹⁴-csoportot eltávolítjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.

Atalálmány tárgyához tartozik a (Π) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A kiindulási vegyületekben lévő R¹³ és R¹⁴ védőcsoportok lehetnek biolabilis vagy egyéb védőcsoportok.

A találmány szerinti megoldással diuretikus hatású enantiomer glutáramid-származékokat állíthatunk elő. Közelebbről a találmány szerinti eljárással spiroszubsztituált, diuretikus hatású glutáramid-származékokat állíthatunk elő, amelyek többféle terápiás célra, például különböző szív- és keringési (kardiovaszkuláris) betegségek, így magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók.

A 0274234 számú publikált európai szabadalmi bejelentésünkben ismertettük az (I) általános képletű spiro-szubsztituált glutáramid-származékokat, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóikat és bioprekurzoraikat. Az (1) általános képletben A jelentése telített vagy egyszeresen telítetlen, négy-hét tagú karbociklusos gyűrű képzésére alkalmas csoport, amely adott esetben egy másik telített vagy telítetlen, öt- vagy hattagú karbociklusos gyűrűvel kondenzált lehet;

B jelentése -(CH^-általános képletű csoport, amelyben m értéke 1,2 vagy 3;

RésR⁴ jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport; benzilcsoport; vagy egyéb, biolabilis észterképző csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és

R⁵ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport; aril-(2-6 szénatomos alkinil)csoport; 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport;

-Ni^R⁷, -Nr⁸COR⁹, -Nr®SO₂R⁹ általános képletű csoport; vagy telített heterociklusos ’ ‘ csoport; vagy

R⁵ jelentése egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-csoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkoxi)-csoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoporttal, aril-, aril-oxi-csoporttal, ariloxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal, heterociklil- vagy heterociklil-oxi-csoporttal, Nr⁶R⁷, -Nr⁸COR⁹, -Nr⁸SO2R⁹, CONR⁶R⁷, -SH, -S(O)pR¹⁰ , -COR¹¹ vagy CO₂R¹² általános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; amelyben

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 37 szénatomos, adott esetben hidroxilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztítuált cikloalkilcsoport; arilcsoport; aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; (2-6 szénatomos alkoxi)-alkilcsoport; vagy heterociklilcsoport; vagy R⁶ és R⁷azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidin-, piperidin-, morfolin.-, piperazingyűrűs csoportot, vagy nitrogénen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztítuált, piperazingyűrűs csoportot is képezhetnek;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁹ jelentése: 1-4 szénatomos alkilcsoport;

trifluor-metil-csoport; arilcsoport; aril-(l4 szénatomos alkil)-csoport; aril-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; heterociklilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy -Nr⁶R⁷-csoport, amelyben R⁶ és R⁷jelentése a fentiekben meghatározott;

R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; arilcsoport; heterociklilcsoport; vagy NiÚÚ-csoport, amelyben R⁶ és R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott;

R¹¹ jelentése: 1-4 szénatomos alkilcsoport;

3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; arilcsoport; vagy heterociklilcsoport;

R¹² hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és p értéke 0,1 vagy 2.

E vegyületek gátolják az E.C.3.4.24.11. katalóguszszámú, cink-függő-, neutrális endopeptidáz enzimet. Ez az enzim számos peptidhormon - például a pitvari (atriális) natriuretikus faktor (ANF) - lebontásában vesz részt. Az ANF anyagot a szív termeli, és erős

HU 205 067 Β értágító, diuretikus és natriuretikus hatása van. Ennek alapján olyan vegyületek, amelyek az E.C.3.4.24.11. számú endopeptidázt gátolják, fokozhatják (potencirozhatják) az ANF anyag biológiai hatásait, így ezek a vegyületek diuretikus hatásúak, és számos betegség, például magas vérnyomás, szívelégtelenség, koszorúérszűkület, veseelégtelenség, premenstruális tünetcsoport, ciklikus ödéma, Meniéres-betegség, primer vagy szekunder hiperaldoszteronizmus és hiperkalciuria (kórosan erős kalcium-vizelés) kezelésére alkalmazhatók. Továbbá, mivel az ANF anyag hatásait erősítik, e vegyületek glaukóma kezelésére használhatók. Mivel az E.C.3.4.24.11. neutrális endopeptidázt gátolják e vegyületek más terápiás területeken, így például asztma, gyulladások, fájdalom, epilepszia, kedélybetegségek, elmegyengeség és aggkori zavartság, elhízás és gyomor-bélrendszeri kóros állapotok (különösen hasmenés és bélirritációs tünetcsoport), kórosan magas reninvérszint (hiperreninémia) kezelésére, valamint a gyomornedvelválasztás befolyásolására (módosítására) alkalmazhatók.

A 0 274 234 számú publikált európai szabadalmi bejelentés szerinti, különösen előnyös vegyületek az alábbiak:

-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-lciklopentán-karboxamido }- 1-ciklohexánkarbonsav és biolabilis észterszármazékai, különösen az indanil-észtere; és

-cisz-4-{l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-e toxi)-propil]- 1-ciklopentánkarboxamido }-1 -ciklohexánk arbonsav.

Figyelemre méltó, hogy mindkét fenti vegyületben aszimmetrikus szénatom van, s ennek következtében (R)- és (S)-enantiomer alakban lehetnek. Ezeket az izomereket elválasztottuk, és meglepő módon azt találtuk, hogy kizárólag a (+)-enantiomer (H) általános képletű dikarbonsav - ahol R és R⁴ jelentése hidrogénatom - rendelkezik biológiai hatással; e vegyületnek az (S)konfigurációt asszignáltuk. Az (R)-enantiomer lényegében hatástalan.

Ennek alapján a találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű, (R)-enantiomertől lényegében mentes (S)enantiomer vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol a (II) képletben R és R⁴ jelentése hidrogénatom; vagy

R és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot jelent, és a másiknak a jelentése biolabilis észterképző csoport.

Az „(R)-enantiomertől lényegében mentes” kifejezés azt jelenti, hogy a (II) általános képletű, találmány szerinti vegyületek 10%-nál kevesebb, előnyösen 5%nál kevesebb (R)-enantiomert tartalmaznak.

A „biolabilis észterképző csoporton” olyan csoportot értünk, amely csoporttal képzett észter az élő szervezetben könnyen hasad, s így a megfelelő (II) képletű dikarbonsav képződik, ahol a (II) képletben R és R⁴jelentése hidrogénatom. Ilyen észterképző csoportok például különösen az alábbiak:

etil-, benzil-, l-(2,2-dietil-butiril-oxi)-etil-, (2-etil-propionil-oxi)-metíl-, l-(2-etil-propionil-oxi)-etil->

l-(2,4-dimetil-benzoil-oxi)-etil-, a-(benzoil-oxi)-benzil-, l-(benzoil-oxi)-etil-, (2-metil-l-propionil-oxi)-l-propil-,' (2,4,6-trimetil-benzoil)-oxi-metil-, l-(2,4,6-trimetil-benzoil-oxi)-etil-, (pivaloil-oxi)-metil-, fenil-etil-, fenil-propil-,

2,2,2-trifluor-etil-,

1- vagy 2-naftil-,

2,4-dimetil-fenil-,

4- terc-butil-fenil- és az

5- indanil-csoport.

A fentiek közül különösen előnyös biolabilis észterképző az 5-indanil-csoport.

Ennek megfelelően különösen előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiak:

- (S)-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)propil] -1 -ciklo-pentánkarboxamido }- 1-cik-lo hexánkarbonsav; és az

- (S)-cisz-4-{l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2-m etoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentán-karbox-amid o }-l-ciklohexánkarbonsav.

A (II) általános képletű vegyületeket általában a 0 274 234 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben ismertetett szintetikus eljárások segítségével állítjuk elő, azonban a szintetikus lépéssor bármelyik megfelelő pontján rezolválási lépést iktatunk be. A rezolválást ismert módon, például optikailag aktív bázissal alkotott sók frákcionált kristályosításával, vagy valamely diasztereomer-származék kromatográfiás felbontásával - például optikailag aktív alkohollal alkotott észter kromatográfiás rezolválásával - valósíthatjuk meg.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint az A) reakcióvázlatban feltüntetett módon állítható elő a (III) képletű vegyület, azaz az a (II) általános képletű vegyület, amelyben R és R⁴ jelentése hidrogénatom. Az A) reakcióvázlatban „NAE” Nacetil-(lR,2S)-efedrin-észtercsoportot jelent.

Ennek az eljárásnak a során a 0274234 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben leírt módon előállított 2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-[l-(fenaciloxi-karbonil)-ciklopentil]-propionsavat például karbodiimid-módszer segítségével az N-acetil-(lR,2S)efedrinnel reagáltatjuk (észtert képzünk). Az így kapott diésztert szilikagélen végzett kromatográfiával rezolváljuk. A kívánt, elkülönített diasztereomert jégecetben cinkkel kezelve a fenacil-észtercsoportot eltávolítjuk, és az így kapott terméket - szintén karbodiimid-reakció útján - cisz-4-amino-ciklohexánkarbonsav-etil-észterrel kapcsoljuk. Végül az észtercsoportokat katalitikus hidrogénezéssel és ezt követő enyhe alkálikus hidrolízissel eltávolítva kapjuk a jobbra forgató (III) képletű (S)-enantiomer dikarbonsavat.

HU 205067 Β

Atalálmány szerinti eljárás egy másik előnyös megvalósítási módja szerint a B) reakcióvázlatban feltüntetett módon állítható elő az (V) képletű vegyület, azaz az a (Π) általános képletű vegyület, amelyben R 5-indanil-csoportot és R⁴ hidrogénatomot jelent.

Ez utóbbi eljárás során a fentihez hasonló reakciósort követünk, azonban a (IV) képletű indanil-észtert (+)-pszeudoefedrinnel alkotott sója alakjában frakcionált kristályosítással rezolváljuk. Az elkülönített só oldatát megsavanyítva a szabad karbonsav tiszta (S)-(-)-enantiomerjét izolálhatjuk. E lépésben végzett rezolválásra más sók, például az 1-cinkonidinnel, 1-efedrinnel, (S)-(-)-a-metil-benzilaminnal, (S,S)-(+)-2-amino-l-fenil-l,3-propándiollal, L-fenilalaninollal vagy dehidroabietilaminnal képzett sók is alkalmazhatók.

Megállapítottuk, hogy az abszolút sztereokémiái jelleg az (S)-enantiomer; ezt úgy igazoltuk, hogy a fentiek szerint kapott terméket aszimmetrikus szintézissel előállított termékkel hasonlítottuk össze. Az optikai tisztaságot királis NMR spektroszkópiával igazoltuk. E terméket cisz4-amino-l-ciklohexánkarbonsav-benzil-észterrel a már előzőleg leírt módon kapcsolva, majd ezt követően a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítva az (V) általános képletű, balra forgató (S)-enantiomer indanil-észterhez jutunk.

Kimutattuk, hogy e tennék enzimes hidrolízise a (IH) képletű, jobbra forgató (S)-enantiomer dikarbonsavhoz vezet. A C) reakcióvázlatban egy további eljárást mutatunk be, amely alkalmas akár a (Hl) képletű dikarbonsav, akár e dikarbonsav (V) képletű indanilészterének az előállítására. Ebben az eljárásban az 1{2-[terc-butoxi-karbonil-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]}1-ciklopentánkarbonsavat (+)-pszeudoefedrinnel alkotott sója alakjában frakcionáltan kristályosítva rezolváljuk. A fentiekben említett, más bázisok is alkalmasak diasztereomer sóképzésre és rezolválásra e lépésben. A (+)-enantiomert ezt követően cisz-4-amíno-ciklohexánkarbonsav-benzil-észterrel kapcsoljuk; e lépésben kondenzálószerként például propánfoszfonsav gyűrűs anhidridjét alkalmazhatjuk. A terc-butil-észtercsoportot trifluor-ecetsavas kezeléssel eltávolítva a monobenzil-észtert kapjuk, s ezt katalitikus hidrogénezés útján alakíthatjuk a (Hl) képletű dikarbonsavvá; vagy 5-indanolIal észterezhetjük, és ezt követően katalitikusán hidrogénezve az (V) képletű indanil-észterhez juthatunk.

A fentebb leírt kapcsolási és védőcsoport-eltávolító lépésekben alkalmazható, megfelelő reagensek és reakciókörülmények, valamint a (II) általános képletű vegyületek biológiai hatásának a meghatározása, továbbá az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és azok terápiás célokra való adagolása a 0 274 234 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben találhatók.

A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A termékek tisztaságát Merck-féle Kieselgel 60 F₂₅₄ lemezeken végzett vékonyréíeg-kromatográfiával (VRK-val) rutinszerűen ellenőriztük.

Az Ή-NMR színképeket Nicolet QE-300 spektrométernél vettük fel; ezek minden esetben összhangban voltak a feltételezett szerkezettel.

1. példa (2S)-(2-Metoxi-etoxi-metil)-3-[l-(fenacil-oxi-karbo nil)-ciklopentil]-propionsav-[N-acetil- (IR,2S)-efedrin]-észter előállítása

4,24 g (20,46 mmól) N-acetil-(lR,2S)-efedrin, 8,43 g (21,48 mmól) 2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-[l-(fenacil-oxi-karbonil)-ciklopentil]-propionsav és 1,23 g (10 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin 100 ml száraz diklór-metánnal készült jéghideg oldatához keverés közben 5,66 g (24,5 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd 1 óra elmúltával az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és további 2,5 napon át keverjük. Ezután a szuszpenziót szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot dietiléter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist rendre 0,5 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajszerű maradék (amelynek tömege 12,5 g) nyers diasztereomer-keverék; ezt szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást 4:6-tól 1:9-ig terjedő arányban növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A gyorsabban haladó komponens, amelynek R_rértéke (szilikagélen, etil-acetáttal kifejlesztve) 0,45, a kívánt diasztereomer, amelyet a megfelelő frakciók bepárlása után 5,21 g (44%) hozammal gumiszerű termékként kapunk [α]²^-34,1° [a]3²6⁵5 - 111,0° (c “ 1,0, diklór-metánban).

Elemzés: a C₃₃H₄₃NO_S összegképlet alapján számított: C 68,14; H7,45; N2,41%;

talált: C 68,19; H7,59; N2,46%.

A másik diasztereomer R_rértéke 0,35 (szilikagélen, etil-acetáttal kifejlesztve), [cc]o -21,5°, [a]²6⁵5 67,3 ⁰ (c = 1,0, diklór-metánban).

2. példa (2S)-(2 -Metoxi-etoxi-metil)-3-(I-karboxi-ciklopentil)propíonsav-[N-acetil-(lRfiS)-efedrin]-észter előállítása 5,17 g (8,89 mmól) (2S)-(2-metoxi-etoxi-metil)3-[-l-(fenacil-oxi-karbonil)-ciklopentil]-propionsav -[N-acetil-(lR,2S)-efedrin]-észter 40 ml jégecettel készült oldatát 3,0 g (47,7 mmól) aktivált cinkporral nitrogénatmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az ecetsav nyomait toluollal azeotróposan desztillálva távolítjuk el. A maradékot dietiléterben oldjuk, az oldatot 12 ml 1 n nátronlúgoldattal extraháljuk, és vízzel mossuk. A kivonatokat egyesítjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így sűrű, olajszerű termékként 4,03 g (98%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, [a]^- 34,9°, [a]₃ ²6⁵5 - 115,4° (c = 1,03, diklór-metánban).

HU 205 067 Β

3. példa

3{-l-[(cisz-4-Etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]

-ciklo-pentil}-(2S)-(2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav-[N-acetil-(lR,2S)-efedrin]-észter előállítása 3,98 g (8,58 mmól) 2. példa szerint előállított termék, 2,70 g (13 mmól) cisz-4-amino-ciklohexánkarbonsav-etil-észter hidroklorid, 1,17 g (8,67 mmól) 1hidroxi-benzotriazol és 3,07 g (30,14 mmól) N-metilmorfolin 30 ml száraz diklór-metánnal készült jéghideg oldatához keverés közben 3,32 g (17,34 mmól) 1etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimÍd-hidro-klo ridot adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és másnapig állni hagyjuk, majd vákuumban lepároljuk az oldószert, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist rendre vízzel, 2 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott, gumiszerű terméket szilikagélen krömatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat ismét szilikagélen krömatografáljuk, azonban az eluálást hexán/etil-acetát 15: 85 arányú keverékével végezzük, így 4,65 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű termék alakjában, [α]β-3Ο,3°, [α]₃ ²6⁵5 —101,3° (c = 1,01, diklór-metánban).

Elemzés: a C₃₄H₅₂N₂O_g összegképlet alapján számított C 66,21; H8,50; N4,54%;

talált C 66,16; H8.66; N4,45%.

4. példa (S)-cisz-4-{l-[2-Karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l -ciklopentánkarboxamido}-!-ciklohexánkarbonsav előállítása

4,52 g (7,33 mmól) 3. példában előállított diészter terméket 50 ml etanol és 50 ml víz elegyében oldva, 2,5 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 4 atmoszféra nyomás alatt szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezünk, majd a keveréket szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietíl-éterben felvesszük, a monoészter terméket 30 ml 1 n nátronlúgoldattal extraháljuk, és 30 ml vízzel az étert utánarázzuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, dietil-éterrel mossuk, majd szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. Ezután az oldatot sóval telítjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyéböl átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 2,32 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 107,5-108 °C, [<x]§ +2,7°, [a]₃ ²6⁵5 + 5,1° (c = 1,58, diklór-metánban).

Elemzés: a C₂oH₃₃N0₇ összegképlet alapján számított: C 60,13; H8,33; N 3,51%;

talált: C 60,18; H8,44; N3,82%.

5. példa l-[2-(5-Indanil-oxi-karbonil)-3-(2-meloxi-etoxi)propil]-l-ciklopentánkarbonsav-fenacil-észler előállítása g (0,125 mól) 2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-[l(fenacil-oxi-karbonil)-ciklopentil]-propionsav, 83,6 g (0,625 mól) 5-indanol, 18,6 g (0,1375 mól) 1-hidroxibenzotriazol-hidrát és 16,3 g (0,1625 mól) N-metilmorfolin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 31,1 g (0,1625 mól) l-(3-dimetilamino-propil)-3-etil karbodiimid-hidrokloridot adunk, utána az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, és rendre előbb kétszer mossuk 100 ml vízzel, utána kétszer 100 ml 2 n sósavoldattal, végül kétszer mossuk 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal.,A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 129 g tömegű, olajszerű maradékot 1 kg szilikagélen krömatografáljuk, és olyan hexánoldattal eluáljuk, amely 4:1-től 2:1ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmaz. így halványsárga, olajszerű termékként 54,5 g (86%) cím szerinti diésztert kapunk, amelynek Rfértéke 0,54 (szilikagélen, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével kifejlesztve).

6. példa l-[2-(5-Indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)propilj-l -ciklopentánkarbonsav előállítása g (0,106 mól) 5. példa szerint előállított diészter és 378 ml jégecet oldatához keverés közben 45 perc alatt 36 g (0,554 mól) aktivált cinkport adagolunk, miközben a hőmérsékletet legfeljebb 32 °C-ig engedjük felemelkedni. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 36 g (0,554 mól) aktivált cinkport adunk hozzá, és további 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 46 g tömegű, olajszerű maradékot 500 g szilikagélen krömatografáljuk. Az eluálást olyan hexános oldattal végezzük, amely 4:1-től 1:1-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmaz. így színtelen, olajszerű termékként 37,8 g (91,5%) cím szerinti észtert kapunk, amelynek R_rértéke 0,23 (szilikagélen hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével kifejlesztve).·

E terméket izopropilaminsójával is jellemeztük, op.:76-78 °C (hexánból való átkristályosítás után).

Elemzés: a C₂₃H₃₉NO₆ Összegképlet alapján számított: C 66,79; H 8,75; N 3,12%;

talált: C 66,19; H8,64; N3,04%.

7. példa (S)-l-[2-(5-Indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)

-propil]-1 -ciklopentánkarbonsav előállítása

1,98 g (+)-pszeudoefedrin 6 ml etil-acetáttal készült forró oldatát 4,68 g l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbon sav és 6 ml toluol hűtött oldatába folyatjuk keverés közben, miközben a hőmérsékletet 35 °C-ra hagyjuk növekedni. Az így kapott tiszta oldatot lehűtve megindítjuk a kristályosodást, és 5 °C hőmérsékleten több órán át hűtjük. A csapadékot szűrjük, szárítjuk, s így fehér, szilárd termékként 4,0 g (60%) (S)-sav-(+)pszeudoefedrin-sót kapunk, op.: 98-102 °C. E termékből 3,5 g-ot 10,5 ml toluol és 10,5 ml etil-acetát

HU 205067 Β elegyéböl átkristályosítva fehér, kristályos formában 2,2 g (62,8%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület (+)-pszeudoefedrin-sóját, op.: 111-113 °C. [ct]_D+25,1° (c = 5, metanolban).

Elemzés: a C₃₂H₄₅NO₇ összegképlet alapján számított C 69,16; H8,16; N2,51%;

talált C 69,19; H8,20; N2,38%.

g fentiek szerint készült sót 5 ml hexán, 5 ml etil-acetát és 10 ml víz keverékében szuszpendálunk, és addig adunk hozzá tömény sósavat cseppenként, amíg a vizes fázis pH-értéke az 1,5-öt el nem éri. A két fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 10 ml 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, bepároljuk, s így színtelen, olajszerű termék alakjában 1,2 g (a sóra számítva 85%) cím szerinti vegyületet kapunk, [ct]_D -3,5° (c = 5, metanolban), R_rértéke 0,41 (szilikagélen, toluol és ecetsav 8:2 arányú elegyével kifejlesztve).

Elemzés: a C₂₂H₃o0₆ összegképlet alapján számított: C 67,67; H 7,74%;

talált: C 67,25; H7,7 %.

A termék királis NMR spektroszkópiai vizsgálata azt mutatja, hogy lényegében tiszta (S)-enantiomer, amely mindössze 4% (R)-enantiomert tartalmaz.

8. példa (S)-cisz-4-{l-[2-(5-Indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxl-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarboxamido}-lciklahexánkarbonsav-benzil-észter előállítása 625 mg (1,6 mmól) (S)-l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav, 700 mg (1,73 mmól) cisz-4-amino-l-ciklohexánkarbonsav-benzil-észter-p-toluolszulfonát, 240 mg (1,78 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 560 mg (5,5 mmól) N-metil-morfolin 3,75 ml diklőr-metánnal készült elegy éhez keverés közben 337,5 mg (1,76 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves kivonatot előbb 1 n sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott 0,9 g olajszerű terméket 25 g szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást olyan hexános oldattal végezzük, amely 4:1-től 3:1-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmaz. így olajszerű tennék alakjában 830 mg (86%) cím szerinti diésztert kapunk, melynek R_rértéke 0,52 (szilikagélen, a kifejlesztést etil-acetáttal végezve), [a]_D3,3° (c = 1, metanolban).

Elemzés: a C₃₆H₄₇NO₇.0,5 H₂O összegképlet alapján számított: C 70,33; H 7,87; N 2,28%;

talált C 70,32; H7,74; N2,19%.

9. példa (S)-cisz-{l-[2-(5-Indanll-oxÍ-karbonil)-3-(2-metoxi

-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarboxamido}-l-ciklo hexánkarbonsav előállítása

597 mg (0,986 mmól) (S)-cisz-4-{l-[2-(5-indaniloxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopent án-karboxamido}-l-ciklohexánkarbonsav-benzil-ész tért 10 ml 5%-os vizes etanolban oldva 60 mg 10%os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 4 atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 3,5 órán át hidrogénezünk, majd a katalizátort szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk A maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk, szűréssel derítjük, és körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk. A maradék átkristályosodik. Eldörzsölés után szűrjük, szárítjuk, s így fehér, kristályos tennék alakjában 390 mg (77%) cím szerinti észtert kapunk, op.: 107-109 °C, amelynek Rfértéke 0,40 (szilikagélen, toluol/dioxán/ecetsav 90: 24:5 arányú elegyével kifejlesztve), [a]_D -5,8° (c = 1, metanolban)

Elemzés: a C₂₉H_4INO₇ összegképlet alapján számított: C 67,55; H8,01; N2,72%;

talált: C 67,45; H8.18; N2,63%.

lO.példa (S)-l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)~3-(2-metoxi-etoxi)· propil]-I-ciklopentánkarbonsav előállítása 110,1 g (0,333 mól) l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3(2-metoxi-etoxi)-propiI]-l-ciklopentánkarbonsav 550 ml hexánnal készült 55,1 g (0,333 mól) (+)-pszeudoefedrint adunk, és a kerékét visszafolyató hűtő alatt forráspontig melegítjük, majd az így kapott oldatot hűtve, megindítjuk a kristályosodást, és az oldatot 5 °C hőmérsékleten további 1 órán át keverjük a kristályosodás teljessé tételére. Ezután a keveréket 5 °C hőmérsékleten másnapig hűtjük, utána szűrjük, a csapadékot 200 ml hexánnal mossuk és szárítjuk, így fehér, szilárd tennék alakjában 89,9 g (54,4%) hozammal kapjuk az (S)-sav (+)-pszeudoefedrinsóját, op.: 76-80 °C. E sóból 30 g-ot kétszer átkristályosítjuk 225 ml hexánból, s így 21,45 g (a kristályosítás előtti anyagra számítva 71,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti sav (+)-pszeudoefedrinsóját, amely fehér, kristályos tennék, op.: 86—87 °C [a]_D +34,9° (c = 1, metanolban).

Elemzés: a C₂₇H₄₅NO₇ összegképlet alapján számított: C 65,42; H 9,15; N 2,82%;

talált: C 65,21; H9,23; N2,91%.

Az átkrístályosított só 10 g mennyiségét 50 ml hexánban szuszpendáljuk, és 15 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá (a vizes fázis pH-értéke 1,5-re áll be). A fázisokat elkülönítjük, a hexános fázist 15 ml vízzel mossuk, és bepároljuk. így színtelen, olajszerű termékként 6,3 g (a kiinduló sóra vonatkoztatva 94%) hozammal jutunk a cím szerinti savhoz, amelynek R_rértéke 0,44 (szilikagélen, a kifejlesztést dietil-éter/hexán/ecetsav 75: 25:1 arányú elegyével végezve), [a]_D +2,9° (c = 2, metanolban).

Elemzés: a C_I7H₃₀O₆ összegképlet alapján számított: C 61,79; H 94596;

talált: C 61,41; H9,17%.

A cím szerinti vegyület királis NMR-spektroszkópos vizsgálata azt mutatta, hogy lényegében tiszta (S)enantiomer, amely mindössze 3% (R)-enantiomert tartalmaz.

HU 205 067 Β

11. példa (S)-cisz-4-{l-[2-(terc-Butoxi-karbonll)-3-(2-metoxi

-etoxi)vpropil]-l-ciklopentánkarboxamido}-l-cÍklo hexánkarbonsav-benzil-észter előállítása

6,61 g (0,02 mól) (S)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-cikIopentánkarbonsav 40 ml diklór-metánnal készült oldatához 8,11 g (0,02 mól) cisz-4-amino-l-cÍklohexán-karbonsavbenzil-észter-p-toluolszulfonátot és 26 ml vizet adunk, pH-értékét 5 n vizes nátronlúgoldattal 8,5re állítjuk, majd a kétfázisú keverékhez keverés közben 17,8 g kereskedelmi forgalomból beszerezhető, 50 tömeg%-os diklór-metános gyűrűs propánfoszfonsav-anhidridet (0,028 mól) csepegtetünk 45 perc alatt, miközben 5 n vizes nátronlúgoldatot is adagolunk olyan mennyiségben, hogy a pH 8,5 maradjon. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd ismét 2,03 g (0,005 mól) cisz-4-amino-l-ciklohexánkarbonsav-benzil-észter-p-toluolszulfonátot és 12,7 g 50 tömeg%-os gyűrűs propánfoszfonsavanhidridet (0,02 mól) adagolunk hozzá, miközben a vizes fázis pH-értékét 5 n vizes nátronlúgoldat adagolásával 8,5ön tartjuk. További 1 órás keverés után a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, és bepároljuk. Az így kapott 13,04 g olajszerű maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként olyan hexános oldatot alkalmazunk, amely 4:1től 7: 3-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmaz, így olajszerű termék alakjában 8,12 g (79,1%) cím szerinti diésztert kapunk, amelynek R_rértéke 0,55 (szilikagélen, etil-acetáttal kifejlesztve), [a]_D -0,4° (c = 2, metanolban).

12. példa (S)-cisz-4-{l-[2-Karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]

-1 -ciklopentánkarboxamido}-l-ciklohexánkarbons av-benzil-észter előállítása g (0,0917 mól) (S)-cisz-4-{l-[2-(terc-butoxikarbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánk arb-oxamido}-l-ciklohexánkarbonsav-benzil-észter hez 100 ml (1,298 mól) trifluor-ecetsavat adunk keverés közben, és közben az elegyet hűtjük, hogy a hőmérséklet legfeljebb 25 °C-ig emelkedjék. Az oldatot 18 órán át állni hagyjuk, utána vákuumban bepároljuk, az 50,2 g tömegű maradékot 250 ml etilacetátban oldjuk, ezt az oldatot 250 ml vízzel mossuk, és pH-értékét kis mennyiségű telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 3,0-ra állítjuk, majd további 30 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, és bepároljuk. így halvány, ámbraszínű olaj alakjában 44,19 g (98,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek R_rértéke 0,76 (szilikagélen, a kifejlesztést diklór-metán/metanol/ecetsav 90:10:1 arányú elegyével végezve), [ct]_D +0,9° (c = 1, metanolban).

13. példa (S)-cisz-4-{l-[2-(5-Indanil-oxÍ-karbonil)-3-(2-meto xi-etoxi)-propil]-l-cikÍopentánkarboxamido}-l-cÍklohexánkarbonsav-benzil-észter előállítása

12,2 g-(0,025 mól) (S)-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarboxamido}1-ciklohexánkarbonsav és 12,2 ml diklór-metán elegyéhez előbb 6,7 g (0,05 mól) 5-indanolt, majd 52,3 g kereskedelmi forgalomból beszerezhető 50 tömeg%-os diklór-metános gyűrűs 1-propánfoszfonsavanhidridet (0,0825 mól) adunk, majd az oldatot 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot rendre 50 ml vízzel, 20 ml 0,5 n vizes kálilúgoldattal és 12 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 16,54 g olajszerű maradékot kapunk, amelyet 60 g szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást olyan hexános oldattal végezzük, amely 3 : 1-től 1: 1-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmaz. így halványsárga, olajszerű termék alakjában 10,9 g (72,1%) cím szerinti diésztert kapunk, amelynek R_rértéke 0,52 (szilikagélen, a kifejlesztést etil-acetáttal végezve), illetve 0,35 (szilikagélen, a kifejlesztést etil-acetát és toluol 1: 1 arányú elegyével végezve) [ct]_D -3,3° (c = 1, metanolban).

Az így kapott termék azonos a 8. példában leírt vegyülettel, és azonos módon alakítható át a 9. példában leírt (S)-cisz-4-{l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-clklopentánkarboxamido}-l -ciklohexánkarbonsavvá.

14. példa (S)-cisz-4-{l-[2-Karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]

-l-ciklopentánkarboxamido}-l-clklohexánkarbonsav előállítása

4,0 g (8,18 mmól) (S)-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarboxamido}1-ciklohexánkarbonsav-benzil-észter 20 ml 5%-os vizes-etanolos oldatát 0,4 g 50% szárazanyag-tartalmú 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 4 atmoszféra nyomás alatt, szobahőmérsékleten 18 órán át hidrogénezzük, utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A 3,42 g tömegű maradékot 13,7 ml etil-acetátból átkristályosítva 2,15 g (63% ) cím szerinti dikarbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, op.: 108,5-109,1 °C, amelynek Rf-értéke 0,55 (szilikagélen, a kifejlesztést diklór-metán/metanol/ecetsav 90:10: 1 arányú elegyével végezve), [ct]_D +1,4° (c = 1, metanolban).

Elemzés: a C20H33NO7 összegképlet alapján számított: C 60,13; H8,33; N 3,51%;

talált: C 60,11; H8,34; N3,36%.

Az így kapott termék azonos a 4. példában leírt vegyülettel. E termék a királis NMR spektroszkópiás vizsgálat szerint lényegében tiszta (S)-enantiomer, amely mindössze 3% (R)-enantiomert tartalmaz.

Hatástani vizsgálatok

A cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propiljl-ciklo-pentánkarboxamido}-l-ciklohexánkarbonsav racemátjának és elkülönített enantiomerjeinek hatását úgy értékeltük ki, hogy mértük az E.C.3.4.24.11. katalógusszámú neutrális endopeptidázra in vitro kifejtett gátló hatásukat, valamint egereken in vivő kifejtett natriurézis-előidézo hatásukat. E vizsgálatok során a

HU 205 067 Β

0274234 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módszereket alkalmaztuk.

Az enantiomer	IC₅o-érték az E.C.3.4.24.11 enzimmel szemben M	Natriurézis egéren (i-v.)
±-(R,S)	4,8X10-®	3 mg/kg dózisban hatásos
(+MS)	3,9X10^-8	1,5 mg/kg dózisban hatásos
(-MR)	lO^-nál kisebb	3 mg/kg dózisban hatástalan

Biolabilis észterképző csoportok hidrolizáló sebességénekvizsgálata

A vizsgálatokhoz patkányok és kutyák máj-homogenizátumát alkalmaztuk. Ennek segítségével katalizáltuk az alább felsorolt biolabilis észterképező csoportok leszakadását.

A vizsgálatokat olyan (Π) általános képletű vegyületekben végeztük, amelynek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, R helyében pedig az alábbiakban felsorolt biolabilis csoportok valamelyike áll.

A hidrolízis sebességét mmól/perc-ben adjuk meg a szövet g tömegére vonatkoztatva.

R	Hidrolízis sebesség mmól(min)g szövet
etil	29	(patkány)
benzil	236	(patkány)
l-(2,2-dietil-buti- ril-oxi)-etil	1895	(kutya)
l-(2,4-dimetil- benzoil-oxi)-etil	88	(kutya)
a-(benzoil-oxi)- benzil	693	(kutya)
l-(benzoil-oxi)- etil	783	(kutya)
2,4,6-trimetil-ben- zoil-oxi-metil	21	(kutya)
l-(2,4,6-trimetil- benzoil-oxi)-etil	63	(kutya)
pivaloil-oxi-metil	2300	(kutya)
fenetil	31	(patkány)
fenpropil	51	(patkány)

R	Hidrolízis sebesség mmól(min)g szövet
2,2,2-trifluor-etil	46	(kutya)
1-naftil	13	(kutya)
2-naftil	92	(kutya)
2,4-dimetil-feniI	28	(kutya)
4-t-butil-fenil	49	(kutya)
5-indanil	20	(kutya)

SZAB ADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZAB ADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (II) általános képletű, (S)-enantiomer vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol a (II) képletben

R és R⁴ jelentése hidrogénatom; vagy

R és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot jelent, és a másiknak a jelentése biolabilis észterképző csoport azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű (S)enantiomer vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a (VI) és (VIII) képletekben R¹³ és R¹⁴ jelentése R fentebb meghatározott jelentésével azonos, de R¹⁴ jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R¹³ és R¹⁴ szelektíven eltávolítható karboxilvédőcsoportot, R¹³ helyében célszerűen N-acetil-(lR, 2S)-efedrin csoportot, R¹⁴ helyében célszerűen etilcsoportot jelent; majd a (H) általános képletű monoészter vagy dikarbonsav előállítására az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat, illetve a biolabilis észterképző csoportok egyikét vagy kívánt esetben mindkettőt eltávolítjuk vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol R⁴ hidrogénatomot és R biolabilis észterképző csoportot jelent, az R¹³-csoportot eltávolítjuk, az így kapott terméket észterezéssel biolabilis észterré alakítjuk, majd az R¹⁴-csoportot eltávolítjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (H) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R és R⁴ hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R¹³ jelentése N-acetil-(lR,2S)efedrin-észter-csoport, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel, amelyben R¹⁴ etilcsoportot jelent, majd az így kapott termékből az észterképző csoportokat hidrogénezéssel és azt követő hidrolízissel eltávolítjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R 5-indanil-csoportot és R⁴ hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R³jelentése 5-indanil-csoport, reagáltatunk egy (VEI) általános képletű vegyülettel, amelyben R¹⁴ jelentése benzilcsoport, majd az így kapott termékből a benzilcsoportot eltávolítjuk.

HU 205 067 B
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (H) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R és R⁴ hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R¹³ terc-butil-csoportot jelent, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel, amelyben R¹⁴ jelentése benzilcsoport, majd az így kapott termékből az észterképzö csoportokat (a terc-butil-csoportot és a benzilcsoportot) eltávolítjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R biolabilis észterképző csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R¹³ jelentése terc-butil-csoport, egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R¹⁴ benzilcsoportot jelent, majd az így kapott termékből a terc-butil-csoportot eltávolítjuk, és az így kapott terméket biolabilis észterképző csoporttal észterezzük, majd a benzilcsoportot eltávolítjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás biolabilis észterképző csoportként etil-, benzil-, l-(2,2-dietil-butiril-oxi)-etil-, l-(2,4-dimetil-benzoil-oxi)-etil-, a-(benzoil-oxi)-benzil-, l-(benzoil-oxi)-etil-, (2,4,6-trimetil-benzoil)-oxi-metil-, l-(2,4,6-trimetil-benzoil-oxi)-etil-, (pivaloil-oxi)-metil-, fenil-etil-, fenil-propil-,

2,2,2-trifluor-etil-,

1- vagy 2-naftil-,

2,4-dimetil-fenil-,

4-terc-butil-fenil- és az

5 - indanil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1., 2. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (S)-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)propil]-L-ciklopentánkarboxamido}-l-ciklohexánkarbonsav és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1., 3. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (S)-cisz-4-(l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarboxamido}-lciklohexánkarbonsav és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk..
9. Eljárás diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (II) általános képletű vegyületet - ahol a (II) általános képletben R és R⁴jelentése az 1. igénypontban meghatározott - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.