JPH08501557A - Ａｃａｔ阻害剤としての１，２−二置換エチルアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤として、またアテローム性動脈硬化症の治療に使用できる式（Ｉ）のアミド［式中、Ｒ¹はＡであり、そしてＲ²はＢであるか；Ｒ¹はＢであり、そしてＲ²はＡであるか；あるいはＲ¹およびＲ²が独立にＢ群から選択され：Ａはフェニル、置換フェニル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；Ｂはシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ³は、分枝または直鎖の１−２５個の炭素原子をもつアルキル鎖；分枝または直鎖の２−２５個の炭素原子をもつアルケニル鎖；置換アルキル鎖；置換アルケニル鎖；中断されたアルキル鎖；中断されたアルケニル鎖；置換された中断されたアルキル鎖；または置換された中断されたアルケニル鎖であり；Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、フェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロアリールまたはＱ−置換ヘテロアリールであり：Ｒ⁶およびＲ⁷はいずれもＨであるか、あるいはＲ⁶とＲ⁷は一緒になって＝Ｏを表す］、またはその薬剤学的に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＣＡＴ阻害剤としての１，２−二置換エチルアミド発明の背景 本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および予防に使用しうる１，２−二 置換エチルアミド関するものである。 アテローム性動脈硬化性の冠動脈性心臓病は、西洋における死亡および心臓血 管疾患に関する主因である。アテローム性動脈硬化性の冠動脈性心臓病に関する 危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家族歴、男性、喫煙および血清コレステロ ールが含まれる。２２５−２５０ｍｇ／ｄｌを越える全コレステロール水準は有 意の危険率上昇を伴う。 コレステロールエステルはアテローム性動脈硬化病巣の主成分であり、かつ動 脈壁細胞におけるコレステロールの主要な貯蔵形態である。コレステロールエス テルの形成は、食物コレステロールの腸管吸収における重要な段階でもある。コ レステロールの細胞内エステル化は酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルト ランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ，ＥＣ２．３．１．２６）により触媒される。従っ てＡＣＡＴを阻害するとアテローム性動脈硬化病巣形成の進行が阻害され、動脈 壁におけるコレステロールエステルの蓄積が減少し、かつ食物コレステロールの 腸管吸収が遮断されると思われる。 多数のアミドがコレステロールを低下させ、および／または哺乳動物動脈壁に おけるコレステロール含有病巣形成を阻害するのに有用であると報告されている 。Ｆｕｋｕｍａｒｕらに付与された米国特許第3,784,577号明細書には、式Ｒ− ＣＯＮＨＲ¹（式中、ＲＣＯは脂肪酸基であり、Ｒ¹は１−α−ベンジルベンジル である）の脂肪酸アミド誘導体を開示する。。 Ｄｅ Ｖｒｉｅｓらに付与された米国特許第4,603,145号は、式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は独立にヘンジルおよびフェネチルを含む） のジアリールアルカンアミドを開示する。 Ｄａｍｏｎらに付与された米国特許第4,420,475号は、式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は独立に、アルキル、フェニル、ベンジルまたはフ ェネチルであり、Ｒはフェニル環が任意に置換された１−α−ベンジルベンジル である） のシリコン保持アミドを開示する。Ｂａｒｃｚａに付与された米国特許第4,434, 161号は、シリコン原子とカルボニル基との間の鎖中に硫黄原子を含む類似の化 合物を開示する。 Ｋａｔｈａｗａｌａに付与された米国特許第4,456,619号は、式： （式中、Ａはアルキル、アルケニルまたはシクロプロパニル置換アルキルであり 、Ｂはフェニル環が任意に置換された１−α−ベンジルベンジルである） の２−アルキン酸のアミドを開示する。 Ｈｏｅｆｌｅらに付与された米国特許第4,716,175号は、式： （式中、Ａはアルキル鎖であり、Ｒ¹およびＲ²はそれそれフェニルメチルであり 、Ｂはフェニル、ヘンジル、ピリミジニルまたはピリジルである） の脂肪酸アミドを開示する。 Ｙｕらに付与された米国特許第4,518,789号は、式： （式中、Ｒ¹およびＲ²は水素、アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ³およびＲ⁴ は水素、アルキル、アラルキルまたはアリールである） の皮膚科学的に有用なフェニルα−アシルオキシアセトアミドを開示する。 これらのジフェニルエチルアミドのいくつかはインビトロのＡＣＡＴ阻害活性 をもつことが示されたが、アテローム性動脈硬化症の全動物モデルで有意な活性 を示したものはない。 さらに、米国特許第5,149,709号は、式： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノ リル、トリアジニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサゾリルおよびフラニ ルからなる群から選択されるヘテロアリール基；Ｘ−置換ヘテロアリール（ここ で、Ｘはハロゲノ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級 アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アセトアミド、メタンスルホニルアミ ノ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、カルボキシおよび低級アルコキ シカルボニルからなる群から独立に選択される１から３個の置換基である）；Ｘ −置換フェニル；あるいはＮ−置換トリアジニルまたはＮ−置換イミダゾリル（ ここでＮ−置換基は低級アルキル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルお よびＲ₅ＣＯ−（Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは２，２−ジメチ ルプロピルである）からなる群から選択される）であり； さらに、Ｒ₁およびＲ₂の一方が先に定義した通りであり、他方がフェニルであ り； Ｒ₃が分枝または直鎖、飽和または１以上の二重結合を含む１−２５個の炭素 原子をもつアルキル鎖；フェニル、Ｘ−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＸ −置換ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換された上 記定義のアルキル鎖；−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨ、−Ｎ（ 低級アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、Ｘ−置換フェニレン、ヘテロア リーレンおよびＸ−置換ヘテロアリーレンからなる群から独立に選択される１以 上の基によって中断された上記定義のアルキル鎖；あるいはフェニル、Ｘ−置換 フェニル、ヘテロアリールおよびＸ−置換ヘテロアリールからなる群から選択さ れる１以上の置換基によって置換された上記定義の中断されたアルキル鎖てあり ； Ｒ₄は水素、低級アルキル、フェニル、Ｘ−置換フェニル、ヘテロアリールま たはＸ−置換ヘテロアリールである］のインビボの抗アテローム性動脈硬化症活 性をもつ化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を開示する。発明の概要 インビボで有意なアテローム性動脈硬化症活性を示す本発明の新規な化合物は 、式Ｉで表されるものまたはその薬剤学的に許容しうる塩である： ［式中、 Ｒ¹はＡであり、そしてＲ²はＢであるか；Ｒ¹はＢであり、そしてＲ²はＡであ るか；あるいはＲ¹およびＲ²が独立にＢ群から選択され； Ａはフェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロアリールまたはＱ−置換ヘテロアリ ールであり、ここで、Ｑはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ ノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、Ｒ⁸Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＮＨ−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−およびＲ⁸−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ −（式中、Ｒ⁸は低級アルキルである）からなる群から独立に選択される１から ３個の置換基であり； Ｂはシクロアルキル、Ｙ−置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは Ｙ−置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｙはアルキル、ヒドロキシ、− ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、Ｒ⁸Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ＝、ＨＯ−Ｎ＝、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ） Ｃ Ｈ₂Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ⁵Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−Ｒ⁵、−ＮＨ₂、 Ｒ⁵ＮＨ−、（Ｒ⁵）₂Ｎ−、およびＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（式中、ｍは０、１ま たは２であり、Ｒ⁵は低級アルキル、フェニルまたはＱ−置換フェニルであり、 そしてＲ⁸は上記定義の通りである）からなる群から独立に選択される１から３ 個の置換基であり；あるいはＹは式−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−または−（ＣＨ₂）₄ −の二価の基であり、ここで二価の基の両端は同じ炭素原子に結合してスピロ縮 合置換基を構成し； Ｒ³は、分枝または直鎖の１−２５個の炭素原子をもつアルキル鎖；分枝また は直鎖の２−２５個の炭素原子をもつアルケニル鎖；フェニル、Ｑ−置換フェニ ル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびＱ−置換ヘテロアリールからなる群から 選択される１以上の置換基で置換された上記定義のアルキルまたはアルケニル鎖 ；−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレ ン、Ｑ−置換フェニレン、ヘテロアリーレンおよびＱ−置換ヘテロアリーレンか らなる群から独立に選択される１以上の基によって中断された上記定義のアルキ ルまたはアルケニル鎖；あるいはフェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロアリール およびＱ−置換ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基によっ て置換された上記定義の中断されたアルキル鎖または中断されたアルケニル鎖で あり； Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、フェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロアリール またはＱ−置換ヘテロアリールであり； Ｒ⁶およびＲ⁷はいずれもＨであるか、あるいはＲ⁶とＲ⁷は一緒になって＝Ｏを 表す］。 Ｒ¹がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ−置換ヘテロシクロア ルキルであり；Ｒ²がフェニルまたはＱ−置換フェニルであり；そしてＲ⁴、Ｒ⁶ およびＲ⁷が水素である式Ｉの化合物が好ましい。 他の好ましい化合物群は、Ｒ¹がフェニルであり、Ｒ²がシクロアルキルであり 、そしてＲ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素である式Ｉの化合物である。 Ｒ³がジフェニル置換アルキル鎖、Ｃ₁₀−Ｃ₂₅アルキル鎖、Ｃ₁₀−Ｃ₂₅分枝ア ルキル鎖、フェノキシ置換Ｃ₁₀−Ｃ₂₅アルキル鎖またはＣ₁₀−Ｃ₂₅アルケニル鎖 である式Ｉの化合物も好ましい。 別の好ましい化合物群は、Ｒ¹がＹ−置換ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ²が フェニルまたはＱ−置換フェニルであり、Ｒ⁴が水素であり、そしてＲ⁶およびＲ⁷ が一緒になって＝Ｏを表す式Ｉの化合物である。 より好ましいのは、Ｒ¹がシクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペ リドニル、ピペラジニルまたはＹ−置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ²がフ ェニルであり；そしてＲ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素である式Ｉの化合物である。 より好ましい他の群は、Ｒ³がジフェニルメチル、ジフェニルエチル、ＣＨ₃（ ＣＨ₂）₁₄−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₀− 、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₉−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₁−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｃ₆ Ｈ₅−Ｏ−（ＣＨ₂）₁₀−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₇ ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇−またはＣＨ₃（ＣＨ₂）₅ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇−である 式Ｉの化合物である。 最も好ましいのは、Ｒ¹がシクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペ リドニル、ピペラジニルまたはＹ−置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ²がフ ェニルであり；Ｒ³がジフェニルメチル、ジフェニルエチル、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₄ −、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₀−、ＣＨ₃（ ＣＨ₂）₉−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₁−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｃ₆Ｈ₅−Ｏ− （ＣＨ₂）₁₀−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₇ＣＨ＝Ｃ Ｈ（ＣＨ₂）₇−またはＣＨ₃（ＣＨ₂）₅ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇−であり；Ｒ⁴、Ｒ⁶ およびＲ⁷が水素である式Ｉの化合物；ならびにＲ¹がＹ−置換ヘテロシクロア ルキルであり；Ｒ²がフェニルであり；Ｒ³がジフェニルメチル、ジフェニルエチ ル、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₄−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₂−、ＣＨ₃（ ＣＨ₂）₁₀ −、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₉−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₁−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、 Ｃ₆Ｈ₅−Ｏ−（ＣＨ₂）₁₀−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂ ）₇ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇−またはＣＨ₃（ＣＨ₂）₅ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇−で あり；Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって＝Ｏを表す式Ｉの 化合物である。 本発明はまた、本発明のＡＣＡＴ阻害剤を哺乳動物における血清脂肪低下薬お よび血清コレステロール低下薬として使用することに関するものである。 他の観点においては、本発明は薬剤学的に許容しうるキャリヤー中における本 発明のＡＣＡＴ阻害剤からなる薬剤組成物に関するものである。詳細な記述 本明細書において用いる″低級アルキル″という語は、炭素原子１−６個の直 鎖または分枝鎖アルキルを意味し、″低級アルコキシ″は同様に炭素原子１−６ 個のアルコキシ基を表す。 ″ハロゲノ″はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素基を表す。 ″シクロアルキル″は炭素原子３−９個、好ましくは３−６個の飽和炭素環を 意味する。 ”ヘテロシクロアルキル”は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピ ペラジニルまたはピペリドニルなどのような、１−３個の環原子がＮＮ、および Ｏから選択されるヘテロ原子であるシクロアルキル基を意味する。 ”フェニレン”はオルト、メタまたはパラ位に結合した二価のフェニル基を意 味する。 ″ヘテロアリール″は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダ ゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアジゾリ ル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ピラゾリルまたはオキサゾ リルなどのような、２−１４個、好ましくは２−９個の炭素原子と１−３個のヘ テロ原子とをもつ芳香族基を意味する。 ”ヘテロアリーレン”は二価のヘテロアリール基を意味する。 Ｒ¹またはＲ²が第２級アミノ基（例えば、トリアジニルまたはイミダゾリル） を含むヘテロアリール基である場合には、Ｒ₁またはＲ₂ヘテロアリール基は、環 炭素または第２級アミノ基（例えば、１−イミダゾリルまたは２−イミダゾリル ）を介して分子の残り部分と結合される。 Ｒ³で定義するアルキル鎖は、飽和または１以上の炭素−炭素二重結合を含む 合成または天然脂肪酸のラジカルであってよく、あるいは鎖中の１以上の炭素原 子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル） −、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレンまたはヘテロアリーレン基で交換されていてもよ い中断されたアルキルまたはアルキレン鎖でありうる。任意に置換されたフェニ ルまたはヘテロアリール基で置換されている場合には、上記アルキル鎖、アルキ レン鎖、中断されたアルキル鎖または中断されたアルキレン鎖は、異なる炭素原 子上で独立に置換されるか、１つの炭素上で二置換されるか、またはその両方で ありうる。 存在する二重結合の数、鎖中の炭素原子の交換、および鎖中の炭素原子上での 置換基の存在はすべて鎖の長さに依存することを当業者は認識するであろう。す なわち、短いアルキル鎖は長いアルキル鎖ほど多くの炭素交換または置換基を伴 うことはできず、短いアルキレン鎖は長いアルキレン鎖ほど多くの二重結合、炭 素交換または置換基を伴うことはできない。一般に、アルケニル鎖は共役または 非共役の１−４個の二重結合を含む。炭素原子が交換される場合には、１−４個 の交換基が存在しうる。同様に、鎖中の炭素原子が置換されている場合には１− ４個の置換基が存在しうる。 アルキル鎖の例としては以下のものが挙げられ、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｒ³はパル ミトイル［すなわち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₄Ｃ（＝Ｏ）−］、２，２−ジメチル−パ ルミトイル［すなわち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃ（＝Ｏ）−］、カ プロイル［すなわち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄Ｃ（＝Ｏ）−］、ミリストイル［すなわ ち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₂Ｃ（＝Ｏ）−］、２，２−ジメチル−ミリストイル［すな わち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₁−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃ（＝Ｏ）−］、カプリロイル［すな わち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₈Ｃ（＝Ｏ）−］、ステアロイル［すなわち、ＣＨ₃（ＣＨ₂ ）₁₆Ｃ（＝Ｏ）−］、ドデカノイル［すなわち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₀Ｃ（＝Ｏ） −］、または２，２−ジメチル−ドデカノイル［すなわち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₉− Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃ（＝Ｏ）−］を表す。 アルキレン鎖の例としては以下のものが挙げられ、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｒ³はオ レオイル［すなわち、（Ｚ）−ＣＨ₃（ＣＨ₂）₇ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇−Ｃ（＝ Ｏ）−］、２，２−ジメチル−オレオイル［すなわち、（Ｚ）−ＣＨ₃（ＣＨ₂）₇ ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₆−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃ（＝Ｏ）−］、パルミトレオイル［ すなわち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₅ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇−Ｃ（＝Ｏ）−］、リノレオ イル［すなわち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇−Ｃ（ ＝Ｏ）−］、リノレノイル［すなわち、ＣＨ₃（ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）₃（ＣＨ₂）₇ −Ｃ（＝Ｏ）−］、エライドイル［すなわち、（Ｅ）−ＣＨ₃（ＣＨ₂）₇ＣＨ＝ ＣＨ（ＣＨ₂）₇−Ｃ（＝Ｏ）−］、エイコサテトラエノイル［すなわち、ＣＨ₃ （ＣＨ₂）₄（ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂）₄（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−］、およびエイコサ ペンタエノイル［すなわち、ＣＨ₃（ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ）₅（ＣＨ₂）₃−Ｃ（＝Ｏ ）−］を表す。 炭素原子が置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｒ³基の例としては、フェニルアセチル および式：−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₄Ｑ）−（ＣＨ₂）_n−Ｃ₆Ｈ₄Ｑ（式中、Ｑは水 素または先に定義した通りであり、ｎは０から１０である）をもつもの、例えば ジフェニルアセチル、２，２−ジフェニルプロパニルおよびジ−（４−クロロフ ェニル）アセチルまたは２，３−ジフェニルプロパニルである。 鎖中の炭素原子が交換されている−Ｃ（Ｏ）Ｒ³の例としては、３−メトキシ −４−（テトラデシルオキシ）−ベンゾイル、１１−［Ｎ−（２，２−ジフェニ ルアセチル）アミノ］ウンデカノイルおよびフェノキシウンデカノイルである。 本発明の化合物は少なくとも１つの不斉炭素原子をもつので立体異性体を含む 。本発明はｄおよび１異性体を純粋形、およびラセミ混合物を含む混合物形で含 む。対掌体の出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉの化合物の異性体を分離す ることによって異性体を製造することができる。 異性体には幾何異性体を含み、例えば、Ｒ³が二重結合を含むときには、この 二重結合はＥまたはＺ異性体でありうる。本発明ではこのような異性体すべてを 包含する。 アミノ基を含む本発明化合物は、有機または無機の酸と薬剤学的に許容しうる 塩類を形成しうる。塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、ク エン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当技術分野で周知の他 の鉱酸およびカルボン酸である。これらの塩は、遊離塩基形化合物を塩の調製に 十分な量の目的酸と接触させることにより調製される。遊離塩基形化合物は、こ れらの塩を適切な塩基の希水溶液、たとえば炭酸水素ナトリウムの希水溶液で処 理することにより再生しうる。遊離塩基形化合物は、ある種の物理的特性、たと えば極性溶剤中における溶解度においてそれの個々の塩形化合物と若干異なるが 、他の点では塩類は本発明の目的に関してそれの個々の遊離塩基形化合物と均等 である。 本発明のある種の化合物は酸性である（たとえばカルボキシル基を保有する化 合物）。これらの化合物は無機および有機塩基と薬剤学的に許容しうる塩類を形 成する。これらの塩類の例はナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム 、金および銀塩である。薬剤学的に許容しうるアミン、たとえばアンモニア、ア ルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどにより形 成される塩類も含まれる。 本発明の化合物を製造するために用いた以下の溶媒および試薬は以下の略号で 示す：ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；メタノール （ＭｅＯＨ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ Ｃ）；１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｅ ＤＣＩ）；ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ジエチルアゾジカルボキシレ ート（ＤＥＡＤ）；トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）；無水トリフルオロ酢酸 （ＴＦＡＡ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）；１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール（ＨＯＢＴ）。 式Ｉの化合物は当業者に公知の標準反応を用いて製造できる。例えば、式Ｉの 化合物は、ＤＣＣまたはＥＤＣＩなどのカップリング剤およびＤＭＡＰまたはト リエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下に、ＣＨ₂Ｃｌ₂などの適当な溶 媒中で式ＩＩのアミンを式ＩＩＩのカルボン酸とカップリングすることにより製 造できる。 あるいは、式Ｉの化合物は、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在 下に、ＣＨ₂Ｃｌ₂などの適当な溶媒中で、式ＩＶの酸ハライド、好ましくは酸ク ロリドで式ＩＩのアミンをアシル化することにより製造できる。 式ＩＩのアミンは当業者に公知の方法で製造できる。例えば、式ＩＩａのアミ ン、例えばＲ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷がＨである式ＩＩのアミンは、式Ｖのケトンを塩 酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＶＩのオキシムを形成し、次いでパラジウ ム炭素、好ましくは１０％パラジウム含有炭素などの適当な触媒およびＥｔＯＡ ｃまたは低級アルキルアルコール、好ましくはＭｅＯＨやＥｔＯＨの存在下に、 水素添加を行うことにより該ケトンから製造できる。 あるいは、式ＩＩｂのアミン、例えばＲ⁴がＨである式ＩＩのアミンは、ＴＨ Ｆなどの適当な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジド、ＤＥＡＤおよびＴＰＰで 式ＶＩＩのアルコールを処理して式ＶＩＩＩのアジドを形成し、これをパラジウ ム炭素、好ましくは１０％パラジウム含有炭素などの適当な触媒およびＥｔＯＡ Ｃまたは低級アルキルアルコール、好ましくはＭｅＯＨやＥｔＯＨの存在下に、 水素添加を行うことによりアミンＩＩｂを得る方法で該アルコールから製造でき る。 Ｒ⁴が低級アルキル、フェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロアリールまたはＱ −置換ヘテロアリールである式ＩＩのアミンは、当業者に公知の方法で製造でき る。例えば、式ＩＩｂのアミンを、適当な塩基の存在下に、アルキルハライド、 メシレートまたはトリフレートなどのアルキル化剤と反応させる：あるいはＲ⁶ およびＲ⁷がＨである式ＩＩのアミンを製造するには、式Ｖのケトンを式ＩＸの アミンと縮合させてシッフ塩基、すなわち式Ｘのイミンを形成し、次いでＰｄま たはＰｔなどの適当な触媒の存在下における水素添加、またはＬｉＡｌＨ₄など の適当な還元剤での処理によって還元する。 式Ｖのケトンおよび式ＶＩＩのアルコールは商業的に入手できるか、あるいは 当業界で公知の方法により製造できる。例えば、Ｒ²がＡである式Ｖのケトンは 式Ｒ¹ＣＨ₂ＣＯＯＨの酸をＳＯＣｌ₂または（ＣＯＣｌ）₂などで処理することに より式Ｒ¹ＣＨ₂ＣＯＣｌの酸クロリドに変換し、次いでこの酸クロリドを、Ａｌ Ｃｌ₃などの適当なルイス酸の存在下に式Ｒ²Ｈ（式中、Ｒ²はＡである）の化合 物と反応させることにより酸から製造できる。 式Ｉａの化合物、例えばＲ¹が分子の残りの部分と結合する位置に窒素原子を もつヘテロシクロアルキルまたはＹ−置換ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ⁶お よびＲ⁷が一緒になって＝Ｏを表す式Ｉの化合物は、式ＸＩのカルボン酸を式Ｒ¹ −Ｈ（式中、Ｒ¹は水素原子と結合する位置に窒素原子をもつヘテロシクロアル キルまたはＹ−置換ヘテロシクロアルキルである）の化合物とカップリングする ことにより製造できる。カップリングは、ＥＤＣｌまたはＤＣＣなどのカップリ ング剤；トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの第３級アミン塩基 ；ＨＯＢＴなどの活性化剤；ならびにＤＭＦなどの適当な溶媒の存在下に行うこ とができる。 式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩのアミノ酸をエステル化し、得られるアミノエス テルＸＩＩＩを、例えば第３級アミン塩基の存在下に上記した式ＩＶの酸ハライ ドと反応させることによってアミドエステルＸＩＶに変換し、次いで水性ＮａＯ Ｈなどの水性塩基で処理することによってＸＩＶのエステル基を加水分解するこ とによって製造できる。 式ＸＩＩのアミノ酸は商業的に入手可能であるか、あるいは当業界で公知の方 法により製造できる。 上記方法に関与しない反応基は反応中慣用の保護基で保護し、反応後に標準法 で除去できる。以下の表は典型的な保護基を示す： 本発明者らは、本発明化合物がインビトロにおけるＡＣＡＴ阻害剤であり、該 化合物が全動物モデルにおいて肝臓のコレステロールエステル形成を有意に低下 させることを見出した。したがって、本発明化合物はコレステロールのエステル 化と腸管吸収を阻害する能力の点から血清コレステロール低下剤であり血清脂肪 低下剤である；よって本発明化合物は哺乳動物、特にヒトにおいてアテローム性 動脈硬化症の治療および予防に有用である。 従って本発明は化合物の観点のほか、特に血清コレステロール水準を低下させ ることによるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、その処置を必要とす る哺乳動物に血清コレステロールを低下させるのに有効な量の本発明の化合物を 投与することよりなる方法に関するものである。本発明化合物は、好ましくは経 口投与に適した薬剤学的に許容しうるキャリヤー中において投与される。 本発明の化合物のインビトロおよびインビボ活性は下記の方法により測定する ことができる。ＡＣＡＴアッセイ （インビトロ） このアッセイ法は、トリチウム化オレイン酸がＡＣＡＴの仲介によりアシルー ＣｏＡからコレステロールへ伝達されて標識コレステリルオレエートを与えるの を測定することにより、ＡＣＡＴの活性を測定するものである。ラット肝臓ミク ロソームをＡＣＡＴ源として用いる。アッセイは丸底ミクロタイタープレート中 において全インキュベーション容量５０μＬを用いて行われる。各インキュベー ションウェルに１０μＬのアッセイ用緩衝液（０．５Ｍ ＫＨＰＯ₄、１０μＭ ジチオトレイトール、ｐＨ７．４）、７．５μＬの４０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（ウ シ血清アルブミン）および１２．５μｇのミクロソーム蛋白質を装入する。被験 化合物（最終濃度０．１−２５μＭとなすのに十分な量）、参照化合物、または 対照であるビヒクルを添加し、最終容量を４７μＬとなす。次いでミクロタイタ ープレートを３７℃の水浴の表面に１５分間浮かべる。３μＬの³Ｈ−アシル− ＣｏＡ（１μＣｉ／ウェル、最終濃度１０μＭのアシル−ＣｏＡ）の添加により インキュベーションを開始する。次いでプレートを水浴に１５分間戻す。次いで 各インキュベーション物から１５μＬを薄層プレート（シリカゲルＧＦ、２０× ２０ｃｍ）の別個のレーンに付与することにより、インキュベーションを終了す る。コレステリルエステルバンドを同定しうるように、幾つかのレーンに標準品 を付与する。乾燥させたのち各プレートを９０：１０：１の石油エーテル：ジエ チルエーテル：酢酸で溶離する。標準品をヨウ素蒸気により可視状態となし、コ レステリルエステルに対応する領域を７ｍＬのシンチレーションバイアル中へ掻 き取る。４ｍＬのシンチラント（scintillant）を各バイアルに添加し、放射能 を定量する。煮沸した対照によりバックグラウンドを測定する。全活性はビヒク ルの存在下での活性により測定される。対照および被験試料の双方からバックグ ラウンドを差し引くことにより阻害率を計算し、対照に対する％として試験値を 計算する。ＩＣ₅₀測定値を得るために、阻害率を薬物量に対して対数目盛り上に プロットし、５０％の阻害が得られた濃度を判定する。高脂血症ハムスターを用いた血清脂質低下薬のインビボアッセイ ハムスターを６匹の群に分け、コレステロール制御飼料（プリナ・チョウ（Pu rina Chow）＃5001、コレステロール０．５％を含有）を７日間与える。被験化 合物の存在下での食物コレステロール暴露を測定するために、飼料消費量を監視 する。食飼制御開始と共に動物に被験化合物を１日１回投与する。投与は０．２ ｍＬのトウモロコシ油のみ（対照群）またはトウモロコシ油中の被験化合物の溶 液（または懸濁液）の経口強制給飼により行う。瀕死状態であるか、または身体 状態の悪い動物は、すべて安楽死させる。７日後に動物をケタミン１Ｍの注射に より麻酔し、断頭により屠殺する。血漿脂質分析のためにＥＤＴＡを入れたバキ ュテーナー試験管に採血し、組織脂質分析のために肝臓を切除する。データは対 照に対する脂質の減少率として報告される。 本発明はまた、本発明の化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤーからな る薬剤組成物に関するものである。式Ｉの化合物は、通常の経口剤形、たとえば カプセル剤、錠剤、散剤、カシェー剤、懸濁剤または液剤のいずれにおいても投 与することができる。これらの配合物および薬剤組成物は、通常の薬剤学的に許 容しうる賦形剤および添加物を用いて、常法により調製することができる。これ らの薬剤学的に許容しうる賦形剤および添加物には、無毒性かつ適合性の充填剤 、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、増粘剤 、着色剤、乳化剤などが含まれる。 血清コレステロールまたは血清脂肪を低下させるのに有効な式Ｉの化合物の１ 日量は約７−約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。従って平均的な７０ｋｇの体重 については投与量は薬物約５００−約２０００ｍｇ／日であり、これが１回量ま たは２−４回の分割量として投与される。ただし厳密な用量は担当の臨床医によ り決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応に依 存する。 以下は出発物質の製造法および式Ｉの化合物を製造する例である。製 造 法 １ 工程Ａ：塩化オキサリル３ｍＬを、シクロヘキシル酢酸１ｇをベンゼン３０ｍＬ に溶かした中に添加し、混合液を６０‐７０℃に３時間加熱する。過剰の塩化オ キサリル及びベンゼン１０ｍＬを分別蒸留により除く。反応液を０℃に冷却し、 ＡｌＣｌ₃１．０３ｇを添加して、室温まで戻しながら一晩攪拌する。混合液を 氷及び濃ＨＣｌ中に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和Ｎａ ＨＣＯ₃（水溶液）及び食塩水で洗浄し、濃縮乾固する。残渣をクロマトグラフ ィー（シリカゲル、３：７ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）にかけて生成物１． ５ｇ を得る。 工程Ｂ：工程Ａの生成物０．５ｇ，ＨＣｌヒドロキシルアミン０．６８ｇ、メタ ノール１５ｍＬ及び水１５ｍＬの混合液を６０℃に一晩加熱する。混合液を水中 に加えてＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮して生成物０．５０５ ｇを得る。 工程Ｃ：工程Ｂの生成物（０．５０５ｇ）をＥｔＯＨ２０ｍＬに溶かし、１０％ Ｐｄ含有炭素により４８ｐｓｉで４８時間水素添加する。濾過後、濾液を濃縮し て標記化合物０．４８ｇを得る。製 造 法 ２ 工程Ａ：１Ｍのベンジルマグネシウムブロマイド溶液１５．６ｍＬを、シクロヘ キサンカルボキシアルデヒド１ｇをＥｔ₂Ｏ１００ｍＬに溶かした中に０℃でゆ っくり添加する。混合液を０℃で１時間、その後室温に戻しながら更に１時間攪 拌する。混合液に飽和ＮＨ₄Ｃｌ（水溶液）５０ｍＬを加えて反応を止め、濃Ｈ Ｃｌ５０ｍＬを添加する。有機溶媒層を飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）で洗浄し、 濃縮乾固する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて 生成物０．７３ｇを得る。 工程Ｂ：ジフェニルフォスフォリルアジド１．２２ｇを、工程Ａの生成物０．７ ３ｇ，ＤＥＡＤ０．８１ｇ及びＴＰＰ１．１７ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶かした中 に０℃でゆっくり添加する。混合液を室温に戻しながら１６時間攪拌する。濃縮 乾固して残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５：７５ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘ キサン）にかけて生成物０．６９ｇを得る。 工程Ｃ：工程Ｂの生成物０．５９ｇをＭｅＯＨ２０ｍＬ及びＥｔＯＡｃ５ｍＬに 溶かし、１０％Ｐｄ含有炭素により４８ｐｓｉで一晩水素添加する。濾過後濃縮 して標記化合物０．５ｇを得る。製 造 法 ３ 工程Ａ： α−ブロムアセトフェノン２０ｇを、ピペリジン２５．６ｇをＴＨＦ ３００ｍＬに溶かした中に０℃でゆっくり添加し、その後室温に戻しながら１８ 時間攪拌する。真空中で溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）で希釈し、 ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮して生成物１９．５５ｇを得る 。 工程Ｂ：ＨＣｌヒドロキシルアミン１０ｇを、工程Ａの生成物１９．５５ｇをピ リジン７０ｍＬに溶かした中に０℃で添加し、その後室温に戻しながら一晩攪拌 する。混合液を水中に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮乾 固して残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）にかけて生成物１２．５６ｇを得る。 工程Ｃ：工程Ｂの生成物１０ｇをＥｔＯＨ２００ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ含有 炭素（１ｇ）により４７ｐｓｉで一晩水素添加する。濾過後濾液を濃縮して標記 化合物８．７４ｇを得る。製 造 法 ４ 工程Ａ：ＴＦＡＡ２５ｍＬを、４‐アミノ‐１‐ベンジルビペリジン２０ｇをＣ ＨＣｌ₃１００ｍＬに滓かした中に０℃でゆっくり添加し、一晩攪拌する。ＴＦ ＡＡ１０ｍＬを添加し、混合液を還流しながら２．５時間加熱し、その後再度Ｔ ＦＡＡ１０ｍＬを添加し、還流しながら更に２．５時間加熱する。混合液を冷却 し、濾過後、固形物をＥｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させて生成物４１．４ｇを得る。 工程Ｂ：工程Ａの生成物２０ｇをＥｔＯＨに溶かし、１０％Ｐｄ含有炭素２．５ ｇにより５８ｐｓｉで一晩水素添加する。濾過後濾液を濃縮乾固する。残渣をＥ ｔ₂Ｏを用いて粉砕し、濾過して標記化合物９．８７ｇを得る。製 造 法 ５ 工程Ａ：無水酢酸２５ｍＬを４‐ヒドロキシピペリジン２５ｇのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液 にゆっくり添加する。混合液を室温で０．５時間攬拌し、その後混合液が均質に なるまで還流しながら加熱する。溶媒を除去し、残渣を蒸留して、生成物１３． ８ｇを得る。 工程Ｂ：ＮａＨを８０％含有した鉱油３．２ｇを、工程Ａの生成物１３．８ｇを ＤＭＦ５０ｍＬに溶かした中にゆっくり添加し、混合液を１時間攪拌して、その 後ＣＨ₃Ｉ１６．６ｇを添加して１００℃に２．５時間加熱し、室温で一晩攪拌 する。混合液をＥｔ₂Ｏで希釈し、濾過後濾液を濃縮乾固する。残渣をＥｔＯＡ ｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃／ＮａＣｌ （水溶液）の３：１の混合液で洗浄し 、ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮して生成物１１．６ｇを得る。 工程Ｃ：工程Ｂの生成物１１．６ｇ、ＮａＯＨ５．６ｇ及び水４５ｍＬを還流し ながら一晩加熱する。混合液を冷却し、Ｎａ₂ＣＯ₃で飽和後、Ｅｔ₂Ｏで抽出し 、抽出物を濃縮して標記化合物５．０９ｇを得る。製 造 法 ６ ｐ‐ＴＳＡ３７０ｍｇを、４‐ＨＣｌピペリドン１水和物３ｇ及びオルト蟻酸 トリメチル１２．８ｍＬをＭｅＯＨ２０ｍＬに溶かした中に添加し、混合液を還 流しながら４時間加熱する。濃縮乾固し、残渣をＥｔ₂Ｏを用いて粉砕する。濾 過後固形物をＥｔ₂Ｏで洗浄し、標記化合物３．３ｇを得る。製 造 法 ７ ３，３‐テトラメチレングルタルイミド２５ｇをＥｔ₂Ｏ２００ｍＬに溶かし 、ＬｉＡｌＨ₄１７ｇのスラリー中にゆっくり添加し、混合液を一晩室温で攪拌 し、その後還流しながら３．５時間加熱する。混合液を０℃まで冷却し、Ｎａ₂ ＳＯ₄・１０Ｈ₂Ｏで反応を止め、濾過後、濾液を濃縮して標記化合物１９．２ｇ を得る。製 造 法 ８ ジイソプロピルアミン９．４ｍＬを、ＮａＨを８０％含有したＴＨＦ２ｇのス ラリー中にゆっくり添加する。室温で２０分間攪拌し、その後イソ酪酸６ｇを添 加して混合液を６０℃に３０分間加熱する。混合液を０‐１０℃に冷却し、その 後１．６Ｍのｎ‐ブチルリチウム４２ｍＬをゆっくり添加し、室温まで戻しなが ら２．５時間攪拌する。ブロモテトラデカン１８．７ｇを添加して室温で一晩攪 拌する。真空中で溶媒を除去し、残渣を濃ＨＣｌと氷の混合物中に加え、Ｅｔ₂ Ｏで抽出する。抽出物を濃縮乾固し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）にかけて標記化合物９．３ｇを得る。実 施 例 １ オレイン酸１４０ｍｇをＣＨ₂Ｃｌ₂３ｍＬに溶かし、製造法１の生成物１００ ｍｇ，ＤＣＣ１１２ｍｇ，ＤＭＡＰ６ｍｇ及びＣＨ₂Ｃｌ₂７ｍＬの混合液中に添 加し、室温で一晩攪拌する。混合液を濾過し、濃縮乾固して残渣をクロマトグラ フィー（シリカゲル、９８：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ）にかけて標記化合物 、ＭＳ（Ｍ＋１）４６８（１８５ｍｇ）を得る。実 施 例 ２ 塩化オレオイル３２５ｍｇを製造法２の生成物２００ｍｇ、トリエチルアミン １６４ｍｇ及びＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬの混合液中に０℃で添加する。０℃で１時間 、その後室温に戻しながら１時間攪拌する。１ＮＨＣｌで反応を止め、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂で抽出し、濃縮乾固し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ）にかけて４００ｍｇの標記化合物、ＭＳ（Ｍ＋１） ４６８を得る。 適当な酸塩化物及び１，２‐２置換エチルアミンを用い、同様の手法で以下の 化合物を調製できる。 実 施 例 ３ ３Ｎ過塩素酸６ｍＬを、実施例２Ｇの生成物５００ｍｇをＴＨＦ６ｍＬに溶か した中に添加し、混合液を７０℃に５．５時間加熱する。混合液を飽和ＮａＨＣ Ｏ₃（水溶液）中に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。濃縮乾固して残渣をクロマト グラフィー（シリカゲル、９８：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）にかけて３５０ｍ ｇの標記化合物、ＭＳ（Ｍ＋１）４８３を得る。実 施 例 ４ 実施例２Ｐの生成物６．１ｇを８５％硫酸１１０ｍＬに０℃で添加し、室温に 戻しながら４．５時間攪拌する。混合液をＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで 抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を水及び食塩水で洗浄し、濃縮乾固する。残渣をＥ ｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて５．１２ｇの標記化合物、ｍ．ｐ．１３０ −１３１℃を得る。実 施 例 ５ ＮａＢＨ₄１２５ｍｇを、実施例４の生成物９１０ｍｇをＥｔＯＨ５０ｍＬに 溶かした中に０℃で添加する。室温に戻しながら一晩攪拌し、水で反応を止めて ＥｔＯＡｃで抽出する。濃縮乾固した後残渣をＥｔ₂Ｏ／ヘキサンから再結晶さ せ、９０４ｍｇの標記化合物、ＭＳ（Ｍ＋１）４１５を得る。 ほぼ同様の手法を用いて、以下の化合物を調製できる。 実 施 例 ６ 塩化アセチル１１４ｍｇを、実施例５の生成物４００ｍｇとトリエチルアミン １９５ｍｇをＴＨＦ５ｍＬに溶かした中に０℃で添加し、室温まで戻しながら一 晩攪拌する。水で希釈し、ＮａＨＣＯ₃で中和後、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｅｔ ＯＡｃ抽出物を濃縮乾固し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）にかけて標記化合物と第２の生成物の混合物を得る。混 合物をクロマトグラフィー（ＮａＨＣＯ₃で前処理したシリカゲル、４：６ Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、１５８ｍｇの標記化合物、ＭＳ（Ｍ＋１）４５ ７及び８４ｍｇの下記式の化合物を得る。 実 施 例 ７ ＨＣｌヒドロキシルアミン９０ｍｇを、実施例３の生成物３１５ｍｇ、ＮａＯ Ａｃ２１５ｍｇ及び水３ｍＬをＭｅＯＨ１５ｍＬに溶かした中に添加し、７０℃ に一晩加熱する。混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して抽出物を濃縮乾固 する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ Ｈ）にかけて２５０ｍｇの標記化合物、ＭＳ（Ｍ＋１）４９８を得る。 ほぼ同様の方法を用いて下記の化合物が調製できる。 実 施 例 ８ ７％Ｋ₂ＣＯ₃（水溶液）３ｍＬを、実施例２Ｋの生成物５００ｍｇをＭｅＯＨ ２０ｍＬに溶かした中に添加し、室温で３日間攪拌する。混合液を水で希釈し、 ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を濃縮して４１３ｍｇの標記化合物、ＭＳ（Ｍ⁺） ４８４を得る。実 施 例 ９ 実施例２Ｆの生成物１．０３ｇとジオキサン１５ｍＬのＨＣｌガスを飽和させ た混合液を室温で１５分間攪拌し、混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）中に加 える。ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を濃縮乾固して残渣をクロマトグラフィー（ シリカゲル、８５：１５から７０：３０ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ勾配）にかけて 標 記化合物、ＭＳ（Ｍ＋１）４７０を得る。実 施 例 １０ 工程Ａ： 濃ＨＣｌ４０ｍＬを、２，２‐ジメトキシプロパン２５０ｍＬ中にα‐フエニ ルグリシンを懸濁させた中に添加し、室温で一晩攪拌する。６０℃以下の温度を 維持しながら真空中で溶媒を除去し、残渣をメタン２０ｍＬを無水エーテル３０ ０ｍＬに溶かした中に溶解する。濾過により沈澱を回収し、これを５０％ＮａＨ ＣＯ₃（水溶液）に懸濁してＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。抽出物を濃縮して４．２ｇ の生成物、α‐フエニルグリシンメチルエステルを得る。工程Ｂ ： 塩化パルミトイル３．３ｇを、工程Ａの生成物２ｇとトリエチルアミン１．３ ５ｇをＴＨＦ１００ｍＬに溶かした中に添加し、混合液を一晩攪拌する。混合液 を希ＨＣｌ（水溶液）中に加え、濾過により沈澱を回収する。沈澱を水で洗浄し て４．６６ｇの目的の生成物を得る。 工程Ｃ： 工程Ｂの生成物１ｇを１ＮのＮａＯＨ（水溶液）１２ｍＬ及びＭｅＯＨ６０ｍ Ｌの混合液中に添加し、室温で一晩攪拌する。混合液を氷及び濃ＨＣｌ中に加え 、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。抽出物を濃縮して生成物０．５ｇを得る。 工程Ｄ： Ｎ‐メチルピペラジンを、工程Ｃの生成物０．５ｇ，ＨＯＢＴ０．１９ｇ，Ｎ ‐メチルモルフオリン０．１４３ｇ，ＥＤＣＩ０．２７ｇ及びＤＮＦ５ｍＬの混 合液中に添加し、室温で一晩攪拌する。混合液を水中に加えてＥｔＯＡｃで抽出 する。抽出物を濃縮乾固してクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７ ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）にかけて０．３１ｇの標記化合物、ｍｐ＝７３‐７５℃を得 る。 適当なアミン及びカルボン酸を用いて、実施例１０の工程Ｄの手法によって以 下の化合物が調製できる。 上記のアッセイ法を用いて、以下のデータが得られた。 以下の調剤例は本発明の投薬形のいくつかを例示するものである。それぞれに おいて、”活性化合物”の用語は、好ましくは式Ｉの化合物をいう。しかしなが ら、この化合物は同等に有効量の式Ｉの別の化合物で置き換えることができる。調剤例Ａ ：錠剤 番号 成分 ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 １ 活性化合物 １００ ５００ ２ ラクトースＵＳＰ １２２ １１３ ３ コーンスターチ、食品級、 ３０ ４０ 精製水中の１０％ペーストとして ４ コーンスターチ、食品級 ４５ ４０ ５ ステアリン酸マグネシウム ３ ７ 合計 ３００ ７００製造法 番号１と２の成分を適当なミキサー中で１０−１５分混合する。混合物を番号 ３の成分で顆粒化する。必要ならば、湿潤顆粒を粗いスクリーン（例えば、１／ ４インチ、０．６３ｃｍ）でふるう。湿潤顆粒を乾燥する。必要ならば乾燥顆粒 をスクリーンにかけ、番号４の成分と１０−１５分混合する。番号５の成分を加 えて１−３分混合する。混合物を打錠機で適当な大きさと重さに圧縮する。調剤例Ｂ ：カプセル 番号 成分 ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 １ 活性化合物 １００ ５００ ２ ラクトースＵＳＰ １０６ １２３ ３ コーンスターチ、食品級 ４０ ７０ ５ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ４ ７ 合計 ２５０ ７００製造法 番号１、２、３の成分を適当なブレンダー中で１０−１５分混合する。番号４ および５の成分を加える。混合物を適当なカプセル化機で適当な２片硬ゼラチン カプセルに充填する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年６月７日 【補正内容】 請求の範囲を以下のものと差し替える。 １．以下の式で表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩： ［式中、 Ｒ¹はＡであり、そしてＲ²はＢであるか；Ｒ¹はＢであり、そしてＲ²はＡであ るか；あるいはＲ¹およびＲ²が独立にＢ群から選択され； Ａはフェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロアリールまたはＱ−置換ヘテロアリ ールであり、ここで、ヘテロアリールは２−１４個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯ から選択される１−３個のヘテロ原子をもつ芳香族基を意味し、またＱはヒドロ キシ、Ｃ₁−Ｃ₆低級アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆低級アルコキシ、ハロゲノ、−ＣＯＯＨ Ｎ−ＣＯＮＨ₂、Ｒ⁸Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ⁸ＮＨ−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−およびＲ⁸−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（式中、Ｒ⁸は Ｃ₁ーＣ₆低級アルキルである）からなる群から独立に選択される１から３個の置 換基であり； ＢはＣ₃−Ｃ₉シクロアルキル、Ｙ−置換Ｃ₃−Ｃ₉シクロアルキル、ヘテロシク ロアルキルまたはＹ−置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロ アルキルは１−３個の環原子がＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子である Ｃ₃−Ｃ₉シクロアルキル基を意味し、またＹはＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、 −ＣＯＯＨＮ−ＣＯＮＨ₂、Ｒ⁸Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ＝、ＨＯ−Ｎ＝、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）Ｃ Ｈ₂Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ⁵Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−Ｒ⁵、−ＮＨ₂、 Ｒ⁵ＮＨ−、（Ｒ⁵）₂Ｎ−、およびＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（式中、ｍは０、１ま たは２であり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₆低級アルキル、フェニルまたはＱ−買換フェニル であり、そしてＲ⁸は上記定義の通りである）からなる訂から独立に選択される １から３個の置換基であり；あるいはＹは式−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−または−（ ＣＨ₂）₄−の二価の基であり、ここで二価の基の両端は同じ炭素原子に結合して スピロ縮合置換基を構成し； Ｒ³は、分枝または直鎖の１−２５個の炭素原子をもつアルキル鎖；分枝また は直鎖の２−２５個の炭素原子をもつアルケニル鎖；フェニル、Ｑ−置換フェニ ル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびＱ−置換ヘテロアリール（ここでヘテロ アリールは先に定義した通りである）からなる群から選択される１以上の置換基 で置換された上記定義のアルキルまたはアルケニル鎖；−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m− 、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、Ｑ−置換フェニレン 、ヘテロアリーレンおよびＱ−置換ヘテロアリーレンからなる群から独立に選択 される１以上の基によって中断された上記定義のアルキルまたはアルケニル鎖； あるいはフェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＱ−置換ヘテロア リール（ここでヘテロアリールは先に定義した通りである）からなる群から選択 される１以上の置換基によって置換された上記定義の中断されたアルキル鎖また は中断されたアルケニル鎖であり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆低級アルキル、フェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロ アリールまたはＱ−置換ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは先に定義した 通りである）であり； Ｒ⁶およびＲ⁷はいずれもＨであるか、あるいはＲ⁶とＲ⁷は一緒になって＝Ｏを 表す］。 ２．Ｒ⁴が水素である請求項１記載の化合物。 ３．−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ³がパルミトイル、２，２−ジメチルーパルミトイル、カ プロイル、ミリストイル、２，２−ジメチルミリストイル、カプロリル、ステア ロイル、ドデカノイル、２，２−ジメチルードデカノイル、オレオイル、２，２ −ジメチル−オレオイル、パルミトレオイル、リノレオイル、リノレノイル、エ ライドイル、エイコサテトラエノイル、エイコサペンタエノイル、フェニルアセ チル、ジフェニルアセチル、２，２−ジフェニルプロパノイル、ジ−（４−クロ ロフェニル）アセチル、２，３−ジフェニルプロパニル、３−メトキシ−４−（ テトラデシルオキシ）−ベンゾイル、１１−［Ｎ−（２，２−ジフェニルアセ チル）アミノ］ウンデカノイルまたはフェノキシウンデカノイルである請求項１ または２記載の化合物。 ４．Ｒ³がジフェニルメチル、ジフェニルエチル、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₄−、ＣＨ₃（ ＣＨ₂）₁₆−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₀−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₉−Ｃ （ＣＨ₃）₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₁−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｃ₆Ｈ₅−Ｏ−（ＣＨ₂）₁₀ −、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₇ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇ −またはＣＨ₃（ＣＨ₂）₅ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇−である請求項１、２または３ 記載の化合物。 ５．Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₉シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ−置換ヘテ ロシクロアルキルであり、そしてＲ²がフェニルまたはＱ−置換フェニル（ここ でヘテロシクロアルキルは先に定義した通りである）である請求項１、２、３ま たは４記載の化合物。 ６．Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₉シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペリドニル 、ピペラジニルまたはＹ−置換ヘテロシクロアルキル（ここでヘテロシクロアル キルは先に定義した通りである）であり、そしてＲ²がフェニルである請求項１ 、２、３、４、５または６記載の化合物。 ７．Ｒ¹がフェニルであり、そしてＲ²がＣ₃−Ｃ₉シクロアルキルである請求項１ 、２、３または４記載の化合物。 ８．以下の式で表される請求項１記載の化合物： （式中、 ９．薬剤学的に有効なキャリヤー中に、ＡＣＡＴ阻害に有効量の請求項１記載の 化合物を含むアテローム性動脈硬化症の治療用薬剤組成物。 １０．そのような治療を必要とする哺乳動物に請求項９記載の薬剤組成物を投与 することからなるアテローム性動脈硬化症の治療方法。 １１．請求項１記載の化合物と薬剤学的に許容しうるキャリヤーとを混合するこ とからなる薬剤組成物の製造方法。 １２．アテローム性動脈硬化症の治療用薬剤の製造への請求項１記載の化合物の 使用。 １３．以下の式（Ｉ）の化合物： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１で定義した通りである） の製造方法であって、以下の工程から選択される方法： （Ａ）式： のアミンを、カップリング剤と第３級アミン塩基の存在下に、式Ｒ³−ＣＯＯＨ （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は先に定義した通りである）の酸と カップリングさせる； （Ｂ）式： のアミンを、第３級アミン塩基の存在下に、式Ｒ³−ＣＯ−Ｘ（式中、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は先に定義した通りであり、そしてＸはＢｒまたはＣ ｌである）の酸ハライドで処理する；あるいは （Ｃ）Ｒ¹が分子の残りの部分と結合する位置に窒素原子をもつヘテロシクロア ルキルまたはＹ−置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になっ て＝Ｏを表し；そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴が先に定義した通りである式Ｉの化合 物を製造するために、式： の酸（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は先に定義した通りである）を式Ｒ¹−Ｈ（式中 、Ｒ¹は水素原子と結合する位置に窒素原子をもつヘテロシクロアルキルまたは Ｙ−置換ヘテロシクロアルキルである）の化合物と、カップリング剤、第３級ア ミン塩基および活性化剤の存在下に処理する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 231/10 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/44 9284−4Ｃ 211/58 9284−4Ｃ 211/72 9284−4Ｃ 211/74 9284−4Ｃ 295/12 Ａ 9283−4Ｃ Ｚ 9283−4Ｃ 295/18 Ａ 9283−4Ｃ 491/107 7019−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式で表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩： ［式中、 Ｒ¹はＡであり、そしてＲ²はＢであるか；Ｒ¹はＢであり、そしてＲ²はＡであ るか；あるいはＲ¹およびＲ²が独立にＢ群から選択され； Ａはフェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロアリールまたはＱ−置換ヘテロアリ ールであり、ここで、Ｑはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ ノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、Ｒ⁸Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＮＨ−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−およびＲ⁸−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ− （式中、Ｒ⁸は低級アルキルである）からなる群から独立に選択される１から３ 個の置換基であり； Ｂはシクロアルキル、Ｙ−置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは Ｙ−置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｙはアルキル、ヒドロキシ、− ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、Ｒ⁸Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ＝、ＨＯ−Ｎ＝、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ⁵Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−Ｒ⁵、−ＮＨ₂、Ｒ⁵ ＮＨ−、（Ｒ⁵）₂Ｎ−、およびＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（式中、ｍは０、１また は２であり、Ｒ⁵は低級アルキル、フェニルまたはＱ−置換フェニルであり、そ してＲ⁸は上記定義の通りである）からなる群から独立に選択される１から３個 の置換基であり；あるいはＹは式−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−または−（ＣＨ₂）₄− の二価の基であり、ここで二価の基の両端は同じ炭素原子に結合してスピロ縮合 置換基を構成し； Ｒ³は、分枝または直鎖の１−２５個の炭素原子をもつアルキル鎖；分技また は直鎖の２−２５個の炭素原子をもつアルケニル鎖；フェニル、Ｑ−置換フェニ ル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびＱ−置換ヘテロアリールからなる群から 選択される１以上の置換基で置換された上記定義のアルキルまたはアルケニル鎖 ；−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレ ン、Ｑ−置換フェニレン、ヘテロアリーレンおよびＱ−置換ヘテロアリーレンか らなる群から独立に選択される１以上の基によって中断された上記定義のアルキ ルまたはアルケニル鎖；あるいはフェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロアリール およびＱ−置換ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基によっ て置換された上記定義の中断されたアルキル鎖または中断されたアルケニル鎖で あり； Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、フェニル、Ｑ−置換フェニル、ヘテロアリール またはＱ−置換ヘテロアリールであり； Ｒ⁶およびＲ⁷はいずれもＨであるか、あるいはＲ⁶とＲ⁷は一緒になって＝Ｏを 表す］。 ２．Ｒ⁴が水素である請求項１記載の化合物。 ３．−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ³がパルミトイル、２，２−ジメチル−パルミトイル、カ プロイル、ミリストイル、２，２−ジメチルミリストイル、カプロリル、ステア ロイル、ドデカノイル、２，２−ジメチル−ドデカノイル、オレオイル、２，２ −ジメチル−オレオイル、パルミトレオイル、リノレオイル、リノレノイル、エ ライドイル、エイコサテトラエノイル、エイコサペンタエノイル、フェニルアセ チル、ジフェニルアセチル、２，２−ジフェニルプロパノイル、ジ−（４−クロ ロフェニル）アセチル、２，３−ジフェニルプロパニル、３−メトキシ−４−（ テトラデシルオキシ）−ベンゾイル、１１−［Ｎ−（２，２−ジフェニルアセチ ル）アミノ］ウンデカノイルまたはフェノキシウンデカノイルである請求項１ま たは２記載の化合物。 ４．Ｒ³がジフェニルメチル、ジフェニルエチル、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₄−、ＣＨ₃（ ＣＨ₂）₁₆−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₀−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₉−Ｃ （ＣＨ₃）₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₁−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｃ₆Ｈ₅−Ｏ−（ＣＨ₂）₁₀ −、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₇ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇ −またはＣＨ₃（ＣＨ₂）₅ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₇−である請求項１、２または３ 記載の化合物。 ５．Ｒ¹がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ−置換ヘテロシクロ アルキルであり、そしてＲ²がフェニルまたはＱ−置換フェニルである請求項１ 、２、３または４記載の化合物。 ６．Ｒ¹がシクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラ ジニルまたはＹ−置換ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ²がフェニルであ る請求項１、２、３、４、５または６記載の化合物。 ７．Ｒ¹がフェニルであり、そしてＲ²がシクロアルキルである請求項１、２、３ または４記載の化合物。 ８．以下の式で表される請求項１記載の化合物： （式中、 ９．薬剤学的に有効なキャリヤー中に、ＡＣＡＴ阻害に有効量の請求項１記載の 化合物を含むアテローム性動脈硬化症の治療用薬剤組成物。 １０．そのような治療を必要とする哺乳動物に請求項９記載の薬剤組成物を投与 することからなるアテローム性動脈硬化症の治療方法。 １１．請求項１記載の化合物と薬剤学的に許容しうるキャリヤーとを混合するこ とからなる薬剤組成物の製造方法。 １２．アテローム性動脈硬化症の治療用薬剤の製造への請求項１記載の化合物の 使用。 １３．以下の式（Ｉ）の化合物： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１で定義した通りである） の製造方法であって、以下の工程から選択される方法： （Ａ）式： のアミンを、カップリング剤と第３級アミン塩基の存在下に、式Ｒ³−ＣＯＯＨ （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は先に定義した通りである）の酸と カップリングさせる； （Ｂ）式： のアミンを、第３級アミン塩基の存在下に、式Ｒ³−ＣＯ−Ｘ （式中、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は先に定義した通りであり、そしてＸはＢｒまたは Ｃｌである）の酸ハライドで処理する；あるいは （Ｃ）Ｒ¹が分子の残りの部分と結合する位置に窒素原子をもつヘテロシクロア ルキルまたはＹ−置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になっ て＝Ｏを表し；そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴が先に定義した通りである式Ｉの化合 物を製造するために、式： の酸（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は先に定義した通りである）を式Ｒ¹−Ｈ（式中 、Ｒ¹は水素原子と結合する位置に窒素原子をもつヘテロシクロアルキルまたは Ｙ−置換ヘテロシクロアルキルである）の化合物と、カップリング剤、第３級ア ミン塩基および活性化剤の存在下に処理する。