CN1037704A - 对映体的戊二酰胺利尿剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有式II的S对映体的利尿剂及
其制备方法和中间体：
其中R和R4各为H或者它们中之一个是H而另
一个是生物易变的酯基。
Description
本发明涉及一些螺-取代的戊二酰胺衍生物，它们在多种治疗领域包括治疗诸如高血压和心力衰竭的各种心血管疾病中是有效的利尿剂。
按照我们的欧洲专利申请号0274234的说明书，我们叙述了和要求保护一系列通式（Ⅰ）的螺-取代的戊二酰胺衍生物及其可药用的盐和其生物前体：
其中A可以完整为一个4至7元的碳环，该环可以是饱和的或是单一未饱和的，并且它可以任意有选择地稠和到另一个饱和的或未饱和的5或6元碳环上;
B是（CH2）m其中m是从1至3的一个整数;
R和R4各个独立地为H，C1-C6烷基，苄基或是一个可替换的生物易变的酯形成基;
R1是H或C1-C4烷基;
R2和R3各自独立地为H，OH，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R5是C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，芳基（C2-C6链炔基），C3-C7环烷基，C3-C7环烯基，C1-C6烷氧基，-NR6R7，-NR8COR9，-NR8SO2R9或是一个饱和的杂环基;
或是被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，该取代基选自卤素，羟基，C1-C6烷氧基，C2-C6羟烷氧基，C1-C6烷氧（C1-C6烷氧基），C3-C7环烷基，C3-C7环烯基，芳基，芳氧基，芳氧（C1-C4烷氧基），杂环基，杂环氧基，-NR6R7，-NR8COR9，-NR8S2OR9，-CONR6R7，-SH，-S（O）pR10，-COR11或-COR12;
其中R6和R7各为H，C1-C4烷基，C3-C7环烷基（被羟基或C1-C4烷氧基有选择地取代），芳基，芳基（C1-C4烷基），C2-C6烷氧基烷基，或杂环基;或R6和R7两个基团与同它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基或N-（C1-C4烷基）-哌嗪基;
R8是H或C1-C4烷基;
R9是C1-C4烷基，CF3，芳基，芳基（C1-C4烷基），芳基（C1-C4烷氧基），杂环基，C1-C4烷氧基或NR6R7其中R6和R7如上述定义;
R10是C1-C4烷基，芳基，杂环基或NR6R7其中R6和R7如上定义;
R11是C1-C4烷基，C3-C7环烷基，芳基或杂环基;
R12是H或C1-C4烷基;
P是0?或2;
上述化合物是依赖锌的中性肽链内切酶E.C.3.4.24.11.的抑制剂，该酶与若干肽激素的分解有关，包括前房的促尿钠排泄因子（ANF），ANF是由心脏分泌的并具有强力的血管舒张，利尿和促尿钠排泄活性。因此，该化合物通过抑制中性的肽链内切酶E.C.3.4.24.11能加强ANF的生理效应，尤其是，上述化合物在治疗若干疾病中是有效的利尿剂，这类疾病包括高血压，心力衰竭，心绞痛，肾机能不全，月经前综合症，周期性水肿，梅尼埃尔氏病，醛甾酮过多症（第一期和第二期）和尿钙过多。此外，由于上述化合物能加强ANF的作用，因而它能有效地治疗青光眼。作为本发明化合物抑制中性肽链内切酶E.C.3.4.24.11能力的另一结果是它们具有其他治疗领域的活性，例如包括治疗气喘、炎症、疼痛、癫痫、感情方面的疾病、痴呆和老年性精神病，肥胖病和胃肠的疾病（尤其是腹泻和过敏性肠道综合症），调节胃酸分泌和治疗hyperreninaemia。
按欧洲专利申请号0274234特别优选的化合物是：
顺式-4-[1-[2-羧基-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸及其生物易变的酯衍生物，尤其包括2，3-二氢化茚基酯：
顺式-4-｛1-[2-（5-2，3-二氢化茚氧基羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）-丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸。
应该注意到，上述两个化合物有不对称碳原子，因此存在R和S的对映体形式。现在我们已分离到这些异构体，并意外地发现式（Ⅱ）（R＝R4＝H）二酸的（+）对映体唯一存在生物活性，我们确定该对映体为S构型，而R对映体实际上没有生物活性。因而，本发明提供下式的S对映体化合物：
其中R和R4各为H或者它们中的一个为H，而另一个为生物易变的酯基团，该对映体基本上不含R对映体。
所谓基本上不含R对映体是意指该式（Ⅱ）化合物含有低于10%并最好低于5%的R对映体。
术语“生物易变的酯形成基”在本技术领域可以理解为这样一个基团，即提供一个在体内能容易地裂解而释放出相应的式（Ⅱ）（其中R和R4均为H）二酸的酯基团。这类酯的实例尤其包括：乙酯、苄酯、1-（2，2-二乙基丁酰氧基）乙酯、2-乙基丙酰氧基甲酯、1-（2-乙基丙酰氧基）乙酯、1-（2，4-二甲基苯甲酰氧基）乙酯、α-苯甲酰氧基苄酯、1-（苯甲酰氧基）乙酯、2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙酯、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基）甲酯、1-（2，4，6-三甲基苯甲酰氧基）乙酯、新戊酰氧基甲酯、苯乙酯、苯丙酯、2，2，2-三氟乙酯、1-或2-萘基酯、2，4-二甲苯基酯、4-叔丁苯酯和5-2，3-二氢化茚酯。
在上述酯中特别优选的生物易变的酯形成基是5-2，3-二氢化茚基。
按本发明的那些特别优选的化合物是：
（s）-顺式-4-｛1-[2-羧基-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸和
（s）-顺式-4-｛1-[2-（5-2，3-二氢化茚氧基羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸。
通常按欧洲专利申请0274234已公开的合成方法可以制备式（Ⅱ）化合物，但在某些方便的情况下，还可以在合成程序中加入拆开的步骤。这些拆开步骤可以通过已知技术达到，例如使用与旋光性的碱形成盐的分级结晶法或者将例如与旋光性醇形成的酯的非对映异构体衍生物通过色谱法拆开。
例如：一种制备其中R和R4均为H的式（Ⅱ）二酸的方法可用下列合成程序，其中（NAE）表示为N-乙酰基-（1R，2S）-麻黄碱的酯：
反应示意图1
（Ⅲ）（S）（+）对映体
在该方法中，使用例如碳化二亚胺进行偶合反应，将N-乙酰基-（1R，2S）
-麻黄碱偶合到2-（2-甲氧基乙氧甲基）-3-[1-（苯甲酰甲氧羰基）环戊基]丙烯酸上（按欧洲专利申请号0274234叙述方法制备）。产生的二酯产物可以通过硅胶色谱法达到拆开的目的。然后在冰乙酸中用锌处理所需要的、分离的非对映异构体以除去苯甲酰甲基酯基，再用碳化二亚胺进行偶合反应，将该产物与顺式-4-氨基环己烷羧酸乙酯偶合，最后通过催化氢化作用接着通过温和的碱水解以除去酯基而得到右旋S对映体形式的二羧酸（Ⅲ）。
在制备其中R是5-2，3-二氢化茚基和R4是H的式（Ⅱ）化合物的另一种方法中，可以按下列合成程序进行：
反应示意图2
（Ⅴ）（S）（-）对映体
在该方法中，可进行类似的程序，但是该2，3-二氢化茚基酯（Ⅳ）是
通过其（+）假麻黄碱盐的分级结晶来解析的。将分离的盐溶液进行酸化，离析得到纯的S（-）对映体形式的游离羧酸。用于这个步骤作为解析剂的其它盐可以是例如包括与1-辛可尼定，1-麻黄碱，S（-）α-甲基苯甲酰胺，（S，S）（+）2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，L-苯丙氨醇和脱氢枞酸基胺的盐。通过与用不对称合成制备的物质相比确定绝对立体化学是S型的。通过手性的NMR分析来确定旋光纯度。按上述方法将该产物与顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸苄酯偶合，再通过催化氢化除去苄基得到左旋S对映体的2，3-二氢化吲哚酯（Ⅴ）。
上述产物经酶水解后，被证明得到的是二酸（Ⅲ）的右旋S对映体。
在反应示意图3中列示了另一种得到式（Ⅲ）二羧酸或其式（Ⅴ）的2，3-二氢化茚基酯的方法。该方法中1-[2-叔丁氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷羧酸是通过将其（+）假麻黄碱盐分级结晶来解析的。在该步骤中还可以使用如上述确定的另一种盐。然后使用例如丙烷磷酸环形酐作为稠合剂，将上述（+）对映体偶合到顺式-4-氨基环己烷羧酸苄酯上。通过用三氟乙酸处理除去叔丁酯基得到单苄酯，再经过催化氢化产生二羧酸（Ⅲ），或用5-2，3-二氢化茚醇酯化，再进行催化氢化产生2，3-二氢化茚酯（Ⅴ）。
反应示意图3
（Ⅴ）（S）（-）对映体
在欧洲专利申请号0274234中叙述了用于上述各种偶合和脱保护步骤的合适试剂和条件，用于测定式（Ⅱ）产物的生理活性的方法和合适的药物组合物及其使用的剂量范围。
通过参照下列的实验实施例，下文将更详细地说明本发明。通过薄层色谱法，用Merck kieselgel 60 F254板常规监测化合物的纯度。用Nicolet QE-300分光计记录1H-核磁共振谱，在所有情况下均与所提出的结构相符。
实施例1
（2S）-（2-甲氧基乙氧甲基）-3-[1-（苯甲酰甲氧羰基）环戊基丙酸N-乙酰基-（1R，2S）-麻黄碱酯
将N，N′-二环己基碳化二亚胺（5.66g，24.5毫摩尔）加至N-乙酰基-（1R，2S）-麻黄碱（4.24g，20.46毫摩尔），2-（2-甲氧基乙氧甲基）-3-[1-（苯甲酰甲氧羰基）环戊基]丙酸（8.43g，21.48毫摩尔）和4-二甲氨基吡啶（1.23g，10毫摩尔）在无水二氯甲烷（100ml）中的冰冷的搅拌溶液里。1小时后使溶液温热至室温并搅拌2天半。过滤该悬浮液，减压蒸发溶剂，残余物分配于乙醚和水之间，依次用0.5N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层，再经硫酸镁干燥，经蒸发后得到粗制油状的非对映体混合物（12.5g），该混合物经硅胶色谱法用含有渐增乙酸乙酯比例的己烷（4∶6至1∶9）洗脱。具有Rf0.45（硅胶;乙酸乙酯）的快速移行部分是所需的非对映体，将有关部分进行蒸发得到胶状物（5.21g，44%）。
[α]25 D-34.1°，[α]25 365-111.0°（C＝1.0，二氯甲烷）;
C33H43NO8分析：
理论值%：C，68.14;H，7.45;N，2.41%。
实测值%：C，68.19;H，7.59;N，2.46。
另一非对映体具有Rf值为0.35（硅胶;乙酸乙酯）;[α]25 D-21.5°，[α]25 365-67.3°（C＝1.0，二氯甲烷）
实施例2
（2S）-（2-甲氧基乙氧甲基）-3-（1-羧基环戊基）丙酸N-乙酰基-（1R，2S）-麻黄碱酯
在氮气下，于室温将（2S）-（2-甲氧基乙氧甲基）-3-[1-（苯甲酰甲氧羰基）环戊基]丙酸N-乙酰基-（1R，2S）麻黄碱酯（5.17g，8.89毫摩尔）在冰乙酸（40ml）中的溶液与活化锌粉（3.0g，47.7毫摩尔）一起搅拌2小时。过滤该混合物，滤液在真空条件下蒸发至干，再通过用甲苯共沸除去少量乙酸。残余物溶于乙醚，该溶液用1N氢氧化钠溶液（12ml）萃取，用水洗涤。合并萃取液用浓盐酸酸化，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤该醚萃取液，用硫酸镁干燥，蒸发后得到粘厚油状标题产物（4.03g，98%）。
C25H37NO7（0.3水）分析：
理论值%：C，64.03;H，8.08;N，2.99%。
实测值%：C，63.96;H，8.21;N，2.87。
[α]25 D-34.9°[α]25 365-115.4°（C＝1.03，二氯甲烷）
实施例3
3-｛1-[（顺式-4-乙氧羰基环己基）氨基甲酰基]环戊基｝-（2S）-（2-甲氧基乙氧甲基）丙酸N-乙酰基-（1R，2S）麻黄碱酯
将1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（3.32g，17.34毫摩尔）加至实施例2的产物（3.98g，8.58毫摩尔），顺式-4-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐（2.70g，13毫摩尔），1-羟苯并三唑（1.17g，8.67毫摩尔）和N-甲基吗啉（3.07g，30.34毫摩尔）在无水二氯甲烷（30ml）中的冰冷的搅拌混合物中。15分钟后，使混合物温热至室温并放置过夜，在真空条件下蒸发溶剂，残余物分配于乙醚和水之间。有机层依次用水，2N-盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。该溶液经硫酸镁干燥并蒸发溶剂得到胶状物，该胶状物通过硅胶色谱法，用乙酸乙酯洗脱。将含产物部分再通过硅胶色谱法，用己烷和乙酸乙酯混合物（15∶85）洗脱得到胶状标题化合物（4.65g，88%）。
[α]25 D-30.3°，[α]25 365-101.3°（c＝1.01，二氯甲烷）。
C34H52N2O8分析：
理论值%：C，66.21;H，8.50;N，4.54%。
实测值%：C，66.16;H，8.66;N，4.45;
实施例4
（S）-顺式-4-｛1-[2-羧基-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环丙烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸
将实施例3的二酯产物（4.54g，7.33毫摩尔）在乙醇（50ml）和水（50ml）的混合物中用10%钯-炭催化剂（2.5g）于室温，在60磅/平方英寸（4.1巴）条件下氢化24小时。过滤混合物，在减压条件下蒸发滤液，残余物溶于乙醚，该单酯产物萃取至1N氢氧化钠（30ml）中，用水（30ml）洗涤该酯。合并水萃取液，用乙醚洗涤并于室温放置3天。该溶液用盐饱和，以浓盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取。用饱和盐水洗涤该有机萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。从己烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶得到白色固体的标题产物（2.32g，79%），熔点：107.5-108℃。
[α]25 D+2.7°，[α]25 365+5.1°（C＝1.58二氯甲烷）。
C20H33NO7分析：
理论值%：C，60.13;H，8.33;N，3.51%。
实测值%：C，60.18;H，8.44;N，3.82。
实施例5
1-[2-（5-2，3-二氢化茚氧基羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷羧酸苯甲酰基甲酯
将1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（31.1g，0.1625摩尔）加至2-（2-甲氧基乙氧甲基）-3-[1-（苯甲酰甲氧羰基）环戊基]丙酸（49g，0.125摩尔），5-2，3-二氢化茚醇（83.6g，0.625摩尔），1-羟苯并三唑水合物（18.6g，0.1375摩尔）和N-甲基吗啉（16.3g，0.1625摩尔）在二氯甲烷（100ml）中的溶液里。该溶液在室温搅拌18小时，进一步用二氯甲烷（300ml）稀释，依次用水（2×100ml），2N盐酸（2×200ml）和饱和的碳酸氢钠水溶液（2×200ml）洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到油状物（129g），再通过硅胶（1kg）色谱法，用含有渐增乙酸乙酯比例的己烷（4∶1至2∶1）洗脱，得到浅黄色油状的标题二酯（54.5g;86%），Rf.0.54（硅胶，己烷∶乙酸乙酯2∶1）。
实施例6
1-[2-（5-2，3-二氢化茚氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷羧酸
在45分钟的时间内，分批将活化的锌粉（36g，0.554摩尔）加至实施例5的二酯（54g，0.106摩尔）在冰乙酸（378ml）中的搅拌溶液里，让温度升至32℃。搅拌18小时后，再加入一份活化的锌粉（36g，0.554摩尔），另外搅拌混合物1小时。过滤反应混合物，滤液蒸发得到油状物（46g），通过硅胶（500g）色谱法，用含有渐增乙酸乙酯比例的己烷（4∶1至1∶1）洗脱，得到无色油状的标题酯（37.8g，91.5%）Rf.0.23（硅胶;己烷;乙酸乙酯2∶1）。该产物能以其异丙胺盐进一步表征，熔点：76-8℃（己烷）。
C23H39NO6分析：
理论值%：C，66.79;H，8.75;N，3.12%。
实测值%：C，66.19;H，8.64;N，3.04。
实施例7
（S）-1-[2-（5-2，3-二氢化茚基氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷羧酸
将（+）假麻黄碱（1.98g）在乙酸乙酯（6ml）中的热溶液倒入1-[2-（5-2，3-二氢化茚基氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基-1-环戊烷羧酸（4.68g）在甲苯（6ml）中的冷的搅拌溶液里，使温度升至35℃。该产生的澄清溶液进行冷却直至产生结晶并在5℃放置几小时使其成颗粒。过滤并干燥得到粗制的（S）酸的（+）假麻黄碱盐白色固体（4.0g，60%）熔点：98-102℃。该粗产物3.5g从甲苯（10.5ml）和乙酸乙酯（10.5ml）的混合物中重结晶得到标题化合物的（+）假麻黄碱盐的白色结晶体（2.2g回收率62.8%），熔点：111-3℃。
[α]D+25.1°（C＝5，甲醇）
C32H45NO7分析：
理论值%：C，69.16;H，8.16;N，2.51%。
计算值%：C，69.19;H，8.20;N，2.38。
取上述盐的样品（2g）悬浮于己烷（5ml），乙酸乙酯（5ml）和水（10ml）的混合物中，滴加浓盐酸将水相pH调至1.5。分离溶液的两相，水相用1∶1乙酸乙酯-己烷混合物（10ml）洗涤。将合并有机层进行蒸发得到无色油状的标题化合物（1.2g，85%（以盐计算）），[α]-3.5°（C＝5，甲醇），Rf.0.41（硅胶;甲苯，乙酸8∶2）。
C22H30O6分析：
理论值%：C，67.67;H，7.74%。
实测值%：C，67.25;H，7.77
该产物经手性NMR测定表明基本上为纯的S对映体，仅含有4%的R对映体。
实施例8
（S）-顺式-4-｛1-[2-（5-2，3-二氢化茚基氧羰基）-3-（2-甲氧基乙氧基）丙基]-1-环丙烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸苄酯
将1-（3-二甲氨基丙基）3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（337.5mg，1.76毫摩尔）加至（S）-1-[2-（5-2，3-二氢化茚基氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷羧酸（625mg，1.6毫摩尔），顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸苄酯对甲苯磺酸盐（700mg，1.73毫摩尔），1-羟苯并三唑水合物（240mg，1.78毫摩尔）和N-甲基吗啉（560mg，5.5毫摩尔）在二氯甲烷（3.75ml）的搅拌溶液里。在室温搅拌该溶液8小时，在真空条件下蒸发，残余物在乙醚和水之间分配。依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发得到油状物（0.9g），将油状物通过硅胶（25g）色谱法，用含有渐增乙酸乙酯比例的己烷（4∶1至3∶1）洗脱得到所需的二酯油状物（830mg，86%）;[α]-3.3°（C＝1，甲醇），Rf.0.52（硅胶;乙酸乙酯）。
C36H47NO7（0.5水）
理论值%：C，70.33;H，7.87;N，2.28%。
实测值%：C，70.32;H，7.74;N，2.19。
实施例9
（S）-顺式-4-｛1-[2-（5-2，3-二氢化茚氧基羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）-丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸
将（S）-顺式-4-｛1-[2-（5-2，3-二氢化茚氧基羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸苄酯（597mg，0.986毫摩尔）在5%乙醇水溶液中（10ml）的溶液用钯-炭催化剂（60mg）在60磅/平方英寸（4.1巴）和室温条件下氢化3.5小时。过滤除去催化剂，在真空条件蒸发滤液，残余物溶于乙醚（50ml），溶液经过滤澄清，浓缩至发生结晶时的小量体积（约5ml），在颗粒化后过滤并干燥得到标题的酯（390mg，77%）白色晶体熔点：107-9℃，[α]D-5.8°（C＝1，甲醇），Rf.0.40（硅胶;甲苯，二噁烷，乙酸90∶24∶5）。
C29H41NO7分析：
理论值%：C，67.55;H，8.01;N，2.72%。
实测值%：C，67.54;H，8.18;N，2.63。
实施例10
（S）-1-[2-（叔-丁氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷羧酸
1-[2-（叔丁氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷羧酸（110.1g，0.333摩尔）在己烷（550ml）中的溶液用（+）假麻黄碱（55.1g，0.333摩尔）处理，并将混合物加热至回流。产生的溶液冷却至形成结晶，在5℃搅拌1小时使结晶颗粒化。在5℃冷却过夜后，过滤，用己烷（200ml）洗涤并干燥得到粗制的（S）酸的（+）假麻黄碱盐（89.9g，54.4%）白色固体，熔点：76°-80°。取粗制物30g从己烷（225ml）中重结晶二次，得到标题化合物的（+）假麻黄碱盐白色晶体（21.45g，71.5%回收率），熔点：86-7℃，[α]D+34.9°（C＝1，甲醇）。
C27H45NO7分析：
理论值%：C，65.42;H，9.15;N，2.82%。
实测值%：C，65.21;H，9.23;N，2.91。
取该盐样品（10g）悬浮于己烷（50ml），用2N盐酸（15ml）处理（水相pH为1.5）。分离该溶液的两相并用水（15ml）洗涤己烷相。蒸发有机相得到标题化合物的无色油状物（6.3g，94%（以盐计算）），[α]+2.9°（C＝2，甲醇），Rf.0.44（硅胶;乙醚，己烷，乙酸75∶25∶1）。
C17H30O6分析：
理论值%：C，61.79;H，9.15%。
实测值%：C，61.41;H，9.17
该产物经手性NMR测定表明基本上为纯的（S）对映体，仅含3%（R）对映体。
实施例11
（S）-顺式-4-｛1-[2-（叔丁氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸苄酯
（S）-1-[2-（叔丁氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷羧酸（6.61g，0.02摩尔）在二氯甲烷（40ml）中的溶液用顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸苄酯对甲苯磺酸盐（8.11g，0.02摩尔）和水（26ml）处理，用5N氢氧化钠水溶液调节至pH为8.5。在45分钟时间内向该两相的搅拌溶液中加入丙烷磷酸环状酐（17.8g，商售的50%W/W在二氯甲烷中的溶液，0.028摩尔），同时滴加5N氢氧化钠水溶液使其pH保持在8.5。混合物搅拌18小时，再进一步用顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸苄酯对甲苯磺酸盐（2.03g，0.005摩尔）和丙烷磷酸环状酐（12.7g，50%W/W溶液，0.02摩尔）处理，同时滴加5N氢氧化钠溶液使水相pH保持在8.5。继续搅拌1小时后，分离两相，有机相用水（20ml）洗涤，蒸发得油状物（13.04g）再通过硅胶（300g）色谱法，用含有渐增乙酸乙酯比例的己烷（4∶1至7∶3）洗脱得到所需的二酯油状物（8.12g，79.1%），[α]D-0.4°（C＝2，甲醇），Rf.0.55（硅胶∶乙酸乙酯）。
实施例12
（S）-顺式-4-｛1-[2-羧基-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸苄酯
在搅拌和冷却使温度保持低于25℃的条件下的（S）-顺式-4-｛1-[2-叔丁氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸苄酯（50g，0.0917摩尔）中加入三氟乙酸（100ml;1.298摩尔）。该溶液放置18小时后，在真空条件下蒸发，残余物（50.2g）溶于乙酸乙酯（250ml）。溶液用水（250ml）洗涤，用少量饱和碳酸钠水溶液调节至pH3.0，再用水（30ml）洗涤。蒸发有机层得到标题化合物的浅琥珀色油状物（44.19g，98.4%），[α]D+0.9°，（C＝1，甲醇），Rf.0.76（硅胶;二氯甲烷，甲醇，乙酸90∶10∶1）。
实施例13
（S）-顺式-4-｛1-[2-（5-2，3-二氢化茚基氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸苄酯
（S）-顺式-4-｛1-[2-羧基-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸苄酯（12.2g，0.025摩尔）在二氯甲烷（12.1ml）中的溶液用5-2，3-二氢化茚醇（6.7g，0.05摩尔）处理，然后用1-丙烷磷酸环状酐（52.3g商售的50%W/W在二氯甲烷中的溶液，0.0825摩尔）处理。于室温搅拌该溶液17小时，依次用水（50ml），0.5M氢氧化钾水溶液（20ml）和水（12ml）洗涤。用硫酸镁干燥并蒸发得到油状物（16.54g），再通过硅胶（60g）色谱法，用含有渐增乙酸乙酯比例（3∶1至1∶1）的己烷洗脱得到标题的二酯浅黄色油状物（10.9g;72.1%），[α]-3.3°（C＝1，甲醇），Rf.0.52（硅胶;乙酸乙酯），Rf.0.35（硅胶;乙酸乙酯∶甲苯1∶1）。
该产物与实施例8叙述的相同，可以按相同方法将其转化为（S）-顺式-4-｛1-[2-（5-2，3-二氢化茚基氧羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸（如实施例9所述）。
实施例14
（S）-顺式-4-｛1-[2-羧基-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸
将（S）-顺式-4-[1-[2-羧基-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸苄酯（4.0g，8.18毫摩尔）在5%乙醇水溶液中（20ml）的溶液用5%钯-炭催化剂（0.4g 50%湿的催化剂）在60磅/平方英寸（4.1巴）和室温条件下氢化18小时。过滤除去催化剂，在真空条件下蒸发滤液，残余物（3.42g）从乙酸乙酯（13.7ml）中重结晶得到标题的二酸（2.15g，63%）白色晶体。熔点：108.5°-9.1℃，[α]+1.4°（C＝1，甲醇），Rf.0.55（硅胶;二氯甲烷，甲醇，乙酸90∶10∶1）。
C20H33NO7分析：
理论值%：C，60.13;H，8.33;N，3.51%。
实测值%：C，60.11;H，8.34;N，3.36。
该产物与实施例4叙述的相同，经手性NMR测定表明为基本上纯的（S）对映体，仅含3%的（R）对映体。
活性测定的数据
按欧洲专利申请号0274234叙述的方法，测定顺式-4-｛2-[2-羧基-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸外消旋体及其分离的对映体在体外抑制中性内肽酶E.C.3.4.24.11或在鼠体内产生促尿钠排泄的能力来评价它们的活性。
对映体 抗E.C.3.4.24.11 在鼠体内促尿钠排泄
IC50（摩尔） （i.v.）
（±）R，S 4.8×10-8在3mg/kg有活性
（±）S 3.9×10-8在1.5mg/kg有活性
（-）R ＜10-6在3mg/kg无活性
Claims (8)
1、一种制备式(Ⅱ)S对映体化合物及其可药用的盐的方法：
其中R和R4各为H，或者它们中之一个是H而另一个是生物易变的酯基，所述对映体基本上不含R-对映体，该方法包括下列步骤：
(a)将式(Ⅵ)的S对映体化合物
与下式化合物偶合
其中R13和R14除了H以外其定义与R和R4相同，或是有选择地易除去的羧酸保护基，和
(b)将R13和R14的一个除去或全部除去，得到式(Ⅱ)的单酯或二羧酸产物，或
(c)除去R13，酯化该产物得到一个生物易变的酯基以及除去R14得到其中R4是H和R是生物易变酯基的式(Ⅱ)产物。
2、按权利要求1所要求的方法，其中R13形成N-乙酰基-（1R，2S）麻黄碱酯以及R14是乙基，并且该酯基通过氢化除去，接着经过水解产生式（Ⅱ）化合物，其中R和R4均为H。
3、按权利要求1所要求的方法，其中R13是2，3-二氢化茚基和R14是苄基，除去所述苄基产生其中R是2，3-二氢化茚基和R4是H的式（Ⅱ）化合物。
4、按权利要求1所要求的方法，其中R13是叔丁基和R14是苄基，将该两个基除去后产生其中R和R4均是H的式（Ⅱ）化合物。
5、按权利要求1所要求的方法，其中R13是叔丁基和R14是苄基，将所述叔丁基除去，产物进行酯化得到在R上的一个生物易变酯基，并且除去R的苄基。
6、按权利要求1所要求的方法，其中所述生物易变酯基是乙基、苄基、1-（2，2-二乙基丁酰氧基）乙基、2-乙基丙酰氧基甲基、1-（2-乙基丙酰氧基）乙基、1-（2，4-二甲基苯甲酰氧基）乙基、α-苯甲酰氧基苄基、1-（苯甲酰氧基）乙基、2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙基、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基甲基、1-（2，4，6-三甲基苯甲酰氧基）乙基、新戊酰氧基甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲苯基、4-叔丁基苯基或5-2，3-二氢化茚基。
7、按权利要求1，2或4所要求的用于制备化合物（S）-顺式-4-｛1-[2-羧基-3-（2-羧基-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸的方法。
8、按权利要求1，3或5所要求的用于制备化合物（S）-顺式-4-｛1-[2-（5-2，3-二氢化茚氧基羰基）-3-（2-甲氧乙氧基）丙基]-1-环戊烷甲酰氨基｝-1-环己烷羧酸的方法。
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