DK172032B1 - (S)-enantiomere glutaramidderivater og disse forbindelser til anvendelse som lægemidler samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og (S)-enantiomere glutarsyrederivater, der er anvendelige som mellemprodukter ved fremstilling af disse forbindelser - Google Patents
(S)-enantiomere glutaramidderivater og disse forbindelser til anvendelse som lægemidler samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og (S)-enantiomere glutarsyrederivater, der er anvendelige som mellemprodukter ved fremstilling af disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK172032B1 DK172032B1 DK240889A DK240889A DK172032B1 DK 172032 B1 DK172032 B1 DK 172032B1 DK 240889 A DK240889 A DK 240889A DK 240889 A DK240889 A DK 240889A DK 172032 B1 DK172032 B1 DK 172032B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- ester
- methoxyethoxy
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 3
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical class NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 5-indanyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N L-Ephedrine Natural products CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 4
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 4
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 4
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N (1s,2s)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OC[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBVWCCIEBYQJZ-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2s)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCOC[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 HYBVWCCIEBYQJZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VELWSNPVIOITEM-SFHVURJKSA-N 1-[(2s)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(O)=O)CCCC1 VELWSNPVIOITEM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HYBVWCCIEBYQJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCOCC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 HYBVWCCIEBYQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VELWSNPVIOITEM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1OC(=O)C(COCCOC)CC1(C(O)=O)CCCC1 VELWSNPVIOITEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSJLXCRKVIGFSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(1-phenacyloxycarbonylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)COC(=O)C1(CC(COCCOC)C(O)=O)CCCC1 YSJLXCRKVIGFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- VUPFWCRTJAOTKD-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N)CCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VUPFWCRTJAOTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical class CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- NLXPUFZRTPZSDZ-UHFFFAOYSA-N phenacyl 1-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1OC(=O)C(COCCOC)CC1(C(=O)OCC(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 NLXPUFZRTPZSDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
i DK 172032 B1
Opfindelsen angår visse hidtil ukendte (S)-enantiomere spiro-substituerede glutaramidderivater, som er diureti-ske midler med anvendelighed inden for en række terapeutiske områder, herunder behandling af forskellige cardio-5 vaskulære sygdomme såsom hypertension og svigtende hjertefunktion. Opfindelsen angår endvidere disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og (S)-enantiomere glutarsyrederivater, der er anvendelige som mellemproduk-10 ter ved fremstilling af disse forbindelser.
I EP ansøgning nr. 0274234 beskrives og rettes krav på en række spiro-substituerede glutaramidderivater med formlen: i , cr R C / \ // \ ΓΥ , CHCH- CONH - (--RJ (I) / 2 \1 RO,C \ 2 \ 4
CO,R
20 2 hvori A fuldender en 4- til 7-leddet carbocyclisk ring, som kan være mættet eller mono-umættet, og som eventuelt er kondenseret til en yderligere mættet eller umættet 5- eller 25 6-leddet carbocyclisk ring, B er (CH2)æ, hvori m er et helt tal fra 1 til 3, R og R4 hver for sig er H, (Ci-C^alkyl, benzyl eller en alternativ biolabil esterdannende gruppe, R1 er H eller (Ci-C«)alkyl, 30 R2 og R3 hver for sig er H, OH, (Ci-C^alkyl eller (Ci-CJalkoxy, og R5 er (Ci-Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)alkynyl, aryl-(C2-C6)alkynyl, (C3-C7 )cycloalkyl, (C3-C7)cycloalkenyl, (C^-Ce)alkoxy, -NR6R7, -NR8COR9, -NR®S02R9 eller en mættet 35 heterocyclisk gruppe, DK 172032 B1 2 eller (C1-C6)alkyl substitueret med én eller flere sub-stituenter valgt blandt halogen, hydroxy, (C^-C^alkoxy, (C2-C6 )hydroxyalkoxy, (Ci-CJalkoxy-iCi-CJalkoxy, (C3-C7)-cycloalkyl, (C3-C7 )cycloalkenyl, aryl, aryloxy, aryloxy-5 (Cx-C4 )alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, -NR6R7, -NR8COR9, -NR8S02R9, -CONR6R7, -SH, -S( 0)pR10, -COR11 eller -C02R12, hvori R6 og R7 hver for sig er H, (C1-C4)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl 10 (eventuelt substitueret med hydroxy eller (Cx-C4 )alkoxy), aryl, aryl-(Cx-C4) alkyl, (C2-C6)alkoxyalkyl eller heterocyclyl, eller R6 og R7 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en pyrrolidinyl-, piperidino-, mor-pholino-, piperazinyl- eller N-[(Cx-C4 )alkyl]-piperazi-15 nylgruppe, R8 er H eller (Cx-C4) alkyl, R9 er (Cx-C4 )alkyl, CF3, aryl, aryl-(Cx-C4) alkyl, aryl-(Cx-C4 )alkoxy, heterocyclyl, (Cx-C4 )alkoxy eller NR6R7, hvori R6 og R7 er som tidligere angivet, 20 R10 er (Cj-C4)alkyl, aryl, heterocyclyl eller NR6R7, hvori R6 og R7 er som tidligere angivet, R11 er (Cx-C4 )alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, aryl eller heterocyclyl , R12 er H eller (Cx-C4) alkyl, og 25 p er 0, 1 eller 2, og farmaceutisk acceptable salte deraf og bioforstadier dertil.
Forbindelserne hæmmer den zinkafhængige, neutrale endo-30 peptidase E.C.3.4.24.11. Dette enzym er forbundet med nedbrydningen af adskillige peptidhormoner, herunder atriel natriuretisk faktor (ANF), som afsondres af hjertet, og som har kraftig vasodilaterende, diuretisk og natriuretisk aktivitet. Ved at hæmme den neutrale endopep-35 tidase E.C.3.4.24.11 kan forbindelserne således forstærke de biologiske virkninger af ANF, og særligt er forbindel- DK 172032 B1 3 serne diuretiske midler med anvendelighed ved behandlingen af et antal sygdomme, herunder hypertension, svigtende hjertefunktion, angina, renal insufficiens, præmen-struelt syndrom, cyclisk ødem, Meniére's sygdom, hyperal-5 dosteronismus (primær og sekundær) og hypercalcuri. På grund af deres evne til at forstærke virkningerne af ANF har forbindelserne endvidere anvendelighed ved behandling af glaukom. Som et yderligere resultat af deres evne til at hæmme den neutrale endopeptidase E.C.3.4.24.11 kan 10 forbindelserne ifølge opfindelsen have aktivitet inden for andre terapeutiske områder, herunder for eksempel behandling af asthma, inflammation, smerte, epilepsi, følelsesmæssige forstyrrelser, demens og alderdomsbetinget konfusion, fedme og gastrointestinale lidelser (specielt 15 diarré og irritabel tarmsyndrom), modulation af mavesyre-sekretion og behandling af hyperreninæmi.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge EP ansøgning nr. 0274234 er: 20 cis-4-{1-[2-carboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyclo-pentancarboxamid}-l-cyclohexancarboxylsyre og biolabile esterderivater deraf, herunder specielt indanylesteren: 25 cis-4-{1-[2-(5-indanyloxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)- propyl]-1-cyclopentancarboxamid}-1-cyclohexancarboxyl-syre.
Det skal bemærkes, at de to ovennævnte forbindelser har 30 et asymmetrisk carbonatom og derfor forekommer på (R) — og (S)-enantiomere former. Isomererne er nu blevet adskilt, og det har uventet vist sig, at den biologiske aktivitet kun befinder sig i (+)-enantiomeren af disyre (II) (R = R4 = H), som er tilskrevet S-konfigurationen. (R)-enan-35 tiomeren er praktisk taget inaktiv. Således angiver opfindelsen (S)-enantiomere forbindelser med formlen: DK 172032 B1 4 ? Q rv ro2c-c-ch2/x conh^-/ V-co2rj ch3och2ch2o ch2 5 (Π) hvori R og R4 begge er H, eller én af R og R4 er H, og den anden er en biolabil estergruppe valgt blandt 10 ethyl benzyl 1- (2,2-diethylbutyryloxy)ethyl 2- ethylpropionyloxymethyl 1-(2-ethylpropionyloxy)ethyl 15 l-(2,4-dimethylbenzoyloxy)ethyl α-benzoyloxybenzyl 1- (benzoyloxy)ethyl 2- methyl-1-propionyloxy-1-propyl 2,4,6-trimethylbenzoyloxymethyl 20 1-(2,4,6-trimethylbenzoyloxy)ethyl pivaloyloxymethyl phenethyl phenpropyl 2,2,2-trifluorethyl 25 1- eller 2-naphthyl 2,4-dimethylphenyl 4- t-butylphenyl og 5- indanyl, 30 idet den nævnte enantiomer i det væsentlige er fri for (R)-enantiomeren.
"I det væsentlige fri for (R)-enantiomeren" betyder, at forbindelserne ifølge formel (II) indeholder under 10%, 35 og fortrukket under 5%, af (R)-enantiomeren.
DK 172032 Bl 5
Udtrykket "biolabil esterdannende gruppe" er for fagmanden velkendt i betydningen en gruppe, som tilvejebringer en ester, der i kroppen let kan spaltes til frigivelse af den tilsvarende disyre med formlen (II), hvori R og R4 5 begge er H.
Af de angivne grupper er 5-indanyl en særligt foretrukken biolabil esterdannende gruppe.
10 Særligt foretrukne individuelle forbindelser ifølge opfindelsen er således: (S)-cis-4-{l-[2-carboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyc-lopentancarboxamid}-l-cyclohexancarboxylsyre og 15 (S)-cis-4-{l-C 2—(5-indanyloxycarbonyl)-3-(2-methoxyeth-oxy)propyl]-l-cyclopentancarboxamid}-l-cyclohexancarb-oxylsyre.
20 Forbindelserne med formlen (II) fremstilles almindeligvis ved at følge synteseprocedurerne, som allerede er beskrevet i EP ansøgning nr. 0274234, men med inkorporering af et adskillelsestrin på et hensigtsmæssigt sted i syntesesekvensen. En sådan adskillelse kan opnås ved kendte tek-25 nikker, såsom ved fraktioneret krystallisation af et salt dannet med en optisk aktiv base eller ved kromatografisk adskillelse af et diastereoisomert derivat, såsom for eksempel en ester dannet ved omsætning med en optisk aktiv alkohol.
30
Ved én fremgangsmåde til fremstilling af bis-syren med formlen (II), hvori R og R4 begge er H, kan bruges den følgende synteseprocedure, hvori (NAE) angiver N-acetyl-(IR,2S)-ephedrinesteren: DK 172032 B1 SKEMA 1 6
Q _ Q
(NAE^CCHCh^^ C02CH2C0Ph H02CCHCH2^X02CH2C0Ph ch3och2ch2och2 ch3och2ch2och2
Adskillelse
? o ? Q
(NAE)02C-C-CH2/XC02CH3C0Ph (NAE)02C-CCH2 C02H
ch3och2ch2o cTt2 ch3och2ch2o ch2 ^.co2ch2ch3
» 9 P
(NAE)OjC-C-CH2 conh ch3och2ch2o ch2 ” 5? P" ho2c-cch/ conh ch3och2ch2o ch2 ( Hl ) ( S ) ( + ) enantiomer DK 172032 B1 7
Ved denne fremgangsmåde kobles N-acetyl-(IR,2S)-ephedrin til 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[1-(phenacyloxycarbonyl)-cyclopentyl]propanonsyre (fremstillet som beskrevet i EP ansøgning nr. 0274234) for eksempel under anvendelse af 5 en carbodiimid-koblingsreaktion. Adskillelse af det resulterende diesterprodukt kan opnås ved kromatografi på silicagel. Den påkrævede fraskilte diastereoisomer behandles med zink i iseddike til fjernelse af phenacyles-tergruppen, og produktet kobles med cis-4-aminocyclo-10 hexan-carboxylsyreethylester, atter under anvendelse af en carbodiimid-koblingsreaktion. Estergrupperne fjernes til slut ved katalytisk hydrogenering efterfulgt af lettere alkalisk hydrolyse til opnåelse af dicarboxylsyren (III) i form af dens højredrejende (S)-enantiomer.
15
Ved endnu en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen (II), hvori R er 5-indanyl, og R4 er H, kan den følgende syntesesekvens følges: DK 172032 B1 SKEMA 2 8
(Ti Q _ Q
^^^OaCCHCHz^cx^CHjCOPh æ2CCHCH2^C02CH2C0Ph CH3OCH2CH2OCH2 CH3OCH2Ch'2OCH2
cn o ccx = Q
'''^^OjCCHCHj'^COjH 02C-C-CH2 C02H
I i ch3och2ch2och2 ch3och2ch2o CHj (IV) (-) enantiomer CQ '5 n 02C-C-CH2//Ns CONH·—( C02CH2Ph ch3och2ch2o ch2 ( -) enantiomer ca n o2c-c-ch2 conh »Hf V-CO,H ch3och2ch2o ch2 ( V ) ( S ) ( - ) enantiomer DK 172032 B1 9
Ved denne fremgangsmåde følges en lignende sekvens, men indanylesteren (IV) adskilles ved fraktioneret krystallisation af dens (+)-pseudoephedrinsalt. En opløsning af det fraskilte salt syrnes, og den fri carboxylsyre isole-5 res i form af den rene (S)(-)-enantiomer. Andre salte, der kan bruges som adskillelsesmidler i dette trin, omfatter for eksempel salte af 1-cinchonidin, 1-ephedrin, (S)(-)a-methylbenzylamin, (S,S)-(+)-2-amino-l-phenyl-l,3-propandiol, L-phenylalaninol og dehydroabietylamin. Den 10 absolutte stereokemi blev fastslået som værende S ved at sammenligne med materiale fremstillet ved asymmetrisk syntese. Optisk renhed blev faststået ved kiralt NMR-assay. Dette produkt kobles med benzyl-cis-4-amino-l-cyclohexancarboxylat som tidligere beskrevet, og benzyl-15 gruppen fjernes efterfølgende ved katalytisk hydrogenering til opnåelse af den venstredrejende (S)-enantiomere indanylester (V).
Enzymatisk hydrolyse af dette produkt gav den højredre-20 jende (S)-enantiomer af disyren (III).
En anden fremgangsmåde til opnåelse af enten dicarboxyl-syren med formlen (III) eller dens indanylester med formlen (V) er vist i skema 3. Ved denne fremgangsmåde ad-25 skilles 1-[2-tert-butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)pro-pyl]-1-cyclopentancarboxylsyre ved fraktioneret krystallisation af dens (+)-pseudoephedrinsalt. De alternative salte angivet ovenfor kan også anvendes i dette trin.
(+)-enantiomeren kobles derpå til benzyl-cis-4-aminocyc-30 lohexan-carboxylat under anvendelse af, for eksempel, cyclisk propanphosphonsyreanhydrid som kondenseringsmiddel. t-Butylestergruppen fjernes ved behandling med tri-fluoreddikesyre til opnåelse af monobenzylesteren. Denne kan derpå enten underkastes katalytisk hydrogenering til 35 opnåelse af dicarboxylsyre (III) eller esterificeres med 5-indanol efterfulgt af katalytisk hydrogenering til opnåelse af indanylesteren (V).
SKEMA 3 DK 172032 B1 10 9 = 9
tBu02C-CH-CH2 C02H - lBu02C— C—CH2 COzH
CH30CH2CH20· CH2 CH30CH2CH20 ch2 ( Vil) ( + ) enanlbmer j-\ ^X02CH2Ph
Q 0— ; 9 / J
: - iBu02C— C—CH2 CONH
H02C— C-CH2 CO NH CHjOCHjCHjO- CH2 ( * ) enantbmer CH30CH2CH20· CH2 ( + ) enantiomer /-\ /-xyC02CH2Pii . o £T ca
X S 02c—C-CH2 CONH
H02C— C—CH/ CO NH
: ch3och2ch2o· ch2 CH30CH2CH20· CH2 ( - ) enantiomer ( 111 ) ( S ) ( ♦ ) enantbmer ca \
02C—C-CH/ CONH
ch3och2ch2o ch2 ( V ) ( S ) ( · ) enantcmet DK 172032 B1 11
Passende reagenser og betingelser for de forskellige koblings- og afbeskyttelsestrin beskrevet ovenfor, tillige med fremgangsmåder til bestemmelse af den biologiske aktivitet af produkterne med formlen (II) og passende far-5 maceutiske præparater og dosisniveauer for deres anvendelse er beskrevet i EP ansøgning nr, 0274234.
Opfindelsen belyses mere detaljeret nedenfor med henvisning til de følgende eksperimentelle eksempler. Forbin-10 delsernes renhed blev rutinemæssigt overvåget ved tyndt-lagskromatografi under anvendelse af Merck Kieselgel 60 F254-plader. Protonkærnemagnetiske resonansspektra blev registreret ved brug af Nicolet QE-300 spektrometer og var i alle tilfælde i overensstemmelse med de antagne 15 strukturer.
EKSEMPEL 1 (2S)-(2-Methoxvethoxvmethvl)-3-Γ1-(phenacyloxvcarbonvl)-20 cvclopentvl1propanonsvre-N-acetvl-(IR.2S)-ephedrin-ester N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (5,66 g, 24,5 mmol) blev sat til en iskold, omrørt opløsning af N-acetyl-(IR,2S)-ephedrin (4,24 g, 20,46 mmol), 2-(2-methoxyethoxymethyl)-25 3-[1-(phenacyloxycarbonyl)cyclopentyl]propanonsyre (8,43 g, 21,48 mmol) og 4-dimethylaminopyridin (1,23 g, 10 mmol) i tør methylenchlorid (100 ml). Efter en times forløb fik opløsningen lov at opvarme til omgivelsernes temperatur og omrørtes i 2,5 døgn. Suspensionen blev filtre-30 ret, opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk og resten opdelt mellem diethylether og vand. Det organiske lag blev i rækkefølge vasket med 0,5 N saltsyre, vand, mættet vandig natriumbicarbonat og vand. Ved tørring (MgS04) og inddampning opnåedes den rå blanding af dia-35 stereoisomerer i form af en olie (12,5 g), som blev kro-matograferet på silicagel under eluering med hexan inde- DK 172032 B1 12 holdende stigende andele ethylacetat (4:6 til 1:9). Den hurtigst løbende bestanddel, som havde Rf 0,45 (silica-gel, ethylacetat), var den ønskede diastereoisomer og var efter inddampning af de relevante fraktioner tilgængelig 5 i form af en gummi (5,21 g, 44%).
[a]25D -34,1°, [Ct] 25365 -111,0° (c = 1,0, CH2C12).
Beregnet for C33H43N08: C 68,14, H 7,45, N 2,41%
Fundet: C 68,19, H 7,59, N 2,46% 10
Den anden diastereoisomer havde en Rf på 0,35 (silicagel, ethylacetat), [a]25D -21,5°, [cx]25365 -67,3° (c = 1,0, CH2C12).
15 EKSEMPEL 2 (2S)-(2-Methoxvethoxvmethvl)-3-(l-carboxvcvcloDentvlIpro-panonsvre-N-acetvl-(IR.2S)-ephedrin-ester 20 En opløsning af (2S)-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[l-(phen-acyloxycarbonyl)cyclopentyl]propanonsyre-N-acetyl-(IR,2S)-ephedrinester (5,17 g, 8,89 mmol) i iseddike (40 ml) blev omrørt med aktiveret zinkstøv (3,0 g, 47,7 mmol) ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære i to timer.
25 Blandingen blev filtreret og filtratet inddampet til tørhed under vakuum, idet spor af eddikesyre blev fjernet ved destillation med toluen. Resten blev opløst i di-ethylether og opløsningen ekstraheret med 1 N natriumhydroxidopløsning (12 ml) og vasket med vand. De kombinere-30 de ekstrakter blev syrnet med koncentreret saltsyre og ekstraheret med diethylether. Etherekstrakterne blev vasket med mættet saltopløsning, tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse i form af en tyk olie (4,03 g, 98%).
35 [et]25d -34,9°, [a]25365 -115,4° (c = 1,03, CH2C12).
Beregnet for C25H37N07.0,3 H20: C 64,03, H 8,08, N 2,99%
Fundet: C 63,96, H 8,21, N 2,87% DK 172032 B1 13 EKSEMPEL 3 5 3—f 1-Γ(cis-4-EthoxvcarbonvlcvclohexvlIcarbamoyllcyclopen-tvll-(2S)-(2-methoxvethoxvmethvl)-propanonsyre-N-acetvl-(IR-2S)-eohedrin-ester 10 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (3,32 g, 17,34 nunol) blev sat til en iskold, omrørt opløsning af produktet fra eksempel 2 (3,98 g, 8,58 mmol), cis-4-aminocyclo-hexancarboxylsyre-ethylesterhydrochlorid (2,70 g, 13 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (1,17 g, 8,67 15 mmol) og N-methylmorpholin (3,07 g, 30,34 mmol) i tør methylenchlorid (30 ml). Efter 15 minutter fik blandingen lov at opvarme til omgivelsernes temperatur og stod natten over. Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum og resten opdelt mellem diethylether og vand. Det organiske 20 lag blev i rækkefølge vasket med vand, 2 N saltsyre, vand, mættet vandig natriumbicarbonat og vand. Opløsningen blev tørret (MgS04) og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af en gummi, som blev kromatograferet på silica-gel under eluering med ethylacetat. Ved yderligere kroma-25 tografi af de produktholdige fraktioner på silicagel under eluering med en blanding af hexan og ethylacetat (15:85) opnåedes den i overskriften angivne forbindelse i form af en gummi (4,65 g, 88%).
[a]25D -30,3°, [<x)25365 -101,3° (c - 1,01, CH2C12).
30
Beregnet for C34H52N208: C 66,21, H 8,50, N 4,54%
Fundet: C 66,16, H 8,66, N 4,45% 35 DK 172032 B1 14 EKSEMPEL 4 (Sl-cis-4-fl-r2-Carboxv-3-(2-methoxyethoxyIpropyll-1-cvc-lopentancarboxamid1-1-cvclohexancarboxvlsyre 5
Diesterproduktet fra eksempel 3 (4,52 g, 7,33 mmol) i en blanding af ethanol (50 ml) og vand (50 ml) blev hydrogeneret over 10% palladium-på-carbon (2,5 g) ved 4,1 bar (60 psi) ved stuetemperatur i 24 timer. Blandingen blev 10 filtreret og filtratet inddampet under reduceret tryk. Resten blev optaget i diethylether, og monoesterproduktet ekstraheret over i 1 N natriumhydroxid (30 ml), idet etheren vaskedes med vand (30 ml). De kombinerede vandige ekstrakter blev vasket med diethylether og fik lov at 15 henstå ved stuetemperatur i tre dage. Opløsningen blev mættet med salt, syrnet med koncentreret saltsyre og ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt blev vasket med mættet saltopløsning, tørret (MgS04), og opløsningsmidlet afdampedes. Ved omkrystallisering fra en 20 blanding af hexan og ethylacetat opnåedes den i overskriften anførte forbindelse i form af et hvidt fast stof (2,32 g, 79%), smp. 107,5-108 °C.
[a]25d +2,7°, [a] 25365 +5,1° (c = 1,58 CH2C12).
25 Beregnet for C20H33N07: C 60,13, H 8,33, N 3,51%
Fundet: C 60,18, H 8,44, N 3,82% EKSEMPEL 5 30 Phenacvl-1-Γ 2-(5-indanvloxvcarbonvl)-3-(2-methoxvethoxv)- propyll-Izcyclopentancarboxylat l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (31,1 g, 0,1625 mol) blev sat til en omrørt opløsning af 35 2-(2-methoxymethyl)-3-[1-(phenacyloxycarbonylJcyclopen- tyl]-propanonsyre (49 g, 0,125 mol), 5-indanol (83,6 g, DK 172032 B1 15 0,625 mol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrat (18,6 g, 0,1375 mol) og N-methylmorpholin (16,3 g, 0,1625 mol) i methy-lenchlorid (100 ml). Opløsningen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 18 timer, fortyndet med yderligere 5 methylenchlorid (300 ml) og i rækkefølge vasket med vand (2 x 100 ml), 2 N saltsyre (2 x 100 ml) og mættet vandig natriumbicarbonat (2 x 100 ml). Ved tørring (MgS04) og inddampning opnåedes en olie (129 g), som blev kromato-graferet på silicagel (1 kg) under eluering med hexan in-10 deholdende stigende andele ethylacetat (4:1 til 2:1), hvorved opnåedes den i overskriften anførte diester i form af en svagt gul olie (54,5 g, 86%), Rf 0,54 (silicagel, hexan:ethylacetat 2:1).
15 EKSEMPEL 6 1-r 2-(5-Indanvloxvcarbonvl)-3-(2-methoxvethoxvIpropvll-1-cvclopentancarboxvlsvre 20 Aktiveret zinkstøv (36 g, 0,554 mol) blev i løbet af 45 minutter portionsvis sat til en omrørt opløsning af di-esteren fra eksempel 5 (54 g, 0,106 mol) i iseddike (378 ml), idet temperaturen fik lov at stige til 32 °C. Efter omrøring i 18 timer tilsattes yderligere en portion akti-25 veret zinkstøv (36 g, 0,554 mol), og blandingen omrørtes i endnu en time. Reaktionsblandingen blev filtreret og filtratet inddampet til en olie (46 g), som kromatografe-redes på silicagel (500 g) under eluering med hexan indeholdende stigende andele ethylacetat (4:1 til 1:1), hvor-30 ved opnåedes den i overskriften angivne ester i form af en farveløs olie (37,8 g, 91,5%), Rf 0,23 (silicagel, hexan:ethylacetat 2:1).
Dette produkt kunne yderligere karakteriseres i form af 35 isopropylaminsaltet, smp. 76-78 °C (hexan).
DK 172032 Bl
Beregnet for C23H39N06: C 66,79, H 8,75, N 3,12%
Fundet: C 66,19, H 8,64, N 3,04% 16 EKSEMPEL 7 5 (S)-l-T2-(5-Indanvloxvcarbonvl1-3-i 2-methoxvethoxv)propyl! -l-cyclopentancarboxylsvre
En varm opløsning af (+)-pseudoephedrin (1,98 g) i ethyl-10 acetat (6 ml) blev hældt i en omrørt opløsning af l-[2-(5-indanyloxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyc-lopentancarboxylsyre (4,68 g) i toluen (6 ml), idet temperaturen fik lov at stige til 35 “C. Den resulterende klare opløsning blev afkølet for at inducere krystallise-15 ring og granuleret ved 5 °C i flere timer. Filtrering og tørring gav det rå (+)-pseudoephedrinsalt af (S)-syren (4,0 g, 60%) i form af et hvidt fast stof, smp. 98-102 °C. Ved omkrystallisering af 3,5 g af dette materiale fra en blanding af toluen (10,5 ml) og ethylacetat (10,5 ml) 20 opnåedes (+)-pseudoephedrinsaltet af den i overskriften nævnte forbindelse (2,2 g, 62,8% genvinding) i form af hvide krystaller, smp. 111-113 “C.
[a]D +25,1° (c = 5, MeOH).
25 Beregnet for C32H45N07: C 69,16, H 8,16, N 2,51%
Fundet: C 69,19, H 8,20, N 2,38%
En prøve af dette salt (2 g) blev suspenderet i en blanding af hexan (5 ml), ethylacetat (5 ml) og vand (10 ml), 30 og koncentreret saltsyre tilsattes dråbevis for at justere den vandige fases pH til 1,5. Opløsningens to faser blev adskilt, og den vandige fase blev vasket med en 1:1 ethylacetat-hexanblanding (10 ml). Ved inddampning af de kombinerede organiske lag opnåedes den i overskriften an-35 givne forbindelse i form af en farveløs olie (1,2 g, 85% fra salt).
DK 172032 B1 17 [a]D -3,5°, (c - 5, MeOH), Rf 0,41 (silicagel, toluen:eddikesyre 8:2).
Beregnet for C22H30O6: C 67,67, H 7,74% 5 Fundet: C 67,25, H 7,77%
Et kiralt NMR-assay af dette produkt viste, at det var overvejende ren (S)-enantiomer indeholdende kun 4% af (R) -enantiomeren.
10 EKSEMPEL 8 (S) -Benzyl-cis-4-(1-12-(5-indanvloxvcarbonvl1-3-12-meth-oxvethoxy)propvl1-1-cvclopentancarboxamido1-1-cyclohexan- 15 carboxvlat 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (337,5 mg, 1,76 mmol) blev sat til en omrørt opløsning af (S)-1-[2—(5-indanyloxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)pro-20 pyl]-1-cyclopentancarboxylsyre (6,25 mg, 1,6 mmol), benz-yl-cis-4-amino-l-cyclohexancarboxylat-p-toluensulfonat (700 mg, 1,73 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrat (240 mg, 1,78 mmol) og N-methylmorpholin (560 mg, 5,5 mmol) i methylenchlorid (3,75 ml). Opløsningen blev omrørt ved 25 omgivelsernes temperatur i 18 timer, inddampet under vakuum og resten opdelt mellem diethylether og vand. Den organiske ekstrakt blev i rækkefølge vasket med 1 N saltsyre, mættet vandig natriumbicarbonat og vand. Ved tørring (MgS04) og inddampning opnåedes en olie (0,9 g), som 30 blev kromatograferet på silicagel (25 g) under eluering med hexan indeholdende stigende andele ethylacetat (4:1 til 3:1), hvilket gav den påkrævede diester i form af en olie (830 mg, 86%).
[a]D -3,3° (c - 1,0, MeOH), Rf 0,52 (silicagel, ethylace-35 tat).
Beregnet for C36H47N07.0,5H20: C 70,33, H 7,87, N 2,28%
Fundet: C 70,32, H 7,74, N 2,19% DK 172032 B1 18 EKSEMPEL 9 5 (S)-cis-4-f1-Γ2-(5-Indanvloxvcarbonvl)-3-(2-methoxyeth-oxv)Propyl1-1-cvclonentancarboxamidl-1-cvclohexancarb- oxyisyre 10 En opløsning af (S)-Benzyl-cis-4-{l-[2-(5-indanyloxy-carbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyclopentancarbox-amid}-l-cyclohexancarboxylat (597 mg, 0,986 mmol) i 5% vandig ethanol (10 ml) blev hydrogeneret over 10% palla-dium-på-trækul-katalysator (60 mg) ved 4,1 bar (60 psi) 15 og stuetemperatur i 3,5 time. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering og filtratet inddampet under vakuum. Resten blev opløst i diethylether (50 ml) og opløsningen klaret ved filtrering og koncentreret til lavt volumen (ca. 5 ml), hvor krystallisation forekom. Efter granule-20 ring gav filtrering og tørring den i overskriften angivne ester (390 mg, 77%) i form af hvide krystaller, smp. 107-109 °C.
[a]„ -5,8° (c = 1, MeOH), Rf 0,40 (silicagel, toluen:di-oxan:eddikesyre 90:24:5).
25
Beregnet for C29H41N07: C 67,55, H 8,01, N 2,72%
Fundet: C 67,45, H 8,18, N 2,63% EKSEMPEL 10 30 (S)-1-r 2-(tert-Butoxycarbonvl)-3-(2-methoxvethoxv)pro-pvl1-1-cvclopentancarboxylsvre
En opløsning af l-[2-(tert-butoxycarbonyl)-3-(2-methoxy-35 ethoxy)propyl]-1-cyclopentancarboxylsyre (110,1 g, 0,333 mol) i hexan (550 ml) blev behandlet med (+)-pseudoephe- DK 172032 B1 19 drin (55,1 g, 0,333 mol), og blandingen blev opvarmet med tilbagesvaling. Den resulterende opløsning blev afkølet for at inducere krystallisation og omrørt ved 5 "C i 1 time for at granulere krystallerne. Efter nedkøling nat-5 ten over ved 5 “C, gav filtrering, vask med hexan (200 ml) og tørring det rå (+)-pseudoephedrinsalt af (S)-syren (89,9 g, 54,4%) i form af et hvidt fast stof, smp. 76-80 °C. To gange omkrystallisering af 30 g af dette materiale fra hexan (225 ml) gav (+ )-pseudoephedrinsaltet af den i 10 overskriften angivne forbindelse (21,45 g, 71,5% genvinding) i form af hvide krystaller, smp. 86-87 °C.
[a]D +34,9° (c = 1, MeOH).
Beregnet for C27H45N07: C 65,42, H 9,15, N 2,82% 15 Fundet: C 65,21, H 9,23, N 2,91%
En prøve af dette salt (10 g) blev suspenderet i hexan (50 ml) og behandlet med 2 N saltsyre (15 ml) (pH i den vandige fase var 1,5). Opløsningens to faser blev ad-20 skilt, og hexan-fasen blev vasket med vand (15 ml). Ved inddampning af det organiske lag opnåedes den i overskriften angivne forbindelse i form af en farveløs olie (6,3 g, 94% fra salt).
[a]D +2,9°, (c = 2, MeOH), Rf 0,44 (silicagel, diethyl-25 ether:hexan:eddikesyre 75:25:1)
Beregnet for C17H30O6: C 61,79, H 9,15%
Fundet: C 61,41, H 9,17% 30 Et kiralt NMR-assay af dette produkt viste, at det var overvejende ren (S)-enantiomer indeholdende kun 3% af (R)-enantiomeren.
35 DK 172032 B1 20 EKSEMPEL 11 (S)-Benzvl-cis-4-(1-Γ 2-(5-butoxvcarbonvl)-3-(2-methoxv-ethoxvipropvll-l-cvclopentancarboxamidl-l-cvclohexan-5 carboxylat
En opløsning af (S)—1—[2—(5-butoxycarbonyl)-3-(2-methoxy-ethoxy)propyl]-1-cyclopentancarboxylsyre (6,61 g, 0,02 mol) i methylenchlorid (40 ml) blev behandlet med benzyl-10 cis-4-amino-l-cyclohexancarboxylat-p-toluensulfonat (8,11 g, 0,02 mol) og vand (26 ml) justeret til pH 8,5 med 5 N vandig natriumhydroxid. Til den omrørte to-fasede opløsning sattes i løbet af 45 minutter cyclisk propanphos-phonsyreanhydrid (17,8 g af en kommerciel opløsning i 15 methylenchlorid, 50% efter vægt, 0,028 mol) med dråbevis tilsætning af 5 N vandig natriumhydroxidopløsning for at holde pH på 8,5. Blandingen blev omrørt i 18 timer og behandlet med yderligere benzyl-cis-4-amino-l-cyclohexan-carboxylat-p-toluensulfonat (2,03 g, 0,005 mol) og cyc-20 lisk propanphosphonsyreanhydrid (12,7 g opløsning, 50% efter vægt, 0,02 mol), idet den vandige fases pH blev holdt på 8,5 ved tilsætning af 5 N vandig natriumhydroxidopløsning. Efter endnu en times omrøring adskiltes faserne, og den organiske fase blev vasket med vand (20 25 ml) og inddampet til en olie (13,04 g), som kromatografe-redes på silicagel (300 g). Ved eluering med hexan indeholdende stigende andele ethylacetat (4:1 til 7:3) opnåedes den påkrævede diester i form af en olie (8,12 g, 79,1%). [a]D -0,4° (c = 2, MeOH), Rf 0,55 (silicagel, 30 ethylacetat).
35 5 21 DK 172032 B1 EKSEMPEL 12 (S ) - Benzyl-cis-4-(1- Γ 2-carboxv-3- (2-methoxvethoxv)pro-pvll-1-cyclopentancarboxamid)-l-cvclohexancarboxvlat
Til (S)-benzyl-cis-4-{l-[2-tert-butoxycarbonyl)-3-(2- methoxyethoxy)propyl]-1-cyclopentancarboxamid}-1-cyclo-hexancarboxylat (50 g, 0,0917 mol) sattes trifluoreddike-syre (100 ml, 1,298 mol) under omrøring og afkøling for 10 at holde temperaturen under 25 °C. Opløsningen fik lov at henstå i 18 timer, inddampedes under vakuum, og resten (50,2 g) opløstes i ethylacetat (250 ml). Opløsningen blev vasket med vand (250 ml) justeret til pH 3,0 med lidt mættet vandig natriumcarbonatopløsning og derpå med 15 mere vand (30 ml). Det organiske lag blev inddampet til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse i form af en svagt ravgul olie (44,19 g, 98,4%).
[a]D +0,9° (c = 1,0, MeOH), Rf 0,76 (silicagel, methy-lenchlorid: methanol:eddikesyre 90:10:1).
20 EKSEMPEL 13 (S )-Benzvi-ci s-4-fl-r2-(5-indanvloxvcarbonvl1-3-(2-meth-oxvethoxv)propyl1-1-cyclopentancarboxamid)-1-cyclohexan-25 carboxylat
En opløsning af (S)-benzyl-cis-4-{l-[2-carboxy-3-(2-meth-oxyethoxy)propyl]-l-cyclopentancarboxamid}-l-cyclohexan-carboxylat (12,2 g, 0,025 mol) i methylenchlorid (12,2 30 ml) blev behandlet med 5-indanol (6,7 g, 0,05 mol) og derpå med cyclisk 1-propanphosphonsyreanhydrid (52,3 g af en kommerciel opløsning i methylenchlorid, 50% efter vægt, 0,0825 mol). Opløsningen blev omrørt i 17 timer ved omgivelsernes temperatur og i rækkefølge vasket med vand 35 (50 ml), 0,5 M vandig kaliumhydroxid (20 ml) og vand (12 ml). Ved tørring (MgS04) og inddampning opnåedes en olie DK 172032 B1 22 (16,54 g), som blev kromatograferet på silicagel (60 g) under eluering med hexan indeholdende stigende andele ethylacetat (3:1 til 1:1), hvorved opnåedes den i overskriften angivne diester i form af en svagt gul olie 5 (10,9 g, 72,1%).
[a]D -3,3° (c = 1,0, MeOH), Rf 0,52 (silicagel, ethylacetat), Rf 0,35 (silicagel, ethylacetat:toluen 1:1).
Dette materiale er identisk med det beskrevet i eksempel 10 8 og omdannes på samme måde til (S)-cis-4-{l-[2-(5-inda- nyloxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyclopentan-carboxamid}-l-cyclohexancarboxylsyre (som beskrevet i eksempel 9).
15 EKSEMPEL 14 (S)-cis-4-f1-r2-Carboxv-3-(2-methoxvethoxv)propvll-l-cvcloDentancarboxamidl-l-cyclohexancarboxvlsvre 20 En opløsning af (S)-benzyl-cis-4-{l-[2-carboxy-3-(2-meth-oxyethoxy)propyl]-l-cyclopentancarboxamid}-l-cyclohexan-carboxylat (4,0 g, 8,18 mmol) i 5% vandig ethanol (20 ml) blev hydrogeneret over 5% palladium-på-trækul-katalysator (0,4 g 50% våd katalysator) ved 4,1 bar (60 psi) og stue-25 temperatur i 18 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering og filtratet inddampet under vakuum. Resten (3,42 g) blev omkrystalliseret fra ethylacetat (13,7 ml) til opnåelse af den i overskriften angivne disyre (2,15 g, 63%) i form af hvide krystaller, smp. 108,5-109,1 °C.
30 [a]D +1,4° (c = 1,0, MeOH), Rf 0,55 (silicagel, methy-lenchlorid:methanol:eddikesyre 90:10:1).
Beregnet for C2oH33N07: C 60,13, H 8,33, N 3,51%
Fundet: C 60,11, H 8,34, N 3,36% 35 DK 172032 B1 23
Dette materiale er identisk med det beskrevet i eksempel 4. Et kiralt NMR-assay af disse produkt viste, at det var overvejende ren (S)-enantiomer indeholdende kun 3% af (R)-enantiomeren.
5
AKTIVITETSDATA
Aktiviteten af racematet og adskilte enantiomerer af cis- 4-{l-[2-carboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyclopentan-10 carboxamid}-l-cyclohexancarboxylsyre blev bedømt ved at måle deres evne til at hæmme den neutrale endopeptidase E.C.3.4.24.11 in vitro eller til at inducere natriurese i mus in vivo, idet man fulgte procedurerne beskrevet i EP ansøgning nr. 0274234.
Enantiomer IC50 mod E.C.3.4.24.11 Natriurese i mus __(molær)__(i.v. )_ (±) R,S 4,8 x 10'8 aktiv ved 3 mg/kg I(±) S 3,9 x 10'8 aktiv ved 1,5 mg/kg |
(-) R under 10'6 inaktiv ved 3 mg/kg I
Claims (12)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (S)-cis-4-{l-[2-(5-indanyloxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyclopentancarboxamid}-1-cyclo-hexancarboxylsyre. 5
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (-)-cis-4-{l-[2-(5-indanyloxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyclopentancarboxamid}-1-cyclo-hexancarboxylsyre. 10
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (S)-cis-4-{l-[2-carboxy-3-(2-methoxyethoxy)pro-pyl]-1-cyclopentancarboxamid}-1-cyclohexancarboxylsyre.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (+)-cis-4-{l-[2-carboxy-3-(2-methoxyethoxy)pro-pyl]-l-cyclopentancarboxamid}-l-cyclohexancarboxylsyre.
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge 20 krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter trinene (a) kobling af en (S)-enantiomer forbindelse med formlen:
- 25. O R^OjC-C-Ch/^ C02H ---(IV) ch3och2ch2o ch2 med en forbindelse med formlen: 30 «2» ·~^}·“ C°2R11 hvori R13 og R14 er som defineret for R og R4 med undtagel-35 se af H, eller er carboxyl syrebeskyttende grupper, som kan fjernes selektivt, og DK 172032 B1 (b) fjernelse af én af eller både R13 og R14 til opnåelse af monoester- eller dicarboxylsyreproduktet med formlen (II), eller 5 (c) fjernelse af R13, esterificering af produktet til tilvejebringelse af en biolabil estergruppe og fjernelse af R14 til opnåelse af produktet med formlen (II), hvori R4 er H, og R er en biolabil estergruppe.
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R13 danner en N-acetyl-(IR,2S)-ephedrinester, og R14 er ethyl, og estergrupperne fjernes ved hydrogenering efterfulgt af hydrolyse til opnåelse af forbindelsen med formlen (II), hvori R og R4 begge er H. 15
- 8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R13 er indanyl, og R14 er benzyl, og benzylgruppen fjernes til opnåelse af forbindelsen med formlen (II), hvori R er 5-indanyl, og R4 er H. 20
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R13 er tert-butyl, og R14 er benzyl, og grupperne fjernes til opnåelse af forbindelsen med formlen (II), hvori R og R4 begge er H. 25
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R13 er tert-butyl, og R14 er benzyl, og tert-bu-tylgruppen fjernes, produktet esterificeres til tilvejebringelse af en biolabil estergruppe på R, og benzylgrup- 30 pen fjernes.
- 11. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 5, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 35 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. DK 172032 B1
- 12. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-5, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, til anvendelse som lægemiddel, særligt til anvendelse som et diuretisk middel til behandling af hypertension og svigtende hjerte- 5 funktion. 13. (S)-enantiomert glutarsyrederivat med formlen: „ ? Q R1302C-CCH2 c°2H —(IV) ch3och2ch2o ch2 hvori R13 er en biolabil estergruppe som defineret for R 15 i krav 1 eller tert-butyl eller danner en N-acetyl-(IR,2S)-ephedrinester.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811873A GB8811873D0 (en) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | Therapeutic agents |
| GB8811873 | 1988-05-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK240889D0 DK240889D0 (da) | 1989-05-18 |
| DK240889A DK240889A (da) | 1989-11-20 |
| DK172032B1 true DK172032B1 (da) | 1997-09-22 |
Family
ID=10637176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK240889A DK172032B1 (da) | 1988-05-19 | 1989-05-18 | (S)-enantiomere glutaramidderivater og disse forbindelser til anvendelse som lægemidler samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og (S)-enantiomere glutarsyrederivater, der er anvendelige som mellemprodukter ved fremstilling af disse forbindelser |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342850B1 (da) |
| JP (1) | JPH072699B2 (da) |
| KR (1) | KR920000561B1 (da) |
| CN (1) | CN1015361B (da) |
| AT (1) | ATE76399T1 (da) |
| AU (1) | AU602813B2 (da) |
| CA (1) | CA1331197C (da) |
| CS (1) | CS274502B2 (da) |
| DD (1) | DD283772A5 (da) |
| DE (1) | DE68901582D1 (da) |
| DK (1) | DK172032B1 (da) |
| EG (1) | EG19007A (da) |
| ES (1) | ES2037418T3 (da) |
| FI (1) | FI93541C (da) |
| GB (1) | GB8811873D0 (da) |
| GR (1) | GR3004968T3 (da) |
| HU (1) | HU205067B (da) |
| IE (1) | IE60724B1 (da) |
| IL (1) | IL90267A (da) |
| MX (1) | MX16067A (da) |
| MY (1) | MY104735A (da) |
| NO (1) | NO173647C (da) |
| NZ (1) | NZ229186A (da) |
| PH (1) | PH26740A (da) |
| PL (1) | PL154813B1 (da) |
| PT (1) | PT90584B (da) |
| SU (1) | SU1766251A3 (da) |
| YU (1) | YU47973B (da) |
| ZA (1) | ZA893696B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9000725D0 (en) * | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| ES2081183T3 (es) * | 1993-09-22 | 1996-02-16 | Pfizer Res & Dev | Hidrogenacion. |
| US7468390B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| DK2887961T3 (da) | 2012-08-24 | 2021-07-19 | Novartis Ag | Nep-inhibitorer til behandling af sygdomme, der er kendetegnet ved atrieforstørrelse eller -remodellering |
| WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
| US20180311241A1 (en) | 2015-10-29 | 2018-11-01 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical synergistic combination |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
-
1988
- 1988-05-19 GB GB888811873A patent/GB8811873D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-09 ES ES198989304698T patent/ES2037418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 DE DE8989304698T patent/DE68901582D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 EP EP89304698A patent/EP0342850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 AT AT89304698T patent/ATE76399T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-11 IL IL90267A patent/IL90267A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 MY MYPI89000654A patent/MY104735A/en unknown
- 1989-05-17 HU HU892460A patent/HU205067B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 CA CA000599911A patent/CA1331197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-17 PT PT90584A patent/PT90584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 CS CS296589A patent/CS274502B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 MX MX1606789A patent/MX16067A/es unknown
- 1989-05-17 SU SU4614002A patent/SU1766251A3/ru active
- 1989-05-17 DD DD89328675A patent/DD283772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 ZA ZA893696A patent/ZA893696B/xx unknown
- 1989-05-17 PL PL1989279491A patent/PL154813B1/pl unknown
- 1989-05-18 YU YU102289A patent/YU47973B/sh unknown
- 1989-05-18 JP JP1125479A patent/JPH072699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-18 AU AU34904/89A patent/AU602813B2/en not_active Ceased
- 1989-05-18 IE IE161389A patent/IE60724B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 NO NO892002A patent/NO173647C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 FI FI892386A patent/FI93541C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 DK DK240889A patent/DK172032B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 NZ NZ229186A patent/NZ229186A/xx unknown
- 1989-05-19 KR KR1019890006691A patent/KR920000561B1/ko not_active Expired
- 1989-05-19 CN CN89103437A patent/CN1015361B/zh not_active Expired
- 1989-05-21 EG EG25089A patent/EG19007A/xx active
- 1989-06-12 PH PH38643A patent/PH26740A/en unknown
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401302T patent/GR3004968T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0660144B2 (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
| JPH05310664A (ja) | ビアリール置換４−アミノ酪酸アミド | |
| SK283663B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej | |
| DK172032B1 (da) | (S)-enantiomere glutaramidderivater og disse forbindelser til anvendelse som lægemidler samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og (S)-enantiomere glutarsyrederivater, der er anvendelige som mellemprodukter ved fremstilling af disse forbindelser | |
| JPH0725723B2 (ja) | Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法 | |
| JPH04230358A (ja) | α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
| US5210276A (en) | Phenylethanolamino- and phenylethanolaminomethyl-tetralines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3187905B2 (ja) | ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法 | |
| JPH02256655A (ja) | 光学活性なスレオージヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法 | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| JPH069515A (ja) | 光学活性ホモ−β−アミノ酸の製造方法 | |
| KR100503443B1 (ko) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 | |
| JPH09104674A (ja) | アズレン誘導体およびその製造方法ならびにタキキニン受容体拮抗剤 | |
| US6433174B1 (en) | Process for producing novel naphthyridine derivatives | |
| US5106970A (en) | Optically active 4-morpholino-2-(1-naphthylmethyl)-4-oxobutyric acid 2'-hydroxy-1,1'binaphthalen-2-yl | |
| JP2000239274A (ja) | 新規ナフチリジン誘導体の製造法 | |
| US5151544A (en) | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins | |
| JPS62132846A (ja) | ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
| JP4524841B2 (ja) | 光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドおよびその製造法 | |
| EP4493565A1 (en) | A process for the synthesis of (r)-2-(( tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(diethoxyphosphoryl)propanoic acid or of phosphonate derivatives thereof | |
| JPH10291979A (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法 | |
| JPH07304746A (ja) | 新規ベンゾアゼピンカルボン酸誘導体 | |
| JPS6155496B2 (da) | ||
| CN103627746A (zh) | 一种酶催化合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |