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CN103627746A - 一种酶催化合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法 - Google Patents

一种酶催化合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法 Download PDF

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CN103627746A CN201210593706.4A CN201210593706A CN103627746A CN 103627746 A CN103627746 A CN 103627746A CN 201210593706 A CN201210593706 A CN 201210593706A CN 103627746 A CN103627746 A CN 103627746A
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Abstract

本发明公开了一种酶催化合成式(I)所示的2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以苯甲酰异硫氰酸酯，仲胺，丁炔酯为反应物在酶催化下进行反应，得到2,4,5-取代噻唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（Diastase from Aspergillus oryzae）、脂肪酶（Lipase AY30）、胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）。本发明方法反应条件非常温和，收率高，对环境友好。

Description

一种酶催化合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法
（一）技术领域
本发明涉及一种合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法。 
（二）背景技术
杂环化合物广泛分布于自然界中，其数量约占全部有机化合物的二分之一。噻唑衍生物作为一类非常重要的杂环化合物，具有良好的生物活性及药理活性，同时是天然产物和药物中常见的杂环化合物，在医学上其抗菌、抗癌、消炎等生物活性非常显著，广泛应用于医药和农药领域，成为近年来绿色药物研究的一个热点。 
到目前为止已经报道了很多关于合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法，其中使用α-卤代酮与硫脲合成噻唑，是合成噻唑环最早的方法之一，另外还有采用p-环糊精为催化剂在水相中合成了氨基噻唑衍生物等，这些方法存在着操作复杂、反应条件剧烈等缺点。 
本发明在此背景下苯甲酰异硫氰酸酯，仲胺，丁炔酯一锅法生成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法进行了研究，利用酶催化的技术发现了一种新型的酶催化的2,4,5-取代噻唑环类衍生物的合成方法，该方法反应条件温和，收率高，对环境友好。 
（三）发明内容
本发明要解决的技术问题是把原来通过苯甲酰异硫氰酸酯、仲胺、丁炔酯缩合生成噻唑环的方法条件进行优化改进，提供一种收率高、反应温和、对环境友好的合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法。 
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 
一种式(I)所示的2,4,5-取代噻唑环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以式（II）所示的苯甲酰异硫氰酸酯、式（III）所示的仲胺、式（IV）所示的丁炔酯为反应物在酶催化下进行反应，得到2,4,5-取代噻唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：脂肪酶（Lipase AY30）、猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（Diastase from Aspergillus oryzae）、胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）、牛血清蛋白酶（Albumin serum bovine）； 
Figure BDA0000268407501
其中，R1、R2各自独立选自下列之一：烷基、苄基、芳基、杂环芳基； R3选自下列之一：甲基、乙基。 
作为优选，所述的烷基为甲基、乙基或异丙基。 
作为优选，所示的芳基为苯基。 
作为优选，所述的杂环芳基为吡咯烷基或吗啡基。 
本发明中，所述的有机溶剂选自下列之一：① 乙醇、②甲醇、③正己烷、④丙酮、⑤乙腈、⑥二氯甲烷。优选有机溶剂为下列之一：乙醇、甲醇。更优选有机溶剂为乙醇。 
本发明中，所述的酶优选为下列之一：猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）、牛血清蛋白酶（Albumin serum bovine）。最优选所述的酶为胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）。 
本发明中，所述反应物中，苯甲酰异硫氰酸酯、仲胺、丁炔酯的投料摩尔 比为1:1~2:1~2，优选为1:1:1。 
本发明中，所述酶的质量用量以反应物（苯甲酰异硫氰酸酯、仲胺、丁炔酯）的总摩尔数计为2~50mg/mmol，优选为10~20 mg/mmol 。 
本发明中，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.02~0.5 mL/mg，优选为0.05~0.15 mL/mg。 
本发明中，反应温度在室温至80℃，优选为35~50℃，最优选45℃。 
本发明采用TLC监控反应进程，反应时间一般在0.5~10 h，优选4~7 h，更优选为5~7 h，最优选6-7 h。 
本发明在反应完毕后，所得反应液经常规的分离纯化即可得到所述的2,4,5-取代噻唑环类衍生物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后反应液离心处理，取清液脱溶，粗品经重结晶或柱层析得所述的2,4,5-取代噻唑环类衍生物。重结晶溶剂优选甲醇、乙醇等。 
与现有技术相比，本发明所述的酶催化制取2,4,5-取代噻唑环类衍生物的有益效果主要体现在：1）减少了现有方法中酸碱性物质及金属的使用，减少了三废排放和对环境的污染；2）反应收率可高达94%；3）反应条件温和，不需高温；4）反应时间较短，约6-7h便有很好的收率；5）催化剂酶可以通过过滤直接去除，简化了产物后处理过程；6）大部分反应产物可通过重结晶直接得到。 
（四）具体实施例
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此： 
下列实施例中：所述的酶均购自上海百灵威。 
实施例1: 2-(N, N-二乙基)胺基-4-苯基-5-甲酸甲酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入二乙胺约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol， 丁炔二酸二甲酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）约0.02 g，在温度为45℃的条件下震荡反应约7h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.13 g化合物，收率90%。 
产物表征：M.p. 81-83℃. IR (KBr): 3054, 3025, 2974, 2934, 1710, 1600, 1511, 1481, 1331, 1263. 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 1.28 (t, J=6.8Hz, 6H, 2CH3-); 3.56 (q, J=6.8Hz, J=14.0Hz, 4H, 2-CH2-); 3.73 (s, 3H, CH3O-); 7.39-7.77 (m, 5H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =290 (M+)。 
实施例2: 2-(N, N-二乙基)胺基-4-苯基-5-甲酸甲酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入二乙胺约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol，丁炔二酸二甲酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）约0.02 g，在温度为45℃的条件下震荡反应约7h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.08 g化合物，收率60%。 
产物表征：M.p. 81-83℃. IR (KBr): 3054, 3025, 2974, 2934, 1710, 1600, 1511, 1481, 1331, 1263. 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 1.28 (t, J=6.8Hz, 6H, 2CH3-); 3.56 (q, J=6.8Hz, J=14.0Hz, 4H, 2-CH2-); 3.73 (s, 3H, CH3O-); 7.39-7.77 (m, 5H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =290 (M+)。 
实施例3: 2-(N, N-二乙基)胺基-4-苯基-5-甲酸甲酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入二乙胺约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol，丁炔二酸二甲酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入牛血清蛋白酶（Albumin serum bovine）约0.02 g，在温度为45℃的条件下震荡反应约7h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.07 g化合物，收率50%。 
产物表征：M.p. 81-83℃. IR (KBr): 3054, 3025, 2974, 2934, 1710, 1600, 1511, 1481, 1331, 1263. 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 1.28 (t, J=6.8Hz, 6H, 2CH3-); 3.56 (q,  J=6.8Hz, J=14.0Hz, 4H, 2-CH2-); 3.73 (s, 3H, CH3O-); 7.39-7.77 (m, 5H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =290 (M+)。 
实施例4: 2-(N, N-二乙基)胺基-4-苯基-5-甲酸甲酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入二乙胺约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol，丁炔二酸二甲酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）约0.02 g，在温度为35℃的条件下震荡反应约7h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.10 g化合物，收率73%。 
产物表征：M.p. 81-83℃. IR (KBr): 3054, 3025, 2974, 2934, 1710, 1600, 1511, 1481, 1331, 1263. 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 1.28 (t, J=6.8Hz, 6H, 2CH3-); 3.56 (q, J=6.8Hz, J=14.0Hz, 4H, 2-CH2-); 3.73 (s, 3H, CH3O-); 7.39-7.77 (m, 5H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =290 (M+)。 
实施例5: 2-(N, N-二乙基)胺基-4-苯基-5-甲酸甲酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入二乙胺约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol，丁炔二酸二甲酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）约0.02 g，在温度为50℃的条件下震荡反应约7h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.11 g化合物，收率85%。 
产物表征：M.p. 81-83℃. IR (KBr): 3054, 3025, 2974, 2934, 1710, 1600, 1511, 1481, 1331, 1263. 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 1.28 (t, J=6.8Hz, 6H, 2CH3-); 3.56 (q, J=6.8Hz, J=14.0Hz, 4H, 2-CH2-); 3.73 (s, 3H, CH3O-); 7.39-7.77 (m, 5H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =290 (M+)。 
实施例6: 2-（N, N-二乙基）胺基-4-苯基-5-甲酸乙酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入二乙胺约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol，丁炔二酸二乙酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）约0.02 g，在温度为45℃的条件下震荡反应约6.5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.10 g化合物，收率69%。 
产物表征：M.p. 90-92℃. IR (KBr): 3051, 2975, 2929, 1698, 1551, 1330, 1258. 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 1.24 (t, J=6.8Hz, 3H, CH3-); 1.28 (t, J=7.2Hz, 6H, 2CH3-); 3.56(q, J=7.2Hz, J=14.4Hz, 4H, 2-CH2-); 4.20 (q, J=7.2Hz, J=14.4Hz, 2H, -CH2O-); 7.38-7.76 (m, 5H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =304(M+)。 
实施例7：2-（N-甲基- N-苄基）胺基-4-苯基-5-甲酸甲酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入N-甲基苄胺约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol，丁炔二酸二甲酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）约0.02 g，在温度为45℃的条件下震荡反应约6.5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.13 g化合物，收率69%。 
产物表征：M.p. 77-79℃. IR (KBr): 3025, 2984, 2943, 1710, 1604, 1550, 1330, 1244. 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 3.11 (s, 3H, -CH3-); 3.75 (s, 3H, CH3O-); 4.79 (s, 2H, -CH2-); 7.33-7.42 (m, 8H, Ph-H); 7.79-7.80 (m, 2H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =338 (M+)。 
实施例8：2-（N-甲基- N-苄基）胺基-4-苯基-5-甲酸乙酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入N-甲基苄胺约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol，丁炔二酸二乙酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）约0.02 g，在温度为45℃的条件下震荡反应约7h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.08 g化合物，收率59%。 
产物表征：M.p. 73-75℃. IR (KBr): 3059, 2983, 2926, 1702, 1605, 1550, 1331, 1242 cm-1. 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 1.25 (t, J=6.8Hz, 3H, CH3-); 3.11 (s, 3H, CH3-); 4.22 (q, J=7.2Hz, J=14.4Hz, 2H, -CH2O-); 7.31-7.41 (m, 8H, Ph-H); 7.78-7.79 (m, 2H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =352 (M+)。 
实施例9：2-（N,N-二异丙基）胺基-4-苯基-5-甲酸甲酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入二异丙胺约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol，丁炔二酸二甲酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）约0.02 g，在温度为45℃的条件下震荡反应约7h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.13 g化合物，收率94%。 
产物表征：M.p. 85-86℃. IR (KBr): 3054, 3025, 2988, 2934, 1710, 1605, 1520, 1501, 1481, 1331, 1175cm-1; 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 1.42 (d, J=6.4Hz, 12H, 4CH3-); 3.74 (s, 3H, CH3O-); 3.93(t, J=6.4Hz, 2H, 2-CH-); 7.39-7.80 (m, 5H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =318 (M+)。 
实施例10：2-（1-对氧氮己环基）-4-苯基-5-甲酸甲酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入吗啉约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol，丁炔二酸二甲酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）约0.02 g，在温度为45℃的条件下震荡反应约7h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.11 g化合物，收率80%。 
产物表征：M.p. 130-133℃. IR (KBr): 3065, 2955, 2924, 1735, 1534, 1483, 1237, 1114 cm-1. 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 3.61 (t, J=4.8Hz, 4H, 2-CH2-); 3.75 (s, 3H, CH3-); 3.82 (t, J=4.8Hz, 4H, 2-CH2-); 7.39-7.42 (m, 3H, Ph-H); 7.73-7.75 (m, 2H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =304 (M+)。 
实施例11：2-（1-吡咯烷基）-4-苯基-5-甲酸甲酯基噻唑的合成 
在10 mL试管中加入吡咯烷约0.5 mmol，苯甲酰异硫氰酸酯约0.5 mmol，丁炔二酸二甲酯约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）约0.02 g，在温度为45℃的条件下震荡反应约7h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.11 g化合物，收率85%。 
产物表征：M.p. 120-123℃.IR (KBr): 3066, 2978, 2924, 1725, 1530, 1483, 1240, 1114cm-1; 1H-NMR: 1.81-1.83 (m, 4H, 2-CH2-); 2.76 (t, J=7.2Hz, 4H, 2-CH2-); 3.75(s, 3H, CH3O-); 7.40-7.43 (m, 3H, Ph-H); 7.75-7.79 (m, 2H, Ph-H). MS(EI): m/z(%) =288 (M+)。 

Claims (10)

1.一种式(I)所示的2,4,5-取代的噻唑环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以式（II）所示的苯甲酰异硫氰酸酯、式（III）所示的仲胺、式（IV）所示的丁炔酯为反应物在酶催化下进行反应，得到2,4,5-取代噻唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：脂肪酶Lipase AY30、猪胰α-淀粉酶、来自米曲霉的淀粉酶、胰蛋白酶、牛血清蛋白酶；
Figure FDA0000268407491
其中，R1、R2各自独立选自下列之一：烷基、苄基、芳基、杂环芳基； R3选自下列之一：甲基、乙基。
2.如权利要求1所述的2,4,5-取代的噻唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的烷基为甲基、乙基或异丙基；所述的芳基为苯基；所述的杂环芳基为吡咯烷基或吗啡基。
3.如权利要求1或2所述的2,4,5-取代的噻唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的酶选自下列之一：猪胰α-淀粉酶、胰蛋白酶、牛血清蛋白酶。
4.如权利要求3所述的2,4,5-取代的噻唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的酶为胰蛋白酶。
5.如权利要求1或2所述的2,4,5-取代的噻唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自下列之一：① 乙醇、②甲醇、③正己烷、④丙酮、⑤乙腈、⑥二氯甲烷。
6.如权利要求5所述的2,4,5-取代的噻唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自下列之一：乙醇、甲醇。
7.如权利要求1或2所述的2,4,5-取代的噻唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：苯甲酰异硫氰酸酯、仲胺和丁炔酯的投料摩尔比为1:1~2:1~2，所述酶的质量用量以苯甲酰异硫氰酸酯，仲胺和丁炔酯的总摩尔数计为2~50mg/mmol，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.02~0.5 mL/mg。
8.如权利要求1或2所述的2,4,5-取代的噻唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：反应温度在室温至80℃，反应时间为0.5~10 小时。
9.如权利要求8所述的2,4,5-取代的噻唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：反应温度为30~50℃，反应时间为3~8 h。
10.如权利要求4所述的2,4,5-取代的噻唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇；苯甲酰异硫氰酸酯，仲胺和丁炔酯投料摩尔比为1:1:1，所述酶的质量用量以苯甲酰异硫氰酸酯，仲胺和丁炔酯的总摩尔数计为10~20 mg/mmol，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.05~0.15 mL/mg；反应温度为45℃，反应时间为5~7h。
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