HU202546B

HU202546B - Process for producing peptiodglycan monomer n-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HU202546B
Application number: HU901831A
Authority: HU
Inventors: Bozidar Suskovic; Radmila Naumski; Vera Gomercic; Zdenko Mubrin
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1989-03-27
Filing date: 1990-03-26
Publication date: 1991-03-28
Also published as: CS149090A2; EP0390039A3; YU62689A; PL162969B1; CA2013065A1; BG51456A3; HU901831D0; RU1779258C; RO105699B1; EP0390039A2; JPH04193898A; DD296085A5; US5153173A; HUT53661A

Description

A találmány tárgya eljárás peptidoglüdán monomer (PGM) új N-acü-származékainak és azok farmakológiaüag elfogadható sóinak az előállítására, amelyek különösen immunmodulátorként és immunad juvánsként alkalmazhatók.

Ismeretes /Carbohydr. Rés. 110, (1982), 320325/, hogy a (Π) általános képletű peptidoglükán monomer (PGM) immunmoduláló tulajdonságokkal /Z. Immun.-Forsch., 155, (1979), 312-328/, valamint antimetasztatikus aktivitással rendelkezik /EurJ.Cancer Oncol. 19, (1983), 681-686/. A vegyület nem toxikus és nem pirogén. Vízben jól oldódik, szerves oldószerekben azonban oldhatatlan. Erősen hidrofil és lipofób tulajdonságai következtében nem képes a szervezet lipofilmembránjain keresztül jutni. Az ilyen vegyületek esetén a lipofilitás és a hidrofüitás mértéke jelentősen befolyásolhatja az aktivitást.

A találmány tárgya eljárás a peptidoglükán monomer (I) általános képletű új N-acil-származékainak és azok farmakológiailag elfogadható sóinak az előállítására, ahol

R jelentése egy 2-18 szénatomos egyenes szénláncú alkilkarbonsav, 5-18 szénatomos elágazó szénláncú alkilkarbonsav, 12-18 szénatomos alkenilkarbonsav vagy egy 7-11 szénatomos aromás karbonsav acilcsoportja.

A 2-18 szénatomos egyenes szénláncú alkilkarbonsav acilcsoportja lehet például acetil-, kapriloíl, kapr ϊηοίΐ-, leuroil-, palmitoü- vagy sztear ücsoport.

Az 5-18 szénatomos elágazó szénláncú alkilkarbonsav acilcsoportja előnyösen pivaloücsoport.

A 12-18 szénatomos alkenilkarbonsav acilcsoportja előnyösen oleoilcsoport.

A 7-11 szénatomos aromás karbonsav acilcsoportja előnyösen benzoilcsoport.

A peptidoglükán monomer (PGM) új N-acilszármazékainak farmakológiailag elfogadható sói lehetnek szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sók, mint például alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó), alkáliföldfémsók (például kalciumsó), ammóniumsók és szerves bázissal alkotott sók (például etanolaminsók, trietanolaminsók) és más fiziológiailag tolerálható sók.

A találmány értelmében a PGM (I) általános képletű új N-acil-származékait önmagában ismert módszerekkel, a (Π) általános képletű PGM (ΙΠ) általános képletű savval végzett acilezésével állítjuk elő. A (ΙΠ) általános képletben R jelentése a fenti. Az eljárásban a savat valamely aktivált formában, például anhidrid, aktív észter formájában alkalmazzuk. Aktív észter alatt N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-benzotriazollal, N-hidroxi-ftálimiddel és hasonló alkoholokkal alkotott észtert értünk. Az aktív észtert vízmegkötőszer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy más, az irodalomból ismert karbodiimid, N,Ν-karbonil-diimidazol, p-toluolszulfonát vagy más szulfonátok jelenlétében állítjuk elő. Az ilyen reakciók végrehajtásának körülményei az irodalomból ismertek. A karbodiimidekkel végzett reakciót előnyösen 20-25 *C-on hajtjuk végre. A PGM ecetsavanhidriddel végzett acilezését egy bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, míg a megfelelő aktív észterrel végzett acilezést egy ínért oldószerben, például dimetil-formamidban (DMF) egy szerves bázis mint katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A PGM és az aktív észter mólaránya 1:1,3 és 1:2 közötti, a PGM és az oldószer aránya 1:30 és 1:100 (tömeg/térfogat) közötti. Szerves bázisként előnyösen egy amint, mint például trietil-amint (TEA) alkalmazunk, a PGM-re számítva 1:2 és 1:5 közötti mólarányban. A reakciót 20-25 °C-on 24 óra alatt hajtjuk végre. A reakciót vékonyrétegkromatográfiával (TLC) követjük nyomon, adszorbensként szílikagélt használunk, eluálószerként pedig olyan oldószer-rendszert, amely alkalmas a kiindulóanyagok és a termékek elválasztására, ilyen például a n-propanol és víz 7:3 térfoga tarányú elegye (A rendszer).

A terméket olyan szerves oldószer segítségével nyerjük ki, amelyben a termék oldhatatlan, ilyen például az etü-acetát. A terméket szokásos módszerekkel, például oszlopkromatográfiával különböző adszorbenseken, például szüikagélen az említett Arendszerrel végzett eluálással vagy Sephadex-en vízzel végzett eluálással tisztítjuk.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előáüítására, amelyek hatóanyagként a peptidoglükán monomer (I) általános képletű új Nacil-származékát vagy annak farmakológiaüag elfogadható sóját tartalmazzák. Az (I) általános képletű immunmoduláns vagy immunadjuváns hatóanyagot a szokásos farmakológiaüag elfogadható hordozóanyagokkal és segédanyagokkal alakítjuk gyógyszerkészítménnyé. A gyógyszerkészítményt előnyösen parenterálisan adagoljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai aktivitását 2-2,5 hónapos hímnemű CBA egereken vizsgáltuk. Az áüatokat legalább egy héttel a vizsgálat előtt a laboratóriumi körülményekhez szoktattuk. A PGM N-acü-származékainak hatékonyságát negatív kontrollként fiziológiás sóoldatot és pozitív kontrollként PGM-t kapott egerek eredményeivel hasonlítottuk össze. A vizsgált anyagokat intravénásán adagoltuk egyszeri 200p/egér, ületve 10 mg/kg dózisban. Az immunfarmakológiai aktivitás következő hatásait figyeltük meg: lép tömege, limfociták száma és a PFC szám (plakk-képző sejtek) Jeme módszerével /CeU Bound Antíbodies, Whister Institute Press, Phüadelphia (1963), 109/. A lép tömegét mg-ban fejeztük ki. A lép limfociták számát a ml-enkénti abszolút számban, míg a PFC számot teljes számokkal, ületve 10° léplimfocita aktivitására vonatkoztatva fejeztük ki. A tesztcsoportok, ületve a megfelelő kontroücsoportok 5-7 egérből áütak. A PGM minden Nacil-származékát legalább bárom alkalommal vizsgáltuk különböző időkben. A statisztikai feldolgozást parametrikus Studen t-teszttel végeztük, az eredeti Stat Works komputer programot alkalmazva. A különbségek szignifíkanciáját 5%-nál kisebb elfogadhatósági értéknél határoztuk meg. Az eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze.

-2HU 202546Β

4

I. táblázat

PGM-N-acil-származékok immunológiai aktivitása

	N Lép tömege	t/p	Léplímfociták száma	t/p	PFC	t/p	PFC/ml limfocita	t/p
1. példa kontroll	17	109,1 ±17,34		37,7 ±7,56		74,5 ±34,40		185,0 ±93,04
%		100		100		100		100
PGM	17	111,7 ±10,66		35,1 ±5,06		82,9 ±31,71		219,1 ±96,98
1637	18	126,5 ±18,63	2,37	37,8 ±6,90		93,4 ±37,55		219,2±67,11
%		113	0,05	100		126		118
2. példa kontroll	11	103,3 ±18,55		36,7 ±9,16		56,3 ±26,55		138,3 ±74,30
%		100		100		100		100
PGM	11	107,5 ±9,40		35,0 ±6,01		76,2 ±32,95		206,9 ±113,24	2,97
%		104		90		135		150	0,01
kontroll	18	99,8 ±17,14		34,2 ±9,45		69,3 ±42,49		198,3 ±144,16
%		100		100		100		100
1640	19	113,4 ±22,28		34,1 ±9,56		95,7 ±28,45	2,23	282,1 ± 142,64	1,78
%		114		100		138		142	0,1
3. példa kontroll	16	120,2 ±17,83		38,8 ±8,19		55,7 ±40,52		122,1 ±80,16
%		100		100		100		100
PGM	17	138,7 ±11,72	3,54	47,2 ±9,53	2,71	88,8 ±72,51		156,1 ±102,78
%		115	0,01	122	0,02	159		128
1645	18	120,4 ±12,36		46,1 ±11,70	2,08	88,5 ±75,95		154,2 ±111,12
%		100		119	0,05	159		126
4. példa kontroll	16	120,2 ±17,83		38,8 ±8,19		55,7 ±40,52		122,1 ±80,16
%		100		100		100		100
PGM	17	138,6 ±11,72	3,52	47,2 ±9,52	2,71	88,8 ±72,20		156,1 ±102,78
%		115	0,01	122	0,02	159		128
1646	17	124,4 ±16,54		42,1 ±10,55		81,6 ±79,80		169,9 ±151,32
%		103		109		147		139
5. példa kontroll	15	121,3 ±16,3		57,1 ±21,44		77,5 ±28,59		163,6 ±61,00
%		100		100		100		100
PGM	18	129,5 ±11,80		49,5 ±8,98		107,7 ±57,78		190,4 ±79,53
%		107		87		139		116
1647	18	13,5 ±22,60		45,2 ±8,50	2,16	125,4 ±68,45	2,49	254,2 ±132,36	2,44
%		112		79	0,05	162	0,02	155	0,05
6. példa kontroll	21	128,9 ±14,26		38,8 ±8,45		47,1 ±28,06		105,9 ±54,24
%		100		100		100		100
PGM	23	134,3 ±13,9		43,8 ±7,82	2,04	56,0 ±23,14		117,1 ±48,37
%		104		113	0,05	119		111
kontroll	28	119,0 ±20,93		35,9 ±9,13		57,8 ±40,45		152,5 ±127,38
%		100		100		100		100
1648	28	123,4 ±23,15		39,1 ±10,92		95,8 ±75,30	2,35	266,5 ±279,40	1,95
%		104		109		166	0,05	175	0,1
7. példa kontroll	18	108,4 ±16,71		41,2 ±10,28		86,1 ±25,80		194,0 ±79,48
%		100		100		100		100
PGM	18	111,8 ±10,68		38,8 ±9,06		87,6 ±29,76		214,4 ±95,61
%		103		94		102		111
1665	17	131.7 ±14,40	4,41	42,3 ±7,96		97,1 ±41,86		210,8 ±88,40
%		121	0,01	103		113		109
8. példa kontroll	17	106,4 ±12,49		43,8 ±10,39		77,1 ±33,81		179,9 ±93,98
%		100		100		100		100
PGM	17	112,7 ±10,38		40,9 ±7,86		76,9 ±28,55		163,6 ±72,39
%		106		93		100		96
1668	18	112,3 ±12,08		41,9 ±5,66		85,8 ±33,17		202,7 ±91,97
%		106		96		111	•	119	3

-3HU 202546Β

6

I. táblázat folytatása

PGM-N-acil-származékok immunológiai aktivitása

	N Lép tömege t/p	Lép limfo- t/p citák száma	PFC t/p	PFC/ml t/p limfocita
9. példa kontroll	16 117,4 ±18,71	45,9 ±10,47	69,2 + 23,72	139,1 ±50,43
%	100	100	100	100
PGM	18 121,6 ±14,54	46,7 ±7,99	72,8 ±22,20	141,4 ±40,57
%	104	102	105	102
1700	18 125,5 ±19,44	42,9 ±9,82	76,4 ±24,94	163,8 ±52,95
%	107	94	110	118

1637: N-sztearil-PGm nátriumsója 15

1645: Ν-kapriloil-PGM nátriumsója 1647: N -lauroil-PGM nátriumsója 1665: N-oleoil-PGM nátriumsója 1700: N-pivaloil-PGM nátriumsója 1640:N-benzoil-PGMnátriumsója 20

1646: N -kaprinoil-PGM nátriumsója 1648: N-palmitoil-PGM nátriumsója 1668: N-acetil-PGM nátriumsója Statisztikusan szignifikáns növekedést a lép tömegében N-sztearoil-PGM nátriumsója és N-oleo- 25 il-PGM nátriumsója adagolásakor találtunk (13%, illetve 21% a kontroll értékre vonatkoztatva). Relatív növekedést találtunk a lép tömegében N-benzoilPGM, N-lauroil-PGM ésN-pivaloil-PGM nátriumsójának adagolásakor, bár a kontroll érétkre vonat- 30 koztatott különbség nem volt szignifikáns, azonban világosan kifejezhető tendencia mutatkozott az említett származékok aktivitásának javulásában. A lép limfocitákszámánakváltozása (abszolútszám 1 miben) származékonként változó volt. Abban az egér- 35 csoportban, amelyek N-lauroil-PGM nátriumsóját kapták, a kontrollértékre vonatkoztatott 20% szignif ikáns csökkenés volt megfigyelhető. Az N -kaproil-PGM nátriumsójával kezelt egereknél a lép limfociták számában 19% statisztikusan szignifikáns 40 emelkedés volt megfigyelhető. 4-6% csökkenés volt megfigyelhető a lép limf ociták számában azoknál az egereknél, amelyek pivaloil- és acetilszármazékot kaptak, míg 3-9% emelkedés volt megfigyelhető azokban az egerekben, amelyek oleoil-, kaprinoil- és 45 palmitoil-származékot kaptak. Bizonyos tendencia volt megfigyelhető a változásokban, ez azonban nem volt statisztikusan szignifikáns. Sztearoil- és benzoil-származékok nátriumsójának adagolása esetén lép limf ociták számára gyakorolt hatás nem 50 volt megfigyelhető. Gyakorlatilag mindegyik származék emelkedést okozott a PFC számban, amely 10 és 66% között mozgott a kontroll értékre számítva. Statisztikusan szignifikáns különbség azonban csak a benzoil-, lauroil- és palmitoil-származék nát- 55 riumsójánál volt megfigyelhető. Mindegyik származék fokozta a PFC-aktivitást, amint ez látható a lép limf ociták számából, és amely 9 és 75% között változott a kontroll egércsoport értékeire vonatkoztatva. Statisztikusan szignifikáns különbség a lauro- 60 il-származék eseté volt megfigyelhető. Világosan kifejezhető fokozó hatás volt megfigyelhető a benzoil- és acetil-származék esetén, a különbség a kontroll értékekre vonatkoztatva gyakorlatilag elérte a statisztikusan szignifikáns értéket (0,5 0,1). 65

A kapott eredményekből látható, hogy a peptidoglükán monomer összes vizsgált N-acü-származéka immunstimuláló aktivitással rendelkezik, az egyes származékok azonban hatékonyságukban eltérőek. A limf ociták számában és a lép tömegének emelkedésében kapott eltérő eredmények egyik magyarázata a PGM és a találmány szerinti eljárással előállított N-acil-származékok celluláris immunrendszerre gyakorolt különböző hatásmechanizmusa lehet. A másik ok lehet az, hogy a hatásmechanizmusuk hasonló, eltérő azonban a valóságos aktivitásuk. A humorális immunitásra gyakorolt hatás nyilvánvaló a PFC aktivitásban bekövetkezett változásból, és bizonyos fokig eltér a lép limf ociták számára gyakorolt hatástól. Az általános PFC aktivitásra kifejtett szignifikáns hatás volt megfigyelhető a benzoil-, lauroil- és palmitoil-származékok esetén, amelyek nem okoztak jelentős változást vagy csökkenést a limfociták számában 1 mg lépszövetben.

A PGM molekula szerkezeti módosítása új és meglepő biológiai aktivitást eredményezett, amelyet kétféleképpen igazoltunk: a PGM lauroil- és kapriloil-származéka szignifikáns hatást gyakorolt a celluláris immmunválaszra, másrészt a PGM benzoil-, lauroil- és palmitoil-származéka szignifikánsan hat a humorális immunitásra. Az eredmények a PGM lauroil származékának jelentős aktivitását igazolják, amely a celluláris és humorális immunitásra kifejtett hatás következménye, emellett jelentős aktivitásnövekedést mutatott az eredeti PGMre vonakoztatva, ugyanolyan koncentrációban adagolva.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

N-acetil-PGM nátriumsójának előállítása

500 mg (0,495 mmól) PGM 7 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 2,75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és az elegyet jégfürdőn 5 ’C-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz cseppenként hozzáadunk 2,75 ml (29 mmól) ecetsavanhidridet, és az elegyet 20 ’C-on 24 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,95 g olajos terméket kapunk, amelyet 2,5 ml vízben feloldunk, és 150 ml Sephadex G-25 oszlopon vízzel eluálva elválasztunk A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilizáljuk. Kitermelés: 490 mg (92%).

O.p.: 186-188 ’C. UV_max(H2O) (nm): 202,

-4HU 202546Β

IR¹^ (cm'¹): 3400-3240,1660,1550,1410. ‘Η-NMR (D2O) (ppm): 1,90 (s, 3H CH3CONHA₂pm), 1,96 (s, 3H CHjCONH-Glc), 2,03 (s, 3H CH3CONH-Mur).

Rövidítések:

A₂pm - diamino-pimelíl Mur-muramoil Glc - glukozaminíl

2. példa

N-sztearoil-PGM előállítása 1,546mg (1,53 mmól) PGM 26,6 ml DMF-vel készült oldatához hozzáadunk 800 mg (2,09 mmól) szukcinimido-sztearátot és 0,4 ml (2,18 mmól) trietil-amint, és az elegyet 20 óra hosszat 20-25 ’C-on keverjük. A kapott gélszerű szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk keverés közben 180 ml etilacetátot, és a keverést 5 óra hosszat folytatjuk. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és megszárítjuk. így 2 g terméket kapunk, amelyet 25 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítunk, eluálószerként A-oldószerrendszert használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,45 g terméket kapunk (57%).

O.p'217-220 ’C, UVmax (H₂O) (nm): 204; IR^KUr(cm¹):3280,2910,2350,1635,1530.

3. példa

N-pívaloü-PGM előállítása

500 mg (0,495 mmól) PGM 10 ml DMF-vel készült oldatához hozzáadunk 137 mg (0,688 mmól) szukcinimido-pivalátot és 0,13 ml (0,7 mmól) trietil-amint, és az elegyet 24 óra hosszat 25 ’C-on keverjük. A kapott tiszta oldathoz cseppenként hozzáadunk 50 ml etil-acetátot, és a kapott szuszpenziót további két óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A csapadékot 2x5 ml etil-acetáttal mossuk és megszárítjuk, így 550 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával A oldószerrendszerrel eluálva tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 270 mg terméket kapunk (49,8%).

O.p.: 202-204 ’C, UV_max (H2O) (nm): 201;

IR⁰' (cm'¹): 3400, 3300, 3080, 3050, 2980, 1650,1540.

4. példa

N-oleoil-PGM előállítása

500 mg (0,495 mmól) PGM 9 ml DMF-vel készült oldatához hozzáadunk 258 mg (0,679 mmól) szukcinimido-oleátot és 0,13 ml (0,7 mmól) trietilamint, és az elegyet 24 óra hosszat 25 ‘C-on kever10 jük. Ezután cseppenként hozzáadunk 50 ml etilacetátot, és a kapott szuszpenziót további 3 óra hosszat keverjük. Ezután a csapadékot leszűrjük, és megszárítjuk, így 680 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiával A-oldszer15 rendszerrel eluálva tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,345 g (54,6%) terméket kapunk.

O.p,· 204-206 ’C, UV_max (H2O) (nm): 198;

IR¹^ (cm*¹): 3300,2950,2875,1640,1555.

5. példa

N-benzoil-PGM előállítása

1346 g (1,33 mmól) PGM 23,3 ml DMF-vel készült oldatához hozzáadunk 400 mg (1,825 mmól) szulcinimido-benzoátot és 0,35 ml trietil-amint, és az elegyet 24 óra hosszat 25 ’C-on keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 160 ml etil-acetátot, és a kapott szuszpenziót további 5 óra hosszat keverjük. Ezután a csapadékot leszűrjük, 2x10 ml etil-acetát30 tál mossuk, és megszárítjuk. így 1,45 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiával A-oldószerrendszerrel eluálva tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,04 g (69,1%) terméket kapunk.

O.p.: 173-175 ’C, UV_max (H₂) (nm): 203, 224 ^(sh): KBr 1

ER/^r(cm'): 3260,1680,1515.

6-9. példa

A 2-5. példa szerinti módon eljárva a következő PGM-származékokat állítjuk elő: kapriloil-, kaprinoil-, lauroil- és palmitoil-származék. A kapott termékek fizikai adatait az alábbi táblázatban foglal45 tűk össze.

Táblázat

N-acil-PGM	O.p.(’C)	IV_max(H₂0)(nm)	IR^cm'¹)
kapriloil	194-195	203	3280,2930,1655,1638,1545
kaprinoil	196-197	203	2990,1610,1580,1090
lauroil	203-205	204	3280,2920,2850,1655,1543
palmitoil	205-208	203	3280,2920,2845,1635,1520

10. példa

N-sztearoil-PGM előállítása

284,5 mg (1 mmóí) sztearinsav 25 ml oidószereleggyel (etil-acetát és tetrahidrofurán 1:1 térfo- 60 gatarányú elegye) készült oldatához hozzáadunk 162,2 mg (1,2 mmól) N-hidroxi-benotríazoit (HOBt) és 247 mg (1,2 mmól) DCC-t és az elegyet 16 óra hosszat 20-25 ’C-on keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük, a szűrőn 2x3 ml etil-acetáttal mos- 65 suk. Az anyalúgot és a mosófolyadékot egyesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 470 mg nyers terméket 5 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 350 mg tisztított N-benzotriazol-sztearátot kapunk, amelyet 20 ml DMF-ben oldunk, és hozzáadunk 511 mg (0,499 mmól) PGM-t, és 0,13 ml trietil-amint, és az elegyet 16 óra hosszat

-5HU 202546Β

20-25 ’C-on keverjük. A kapott gélszerű csapadékot 88 ml etil-acetátban további 4 óra hosszat keverjük. A csapadékot leszűrjük, és 45 ml etil-acetátban újra szuszpendáljuk, és további 1 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, és megszárítjuk. így 621 mg terméket kapunk, amelyet 8 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítunk, eluálószerként A-oldószerrendszert használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot megszárítjuk. így 542,5 mg (85%) terméket kapunk, megegyezik a 2. példa termékével.

11. példa

N-sztearoil-PGM nátriumsójának előállítása A 2. példa szerint előállított 1276,5 mg (1 mmól)

N-sztearoil-PGM-t hozzáadjuk 20 ml vízhez, amelyben előzőleg ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidroxidot oldottunk. A kapott tiszta oldatot 1 óra hosszat keverjük, majd liofilizáljuk. így 1281 mg terméket kapunk.

12. példa

N-sztearoil-PGM nátriumsójának előállítása A 2. példa szerinti módon, az etil-acetáttal végzett kicsapással kapott nyers terméket vízben szuszpendáljuk, és nátrium-hidroxid segítségével pH-7 értékre semlegesítjük A kapott tiszta oldatot Sephadex G-25 oszlopra töltjük, és vízzel eluáljuk. A kapott termék megegyezik all. példa szerinti ter10 mékkel. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű peptidoglűkán monomer N-acil-származékainak és savaddíciós sóinak előállítására, ahol

R jelentése egy 2-18 szénatomos egyenes szénláncú alkilkarbonsav, 5-18 szénatomos elágazó szénláncú alkilkarbonsav, 12-18 szénatomos alkenilkarbonsav vagy egy 7-11 szénatomos aromás karbosnav acil csoportja, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű peptidoglűkán monomert egy (ΠΙ) általános képletű savval acilezünk, ahol R jelentése a fenti, egy bázis jelenlétében, és a kapott terméket kívánt esetben farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ΙΠ) általános képletű savként egy anhidridet vagy aktív észtert alkalmazunk.

3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozőés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.