HRP950391A2

HRP950391A2 - 5-membered heteroaryl-oxazolidinones

Info

Publication number: HRP950391A2
Application number: HRP4425613.2A
Authority: HR
Inventors: Bernd Riedl; Dieter Haebich; Andreas Stolle; Hanno Wild; Reiner Endermann; Klaus Dieter Bremm; Hein-Peter Kroll; Harald Labischinski; Klaus Schaller; Hans-Otto Werling Kroll
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1994-07-20
Filing date: 1995-07-10
Publication date: 1997-06-30
Also published as: NO304488B1; PE35896A1; CZ187395A3; IL114622A; CN1121919A; JPH0853443A; AU695661B2; US5698574A; MA23621A1; KR960004343A; NO952866L; EP0693491A1; RO115161B1; YU49195A; FI953476A0; NO952866D0; HU9502167D0; IL114622A0; ZA956015B; TNSN95083A1

Description

Predloženi izum odnosi se na peteročlane heteroariloksazolidinone, postupke za njihovu proizvodnju i njihovu upotrebu kao lijekova, osobito kao antibakterijskih lijekova.

N-ariloksazolidinoni s antibakterijskim djelovanjem poznati su iz publikacija US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, US 4 801 600, US 4 921 869, US 4 965 268, EP 312 000 i C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992).

Iz publikacije EP 300 272 poznati su oksazolidinoni s djelovanjem na središnji živčani sustav.

Predloženi izum odnosi se na peteročlane heteroariloksazolidinone opće formule (I)

[image]

u kojoj

R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule -OR2, -O-SO2R3 ili -NR4R5,

u kojoj

R2 predstavlja acil ravnog ili razgranatog lanca sa do 8 ugljikovih atoma ili hidroksi zaštitnu skupinu,

R3 predstavlja acil ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma ili fenil, koji je po potrebi supstituiran s alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma,

R4 i R5 su jednaki ili različiti i predstavljaju cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma, vodik, fenil ili alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 8 ugljikovih atoma ili amino zaštitnu skupinu,

ili

R4 i R5 predstavljaju skupinu formule -CO-R6,

u kojoj

R6 predstavlja cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma, alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 8 ugljikovih atoma, fenil ili vodik

A predstavlja peteročlani aromatski heterocikl sa do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O, izravno vezan preko ugljikovog atoma, koji dodatno može imati jedan anelirani benzolni ili naftilni prsten, pri čemu su prsteni, po potrebi, supstituirani do trostruko, jednako ili različito, s karboksi, halogenim, cijano, merkapto, formilom, trifluormetilom, nitro, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca, alkoksikarbonilom, alkiltio ili acilom sa do 6 ugljikovih atoma ili s alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikovih atoma, koji sa svoje strane može biti supstituiran s hidroksi, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 5 ugljikovih atoma ili sa skupinom formule -NR7R8,

u kojoj

R7 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma ili fenil,

ili zajedno s dušikovim atomom tvore peteročlani do šesteročlani zasićeni heterocikl s, po potrebi, jednim daljnjim heteroatomom iz niza N, S i/ili O, koji sa svoje strane, po potrebi, također na jednom daljnjem dušikovom atomu, može biti supstituiran s alkilom ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 3 ugljikova atoma,

i/ili

cikli su po potrebi supstituirani sa skupinom formule -NR7ʹR8ʹ,

u kojoj

R7ʹ i R8ʹ su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su različiti od njih,

i/ili

cikli su po potrebi supstituirani sa (C2-C8)-alkenilfenilom, fenilom ili s peteročlanim ili šesteročlanim zasićenim ili nezasičenim heterociklom sa do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O, koji su sa svoje strane, po potrebi, supstituirani sa skupinorn formule -CO-NR9R10, NR11R12, -NR13-S(O)2-R14, R15R16N-SO2- ili R17-S(O)a-,

u kojoj

a predstavlja broj 0, 1 ili 2,

R9, R10, R13, R15 i R16 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikovih atoma ili fenil,

R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su različiti od njih,

R14 i R15 su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R3 i s njim su identični ili su različiti od njega,

i/ili su, sa svoje strane, po potrebi, do dvostruko, jednako ili različito supstituirani s karboksi, halogenim, cijano, merkapto, formilom, trifluormetilom, nitro, fenilom, alkoksi ravnog ili razgrantog lanca, alkoksikarbonilom, alkiltio ili acilom sa do 6 ugljikovih atoma ili alkilom ravnog ili razgrantog lanca sa do 6 ugljikovih atoma, koji sa svoje strane može biti supstituiran s hidroksi, alkoksi ravnog ili razgrantog lanca ili acilom sa do 5 ugljikovih atoma ili sa skupinom formule -NR18R19,

u kojoj

R18 i R19 imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su različiti od njih,

i/ili

prsteni su po potrebi supstituirani s jednim ostatkom formule

[image]

u kojoj

n predstavlja broj 0, 2 ili 2,

i njihove soli i S-okside.

Spojevi prema izumu mogu postojati u stereoizomernim oblicima, koji se ponašaju ili kao slika i zrcalna slika (enantiomeri), ili koji se ne ponašaju kao slika i zrcalna slika (diastereomeri). Izum se također odnosi na enantiomere ili diastereomere ili njihove mješavine. Racemični oblici, kao također i diastereomeri, mogu se na poznat način rastaviti u stereomerne pojedinačne sastavne dijelove.

Fiziološki nedvojbene soli peteročlanih heteroariloksazolidinona mogu biti soli tvari prema izumu s mineralnim kiselinama, karbonskim kiselinama ili sulfonskim kiselinama. To su ponajprije npr. soli s klorovodičnom kiselinom, bromovodičnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, toluolsulfonskom kiselinom, benzolsulfonskom kiselinom, naftalindisulfonskom kiselinom, octenom kiselinom, propionskom kiselinom, mliječnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumarnom kiselinom, maleinskom kiselinom ili benzojevom kiselinom.

Kao soli mogu se navesti soli s uobičajenim bazama, kao primjerice soli alkalnih metala (npr. natrijeve ili kalijeve soli), soli zemnoalkalnih metala (npr. kalcijeve ili magnezijeve soli) ili amonijeve soli, izvedene od amonijaka ili organskih amina kao primjerice dietilamina, trietilamina, etildiizopropilamina, prokaina, dibenzilamina, N-metilmorfolina, dihidroabijentilamina, 1-efenamina ili metil-piperidina.

Heterocikl pod supstituentom A, u slučaju izravne povezanosti na oksazolidinonski kostur, u okviru izuma, predstavlja peteročlani aromatski prsten, koji kao heteroatome može sadržavati do 3 atoma kisika, sumpora i/ili dušika i dodatno može imati jedan anelirani benzolov ili naftilni prsten. Navode se primjerice: pirolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, izoksazolil, furazanil, indolil, benzo[b]tienil, nafto[2,3-b]tienil, benzo[b]tiazolil, benzo[b]furanil ili benzo[b]imidazolil. To su ponajprije pirolil, imidazolil, furil, tienil, izotiazolil, tiazolil, izoksazolil, furazanil, oksazolil, benzo[b]tienil, benzo[b]imidazolil i benzo[b]tiazolil.

U daljnjem polju supstitucije heterocikl predstavlja također jedan peteročlani do šesteročlani, zasićen ili nezasićen prsten, koji kao heteroatome može sadržavati do 3 kisikova, sumporna i/ili dušikova atoma. Navode se ponajprije: tienil, furil, pirolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, pirolidinil, piperidinil ili piperazinil.

K tome također pripadaju peteročlani do šesteročlani zasićeni heterocikli vezani preko dušika, koji osim toga kao heteroatome mogu sadržavati do 2 kisikova, sumporna i/ili dušikova atoma, kao primjerice piperidil, morfolinil ili piperazinil ili pirolidinil. Osobitu prednost imaju piperidil i pirolidinil.

Hidroksi zaštitna skupina, u okviru gore navedene definicije, općenito predstavlja zaštitnu skupinu iz niza: trimetilsilil, triizopropilsilil, terc.butil-dimetilsilil, benzil, beziloksikarbonil, 2-nitrobenzil, 4-nitrobenzil, terc.butiloksikarbonil, alil oksikarbonil, 4-metoksibenzil, 4-metoksibenziloksikarbonil, tetrahidropiranil, formil, acetil, trikloracetil, 2,2,2- triklor etoksikarbonil, metoksietoksimetil, [2-(trimetilsilil)etoksi]metil, benzoil, 4-metilbenzoil, 4-nitrobenzoil, 4-fluorbenzoil, 4- klorbenzoil ili 4-metoksibenzoil. To su ponajprije acetil, terc.butildimetilsilil ili tetrahidropiranil.

Amino zaštitne skupine u okviru izuma su uobičajene amino zaštitne skupine koje se upotrebljavaju u peptidnoj kemiji.

Ovamo pripadaju ponajprije: benziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc.butoksikarbonil, aliloksikarbonil, ftaloil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil, fluorenil-9- metoksikarbonil, formil, acetil, 2-kloracetil, 2,2,2-trifluoracetil, 2,2,2-trikloracetil, benzoil, 4-klorbenzoil, 4-brombenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil ili benziloksimetilen, 4-nitrobenzil, 2,4-dinitrobenzil, 4-nitrofenil, 4-metoksifenil ili trifenilmetil.

Spojevi opće formule (I) s prednošću jesu oni u kojima

R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule

-OR2, -OSO2R3 ili -NR4R5,

u kojoj

R2 predstavlja acil ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikovih atoma ili benzil,

R3 predstavlja alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 3 ugljikova atoma, fenil ili toluolil,

R4 i R5 su jednaki ili različiti i predstavljaju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikovih atoma, terc.butoksikarbonil ili benziloksikarbonil,

ili

R4 i R5 predstavljaju skupinu formule -CO-R6,

u kojoj

R6 predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikovih atoma, fenil ili vodik,

A predstavlja preko ugljikovog atoma izravno vezani pirolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, oksazolil, izotiatolil, izoksazolil ili furazanil, ili također predstavlja preko ugljikovog atoma peteročlanog prstena izravno povezani indolil, benzo[b]tienil, nafto[2,3-b]tienil, benzo[b]tiazolil, benzo[b]imidazolil ili benzo[b]furanil, pri čemu su cikli, po potrebi, supstituirani do trostruko, jednako ili različito, s karboksi, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, merkapto, trifluormetilom, formilom, nitro, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca, akoksikarbonilom, alkiltio ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili s alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, koji sa svoje strane, po potrebi, mogu biti supstituirani s alkoksi ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili sa skupinom formule

-NR7R8,

u kojoj

R7 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 3 ugljikova atoma ili fenil,

ili zajedno s dušikovim atomom tvore morfolinilni, pirolidinilni, piperazinilni ili piperidilni prsten, koji po potrebi također može biti supstituiran preko slobodne N-funkcionalne skupine s metilom, etilom ili acetilom,

i/ili cikli su, po potrebi, supstituirani sa skupinom formule -NR7ʹR8ʹ,

u kojoj,

R7ʹ i R8ʹ imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su od njih različiti,

i/ili

cikli su, po potrebi, supstituirani sa (C2-C4)-alkenilfenilom, fenilom, piridilom ili tienilom, koji su sa svoje strane, po potrebi, supstituirani sa skupinom formule

-CO-NR9R10, -NR11R12, -NR13-SO2-R14, R15R16N-SO2- ili -R17-S(O)a,

u kojoj

a predstavlja broj 0, 1 ili 2,

R9, R10, R13, R15 i R16 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma,

R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su od njih različiti,

R14 i R17 su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R3 i s njim su identični ili su od njega različiti,

i/ili sa svoje strane su, po potrebi, supstituirani do dvostruko, jednako ili različito, s karboksi, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, merkapto, trifluormetilom, formilom, nitro, fenilom ili alkoksi ravnog ili razgranatog lanca, alkoksikarbonilom, alkiltio ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, koji sa svoje strane, po potrebi, mogu biti supstituirani s hidroksi, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili sa skupinom formule -NR18R19,

u kojoj

R18 i R19 imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su od njih različiti,

i/ili

cikli su, po potrebi, supstituirani s ostatkom formule

[image]

u kojoj

n predstavlja broj 0, 1 ili 2

i njihove soli i S-oksidi.

Osobito prednost imaju spojevi opće formule (I)

u kojoj

R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule

-OR2, -OSO2R3 ili -NR4R5,

u kojoj

R2 predstavlja acil ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikova atoma,

R3 redstavlja metil, etil, fenil ili toluolil,

R4 i R5 su jednaki ili različiti i predstavljaju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 5 ugljikovih atoma,

ili

R4 i R5 predstavlja skupinu formule -CO-R6,

u kojoj

R6 predstavlja ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil ili alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, vodik ili fenil,

A predstavlja preko ugljikovog atoma izravno vezani pirolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, izotiazolil, izoksazolil, furazanil ili oksazolil, ili također predstavlja preko ugljikovog atoma peteročlanog prstena izravno povezani indolil, benzo[b]tienil, benzo[b]imidazolil, benzo[b]furanil ili benzo[b]tiazolil, pri čemu cikli su, po potrebi, supstituirani do dvostruko, jednako ili različito, s karboksi, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, formilom, trifluormetilom, nitro, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca, alkoksikarbonilom ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili s alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, koji sa svoje strane, po potrebi, mogu biti supstituirani s hidroksi, s alkoksi ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili sa skupinom formule -NR7R8,

u kojoj

R7 i R8 su jedanki ili različiti i predstavljaju vodik ili metil,

ili zajedno s dušikovim atomom tvore morfolinilni, pirolidinilni, piperazinilni ili piperidilni prsten, koji po potrebi može biti također supstituiran preko slobodne N-funkcionalne skupine s metilom, etilom ili acetilom,

i/ili su po potrebi supstituirani sa skupinom formule

-NR7ʹR8ʹ,

u kojoj

R7ʹi R8ʹ imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su od njih različiti,

i/ili

cikli su, po potrebi, supstituirani sa 2-fenilvinilom, fenilom, piridilom ili tienilom, koji su sa svoje strane, po potrebi, supstituirani s jednom skupinom formule

-CO-NR9R10 ili -NR11R12,

u kojoj

R9 i R10 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili metil,

i/ili su sa svoje strane supstituirani, po potrebi, do dvostruko, jednako ili različito, s karboksi, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, formilom, trifluormetilom, nitro, fenilom, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca, alkoksikarbonilom ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili s alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, koji sa svoje strane, po potrebi, mogu biti supstituirani s hidroksi, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili sa skupinom formule -NR18R19,

u kojoj

i/ili

cikli su supstituirani s jednim ostatkom formule

[image]

u kojoj

n predstavlja broj 0, 1 ili 2

i njihove soli i S-oksidi.

Osim toga pronađeni su postupci za proizvodnju spojeva prema izumu opće formule (I) naznačeni time da

[A] spojevi općih formula (II) ili (III)

A-N=C=O (II) ili A-CO-N3 (III),

u kojima

A ima gore navedena značenja,

kemijski se pretvaraju s litijevim bromidom/ (C4H9)3P(O) i epoksidima opće formule (IV)

[image]

u kojoj

D predstavlja C1-C6-acilkoksi,

u inertnim otapalima, po potrebi, u prisutnosti baze,

i u slučaju R1 = OH tipičnom esterskom saponifikacijom

ili tipičnom preesterifikacijom oslobađa se hidroksilnu funkcionalnu skupinu,

ili

[B] spojevi opće formule (V)

A-NH-CO2L (V),

u kojoj

A ima gore navedeno značenje

i

predstavlja tipičnu zaštitnu skupinu, ponajprije benzil,

kemijski se pretvaraju u inertnim otapalima i u prisutnosti baze, primjerice litijalikilena ili litij-N-alkil- ili litij-N-sililalkilamidima, ponajprije N-butil-litija, s epoksidima opće formule (IV),

ili

[C] u slučaju R1 = OH, spojevi opće formule (III) odcjepljenjem dušika u alkoholima prevode se najprije u spojeve opće formule (Va)

A-NH-CO2-T (Va),

u kojoj

A ima gore navedeno značenje

i

T predstavlja C2-C6-alkil ravnog ili razgranatog lanca, ponajprije n-butil,

a u drugom stupnju, kao što je opisano pod [A], u inertnim otapalima i u prisutnosti baze, ponajprije litij-N-alkilili N-sililalkilamidina ili n-butillitija i epoksida opće formule (IV) kemijski se pretvaraju,

ili se

[D] spojevi opće formule (VI),

[image]

u kojoj

A ima gore navedeno značenje,

kemijski pretvaraju ili izravno s kiselinama i dietilesterom ugljične kiseline,

ili se kemijskom pretvorbom spojeva opće formule (VI) s kiselinama najprije pripreme spojevi opće formule (VII)

[image]

u kojoj

A ima gore navedeno značenje,

i konačno se, u prisutnosti pomoćnog sredstva, cikliziraju u inertnim otapalima,

ili

[E] spojevi opće formule (Ia)

[image]

u kojoj

A ima gore navedeno značenje,

kemijskom pretvorbom sa kloridima (C1-C4)-alkil- ili fenilsulfonske kiseline u inertnim otapalima i u prisutnosti baze najprije se prevode u odgovarajuće spojeve opće formule (Ib)

[image]

u kojoj

A i R3 ima gore navedeno značenje,

konačno, s natrijevim azidom u inertnim otapalima pripreme se azidi opće formule (Ic)

[image]

u kojoj

A ima gore navedeno značenje,

u daljnjem stupnju kemijskom pretvorbom sa (C1-C4-O)3-P ili PPh3, ponajprije (CH3O)3P u inertnim otapalima i s kiselinama prevedu se u amine opće formule (Id)

[image]

u kojoj

A ima gore navedeno značenje,

i kemijskom pretvorbom s acetanhidridom ili ostalim sredstvima za aciliranje opće formule (VIII)

R20-CO-R6 (VIII),

u kojoj

R6 ima gore navedeno značenje,

i

R20 predstavlja halogen, ponajprije klor, ili ostatak formule -O-CO-R6,

u inertnim otapalima proizvede se spoj opće formule (Ie)

[image]

u kojoj

A i R6 imaju gore navedena značenja, s

ili

[F] spojevi opće formule (Ie) halogeniranjem, po potrebi u prisutnosti srebrnog katalizatora, prevedu se u spojeve opće formule (If)

[image]

u kojoj

Y predstavlja halogene, ponajprije brom ili jod, i

A i R6 i imaju gore navedeno značenje,

ili

[G] spojevi opće formule (If) sa spojevima opće formule (IX)

Aʹ-R21 (IX),

u kojoj,

Aʹ predstavlja monocikličke, prema potrebi supstituirane, monocikličke heterocikle, fenil ili (C2-C8)- alkilfenil, navedene gore pod A,

i

R21predstavlja ostatak boronske kiseline -B(OH)2 ili jedan ostatak organskog spoja kositra formule -SnR22R23R24,

u kojoj

R22, R23 i R24 su jednaki ili različiti i predstavljaju C1-C4-alkil,

kemijski se pretvaraju u inertnim otapalima i u prisutnosti paladijevog katalizatora,

a u slučaju S-oksida provodi se oksidacija,

a u slučaju R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R18 ≠ H provodi se alkiliranje po uobičajenim metodama, i, po potrebi, uvode se daljnje supstitucije ili se već prisutne funkcionalne skupine derivatiziraju po uobičajenim metodama, kao primjerice redoks reakcijama, reakcijama supstitucije i/ili saponifikacijom ili ugradnjom ili odcjepljenjem zaštitnih skupina.

Postupci prema izumu mogu se objasniti primjerice slijedećim shemama formula:

[image]

Kao otapala prikladna su, ovisno o pojedinačnim koracima, uobičajena otapala, koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. Ovamo spadaju ponajprije alkoholi kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eter kao dietileter, dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili terc.butilmetileter, ili ketoni kao aceton ili butanon, ili amidi kao dimetilformamid ili triamid heksametil-fosforne kiseline, ili ugljikovodici kao heksan, benzol, diklorbenzol, ksilol ili toluol, ili dimetilsulfoksid, acetonitril, octeni ester, ili halogenirani ugljikovodici kao metilenklorid, kloroform ili tetraklorugljik, ili piridin, pikolin ili N-metilpiperidin. Također se mogu upotrijebiti mješavine navedenih otapala.

Kao baze, ovisno o pojedinim stupnjevima postupka, prikladne su uobičajene anorganske ili organske baze. Ovamo spadaju ponajprije alkalni hidroksidi kao primjerice natrijev ili kalijev hidroksid, ili alkalni karbonati kao natrijev ili kalijev karbonat, ili alkalni alkoholati kao primjerice natrijev ili kalijev metanolat, ili natrijev ili kalijev etanolat, ili organski amini kao etildiizo-propilamin, trietilamin, pikolin, piridin ili N-metil-piperidin, ili amidi kao natrijev amid ili litijev diizo-propilamid, ili litij-N-sililalkilmid, kao primjerice litij-N-(bis)trifenilsililamid ili litij-alkil kao n-butillitij.

Baza se upotrebljava količinom od 1 mola do 10 mola, ponajprije od 1 mola do 3 mola, u odnosu na 1 mol spojeva općih formula (II), (III), (IV) i (Va).

Sve kemijske pretvorbe provode se općenito pod normalnim, povišenim ili sniženim tlakom (npr. 0,5 do 5 bara). Općenito se radi pod normalnim tlakom.

Postupak [A] odvija se ponajprije u ksilolu ili diklorbenzolu, po potrebi u prisutnosti trietilamina, pod refluksom.

Bazično katalizirana kemijska pretvorba provodi se s jednim od gore navedenih alkohola, ponajprije metanolom, u temperaturnom području od -10°C do +40°C, ponajprije pri sobnoj temperaturi.

Kao baze općenito su prikladni natrijev hidrogen-karbonat, natrijev metanolat, hidrazinhidrat, kalijev karbonat ili cezijev karbonat. Ponajprije to je cezijev karbonat.

Postupak [B] odvija se u jednom od gore navedenih etera s litij-alkilnim spojevima ili litij-N-sililamidima, kao primjerice n-butillitijem, litijdiizopropilamidom ili litij-bistrimetilsililamidom, ponajprije u tetrahidrofuranu s litij-bis- trimetil silil amidom ili n-butillitijem, u temperaturnom području od -100°C do +20°C, ponajprije od -75°C do -40°C.

Za postupak [C] prikladni su ponajprije gore za 1. stupanj navedeni alkoholi, u slučaju krajnje ciklizacije tetrahidrofuran.

Kao baze za ciklizaciju prikladni su ponajprije gore navedeni litij-N-sililalkilni spojevi ili n-butillitij. Ponajprije to je n-butillitij.

Prvi stupanj reakcije provodi se pri temperaturi vrelišta odgovarajućeg alkohola, a ciklizacija u temperaturnom području od -70°C do sobne temperature.

Ciklizacija [D] provodi se u prisutnosti pomoćnog sredstva i/ili u prisutnosti kiseline.

Kao kiseline prikladne su općenito anorganske kiseline kao primjerice solna kiselina ili sumporna kiselina, ili organske karbonske kiseline sa 1-6 ugljikovih atoma, po potrebi supstituirane s fluorom, klorom i/ili bromom, kao primjerice octena kiselina, trifluoroctena kiselina, trikloroctena kiselina ili propionska kiselina, ili sulfonske kiseline sa C1-C4-alkilnim ostacima ili arilnim ostacima kao primjerice metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzolsulfonska kiselina ili toluolsulfonska kiselina. Ponajprije to je solna kiselina.

Kiseline se upotrebljavaju količinom od 1 mola do 10 mola, ponajprije od 1 mola do 2 mola, u odnosu na 1 mol spojeva opće formule (VI).

Kao pomoćna sredstva prikladni su uobičajeni reagensi kao fozgen, karbonildiimidazol ili dietilester ugljične kiseline ili triklormetilester klormravlje kiseline. To su ponajprije karbonildiimidazol, dietilester ugljične kiseline ili triklormetilester klormravlje kiseline.

Kao otapala prikladni su gore navedeni halogenirani ugljikovodici. Ponajprije to je metilenklorid.

Ciklizacija se općenito odvija u temperaturnom području od -20°C do 100°C, ponajprije pri -20°C do sobne temperature.

Aciklizacija [E] odvija se općenito u jednom od gore navedenih etera ili halogeniranih ugljikovodika, ponajprije u tetrahidrofuranu ili metilenkloridu, u temperaturnom području od -30°C do 50°C, ponajprije od -10°C do sobne temperature.

Reakcije povezivanja [G] vrše se sa spojevima boronske kiseline i arilnih spojeva kositra također u jednom od gore navedenih etera ili ugljikovodika, ponajprije u tetrahidrofuranu ili toluolu i u prisutnosti jednog paladijevog kompleksa.

Kao paladijevi kompleksi prikladni su primjerice Pd[P(C6H5)3)4, [(C6H5)3P]2PdCl2 ili (C6H5CN)2PdCl2. Ponajprije to je [(C6H5)3P]4Pd.

Kemijska pretvorba odvija se u temperaturnom području od sobne temperature do 150°C, ponajprije pri temperaturi vrelišta dotičnog otapala.

Redukcije se općenito vrše s hidridima u inertnim otapalima ili s boranima, diboranima ili njihovim kompleksnim spojevima.

Redukcije se provode ponajprije s hidridima, kao kompleksnim borhidridima ili aluminijevim hidridima, te boranima. Pri tome, ponajprije se upotrebljavaju natrijev borhidrid, litijev borhidrid, natrijev cijanoborhidrid, litijaluminijev hidrid, natrij-bis-(2-metoksietoksi)-aluminijev hidrid ili boran-tetrahidrofuran.

Redukcija se općenito vrši u temperaturnom području od -50°C do vrelišta dotičnog otapala, ponajprije od -20°C do +90°C.

Redukcije se općenito mogu provoditi pomoću vodika u vodi ili u inertnim organskim otapalima kao alkoholima, eterima ili halogeniranim ugljikovodicima, ili njihovim mješavinama, s katalizatorima kao Raney-niklom, paladijem, paladijem na životinjskom ugljenu ili platini, ili hidridima ili boranima u inertnim otapalima, po potrebi u prisutnosti katalizatora.

Reakcija se ponajprije provodi s hidridima, kao kompleksnim borhidridima ili aluminijevim hidridima. Pri tome ponajprije se upotrebljavaju natrijborhidrid, litijaluminijev hidrid ili natrijev cijanoborhidrid.

Kao otapala ovdje su prikladna sva inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pod uvjetima reakcije. Ovamo spadaju ponajprije alkoholi kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eter kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili dietilenglikoldimetileter ili amidi kao triamid heksametilfosforne kiseline ili dimetilformamid, ili octena kiselina. Također se mogu upotrijebiti i mješavine navedenih otapala.

Oksidacija u S-oksid vrši se općenito u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije u metilenkloridu sa sredstvima za oksidaciju kao primjerice metaklorperbenzojevom kiselinom, vodikovim peroksidom ili peroctenom kiselinom, ponajprije s metaklorperbenzojevom kiselinom u temperaturnom području od 0°C do 80°C, ponajprije od 20°C do 60°C.

Odcjepljenje hidroksi zaštitne skupine vrši se općenito uobičajenom metodom, primjerice hidrogenolitičkim cijepanjem benziletera u gore navedenim inertnim otapalima u prisutnosti katalizatora s plinom vodikom.

Odcjepljenje amino zaštitne skupine vrši se općenito također uobičajenim metodama i to ponajprije Boc sa solnom kiselinom u dioksanu, Fmoc s piperidinom i Z s HBr/HOAc ili hidrogenolizom.

Gore navedene ostale reakcije derivatizacije vrše se općenito metodama objavljenim u Compedium of Organic Syntetic Methods, T.T. Harrison and S. Harrison, Wiley Interscience.

Izvode se ponajprije redoks reakcije, reduktivno aminiranje, presterifikacija i halogenizacija metilenskih skupina s N-bromsukcinimidom (NBS) ili N-klorsukcinimidom (NCS), koje će se primjerice objasniti u nastavku.

Kao otapala za alkiliranje prikladna su uobičajena organska otapala koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. Ovamo spadaju ponajprije eter i dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ili ugljikovodici kao benzol, toluol, ksilol, heksan, cikloheksan ili frakcije nafte, ili halogenizirani ugljikovodici kao diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretilen, trikloretilen ili klorbenzol, ili octeni ester ili trietilamin, piridin, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, acetonitril, aceton ili nitrometan. Također se mogu upotrijebiti mješavine navedenih otapala. Ponajprije to su diklormetan, dimetilsulfoksid i dimetilformamid.

Alkiliranje se provodi u gore navedenim otapalima pri temperaturama od 0°C do +150°C, ponajprije pri sobnim temperaturama do +100°C, pod normalnim tlakom.

Amidiranje i sulfoamidiranje vrše se općenito u inertnim otapalima u prisutnosti baze i sredstva za dehidratizaciju.

Pri tome, kao otapala za alkiliranje prikladna su uobičajena organska otapala koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. Ovamo spadaju halogenirani ugljikovodici kao diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan, trikloretan, tetrakloretan ili trikloretilen, ugljikovodici kao benzol, ksilol, toluol, heksan, cikloheksan, ili frakcije nafte, nitrometan, dimetilformamd, acetonitril ili tetrahidrofuran. Također se mogu koristiti mješavine otapala. Posebnu prednost imaju diklormetan i tetrahidrofuran.

Kao baze za amidiranje i sulfoamidiranje prikladni su uobičajeni bazični spojevi. Ovamo spadaju ponajprije alkalni i zemno alkalni hidroksidi kao litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, alkalni hidridi kao natrijev hidrid, alkalni i zemno alkalni karbonati kao natrijev karbonat, kalijev karbonat, ili alkalni alkoholati kao primjerice natrijev metanolat ili etanolat, kalijev metanolat ili etanolat ili kalijev terc.butilat, ili organski amini kao benziltrimetilamonijev hidroksid, tetrabutilamonijev hidroksid, piridin, trietilamin ili N-metilpiperidin.

Amidiranje i sulfoamidiranje provodi se općenito u temperaturnom području od 0°C do 150°C, ponajprije pri 25°C do 40°C.

Amidiranje i sulfoamidiranje provodi se općenito pod normalnim tlakom. Međutim, postupak se također može provesti i pod smanjenim tlakom ili pod povišenim tlakom (npr. u području od 0,5 do 5 bara).

Pri provedbi amidiranja i sulfoamidiranja baza se upotrebljava općenito količinom od 1 do 3 mola, ponajprije od 1 do 1,5 mola, u odnosu na 1 mol dotične karbonske kiseline.

Kao reagensi za dehidratizaciju prikladni su karbodiimidi kao primjerice diizopropilkarbodiimid, dicikloheksilkarbodiimid ili N-(3-dimetilaminopropil)-Nʹ-etil-karbodimid-hidroklorid ili karbonilni spojevi kao karbonil diimidazol ili 1,2-oksazolijevi spojevi kao 2-etil-5-fenil-1,2-oksazolij-3-sulfonat ili anhidrid propanfosforne kiseline ili izobutilklorformat ili benzotriazoliloksi-tris-(dimetilamino)fosfonij-heksafluorfosfat ili difenilesteramid fosfonske kiseline ili klorid metansulfonske kiseline, po potrebi u prisutnosti baza kao trietilamina ili N-etilmorfolina ili N-metilpiperidina ili 4-dimetilaminopiridina.

Kao baze prikladne su uobičajene anorganske baze za saponifikaciju. Ovamo spadaju ponajprije alkalni hidroksidi ili zemno alkalni hidroksidi kao primjerice natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, ili alklani karbonati kao natrijev ili kalijev karbonat ili natrijev hidrogenkarbonat. Koristi se ponajprije natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid.

Kao otapalo prikladna je voda za saponifikaciju ili organska otapala uobičajena za saponifikaciju. Ovamo spadaju ponajprije alkoholi kao metanol, etanol, propanol, izopropanol ili butanol, ili eter kao tetrahidrofuran ili dioksan, ili dimetilformamid ili dimetildulfoksid. Upotrebljavaju se ponajprije alkoholi kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol. Također se mogu upotrijebiti mješavine navedenih otapala.

Saponifikacija se općenito provodi u temperaturnom području od 0°C do +100°C, ponajprije od +20°C do +80°C.

Saponifikacija se općenito provodi pod normalnim tlakom. Međutim, moguće je također raditi i pod sniženim tlakom ili pod povišenim tlakom (npr. od 0,5 do 5 bara).

Pri provedbi saponifikacije baza se općenito upotrebljava količinom od 1 do 3 mola, ponajprije od 1 do 1,5 mola, u odnosu na 1 mol estera. Upotrebljavaju se ponajprije molarne količine reaktanata.

Esterifikacija se vrši općenito s odgovarajućim alkoholima u prisutnosti kiselina, ponajprije sumporne kiseline, u temperaturnom području od 0°C do 150°C, ponajprije od 50°C do 100°C, i pod normalnim tlakom.

Spojevi općih formula (IV), (VIII) i (IX) su poznati ili se mogu pripremiti po uobičajenim metodama.

Spojevi opće formule (VII) su najvećim dijelom novi i mogu se pripremiti primjerice kao što je gore opisano.

Spojevi opće formule (II) su djelomice poznati ili novi i tada se primjerice mogu pripremiti, pri čemu se odgovarajuće amine kemijski pretvara s trikloretilesterom klormravlje kiseline u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije u ksilolu pri sobnoj temperaturi.

Spojevi opće formule (III) su djelomice poznati ili novi i tada se primjerice mogu pripremiti, pri čemu se polazeći od odgovarajućih karbonskih kiselina kemijski pretvaraju ili s izobutilester klormravlje kiseline/acetonom, natrijev azid/vodom ili s difenilfosforazid/tetrahidrofuranom ili sa ksilolom ili metilenkloridom u prisutnosti jedne od gore navedenih baza, ponajprije trietilamina, pri -10°C do sobne temperature.

Spojevi opće formule (V) i (Va) su djelomice poznati ili su novi i mogu se pripremiti ili odcjepljenjem dušika iz odgovarajućih azida karbonskih kiselina i kemijskom pretvorbom s odgovarajućim alkoholima ili kemijskom pretvorbom odgovarajućih amina s esterima klormravlje kiseline, ponajprije benzilesterom klormravlje kiseline u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije tetrahidrofuranu ili dioksanu, u temperaturnom području od

-10°C do 200°C, ponajprije od 0°C do 150°C.

Spojevi opće formule (VII) su najvećim dijelom novi i mogu se pripremiti kao što je gore opisano.

Spojevi opće formule (Ia) su novi i mogu se pripremiti primjerice kao što je opisano pod [A], [B], [D] ili [E].

Spojevi opće formule (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ili (If) su novi i mogu se pripremiti kao što je gore opisano.

Spojevi opće formule (VI) su najvećim dijelom poznati ili su novi i mogu se primjerice pripremiti, pri čemu se polazeći od slobodnih amina (Ia) kemijski pretvaraju ili s acetonidom glicerinaldehida u metanolu i u prisutnosti natrijevog acetata/natrijevog cijanoborhidrida ili natrijevog boranata i metanola u temperaturnom području od -20°C do +40°C, ponajprije od -10°C do 20°C i pod normalnim tlakom.

Uvođenje halogenog atoma Y (spojevi opće formule (If)) u slučaju broma i joda vrši se ili s elementarnim bromom ili jodom ili u prisutnosti srebrene soli, u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije metilenklorida, acetonitrila ili kloroforma, u temperaturnom području od -30°C do +60°C, ponajprije od 0°C do +30°C i pod normalnim tlakom.

Kao soli srebra prikladni su primjerice srebreni tetrafluorborat ili srebreni trifluormetansulfonat ili srebreni trifluoracetat.

Minimalne količine suzbijanja (MHK) određene su postupkom slijednog razrijeđenja na Iso-Sensitest agaru (oksoidu). Za svaku ispitnu tvar pripremljen je niz pločica agara koje pri dvostrukom razrijeđenju sadrže opadajuće koncentracije aktivne tvari. Pločice agara cijepljene su s Multipoint-Inokulatorom (Denley). Za cijepljenje su upotrijebljene prenoćne kulture uzročnika, koje su prethodno bile razrijeđene tako da je svako mjesto cijepljenja sadržavalo pribl. 104 partikula koje tvore kolonije. Cijepljene pločice agara inkubirane su pri 37°C, a rast klica očitan je nakon pribl. 20 sati. MHK-vrijednost (μg/ml) daje najnižu koncentraciju pri kojoj se prostim okom nije raspoznao nikakav rast.

MHK-vrijednosti:

[image]

Spojevi prema izumu općih formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) i (If) pri neznatnoj toksičnosti pokazuju širok antibakterijski spektar, osobito protiv gram-pozitivnih bakterija te Myco bakterija, Corine bakterija, Haemophilusa influenzae i anaerobnih klica. Ta svojstva omogućuju njihovu upotrebu kao kemoterapeutskih aktivnih tvari u humanoj medicini i veterini.

Spojevi prema izumu su učinkoviti protiv širokog spektra mikroorganizama. Njihovom pomoću mogu se suzbiti bakterije i mikroorganizmi slični bakterijama, te spriječiti, poboljšati i/ili izliječiti bolesti izazvane tim uzročnicima.

Spojevi prema izumu osobito su učinkoviti protiv bakterija i mikroorganizama sličnih bakterijama. Oni su osobito prikladni za profilaksu i kemoterapiju lokalnih i sistemskih infekcija koje izazivaju ti uzročnici u humanoj medicini i veterini.

U predloženi izum spadaju farmaceutski pripremci, koji pored netoksičnih, inertnih farmaceutski prikladnih nosećih tvari sadrže jedan ili više spojeva prema izumu ili koji se sastoje od jedne ili više aktivnih tvari prema izumu, te postupci za proizvodnju tih pripremaka.

Aktivne tvari mogu, po potrebi, biti prisutne u jednoj ili više gore navedenih nosećih tvari također i u obliku mikrokapsula.

Terapijski učinkoviti spojevi trebaju biti prisutni u gore navedenim farmaceutskim pripremcima ponajprije u koncentraciji od otprilike 0,1 do 99,5, ponajprije od otprilike 0,5 do 95 mas.% ukupne mješavine.

Gore navedeni farmaceutski pripremci osim spojeva prema izumu mogu sadržavati također i druge farmaceutski aktivne tvari.

Općenito, za postizanje željenih rezultata, kako u humanoj medicini tako i u veterini, pokazalo se je od prednosti davati aktivne tvari prema izumu u ukupnoj količini od otprilike 0,5 do otprilike 500, ponajprije 5 do 100 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata, po potrebi u obliku više pojedinačnih davanja. Jedna pojedinačna doza sadrži jednu ili više aktivnih tvari prema izumu ponajprije u količini od otprilike 1 do otprilike 80, osobito 3 do 30 mg/kg tjelesne težine.

Novi spojevi u uobičajenim koncentracijama i pripremcima mogu biti zajedno sa stočnom hranom odnosno inibitorima laktamaze npr. s penicilinima, koji su osobito otporni prema penicilinu i kombinirani s klavulanskom kiselinom. Jedna takova kombinacija bila bi npr. s oksaciklinom ili dikloksakcilinom.

U cilju proširenja spektra djelovanja i za povišenje učinkovitosti spojevi prema izumu mogu se također kombinirati s drugim antibioticima.

Dodatak eksperimentalnom dijelu

Popis upotrijebljenih mješavina otapala za kromatografiju:

I diklormetan : metanol

II toluol : etilacetat

III acetonitril : voda

IV etilacetat

V petroleter : etilacetat

Kratice:

Z benziloksikarbonil

Boc terc.butiloksikarbonil

DMF dimetilformamid

Ph fenil

Me metil

THF tetrahidrofuran

CDI karbonildiimidazol

DCE dikloretan

Polazni spojevi

Primjer I

Azid 4-brom-benzo[b]tiofen-2-karbonske kiseline

[image]

K otopini od 140 g (545 mmola) 4-brom-benzo[b]tiofen-2-karbonske kiseline [Indian J. Chem., Sect. B, 1984, s. 38-41] i 90 ml (643 mmola) trietilamina u 1120 ml acetona, ohlađenoj na 0°C, polako se dokaplje 91,2 ml (708 mmola) izobutilestera klormravlje kiseline u 500 ml acetona. Miješa se još 45 minuta pri 0°C i zatim se polako dokaplje 53,8 g (830 mmola) natrijevog azida u 270 ml vode. Miješa se još 1 sat pri 0°C i reakcijsku smjesu se istrese na 5 l ledene vode. Nastali talog se odsisa, ispere s vodom i osuši na zraku.

Iskorištenje: 116,7 g (76%).

Primjer II

(5R)-3-[4-brom-benzo[b]tiofenil]-5-butiriloksi-metiloksazolidin-2-on

[image]

Otopinu od 3,2 g (38 mmola) litijevog bromida i 8,3 g (38 mmola) tributilfosfinoksida u 200 ml ksilola kuha se 1 sat na separatoru vode. Sada se, što je moguće brže, dokaplje do ključanja zagrijanu otopinu od 105 g (372 mmola) spoja iz primjera I i 52 ml (372 mmola) R(-)-glicidilbutirata u 300 ml ksilola (jako razvijanje plinova). Po završenom dodavanju miješa se još 10 minuta pod refluksom. Pusti se ohladiti na sobnu temperaturu i zgusne se. Sirov proizvod kromatografira se na silika gelu s metilenkloridom.

Iskorištenje: 44,4 g (30%).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7, 89 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,88 (s, 1H); 5,47-5,54 (m, 1H); 4,72 (d, J = 13 Hz, 1H); 4,28-4,48 (m, 2H); 4,0-4,1 (m, 1H); 2,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 1,55 (h, J = 7 Hz, 2H); 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS (DCI): 398 (m+, 95%), 400 (M++2, 100%).

Primjer III

2-benziloksikarbonilamino-5-brom-tiazol

[image]

K otopini od 25 g (96 mmola) 2-amino-5-bromtiazola u 100 ml dioksana i 190 ml zasićene otopine NaHCO3 uz hlađenje ledom polako se dokaplje 15,1 ml (106 mmola) benzilestera klormravlje kiseline. Miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi, dioksan se ispari u vakuumu, istaložena čvrsta tvar se odsisa i ispere s vodom i s petroleterom. Ostatak se očisti na silika gelu s diklormetan/metanolom (50:1) kao eluentom.

Iskorištenje: 17 g (58%).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 12,62 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,40 (m, 5H); 5,23 (s, 2H).

Primjer IV

2-benziloksikarbonilamino-5-feniltiazol

[image]

Ovaj proizvod dobije se polazeći od 2-amino-4-feniltiazola [J. med. Chem. 26, 1158 (1983)] analogno primjeru III.

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 12,00 (s, 1H); 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,37 (m, 8H); 5,26 (s, 2H).

Primjer V

6-brom-2-n-butiloksikarbonilamino-benzo[b]tiofen

U 1,6 l ključajućeg n-butanola unese se u obrocima 134,4 g (451 mmol) azida 6-brom-benzo[b]tiofen-2-karbonske kiseline (pripremanje analogno primjeru I) (oprez, jako razvijanje plinova). Po završenom dodavanju miješa se još 10 minuta i pod refluksom, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i n-butanol se izvuče na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se miješa 1 sat u 1 l petroleter/etera (8/2) i odisa se.

Iskorištenje: 112 g (76%).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 11,04 (s, 1H); 8,08 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,4 (dd, J = 7 Hz, J = 2 HZ, 1H); 6,8 (s, 1H); 4,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 1,63 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 1,38 (h, J = 6,5 Hz, 2H); 0,92 (t, J = 6,5 Hz, 3H).

Primjeri pripremanja

Primjer 1

(5R)-3-[4-brom-benzo[b]-tiofenil]-5-hidroksi-metil-oksazolidin-2-on

[image]

44,4 g (109,5 mmola) spoja iz primjera II pomiješa se sa 7,14 g (21,9 mmola) cezijevog karbonata otopljenog u 500 ml metanola i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Zgusne se, ostatak se pomiješa 500 ml petroletera i odsisa. Talog se ispere s vodom i s petroleterom i osuši.

Iskorištenje: 22 g (61%).

Talište: 203°C.

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,9 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 7, 5 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,15 Hz, 1H); 6,7 (s, 1H); 5,33 (br, 1H); 4,83-4,93 (m, 1H); 4,23 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 4,0 (dd, J = 9,5 Hz, 6,5 Hz, 1H); 3,58-3,80 (m, 2H).

αD20 = -76,7° (c = 0,9 DMSO).

Primjer 2

(5R)-3-(5-brom-2-tiazolil)-5-hidroksimetil-oksazolidin-2-on

[image]

15,6 g (49,5 mmola) spoja iz primjera III suspendira se u 125 ml apsolutnog tetrahidrofurana. Pri -78°C doda se 59,6 ml 1M otopine litij-bis-trietilsiliamida u tetrahidrofuranu, zagrije se 15 minuta na 0°C i ohladi opet na -78°C. Tada se doda 13,9 ml (99,5 mmola) (R)-glicidilbutirata i miješa još 18 sati, pri čemu reakcijska otopina polako dolazi na sobnu temperaturu. Nastali talog se odsisa, filtrat se razrijedi s diklormetanom, ispere s otopinom amonijevog klorida i vodena faza se ispere tri puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4) i zgusnu. Dobiveni ostatak, te gore dobiveni talog, koji sadrži proizvod, kromatografira se na silika gelu s toluol/octenim esterom (5:1 ≥ 1:1). Dobije se 1,91 g proizvoda, te 6,06 g butirata proizvoda. Taj ester se otopi u 24 ml metanola, pomiješa se s 1,16 ml (24 mola) hidrazinhidrata i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Zgusne se i dobije se daljnja frakcija proizvoda. Sve frakcije koje sadrže proizvod se protrljaju s eterom i dobivena čvrsta tvar se odsisa i osuši.

Iskorištenje: 3,07 g (23,5%).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,59 (s, 1H); 5,27 (t, J = 5 Hz, 1H); 4,87 (m, 1H); 4,18 (t, J = 0,9 Hz, 1H); 3,94 (dd, J = 9,6 Hz, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,57 (m, 1H).

Primjer 3

(5R)-3-(4-fenil-2-tiazolil)-5-hidroksi-metiloksazolidin-2-on

[image]

10 g (32,2 mmola) spoja iz primjera IV u 80 ml apsolutnog tetrahidrofurana pomiješa se pri -78°C s 11,6 ml 2,5N otopine n-butillitija u heksanu. Zagrije se na -30°C, zatim opet ohladi na -78°C i doda se 4,05 ml (29 mmola) (R)-glicidilbutirata. Miješa se još 18 sati, pri čemu se reakcijska otopina zagrije na sobnu temperaturu. Za obradbu razrijedi se s diklormetanom, ispere sa zasićenom otopinom aminijevog klorida, i vodena faza se ekstrahira tri puta s diklormetanom. Organske faze se sjedine, osuše (MgSO4) i zgusne se. Ostatak se očisti na silika gelu s toluol/octenim esterom (20:1 > 1:1) kao eluentom.

Iskorištenje : 4, 75 g (53,5%).

Talište: 156°C (eter).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,5-7,30 (m, 3H); 5,28 (t, J = 5 Hz, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,32 (t, J = 9 Hz, 1H); 4,13 (dd, J = 9,6 Hz, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,62 (m, 1H).

[α]D20 = -90,2°C (c = 0,5, DMSO).

MS (EI): m/e = 276 (M+), 134 (100%).

Primjer 4

(5R)-3-[6-brom-benzo[b]-tiofenil]-5-hidroksi-metil-oksazolidin-2-on

[image]

112 g (341 mmola) spoja iz primjera V otopi se u 1 l THF-a, pomiješa se s 10 mg 1,10-fenantrolin-hidrata i ohladi na -70°C. Sada se polako dokaplje pribl. 136 ml otopine 2,5-N-n-butillitija u heksanu do promjene boje u crvenu. Na kraju se dokaplje 48,9 ml (350 mmola) (R)-glicidilbutirata. Pusti se da dođe na sobnu temperaturu, pomiješa se sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, odvoji se organsku fazu i vodenu fazu ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše (Na2SO4) i zgusnu. Ostatak se izmiješa u eteru, odsisa i osuši.

Iskorištenje: 97,4 g (87%).

Talište: 246°C.

[α]D20 = -54,2°C (c = 0,5, DMSO).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 8,15 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 1H); 6,8 (s, 1H); 5,28 (br, 1H); 4,7-4,95 (m, 1H); 4,19 (t, J = 9, 5 Hz, 1H); 3,92 (dd, J = 9,5 Hz, 6,5 Hz, 1H); 3,55-3,80 (m, 2H).

Analogno propisu primjera 4 proizvedeni su spojevi navedeni u tablici 1.

[image]

Primjer 18

(5R)-3-[4-brom-benzo[b]tiofenil]-5-metan-sulfoniloksimetiloksazolidin-2-on

[image]

Otopinu od 22 g (67,3 mmola) spoja iz primjera 1 i 15,5 ml (113 mmola) trietilamina u 250 ml metilenklorida ohladi se na -10°C i polako se pomiješa sa 8 ml (107 mmola) klorida metansulfonske kiseline.

Još se miješa 1 sat pri 10°C i istrese na ledenu vodu. Nakon odvajanja organske faze ekstrahira ju se uzastopce po jednom s razrijeđenom HCl, sa zasićenom otopinom NaHCO3 i s vodom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom i zgusne.

Iskorištenje: 25 g (92%).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H): 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,18 (t, J = 7, 5 HZ, 1H); 6,72 (s, 1H); 5,11-5,28 (m, 1H); 4,57 (d, J = 5 Hz, 2H); 4,36 (t, J = 15 Hz, 1H); 4,02 (dd, J = 15 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,28 (s, 3H).

Primjer 19

(5R)-3-[4-brom-benzo[b]tiofenil]-5-azidometil-oksazolidin-2-on

[image]

25 g (62 mmola) spoja iz primjera 18 otopi se u 250 ml DMF-a i pomiješa sa 4,4 g (67 mmola) natrijevog azida. Tako dobivenu rekacijsku smjesu miješa se 14 sati pri 70°C. Pusti se ohladiti na sobnu temperaturu i izlije se na 2 litre ledene vode. Istaloženu čvrstu tvar se odsisa, ispere s vodom i s petroleterom i osuši na zraku.

Iskorištenje: 20,3 g (93%).

Talište: 115°C.

αD20 = -180,8°C (DMSO, c = 0,5).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 5,0-5,14 (m, 1H); 4,3 (t, J = 10 Hz, 1H); 3,97 (dd, J = 10 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,8 (d, J = 5 Hz, 2H).

MS (DC): 353 (M+, 98%); 355 (M+2, 100%).

Primjer 20

(5R)-3-[4-brom-[b]tiofenil]-5-aminometil-oksazolidin-2-on hidroklorid

[image]

20 g (57 mmola) spoja iz primjera 19 otopi se u 60 ml etilenglikoldimetiletera i zagrije na 50°C. Polako se dokaplje 8 ml (68 mmola) trimetilfosfita (razvijanje plinova), po završenom dodavanju zagrije se na 90°C i miješa još 2 sata pri 90°C. Sada se dokaplje 10,7 ml (65 mmola) 6N HCl i ponovno miješa još 2 sata pri 90°C. Pusti se ohladiti na sobnu temperaturu, zgusne se i ostatak se pomiješa s vrućim etanolom. Pusti se ohladiti na sobnu temperaturu i odsisa od taloga. Talog se ispere s malo etanola i mnogo petroletera i osuši u visokom vakuumu.

Iskorištenje: 15 g (73%).

Talište: >240°C.

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 7, 5 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7, 5 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 5,05-5,22 (m, 1H); 4,38 (t, J = 10 Hz, 1H); 4,04 (dd, J = 10 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,3 (d, J = 6 Hz, 2H).

αD20 = -60,7°C (c = 0,9, DMSO).

Primjer 21

(5S)-3-[4-brom-benzo[b]tiofenil)-5-acetil-aminometiloksazolidin-2-on

[image]

15 g (41 mmola) spoja iz primjera 20 pomiješa se sa 150 ml metilenklorida i 13,9 ml (103 mmola) trietilamina. Tako dobivenu reakcijsku otopinu ohladi se uz miješanje na 0°C i polako pomiješa s 3,9 ml (57 mmola) trietilamina.

Tako dobivenu reakcijsku otopinu ohladi se uz miješanje na 0°C i polako pomiješa s 3,9 ml (57 mmola) acetilklorida. To se miješa još 2 sata pri 0°C, razrijedi se s 200 ml vode i 150 ml metilenklorida. Odvoji se organsku fazu, vodenu fazu se jednom ispere s metilenkloridom i sjedinjene organske faze se osuše s natrijevim sulfatom. Zgusne se, ostatak se pomiješa s 200 ml etera i odsisa.

Iskorištenje: 12,2 g (83%).

Talište: 177°C.

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 8,28 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 7,5 HZ, 1H); 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 4,83-4,96 (m, 1H); 4,29 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,9 (dd, J = 9, 5 Hz, 1H); 3,43-3,52 (m, 2H); 1,87 (s, 3H).

MS (DCI=: 370 (M+-1, 40%).

Analogno propisima primjera 18-21 proizvedeni su spojevi navedeni u tablici 2.

Tablica 2:

[image]

Primjer 37

(5S)-3-[2-(5-bromtiofenil)]-5-acetilaminometil-oksazolidin-2-on

[image]

5,6 g (23,4 mmola) spoja iz primjera 28 otopi se u 65 ml kloroforma i 45 ml acetonitrila i ohladi na 0°C. Sada se dokaplje otopinu od 0,6 ml broma u 5 ml kloroforma i polako se pusti uz miješanje preko noći da dođe na sobnu temperaturu. Zgusne se, preuzme u 200 ml metilenklorida i ispere po jednom s razrijeđenom otopinom tiosulfata i s vodom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom, zgusne i kromatografira na silika gelu s petroleterom prema octenom esteru 1:1.

Iskorištenje: 4,82 g (65%).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 8,24 (t, J = 6, 5 HZ, 1H); 7,05 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,34 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,78-4,92 (m, 1H); 4,1 (t, J = 8 HZ, 1H); 3,7 (dd, J = 9 HZ, J = 7 HZ, 1H); 3,4-3,48 (m, 2H); 1,8 (s, 3H).

MS (DCI=: 316 (M++1, 20%).

Primjer 38

(5S)-3-[2-(5-jodtiofenil)]-5-acetilaminometil-oksazolidin-2-on

[image]

5 g (21 mmol) spoja iz primjera 28 otopi se u 60 ml kloroforma i 40 ml acetonitrila i pomiješa sa 6,2 g (28 mmola) srebrenog trifluoracetata. Sada se u obrocima doda 5,6 g (22 mmola) joda i miješa se 48 sati pri sobnoj temperaturi. Zgusne se, preuzme u metilenklorid i ispere po jednom s razrijeđenom otopinom natrijevog tiosulfata i s vodom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom, zgusne i kromatografira na silika gelu s octenim esterom prema petroleteru 3:7.

Iskorištenje: 5,7 g (75%).

Talište: >120°C, uz raspad.

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 8,25 (br, 1H); 7,14 (d, J = 5 Hz, 1N); 6,26 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,7-4,9 (m, 1H); 4,08 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,68 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H);

3,38-3,5 (m, 2H); 1,8 (s, 3H).

MS (DCI=: 367 (M++1, 100%).

Primjer 39

(5S)-3-{2[(5-(4-metilfenil)]tiofenil}-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on

[image]

510 mg (1,6 mmola) spoja iz primjera 25 i 286 mg (2,1 mmol) 4-metilfenilboronske kiseline otopi se u 10 ml toluola i pomiješa sa 55 mg (0,048 mmola) Pd (P(C6H5)3)4. Tako dobivenu otopinu kuha se 1 sat pod refluksom i zatim se doda 2,2 ml 2M Na2CO3. Sada se kuha 16 sati pod refluksom, ohladi na sobnu temperaturu, zgusne i kromatografira (petroleter/octeni ester 2:8).

Iskorištenje: 240 mg (45%).

Talište: 215°C uz raspad.

αD20: +6,4° (DMSO, c = 0, 96).

MS (DCI=: 331 (M++1, 100%).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 8,27 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,22 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,5 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,77-4, 90 (m, 1H); 4,14 (t, J = 9 HZ, 1H); 3,74 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,4-3,5 (m, 2H); 2,3 (s, 3H);

1,8 (s, 3H).

Primjer 40

(5S)-3-{2[5-(2-forrnilfenil)]tiofenil}-5-acetilamino-metil-oksazolidin-2-on

[image]

510 mg (1,6 mmola) spoja iz primjera 25 i 315 mg (2,1 mmol) 2-formil-fenilboronske kiseline (J. Org. Chem. 57 (3), 1992, s. 1015-18) otopi se u 10 ml THF-a i pomiješa sa 55 mg (0, 048 mmola) Pd(P(C6H5)3)4 i kuha se 1 sat pod refluksom. Doda 2,2 ml 2M otopine Na2CO3 i kuha se 16 sati pod refluksom, ohladi na sobnu temperaturu, zgusne i kromatografira (petroleter/octeni ester 4:6).

Iskorištenje: 434 mg (79%).

Talište: 151°C.

αD20 = -6,3° (DMSO, c = 0,98).

MS (DCI=: 345 (M++1, 30%).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 10,1 (s, 1H); 8,29 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,88-7,93 (m, 1H); 7,7-7,78 (m, 1H); 7,5-7,63 (m, 1H); 7,08 (d, J = 4 HZ, 1H); 6,67 (d, J = 4 HZ, 1H); 4,7-4,95 (m, 1H); 4,19 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,8 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H); 1,87 (s, 3H).

Primjer 41

(5S)-3-[(5-(2-formil-3-tienil)-2-tiazolil]-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on

[image]

510 mg (1,6 mmola) spoja iz primjera 25 i 320 mg (2,1 mmol) 4-(2-formil)tiofenboronske kiseline otopi se u 10 ml THF-a, pomiješa sa 55 mg (0,048 mmola) Pd(PPh)3)4 i kuha 1 sat pod refluksom. Doda 2,2 ml 2M otopine Na2CO3 i kuha 16 sati pod refluksom, ohladi se na sobnu temperaturu, odfiltrira, ostatak se ispere s vodom, THF-om i eterom i osuši.

Iskorištenje: 270 mg (48%).

Talište: >205°C uz raspad.

αD20: +4,3° (DMSO, c = 1,0).

MS (DCI=: 351 (M++1, 19%).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 9,95 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,30 (d, J = 4 Hz, 1H); 6,53 (d, J = 4 Hz, 1H); 4,7-4,95 (m, 1H); 4,15 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,77 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H); 1,85 (s, 3H).

Analogno propisima primjera 39-41 proizvedeni su spojevi navedeni u tablici 3.

Tablica 3:

[image]

Primjer 101

(5S)-3-(2-[5-(4-hidroksimetil)fenil]tiofenil)-5-acetilamino-metil-oksazolidin-2-on

[image]

100 mg (0,29 mmola) spoja iz primjera 44 otopi se u 3,2 ml metanola, ohladi na 0°C i pomiješa sa 6 mg (0,15 mmola) NaBH4; drži se 3 sata pri 0°C, doda se 5 ml vode, miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi, odsisa i osuši.

Iskorištenje: 69 mg (69%).

Talište: 224°C uz raspad.

MS (FAB): 346 [M+, 100%], 347 [M++1, 80%].

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 8,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,3 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,28 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,51 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,19 (t, J = 6 Hz, 1H); 4,78-4,92 (m, 1H); 4,47 (d, J = 6 Hz, 1H); 4,13 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,75 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,43 (t, J = 6 Hz, 2H); 1,89 (s, 3H).

Analogno propisu primjera 101 proizvedeni su spojevi navedeni u tablici 4.

Tablica 4:

[image]

Primjer: 104

(5S)-3-(2-[5-(4-karboksifenil)]tiofenil-5-acetil-aminometiloksazolidin-2-on

[image]

400 mg (1,16 mmola) spoja iz primjera 44 otopi se u 40 ml acetona i 5 ml vode i pomiješa s 211 mg (1,76 mmola) MgSO4 i 190 mg (1,2 mmola) KMnO4. Miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi, k tome se doda 5 ml etanola, kuha se 10 minuta pod refluksom, doda se 10 ml zasićene otopine NaHCO3, odsisa se od smeđeg taloga, ispere s vodom i eterom i osuši u vakuumu pri 50°C.

Iskorištenje: 114 mg (27%).

Talište: 258°C uz raspad.

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 12,95 (br, 1H); 8,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,5 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,7-4,95 (m, 1H); 4,17 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,77 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,43 (t, J = 6 Hz, 2H); 1,83 (s, 3H).

Primjer 105

4-(benzo[b]furan 2-il)-5-amidometil-oksazolidin-2-on

[image]

20 g (59,3 mmola) odgovarajuće kiseline i 500 mg platina(IV)oksida miješa se u 500 ml metanola 3 sata pri sobnoj temperaturi u atmosferi vodika (1 atm). Katalizator se odfiltrira, otapalo se izvuče i osuši se u visokom vakuumu.

Iskorištenje: 19,0 g (kvantitativno).

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,78 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H); 4,65-4,82 (m, 1H); 4,22 (t, J = 9Hz, 1H); 4,03 (dd, J = 9Hz, J = 5Hz, 1H); 3,20-3,55 (bs, 2H); 2,70-2,95 (m, 2H).

Analogno propisu primjera 4 proizvedeni su spojevi navedeni u tablici 5.

Tablica 5:

[image]

Analogno propisima primjera 18 do 21 proizvedeni su spojevi navedeni u tablici 6.

Tablica 6:

[image]

Analogno propisima primjera 39 do 41 proizvedeni su spojevi navedeni u tablici 7.

Tablica 7:

[image]

Primjer 125

(5R)-3-4-[4-karboksimetil-(benzo[b]-tiofenil]-5-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on

[image]

100 mg (0, 27 mmola) spoja iz primjera 21 otopi se u 4 ml metanola i 2 ml THF-a, pomiješa se s 2 ml trietilamina i 31 mg (0, 027 mmola) Pd (PPh3)2Cl2 i kuha se 48 sati pod refluksom. Zgusne se i kromatografira na silika gelu s metilenklorid/metanolom (100/0,5).

Iskorištenje: 55 mg (58%).

Rp: 0,36 (I; 100/5).

Talište: 193°C uz raspad.

1H-NMR (D6-DMSO, TMS): δ = 8,28 (t, J = 6,5 Hz, 1H); 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 4,83-4,96 (m, 1H); 4,30 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,9 (dd, J = 9,5 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,43-3,52 (m, 2H); 1,88 (s, 3H).

MSE: 348 (M+, 100%).

Analogno propisu primjera 125 proizvedeni su spojevi navedeni u tablici 8.

Tablica 8:

[image]

*) Spoj br. 128 nastao je kao sporedni proizvod kod pripremanja spoja br. 126.

Tablica 9:

[image]

Claims

1. Heteroaril-oksazolidinoni opće formule (I) [image] naznačeni time, da R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule -OR2, -O-SO2R3 ili -NR4R5, u kojoj R2 predstavlja acil ravnog ili razgranatog lanca sa do 8 ugljikovih atoma ili hidroksi zaštitnu skupinu, R3 predstavlja acil ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma ili fenil, koji je po potrebi supstituiran s alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, R4 i R5 su jednaki ili različiti i predstavljaju cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma, vodik, fenil ili alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 8 ugljikovih atoma ili amino zaštitnu skupinu, ili R4 i R5 predstavljaju skupinu formule -CO-R6, u kojoj R6 predstavlja cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma, alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 8 ugljikovih atoma, fenil ili vodik, A predstavlja peteročlani aromatski heterocikl sa do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O, izravno vezan preko ugljikovog atoma, koji dodatno može imati jedan anelirani benzolni ili naftilni prsten, pri čemu su prsteni, po potrebi, supstituirani do trostruko, jednako ili različito, s karboksi, halogenim, cijano, merkapto, formilom, trifluormetilom, nitro, alkoksi ravnoq ili razgrantog lanca, alkoksikarbonilom, alkiltio ili acilom sa do 6 ugljikovih atoma ili s alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikovih atoma, koji sa svoje strane može biti supstituiran s hidroksi, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 5 ugljikovih atoma ili sa skupinom formule -NR7R8, u kojoj R7 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma ili fenil, ili zajedno s dušikovim atomom tvore peteročlani do šesteročlani zasićeni heterocikl s, po potrebi, jednim daljnjim heteroatomom iz niza N, S i/ili O, koji sa svoje strane, po potrebi, također na jednom daljnjem dušikovom atomu, može biti supstituiran s alkilom ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 3 ugljikova atoma, i/ili cikli su po potrebi supstituirani sa skupinom formule -NR7ʹ R8ʹ, u kojoj R7ʹ i R8ʹ su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su različiti od njih, i/ili cikli su po potrebi supstituirani sa (C2-C8)-alkenil-fenilom, fenilom ili s peteročlanim ili šesteročlanim zasićenim ili nezasićenim heterociklom sa do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O, koji su sa svoje strane po potrebi supstituirani sa skupinom formule -CO-NR9R10, NR11R12, -NR13-S(O)2-R14, R15R16N-SO2- ili R17-S(O)a-, u kojoj a predstavlja broj 0, 1 ili 2, R9, R10, R13, R15 i R16 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikovih atoma ili fenil, R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su različiti od njih, R14 i R15 su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R3 i s njim su identični ili su različiti od njega, i/ili su, sa svoje strane, po potrebi, do dvostruko, jednako ili različito supstituirani s karboksi, halogenim, cijano, merkapto, formilom, trifluormetilom, nitro, fenilom, alkoksi ravnog ili razgrantog lanca, alkoksikarbonilom, alkiltio ili acilom sa do 6 ugljikovih atoma ili alkilom ravnog ili razgrantog lanca sa do 6 ugljikovih atoma, koji sa svoje strane može biti supstituiran s hidroksi, alkoksi ravnog ili razgrantog lanca ili acilom sa do 5 ugljikovih atoma ili sa skupinom formule -NR18R19, u kojoj R18 i R19 imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su različiti od njih, i/ili cikli su po potrebi supstituirani s jednim ostatkom formule [image] u kojoj n predstavlja broj 0, 1 ili 2, i njihove soli i S-oksidi.

2. Heteroaril-oksazolidinoni prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule -OR2, -OSO2R3 ili -NR4R5, u kojoj R2 predstavlja acil ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikovih atoma ili benzil, R3 predstavlja alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 3 ugljikova atoma, fenil ili toluolil, R4 i R5 su jednaki ili različiti i predstavljaju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikovih atoma, terc.butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, ili R4 i R5 predstavljaju skupinu formule -CO-R6, u kojoj R6 predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikovih atoma, fenil ili vodik, A predstavlja preko ugljikovog atoma izravno-vezani pirolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, oksazolil, izotiatolil, izoksazolil ili furazanil, ili također predstavlja preko ugljikovog atoma peteročlanog prstena izravno povezani indolil, benzo[b]tienil, nafto[2,3-b]tienil, benzo[b]tiazolil, benzo[b]imidazolil ili benzo[b]furanil, pri čemu su cikli, po potrebi, supstituirani do trostruko, jednako ili različito, s karboksi, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, merkapto, trifluormetilom, formilom, nitro, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca, akoksikarbonilom, alkiltio ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili s alkilom ravnog ili razaranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, koji sa svoje strane, po potrebi, mogu biti supstituirani s alkoksi ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili sa skupinom formule -NR7R8, u kojoj R7 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 3 ugljikova atoma ili fenil, ili zajedno s dušikovim atomom tvore morfolinilni, pirolidinilni, piperazinilni ili piperidilni prsten, koji po potrebi također može biti supstituiran preko slobodne N-funkcionalne skupine s metilom, etilom ili acetilom, i/ili cikli su, po potrebi, supstituirani sa skupinom formule -NR7ʹ R8ʹ, u kojoj R7ʹ i R8ʹ imaj u gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su od njih različiti, i/ili cikli su, po potrebi, supstituirani sa (C2-C4)-alkenil-fenilom, fenilom, piridilom ili tienilom, koji su sa svoje strane, po potrebi, supstituirani sa skupinom formule -CO-NR9R10, -NR11R12, -NR13-SO2-R14, R15R16N-SO2- ili -R17-S(O)a, u kojoj a predstavlja broj 0, 1 ili 2, R9, R10, R13, R15 i R16 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su od njih različiti, R14 i R17 su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R3 i s njim su identični ili su od njega različiti, i/ili sa svoje strane su, po potrebi, supstituirani do dvostruko, jednako ili različito, s karboksi, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, merkapto, trifluormetilom, formilom, nitro, fenilom ili alkoksi ravnog ili razgranatog lanca, alkoksikarbonilom, alkiltio ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, koji sa svoje strane, po potrebi, mogu biti supstituirani s hidroksi, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili sa skupinom formule NR18R19, u kojoj R18 i R19 imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su od njih različiti, i/ili cikli su, po potrebi, supstituirani s ostatkom formule [image] u kojoj n predstavlja broj 0, 1 ili 2 i njihove soli i S-oksidi.

3. Heteroaril-oksazolidinoni prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule -OR2, -OSO2R3 ili -NR4R5, u kojoj R2 predstavlja acil ravnog ili razgranatog lanca sa do 6 ugljikova atoma, R3 predstavlja metil, etil, fenil ili toluolil, R4 i R5 su jednaki ili različiti i predstavljaju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 5 ugljikovih atoma, ili R4 i R5 predstavlja skupinu formule -CO-R6, u kojoj R6 predstavlja ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil ili alkil ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, vodik ili fenil, A predstavlja preko ugljikovog atoma izravno vezani pirolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, izotiazolil, izoksazolil, furazanil ili oksazolil, ili također predstavlja preko ugljikovog atoma peteročlanog prstena izravno povezani indolil, benzo[b]tienil, benzo[b]imidazolil, benzo[b]furanil ili benzo[b]tiazolil, pri čemu cikli su, po potrebi, supstituirani do dvostruko, jednako ili različito, s karboksi, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, formilom, trifluormetilom, nitro, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca, akoksikarbonilom ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili s alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, koji sa svoje strane, po potrebi, mogu biti supstituirani s hidroksi, s alkoksi ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili sa skupinom formule -NR7R8, u kojoj R7 i R8 su jedanki ili različiti i predstavljaju vodik ili metil, ili zajedno s dušikovim atomom tvore morfolinilni, pirolidinilni, piperazinilni ili piperidilni prsten, koji po potrebi može biti također supstituiran preko slobodne N-funkcionalne skupine s metilom, etilom ili acetilom, i/ili po potrebi su supstituirani sa skupinom formule, -NR7ʹR8ʹ, u kojoj R7ʹ i R8ʹ imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su od njih različiti, i/ili cikli su, po potrebi, supstituirani sa 2-fenilvinilom, fenilom, piridilom ili tienilom, koji su sa svoje strane, po potrebi, supstituirani s jednom skupinom formule -CO-NR9R10 ili -NR11R12, u kojoj R9 i R10 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili metil, R11 i R12 su jednaki ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su od njih različiti, i/ili su sa svoje strane supstituirani, po potrebi, do dvostruko, jednako ili različito, s karboksi, fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, formilom, trifluormetilom, nitro, fenilom, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca, alkoksikarbonilom ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili s alkilom ravnog ili razgranatog lanca sa do 4 ugljikova atoma, koji sa svoje strane, po potrebi, mogu biti supstituirani s hidroksi, alkoksi ravnog ili razgranatog lanca ili acilom sa do 4 ugljikova atoma ili sa skupinom formule -NR18R19, u kojoj R18 i R19 imaju gore navedeno značenje za R7 i R8 i s njima su identični ili su od njih različiti, i/ili cikli su supstituirani s jednim ostatkom formule [image] n predstavlja broj 0, 1 ili 2 i njihove soli i S-oksidi.

4. Upotreba heteroaril-oksazolidinona prema zahtjevima 1-3, naznačena time, da se oni rabe za proizvodnju lijekova.

5. Lijekovi, naznačeni time, da sadrže heteroaril-oksazolidinone prema zahtjevima 1-3.