HRP20020005A2 - Process for the preparation of pure citalopram - Google Patents
Process for the preparation of pure citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020005A2 HRP20020005A2 HR20020005A HRP20020005A HRP20020005A2 HR P20020005 A2 HRP20020005 A2 HR P20020005A2 HR 20020005 A HR20020005 A HR 20020005A HR P20020005 A HRP20020005 A HR P20020005A HR P20020005 A2 HRP20020005 A2 HR P20020005A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- cyanide
- citalopram
- distillation
- reaction
- base
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Ovaj se izum odnosi na postupak za izradu poznatog antidepresiva citaloprama, 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila, posebno na postupak za pripravu čistog citaloprama pomoći zamjene cijanida.
Pozadina izuma
Citalopram je dobro poznat antidepresiv koji se već nekoliko godina nalazi na tržištu i koji ima sljedeću strukturu:
[image]
To je selektivni, centralno djelujući inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (5-hidroksitriptamina; 5-HT), za koji je osim toga utvrđeno da djeluje kod liječenja demencije i cerebrovaskularnih poremećaja, vidi EP-A-474580.
Citalopram je po prvi put opisan u DE 2,657,013, što odgovara US 4,136,193. Ta objava patenta i.a. opisuje postupak priprave citaloprama iz odgovarajućeg 5-brom-derivata putem reakcije s bakrenim cijanidom u odgovarajućoj otopini. Daljnji postupci za pripravu citaloprama zamjenom 5-halogena ili CF3-(CF2)n-SO2-O-, gdje je n 0-8, s cijano grupom opisani su u WO 0011926 i WO 0013648.
Drugi postupci uključuju:
Zamjenu 5-amidne ili 5-esterske grupe s 5-cijano grupom (WO 9819513)
Zamjenu 5-amino grupe s 5-cijano grupom (WO 9819512)
Zamjenu 5-formil grupe s 5-cijano grupom (WO 9900548)
Zamjenu 5-oksazolinil ili 5-tijazolinil grupe s 5-cijano grupom (WO 0023431)
Pokazalo se da je teško prozvesti ciralopram tražene kakvoće. Sada je očito da postupci prema DE 2,657,013, WO 0011926 i WO 0013648 kod kojih se radi o zamjeni 5-halogena s cijano grupom iskazuju neka visokomolekularna onečišćenja uključivo i proizvode dimeričke reakcije u neprihvatljivim količinama. Ova je onečišćenja teško odstraniti uobičajenim postupcima, što zahtijeva opsežne i skupe postupke pročišćavanja.
Tako je postupak za pripravu citaloprama, u kojem se odstranjuje onečišćenje do kojeg je došlo tijekom reakcije zamjene cijanidom, tj. zamjenom 5-halogene ili slične grupe s 5-cijano grupom, neophodan u cilju dobivanja komercijalno zanimljive proizvodnje citaloprama.
Sada se došlo do toga da se ova visokomolekularna onečišćenja mogu ukloniti postupkom destilacije filma.
Sažetak izuma
Prema tome, ovaj izum pruža novi postupak za pripravu citaloprama formule
[image]
u kojoj je spoj formule II
[image]
gdje Z znači jod, brom, klor ili CF3-(CF2)n-SO2-0-, a n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, koji se podvrgava reakciji zamjene cijanidom u kojem se grupa Z zamjenjuje cijanidom preko reakcije cijanidnog izvora;
dobiveni sirovi proizvod citaloprama po želji se podvrgava početnom pročišćavanju, a baza sirovog citaloprama zatim se podvrgava procesu destilacije filma;
dobiveni proizvod citaloprama se zatim po želji još pročišćava, a zatim obrađuje i izolira kao baza njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem aspektu, ovaj se izum odnosi na gornji postupak u kojem je spoj formule II S-enantiomer.
U drugom aspektu, ovaj se izum odnosi na farmaceutsku smjesu antidepresiva koja sadrži citalopram dobiven postupkom prema ovom izumu.
Pomoću postupka prema ovom izumu iz sirovog proizvoda citaloprama uklanjaju se visokomolekularna onečišćenja do kojih je došlo tijekom reakcije zamjene cijanidom. Većina ovih visokomolekularnih onečišćenja, do kojih dolazi tijekom reakcije cijanacije, reakcijski su proizvodi s formulom III i IV
[image]
[image]
Osim kao reakcijski proizvodi s formulama III i IV, druga dimerička ili polimerička onečišćenja mogu nastati npr. stvaranjem reakcija između decijano- i demetil-citalopram radikala nastalih tijekom reakcije zamjene cijanidom. Nadalje, reakcija se smije izvesti pod odgovarajućim uvjetima.
Reakcija zamjene cijanidom može se provesti:
• Kad je Z grupa Br, reakcijom s bakrenim cijanidom u prikladnoj otopini prema opisu u US 4,136,193,
• Kad je Z skupina jod, brom klor ili CF3-(CF2)n-SO2-O-, gdje je N 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8, reakcijom s izvorom cijanida u prisutnosti paladijevog katalizatora u katalitičkoj količini od Cu+ ili Zn2+ prema opisu u WO 0013648. Preferirani izvori cijanida su KCN, NaCN ili ((R3)4N)CN, gdje (R3)4 označava četiri grupe koje mogu biti iste ili različite i koje su odabrane iz vodika i ravnog lanca ili razgranatog alkila. Alternativno, reakcija se može izvesti sa Zn(CN)2 uz prisutnost paladijevog katalizatora.
Paladijev katalizator može biti bilo koji odgovarajući katalizator koji sadrži Pd(0) ili Pd(II), kao što su Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)3Cl2 itd. Katalizatori, uvjeti reakcije, izvori Cu+ i Zn++, nadalje su opisani u WO 0013648.
Postupak paladijeve katalizacije posebno je prikladan kad je Z Br.
• Kad je Z grupa Cl ili Br, s izvorom cijanida u prisutnosti nikaljnog katalizatora, prema opisu u WO 0011926. Preferirani izvori cijanida su KCN, NaCN ili ((R3)4N)CN, gdje (R3)4 označava četiri grupe koje mogu biti iste ili različite i koje su odabrane iz vodika i ravnog lanca ili razgranatog alkila. Ta se reakcija po želji može izvesti uz prisutnost katalitičke količine Cu+ ili Zn2+.
Nikaljni katalizator može biti bilo koji odgovarajući kompleks koji sadrži Ni(0) ili Ni(II) koji djeluje kao katalizator, kao što su Ni(PPh3)3, (σ-aril)-Ni(PPh3)2Cl itd., a poželjno je da se pripravi in situ. Nikaljni katalizatori i uvjeti reakcije nadalje su opisani u WO 0011926.
Postupak nikaljne katalizacije posebno je prikladan kad je Z Cl.
Izraz alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkilnu grupu, kao što je metil, etil,
1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1-propil.
Prijelazna formula II u kojoj je Z brom ili klor može se pripraviti iz brom- odnosno klorftalida, prema opisu u DE 2,657,013 što odgovara US 4,136,193. Spoj u kojem je Z jod ili CF3-(CF2)n-SO2-O-može se pripraviti prema upisu u WO 0013648. Preferira se upotreba prijelazna formule u kojoj je kao Z upotrijebljen Br.
Nakon reakcije zamjene cijanidom a prije destilacije, reakcijska mješavina može biti podvrgnuta nekom početnom pročišćavanju, kao što je ispiranje, ekstrakcija, kristalizacija. Preferira se pranje reakcijske mješavine mješavinom vodenog otapala i organskog otapala, npr. mješavine H2O/etilnediamina i toluena ili vodene EDTA otopine i toluena, kako bi se odstranila metalna sol (podrijetlom iz izvora cijanida), a zatim se dobiveni sirovi citalopram izolira kao baza u obliku ulja.
Ulje sirovog citaloprama koje se destilira može se prikladno otopiti u odgovarajućem otapalu, tj. inertnom organskom otapalu, koje je na temperaturi nižoj od 93ºC tekućina, a na temperaturi uparavanja plin, kako bi se izbjeglo da se destilacijom stvori kameni proizvod. Preferira se upotreba sulfolana.
Postupak destilacije filma može biti bilo koji destilacijski postupak u industrijskom razmjeru. Izraz "destilacija filma" označava destilacijski postupak u kojem se uparavanje hlapivih tvari iz mješavine koja se destilira obavlja grijanjem mješavine kao filma. Prikladni destilacijski postupci su skraćena destilacija ili destilacija tankog sloja filma.
Destilacija tankog sloja filma, koja također može biti nazvana tankoslojnom destilacijom, je postupak u kojem se mješavina koja se destilira nanosi na površinu grijane aparature u obliku tankog filma. Obično se taj materijal nanosi na unutarnju stjenku grijanog cilindričnog uparivača pomoću rotora ili uređaja za nanošenje koncentrično montiranog u aparaturi. Destilat se obično kondenzira u vanjskom hladilu. Skraćena destilacija je postupak destilacije sloja filma pri kojem se stavlja unutarnje hladilo s kratkim prolazom para s površine koja se uparava u hladilo.
Prema postupku koji nudi ovaj izum, postupak destilacije filma može biti proveden pod sljedećim uvjetima:
Temperatura pri postupku viša od 93°C, preferirano oko 100°C.
Temperatura kondenziranog destilata viša od 93°C, preferirano oko 100°C.
Temperatura pri destilaciji 220 – 330 °C pri tlaku od o,1 –2, mmHg. Točna temperatura ovisi o tlaku i može je odrediti stručnjak.
Baza sirovog citaloprama stavljena u isparivač može se otopiti u odgovarajućem otapalu, tj. inertnom organskom otapalu, koji je ispod 93°C tekućina, a pri temperaturi uparavanja plin.
U posebno preferiranoj izvedbi ovog izuma primjenjuje se postupak destilacije tankog sloja filma. Destilacija tankog sloja filma obavlja se u uparivaču tankog sloja filma, što je cilindrična aparatura s dvostrukim stjenkama, što omogućuje cirkulaciju medija koji prenosi toplinu, te ima rotore i uređaje za nanošenje koncentrično postavljene na osovinu u cilindru. On ima oduške za remanenciju i za destilat. Potonji odušak ide kroz hladilo. Destilacija tankog sloja filma prema ovom izumu može se prikladno provesti od sljedećim uvjetima:
• Temperatura pri postupku viša od 93°C, preferirana oko 100°C.
• Temperatura kondenziranog destilata viša od 93°C, preferirana oko 120°C.
• Temperatura destilacije, još točnije, temperatura rotora ili uređaja za nanošenje je 200 - 330°C a tlak je 0,1 – 2,00 mmHg, preferirano 240 - 270°C uz tlak od 0,6 – 0,8 mmHg.
• Brzina rotora ili uređaja za nanošenje je 500 – 2000 o/min (okretaja u minuti) zavisno o veličini rotora i aparature. Što je rotor manji, veća je brzina. Prikladna brzina rotora je 1700 – 1800 o/min u manjoj aparaturiili 700 o/min u industrijskom uparivaču sloja filma.
• Baza sirovog citaloprama koja se stavlja u uparivač može se otopiti u odgovarajućem otapalu, tj. inertnom organskom otapalu, koje je ispod 93°C tekućina, a na temperaturi uparavanja plin. Preferira se upotreba sulfolana.
Daljnje pročišćavanje proizvoda citaloprama dobivenog destilacijom može se po potrebi provesti ispiranjem kiselinom/bazom, kristalizacijom i rekristalizacijom baze citaloprama (vidi nizozemski patent br. 1016435) i/ili kristalizacijom i rekristalizacijom farmaceutski prihvatljive soli citaloprama.
Farmaceutski prihvatljiva sol citaloprama, kao što su hidrobromid ili hidroklorid, može se pripraviti na način poznat struci. Tako, baza se može tretirati pomoću izračunate kiseline u otapalu koje se miješa s vodom, kao što su aceton ili etanol, uz naknadnu izolaciju soli koncentracijom i hlađenjem, ili pomoću viška kiseline u otapalu koje se ne miješa s vodom, kao što su etileter, etilacetat ili diklorometan, pri čemu se sol spontano separira. Hidrobromid ili hidroklorid citaloprama dobiven na način prema ovom izumu vrlo je velike čistoće, preferirano više od 99,7%, a još bolje niše od 99,8%. Tim se postupkom mogu dobiti i druge soli citaloprama, npr. oksalat, u visokom postotku čistoće.
Farmaceutske smjese prema ovom izumu mogu se primjenjivati na bilo koji odgovarajući način, na primjer oralno u obliku tableta, kapsula, prašaka ili sirupa, ili parenteralno u obliku uobičajenih sterilnih otopina za ubrizgavanje.
Farmaceutske formulacije ovog izuma mogu se pripraviti na načine uobičajene u struci. Na primjer, tablete se mogu pripravljati miješanjem aktivnog sastojka s uobičajenim pomagalima i/ili razrjeđivačima te daljnjom kompresijom mješavine u stroju za tabletiranje. Primjeri pomagala ili razrjeđivača uključuju: kukuruznu štirku, krumpirovu štirku, talk, magnezijev stearat, želatinu, laktozu, smole i slično. Može se upotrijebiti i bilo koje drugo pomagalo ili aditiv, sredstvo za bojanje, aroma, konzervans itd. pod uvjetom da su kompatibilni s aktivnim sastojcima.
Otopine za ubrizgavanje mogu se pripravljati otapanjem aktivnog sastojka i eventualnih aditiva u dijelu otopine za ubrizgavanje, preferirano u sterilnoj vodi, uz podešavanje otopine na željeni volumen, sterilizacijom otopine i punjenjem iste u odgovarajuće ampule ili fiole. Mogu se dodavati bilo kakvi uobičajeno upotrebljavani aditivi, poput agensa toniciteta, konzervansa, antioksidansa itd.
Konačno, pokazalo se da se ta baza može formulirati u vrlo dobre i stabilne fomulacije s dobrim svojstvima otpuštanja (vidi nizozemski patent br. 1016435).
Ovaj se izum nadalje ilustrira sljedećim primjerima
Primjer 1
Priprava baze sirovog citaloprama (5-cijano-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorofenil)ftalan)
CU(I)CN (197 g, 2,2 mola) dodaje se otopini 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-(3-metilamino-propil)ftalana (720 g, 1,9 mola) u sulfolanu (250 mL). Nakon zagrijavanja reakcijske mješavine na 150°C tijekom 5 sati dodaje se sulfolan (500 mL). Reakcijsla mješavina hladi se na 80°C, nakon čega se dodaje 50%-tna otopina etilendiamina u vodi (50% w/v). Dodaje se toluen (2L) i faze se separiraju. Organska faza se zatim ispire EDTA otopinom (vodena, 300 mL, 5% w/v) i vodom (2x500 mL). Hlapive tvari odvajaju se od organske faze in vacuo.
Izolirano je 540 g baze sirovog citaloprama u obliku ulja. Čistoća oko 85% prema HPLC (gornja granica)
Primjer 2
Pročišćavanje sirovog citaloprama destilacijom tankog filma
Baza sirovog citaloprama (5-cijano-1-(3-dimetilaminpropil)-1-(4-fluorofenil)ftalan) (20 kg, čistoća oko 89% prema HPLC (gornja granica) i sulfolan (4 L) zagrijavaju se na približno 100°C. Vruća mješavina stavlja se u aparaturu za destilaciju tankog filma (tankoslojna destilacija) u kojoj temperatura uređaja iznosi 245°C što ima za posljedicu tlak od oko 0,7 mmHg. Temperatura kondenziranog destilata održava se na 120°C kako bi se onemogućila kristalizacija slobodne baze.
Destilat sadrži sirovi citalopram (čistoća oko 96% prema HPLC (gornja granica) i sulfolan.
Primjer 3
Daljnje pročišćavanje destilata (baza sirovog citaloprama) kao gore kristalizacijom slobodne baze citaloprama.
Destilat (4 kg) kao gore otapa se u MeOH (12 L) na temperaturi prostorije. Dodaje se voda sve dok se ne dobije "mliječna" boja mješavine. U tu mješavinu stavljaju se kristali slobodne baze citaloprama. Kristali se izoliraju filtriranjem nakon spuštanja temperature na 10°C tijekom 2 sata. Ponavlja se kristalizacija iz MeOH/vode.
Dvije daljnje rekristalizacije iz n-heptana daju slobodnu bazu citaloprama (2,3 kg) čistoće od približno 99,5% (HPLC; gornja granica)
Claims (10)
1. Postupak za pripravu citaloprama, naznačen time da ima formulu
[image]
u kojem se spoj s formulom
[image]
u kojoj Z predstavlja jod, brom, clor ili CF3-(CF2)n-SO2-O- gdje je n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, podvrgava reakciji zamjene cijanidom u kojoj se grupa Z zamjenjuje cijanidom pomoću reakcije s izvorom cijanida;
dobiveni sirovi proizvod citaloprama po želji se podvrgava početnom pročišćavanju a baza sirovog citaloprama zatim se podvrgava postupku destilacije filma;
nakon čega se dobiveni proizvod citaloprama po želji pročišćava i obrađuje te izolira kao baza njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da je postupak destilacije filma skraćena ili tankoslojna destilacija, preferirano tankoslojna destilacija.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 ili 2 naznačen time da se baza sirovog citaloprama otapa u odgovarajućem otapalu,preferirano sulfolanu, prije njezinog podvrgavanja destilacije filma. Postupak prema patentnim zahtjevima 1, 2 ili 3, naznačen time da temperatura pri destilaciji iznosi 200 - 330°C, a tlak 0,1 – 2,0 mmHg.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 4 naznačen time da temperatura pri destilaciji iznosi 240 - 270°C, a tlak 0,6 –0,8 mmHg.
5. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-5 naznačen time da Z predstavlja Br, a da se reakcija zamjene cijanidom obavlja s bakrenim cijanidom u odgovarajućem otapalu.
6. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-5 naznačen time da Z predstavlja jod, brom, klor ili CF3-(CF2)n-SO2-O- gdje je n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 i da se reakcija zamjene cijanidom obavlja reakcijom s izvorom cijanida u prisutnosti paladijevog katalizatora u katalitičkoj količini Cu+ ili Zn2+.
7. Postupak prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1-5 naznačen time da Z predstavlja jod, brom, klor ili CF3-(CF2)n-SO2-O- gdje je n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, a reakcija zamjene cijanidom obavlja se pomoću Zn(CN)2 uz prisutnost paladijevog katalizatora.
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 8 naznačen time da Z predstavlja Br.
9. Postupak prema bilo kojem patentnom zahtjevu od 1-5 naznačen time da je Z Cl ili Br te da se reakcija zamjene cijanidom obavlja s izvorom cijanida u prisutnosti nikaljnog katalizatora, preferirano u prisutnosti katalitičke količine Cu+ ili Zn2+.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 10 naznačen time da Z predstavlja Cl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001943 | 2000-12-28 | ||
| PCT/DK2001/000148 WO2001047877A2 (en) | 2000-12-28 | 2001-03-07 | Process for the preparation of pure citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020005A2 true HRP20020005A2 (en) | 2003-04-30 |
Family
ID=8159933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020005A HRP20020005A2 (en) | 2000-12-28 | 2001-03-07 | Process for the preparation of pure citalopram |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6855834B2 (hr) |
| EP (1) | EP1181272B1 (hr) |
| JP (1) | JP2003519121A (hr) |
| KR (1) | KR100430746B1 (hr) |
| CN (1) | CN1366526A (hr) |
| AR (1) | AR029898A1 (hr) |
| AT (2) | ATE222899T1 (hr) |
| AU (3) | AU2001100399B4 (hr) |
| BE (2) | BE1013417A6 (hr) |
| BG (1) | BG106219A (hr) |
| BR (1) | BR0106271A (hr) |
| CA (1) | CA2359810C (hr) |
| CH (1) | CH691536A5 (hr) |
| CZ (1) | CZ293140B6 (hr) |
| DE (1) | DE60100016T2 (hr) |
| DK (1) | DK1181272T3 (hr) |
| EA (1) | EA003459B1 (hr) |
| ES (2) | ES2181663T3 (hr) |
| FI (2) | FI108640B (hr) |
| FR (1) | FR2818977B1 (hr) |
| GB (2) | GB2356199B (hr) |
| GR (1) | GR20010100131A (hr) |
| HK (1) | HK1049332A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20020005A2 (hr) |
| HU (2) | HU0101028D0 (hr) |
| IE (2) | IES20010253A2 (hr) |
| IL (1) | IL147162A0 (hr) |
| IS (1) | IS5884A (hr) |
| IT (1) | ITMI20010604A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA01013336A (hr) |
| NL (1) | NL1017534C1 (hr) |
| NO (1) | NO313047B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ516299A (hr) |
| PL (1) | PL353369A1 (hr) |
| PT (1) | PT1181272E (hr) |
| SE (1) | SE0103044L (hr) |
| SK (1) | SK284418B6 (hr) |
| TR (1) | TR200200018T1 (hr) |
| UA (1) | UA71635C2 (hr) |
| WO (1) | WO2001047877A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200110133B (hr) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| SI1173431T2 (sl) * | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| TR200101874T1 (tr) | 1999-10-25 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
| HUP0200169A3 (en) | 1999-10-25 | 2002-11-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| SI1246813T1 (en) | 1999-12-30 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ20022601A3 (cs) | 2000-01-14 | 2002-10-16 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyanoftalidu |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| TR200202195T2 (tr) | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001068632A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
| ATE222899T1 (de) | 2000-12-28 | 2002-09-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |
| GB2376945A (en) * | 2001-06-27 | 2002-12-31 | Cipla Ltd | Citalopram preparation |
| WO2003057132A2 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| ES2194597B2 (es) * | 2002-01-25 | 2004-08-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de citalopram. |
| GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US7019153B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL135959C (hr) | 1964-12-23 | |||
| GB1143702A (hr) * | 1965-03-18 | |||
| DE1619713A1 (de) * | 1967-03-29 | 1970-12-17 | Leybold Heraeus Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur Vakuum- und Kurzwegdestillation |
| DE2135085C3 (de) | 1971-07-14 | 1981-12-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Wiedergewinnung von Caprolactam aus einem Gemisch, das Caprolactam und dessen Oligomere enthält |
| DE2442426C2 (de) * | 1974-09-05 | 1983-04-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diisocyanatodiketene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| IT8020902A0 (it) | 1980-03-25 | 1980-03-25 | Snia Viscosa | Procedimento ed apparecchiatura per la separazione continua per via termica di miscele liquide dicomposti termolabili. |
| JPS6082101A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-10 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 高沸点重合性化合物の薄膜蒸留による精製方法 |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| FR2656305B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-04-10 | Norsolor Sa | Procede de purification du (meth)acrylate de glycidyle. |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| US5582692A (en) | 1994-10-07 | 1996-12-10 | Artisan Industries, Inc. | Method for the purification of vitamin E |
| US6136991A (en) * | 1996-05-21 | 2000-10-24 | Exxon Chemical Patents Inc. | Glycidyl ester adducts having increased glass transition temperatures |
| JP2001501587A (ja) | 1996-05-21 | 2001-02-06 | エクソン・ケミカル・パテンツ・インク | エピハロヒドリン及びカルボン酸からのグリシジルエステルの改良された精製方法 |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| DE19734673A1 (de) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Rwe Dea Ag | Verfahren zur Herstellung von metallfreien Guerbetalkoholen |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| SK283907B6 (sk) | 1997-11-11 | 2004-04-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| DE69920329T3 (de) * | 1998-06-19 | 2009-07-09 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Destillationsverfahren für (Meth)acryloxysilane |
| ES2189502T3 (es) * | 1998-10-20 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la prevencion de citalopram. |
| KR100454008B1 (ko) | 1998-12-23 | 2004-10-20 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조방법 |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| SI1173431T2 (sl) | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| TR200101874T1 (tr) | 1999-10-25 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
| ATE222899T1 (de) | 2000-12-28 | 2002-09-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |
| US6781003B1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-08-24 | Aurobindo Pharma Ltd. | Preparation of pure citalopram |
-
2001
- 2001-03-07 AT AT01913727T patent/ATE222899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000148 patent/WO2001047877A2/en not_active Ceased
- 2001-03-07 HK HK03101406.3A patent/HK1049332A1/zh unknown
- 2001-03-07 AU AU2001100399A patent/AU2001100399B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 DE DE60100016T patent/DE60100016T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 JP JP2001549350A patent/JP2003519121A/ja active Pending
- 2001-03-07 EP EP01913727A patent/EP1181272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 DK DK01913727T patent/DK1181272T3/da active
- 2001-03-07 PT PT01913727T patent/PT1181272E/pt unknown
- 2001-03-07 TR TR2002/00018T patent/TR200200018T1/xx unknown
- 2001-03-07 EA EA200200016A patent/EA003459B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 BR BR0106271-9A patent/BR0106271A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CA CA002359810A patent/CA2359810C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 ES ES01913727T patent/ES2181663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 PL PL01353369A patent/PL353369A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 AU AU39202/01A patent/AU3920201A/en active Pending
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016757A patent/KR100430746B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 CN CN01801127A patent/CN1366526A/zh active Pending
- 2001-03-07 IL IL14716201A patent/IL147162A0/xx unknown
- 2001-03-07 MX MXPA01013336A patent/MXPA01013336A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 HR HR20020005A patent/HRP20020005A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 SK SK1847-2001A patent/SK284418B6/sk unknown
- 2001-03-08 NL NL1017534A patent/NL1017534C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 HU HU0101028A patent/HU0101028D0/hu unknown
- 2001-03-09 IS IS5884A patent/IS5884A/is unknown
- 2001-03-12 GB GB0105981A patent/GB2356199B/en not_active Revoked
- 2001-03-12 CZ CZ2001891A patent/CZ293140B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010501A patent/FI108640B/fi active
- 2001-03-13 NO NO20011272A patent/NO313047B1/no unknown
- 2001-03-15 AR ARP010101210A patent/AR029898A1/es unknown
- 2001-03-15 IE IE20010253A patent/IES20010253A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 GR GR20010100131A patent/GR20010100131A/el unknown
- 2001-03-21 AT AT0020901U patent/AT4368U1/de unknown
- 2001-03-22 BE BE2001/0189A patent/BE1013417A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 CH CH00546/01A patent/CH691536A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000604A patent/ITMI20010604A1/it unknown
- 2001-03-26 FR FR0104025A patent/FR2818977B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-03 UA UA2002021553A patent/UA71635C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102818A patent/HUP0102818A3/hu unknown
- 2001-07-05 IE IE20010632A patent/IES20010632A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 BE BE2001/0466A patent/BE1013316A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 GB GB0117095A patent/GB2361697A/en not_active Withdrawn
- 2001-07-26 FI FI20011578A patent/FI20011578A0/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 ES ES200101763A patent/ES2170733B1/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 AU AU65478/01A patent/AU750006B1/en not_active Ceased
- 2001-09-14 SE SE0103044A patent/SE0103044L/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 ZA ZA200110133A patent/ZA200110133B/en unknown
- 2001-12-13 BG BG106219A patent/BG106219A/xx unknown
- 2001-12-20 US US10/035,005 patent/US6855834B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 NZ NZ516299A patent/NZ516299A/xx unknown
-
2003
- 2003-02-10 US US10/361,800 patent/US20030178295A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020005A2 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| AU2001100405A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| EP1263750A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| DE10112828C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Citalopram | |
| NL1018410C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| DE10164725A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram | |
| AT4682U1 (de) | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
| CH691999A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070217 Year of fee payment: 7 |
|
| OBST | Application withdrawn |