FI108640B - Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108640B FI108640B FI20010501A FI20010501A FI108640B FI 108640 B FI108640 B FI 108640B FI 20010501 A FI20010501 A FI 20010501A FI 20010501 A FI20010501 A FI 20010501A FI 108640 B FI108640 B FI 108640B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- citalopram
- cyanide
- process according
- reaction
- distillation
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 38
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 5-thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(O)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOAEMIYHVGWEZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O APOAEMIYHVGWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAWWEDQUVDQRT-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCCC1(C2=C(CC(C=C2)C#N)CO1)C3=CC=C(C=C3)F Chemical compound CN(C)CCCC1(C2=C(CC(C=C2)C#N)CO1)C3=CC=C(C=C3)F DSAWWEDQUVDQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- XZUAPPXGIFNDRA-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;hydrate Chemical compound O.NCCN XZUAPPXGIFNDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
108640
Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää tunnetun antidepressiivisen lääkeaineen sitalopraami, 1-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-5 1,3-dihydro-5-isobentsofuraanikarbonitriili, valmistamiseksi, erityisesti menetelmää puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi syanidivaihdon avulla.
Keksinnön tausta
Sitalopraami on tunnettu antidepressiivinen lääkeaine, joka on nyt ollut markkinoilla muutamia vuosia ja jolla on seuraava rakenne: 10 TT/0 i 15
F I
Se on selektiivinen, keskushermostovaikutteinen serotoniinin (5-hydroksitryptamiini, 5-HT) takaisinoton inhibiittori, jolla on lisäksi ilmoitettu olevan vaikutuksia dementian ja aivoverisuonisairauksien hoidossa; ks. EP-A
20 474 580.
Sitalopraami tuotiin ensimmäisen kerran esille DE-patenttijulkaisus-:·· sa 2 657 013, joka vastaa US-patenttijulkaisua 4 136 193. Tämä patenttijulkai- su mm. esittelee pääpiirteittäin menetelmän sitalopraamin valmistamiseksi ; .·. vastaavasta 5-bromijohdannaisesta antamalla sen reagoida kupari(l)syanidin ,···’ 25 kanssa sopivassa liuottimessa. Lisää menetelmiä sitalopraamin valmistami seksi vaihtamalla 5-halogeeni tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on 0 - 8, syaani-*,, * ryhmään on esitetty julkaisuissa WO 00/11 926 ja WO 00/13 648.
'··’ Muut menetelmät käsittävät 5-amido- tai 5-esteriryhmän muuntamisen 5-syaaniryhmäksi (WO ·"*: 30 98/19 513), 5-aminoryhmän muuntamisen 5-syaaniryhmäksi (WO 98/19 512), _ ' 5-formyyliryhmän muuntamisen 5-syaaniryhmäksi (WO 99/00 548), , 5-oksatsolinyyli- tai 5-tiatsolinyyliryhmän muuntamiseksi 5-syaani- : ryhmäksi (WO 00/23 431).
35 On osoittautunut vaikeaksi valmistaa sitalopraamia vaaditun laatui- Γ*': sena. Julkaisujen DE 2 657 013, WO 00/11 926 ja WO 00/13 648 mukaisten 2
10864Q
mukaisten menetelmien, jotka käsittävät 5-halogeenin vaihtamisen syaaniryh-mään, kuten edellä kuvattiin, on nyt todettu tuottavan eräitä suurimoolimassaisia epäpuhtauksia, mm. dimeerisiä reaktiotuotteita, sellaisia määriä, joita ei voida hyväksyä. Nämä epäpuhtaudet ovat vaikeita poistaa tavanomaisilla loppukäsit-5 telymenettelyillä, mikä johtaa laajamittaisiin ja kalliisiin puhdistusprosesseihin.
Näin ollen tarvitaan sellainen menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi, jossa poistetaan syanidivaihtoreaktion aikana, so. 5-halogeenin tai vastaavan 5-syaaniryhmään vaihtamisen aikana, muodostuneet epäpuhtaudet, jotta saavutetaan sitalopraamin kaupallisesti houkuteleva tuotanto.
10 Nyt on todettu, että nämä reaktiossa muodostuneet suurimolekyyli- set epäpuhtaudet voidaan poistaa kalvotislausmenetelmällä.
Keksinnön yhteenveto
Esillä oleva keksintö tarjoaa siis uudenlaisen menetelmän sitalopraamin valmistamiseksi, jolla on kaava I, 15 VP' :·: f ! • * jossa menetelmässä * * ;;/ yhdisteelle, jolla on kaava II, :·Ρ 25 30 f \\ , Λ ! * » i t * jossa Z on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on 0, 1, 2, 3, 4, 5, 35 6, 7 tai 8, suoritetaan syanidivaihtoreaktio, jossa ryhmä Z vaihdetaan syanidiin reaktiolla syanidilähteen kanssa. Menetelmälle on tunnusomaista, että 3 108640 saadulle sitalopraamiraakatuotteelle mahdollisesti suoritetaan jonkinlainen ensipuhdistus ja epäpuhtaalle sitalopraamiemäkselle suoritetaan sen jälkeen kalvotislausprosessi suurmolekyylipainoisten epäpuhtauksien poistamiseksi sitalopraamiraakatuotteesta, minkä jälkeen saatu 5 sitalopraamituote mahdollisesti puhdistetaan edelleen ja loppukäsi- tellään ja eristetään emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana.
Yhtenä lisäpuolenaan keksintö koskee edellä esitettyä menetelmää, jossa kaavan II mukainen yhdiste on S-enantiomeeri.
10 Keksinnön mukaisella menetelmällä poistetaan syanidivaihtoreaktion aikana muodostuneet suurimolekyyliset epäpuhtaudet sitalopraamiraakatuot-teeesta. Suurin osa näistä suurimolekyylisistä epäpuhtauksista, joita muodostuu syanointireaktion aikana, on reaktiotuotteita, joilla on kaavat III ja IV.
ch3 20 F F m
Kaavojen III ja IV mukaisten reaktiotuotteiden lisäksi voi esimerkiksi reaktiois- 30 sa syanidivaihtoreaktion aikana muodostuneiden desyaani- ja demetyylisitalo-.···, praamiryhmien välillä muodostua muitakin dimeerisiä tai polymeerisiä epäpuh-'·* tauksia. Lisäksi reaktio voidaan toteuttaa tarkoituksenmukaisissa olosuhteissa.
I ’ [ i 4 108640
Syanidivaihtoreaktio voidaan toteuttaa seuraavasti: - Kun Z on Br, reaktiona kupari(l)syanidin kanssa sopivassa liuotti-messa, kuten US-patenttijulkaisussa 4 136 193 on kuvattu.
- Kun Z on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on 0, 1, 5 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, reaktiona syanidin lähteen kanssa palladiumkatalyytin ja katalyyttisen määrän Cu+:aa tai Zn2+:aa läsnä ollessa, kuten julkaisussa WO 00/13 648 on kuvattu. Edullisia syanidin lähteitä ovat KCN, NaCN ja [(Ra)4N]CN, jossa (Ra)4 tarkoittaa neljää ryhmää, jotka voivat olla samoja tai erilaisia ja valitaan vedystä ja suoraketjuisista tai haarautuneista alkyyleistä. 10 Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan toteuttaa Zn(CN)2:n avulla palladiumkatalyytin läsnä ollessa.
Palladiumkatalyytti voi olla mikä tahansa sopiva, Pd(0):aa tai Pd(ll):ta sisältävä katalyytti, kuten Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2CI2 tms. Katalyyttejä, reaktio-olosuhteita, Cu+:n ja Zn2+:n lähteitä jne. kuvataan tarkemmin 15 julkaisussa WO 00/13 648.
Palladiumkatalysoitu prosessi on erityisesti kätevä, kun Z on Br.
- Kun Z on Cl tai Br, syanidin lähdettä käyttämällä nikkelikatalyytin läsnä ollessa, kuten julkaisussa WO 00/11 926 on kuvattu. Edullisia syanidin lähteitä ovat KCN, NaCN ja [(Ra)4N]CN, jossa (Ra)4 tarkoittaa neljää ryhmää, 20 jotka voivat olla samoja tai erilaisia ja valitaan vedystä ja suoraketjuisista tai haarautuneista alkyyleistä. Reaktio voidaan mahdollisesti toteuttaa katalyyttisen määrän Cu+:aa tai Zn2+:aa läsnä ollessa.
Nikkelikatalyytti voi olla mikä tahansa sopiva Ni(0):aa tai Ni(ll):ta si-'···' sältävä kompleksi, joka toimii katalyyttinä, kuten Ni(PPh3)3, (σ-aryyli)- : 25 Ni(PPh3)2CI tms., ja se valmistetaan edullisesti in situ. Nikkelikatalyyttejä ja :.,. · reaktio-olosuhteita kuvataan tarkemmin julkaisussa WO 00/11 926.
•: * ‘: Nikkelikatalysoitu prosessi on erityisen kätevä, kun Z on Cl.
Termi alkyyli tarkoittaa haarautunutta tai haarautumatonta alkyyli-ryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, 1-propyyliä, 2-propyyliä, 1-butyyliä, 2-butyyliä, 30 2-metyyli-2-propyyliä ja 2-metyyli-1-propyyliä.
... Kaavan II mukainen välituote, jossa Z on bromi tai kloori, voidaan valmistaa vastaavasti bromi- tai klooriftalimidistä, kuten DE-patenttijulkaisussa 2 657 013, joka vastaa US-patenttijulkaisua 4 136 193, on kuvattu. Yhdiste,
:·: jossa Z on jodi tai Z on CF3-(CF2)n-S02-0-, voidaan valmistaa julkaisussa WO
• · 35 00/13 648 kuvatulla tavalla. Edullisesti käytetään välituotetta, jossa Z on Br.
5 108640 ! i
Syanidivaihtoreaktion jälkeen ja ennen tislausta reaktioseokselle voidaan tehdä jonkinlainen ensipuhdistus, kuten pesu, uutto, kiteytys. Reaktio-seos pestään edullisesti vesipitoisen liuottimen ja orgaanisen liuottimen seoksella, esimerkiksi H20-etyleenidiamiiniseoksen ja tolueenin seoksella tai vesi-5 pitoisen EDTA-liuoksen ja tolueenin seoksella, metallisuolan (joka on peräisin syanidin lähteestä) poistamiseksi ja tuloksena oleva epäpuhdas sitalopraami eristetään sitten emäksenä, joka on öljy.
Epäpuhdas sitalopraamiöljy, joka tislataan, voi olla tarkoituksenmukaista liuottaa sopivaan liuottimeen, so. inerttiin orgaaniseen liuottimeen, joka j 10 on nestemäinen lämpötilan 93 °C alapuolella ja on kaasu haihduttimen lämpö- ! tilassa, sen välttämiseksi, että tislaus johtaa kivettyneen tuotteen muodostumi seen. Edullisesti käytetään sulfolaania.
Kalvotislausprosessi voi olla mikä tahansa tislausprosessi, joka on teollisessa mitassa käyttökelpoinen. Termi ’’kalvotislaus” tarkoittaa tislausme-15 netelmää, jossa haihtuvien aineiden haihdutus tislattavasta seoksesta toteutetaan kuumentamalla seosta kalvona. Käteviä tislausmenetelmiä ovat lyhyttie-tai ohutkalvotislaus.
Ohutkalvotislaus, jota voidaan kutsua myös pyyhkäisykalvotislauk-seksi, on prosessi, jossa tislattava seos levitetään kuumennetussa laitteistos-20 sa jollekin pinnalle ohueksi kalvoksi. Tavallisesti materiaali levitetään kuumennetun lieriömäisen haihduttimen sisäseinälle laitteistoon samankeskisesti asennetun roottorin tai pyyhkimen avulla. Tisle kondensoidaan tavallisesti ulkopuo-... lisessa jäähdyttimessä. Lyhyttietislaus on ohutkalvotislausprosessi, johon sijoi- tetaan sisäjäähdytin, jolloin höyryillä on lyhyt tie haihdutuspinnalta jäähdytti-’··’ : 25 meen.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan kalvotislausprosessi voi-; ‘ ‘' daan toteuttaa seuraavissa olosuhteissa:
Syöttölämpötila on korkeampi kuin noin 93 °C, edullisesti noin 100 °C.
30 Kondensoituneen tisleen lämpötila on korkeampi kuin noin 93 °C, edullisesti noin 100 °C.
Tislauslämpötila on 200- 330 °C paineessa 13- 270 Pa (0,1-2,0 mmHg). Tarkka lämpötila riippuu paineesta, ja ammattimies voi määrittää sen.
35 Haihduttimeen syötettävä epäpuhdas sitalopraamiemäs voidaan liuottaa sopivaan liuottimeen, so. inerttiin orgaaniseen liuottimeen, joka on 6 108640 nestemäinen lämpötilan 93 °C alapuolella ja on kaasu haihduttimen lämpötilassa.
Keksinnön erityisen edullisessa suoritusmuodossa käytetään ohut-kalvotislausmenetelmää. Ohutkalvotislaus toteutetaan ohutkalvohaihduttimes-5 sa, joka on lieriömäinen laitteisto, jossa on kaksinkertainen seinä, joka mahdollistaa lämmönsiirtoaineen kierrättämisen, ja joka on varustettu akselille lieriön kanssa samankeskisesti sijoitetuilla roottoreilla tai pyyhkimillä. Siinä on poistumistie jäännökselle ja vastaavasti tisleelle. Jälkimmäinen poistumistie kulkee jäähdyttimen kautta. Keksinnön mukainen ohutkalvotislaus voidaan to-10 teuttaa kätevästi seuraavissa olosuhteissa: - Syöttölämpötila on korkeampi kuin noin 93 °C, edullisesti noin 100 °C.
- Kondensoituneen tisleen lämpötila on korkeampi kuin noin 93 °C, edullisesti noin 120 °C.
15 - Tislauslämpötila, tarkemmin ilmaistuna pyyhkimen tai roottorin lämpötila, on 200 - 330 °C ja paine on 13 - 270 Pa (0,1 - 2,0 mmHg), edullisesti 240 - 270 °C paineessa 80 -110 Pa (0,6 - 0,8 mmHg).
- Roottorin tai pyyhkimen nopeus on 500 - 2 000 rpm (kierrosta/mi-nuutti) roottorin ja niin muodoin laitteiston koosta riippuen. Mitä pienempiä 20 roottorit ovat, sitä suurempi on nopeus. Sopiva roottorin nopeus on 1 700 -1 800 rpm pienemmässä laitteistossa tai 700 rpm teollisuusmittakaavaisessa ohutkalvohaihduttimessa.
*<#* - Haihduttimeen syötettävä epäpuhdas sitalopraamiemäs voidaan liuot- • · '···' taa sopivaan liuottimeen, so. inerttiin orgaaniseen liuottimeen, joka on neste-: 25 mäinen lämpötilan 93 °C alapuolella ja on kaasu haihduttimen lämpötilassa. Edullisesti käytetään sulfolaania.
·:·: Tislaamalla aikaansaadun sitalopraamituotteen jatkopuhdistus voi- daan, mikäli se on tarpeen, toteuttaa happo-emäspesulla, kiteyttämällä ja uudelleen kiteyttämällä sitalopraamiemäs (ks. NL-patenttijulkaisu 1 016 435) ja/tai 30 kiteyttämällä ja uudelleen kiteyttämällä sitalopraamin farmaseuttisesti hyväk- t · ,···. syttävä suola.
Sitalopraamin farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, kuten hydrobro-midi tai hydrokloridi, voidaan valmistaa tunnetun tekniikan mukaisin menetel-min. Emäksen voidaan antaa reagoida joko lasketun määrän kanssa happoa .···, 35 veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, jolloin suo- la eristetään sen jälkeen väkevöimällä ja jäähdyttämällä, tai ylimäärän kanssa i 7 108640 ! happoa veteen sekoittumattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä, etyyliasetaatissa tai dikloorimetaanissa, jolloin suola erottuu spontaanisti. Keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaatavalla sitalopraamin hydrobromidilla tai hydrokloridilla on erittäin korkea puhtausaste, edullisesti yli 5 99,7 %, edullisimmin yli 99,8 %. Myös sitalopraamin muita suoloja, esimerkiksi oksalaattia, voidaan saada tällä menetelmällä erittäin puhtaassa muodossa.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa millä tahansa sopivalla tavalla ja missä tahansa sopivassa muodossa, esimerkiksi suun kautta ' tablettien, kapseleiden, jauheiden tai siirappien muodossa tai parenteraalisesti 10 tavallisten steriilien liuosten muodossa, jotka soveltuvat injektoitaviksi.
Farmaseuttiset formulaatiot voidaan valmistaa alalla tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen ainesosa tavanomaisten apu- ja/tai laimennusaineiden kanssa ja puristamalla seos sen jälkeen tavanomaisessa tabletointikoneessa. Esimerkkejä apu- tai 15 laimennusaineista ovat maissitärkkelys, perunatärkkelys, talkki, magne-siumstearaatti, gelatiini, laktoosi, kumit ja vastaavat. Mitä tahansa muutakin apu- tai lisäainetta, väriaineita, aromiainetta, säilöntäaineita jne. voidaan käyttää edellyttäen, että ne ovat aktiivisten ainesosien kanssa yhteensopivia.
Injektioliuoksia voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen ainesosa ja 20 mahdolliset lisäaineet osaan injektoitavaksi soveltuvaa liuotinta, edullisesti steriiliä vettä, säätämällä liuoksen tilavuus halutuksi, steriloimalla liuos ja pak-. kaarnalla se sopiviin ampulleihin tai lääkepulloihin. Voidaan lisätä mitä tahansa sopivaa, alalla tavanomaisesti käytettävää lisäainetta, kuten toonisuudensää-’ · ; ‘ töaineita, säilöntäaineita, hapettumisenestoaineita jne.
··· · 25 Lopuksi todettakoon, että emäksestä on havaittu voitavan muodos- taa erittäin hyviä ja stabiileja, kiinteitä formulaatioita, joilla on hyvät vapau-tusominaisuudet (ks. NL-patenttijulkaisu 1 016 435).
:] ’ ’: Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1 30 Puhdistamattoman sitalopraamiemäksen [5-syaani-1-(3-dimetyyliamino-propyyli)-1 -(4-fluorifenyyli)ftalaani] valmistus : : Liuokseen, joka sisältää 5-bromi-1-(4-fluorifenyyli)-1-(3-metyyliami- nopropyyli)ftalaania (720 g, 1,9 mol) sulfölaanissa (250 ml), lisätään Cu(l)CN:a .*··. (197 g, 2,2 mol). Sen jälkeen kun reaktioseosta on kuumennettu 5 tuntia :v. 35 lämpötilassa 150 °C, lisätään sulfolaania (500 ml). Reaktioseos jäähdytetään 108640 i I o lämpötilaan 80 °C, jossa lisätään etyleenidiamiinia (vesipit., 50 %, m/V). Lisätään tolueenia (2 I) ja erotetaan faasit. Orgaaninen faasi pestään vielä | EDTAIIa (vesipit., 500 ml, 5 %, m/V) ja vedellä (2 x 500 ml). Haihtuvat aineet poistetaan orgaanisesta faasista alipaineessa. Saadaan eristetyksi 540 g 5 epäpuhdasta sitalopraamiemästä öljynä. Puhtaus noin 85 % HPLC:n perusteella (huipun pinta-ala).
Esimerkki 2
Sitalopraamiraakatuotteen puhdistus ohutkalvotislauksella
Epäpuhdas sitalopraamiemäs [5-syaani-1-(3-dimetyyliaminopropyy-10 li)- 1-(4-fluorifenyyli)ftalaani] [20 kg, puhtaus noin 89 % HPLC:n perusteella (huipun pinta-ala)] ja sulfolaani (4 I) kuumennetaan noin lämpötilaan 100 °C. Kuuma seos syötetään ohutkalvotislauslaitteistoon (pyyhkäisykalvotislaus), jossa pyyhkimen lämpötila on 245 °C, mikä johtaa noin paineeseen 90 Pa (0,7 mmHg). Kondensoituneen tisleen lämpötila pidetään 120 °C:na vapaan 15 emäksen kiteytymisen estämiseksi. Tisle sisältää epäpuhdasta sitalopraamia [puhtaus noin 96 % HPLC:n perusteella (huipun pinta-ala)] ja sulfolaania.
Esimerkki 3
Yllä kuvatun tisleen (epäpuhtaan sitalopraamiemäksen) jatkopuhdistus I kiteyttämällä vapaa sitalopraamiemäs . 20 Yllä kuvattu tisle (4 kg) liuotetaan MeOH.iin (12 I) ympäristön lämpö tilassa. Lisätään vettä, kunnes seoksen ’’maitomainen” väri on pysyvä. Tämä • · [···* seos ympätään vapaan sitalopraamiemäksen kiteillä. Kiteet eristetään suo-: dattamalla sen jälkeen kun lämpötila on laskettu 10 °C:seen 2 tunniksi. Kitey- «t · tys MeOH-vesiseoksesta edellä kuvatulla tavalla toistetaan. Kaksi lisäuudel-*:*·: 25 leenkiteytystä n-heptaanista tuottavat vapaata sitalopraamiemästä (2,3 kg) puhtaudeltaan noin 99,5-prosenttisena (HPLC, huipun pinta-ala).
I I I
t · # ft · ft • * · » a ·
Claims (11)
1. Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi, jolla on kaava (I), XX)° 1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalvotislausprosessi on lyhyttie-tai ohutkalvotislaus, edullisesti ohutkalvo-,···. tislaus. 10 1 08640
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että epäpuhdas sitalopraamiemäs liuotetaan sopivaan liuottimeen, edulli- sesti sulfolaaniin, ennen kuin sille tehdään kalvotislaus.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että tislauslämpötila on 200 - 330 °C ja paine on 13 -
270 Pa (0,1-2,0 mmHg).
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tislauslämpötila on 240 - 270 PC ja paine on 80 - 110 Pa (0,6 - 0,8 mmHg).
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että Z on Br ja syanidivaihtoreaktio toteutetaan reaktiona kupari(l)syanidin kanssa sopivassa liuottimessa.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, j tunnettu siitä, että Z on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-SC>2-C>-, jossa n on 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, ja että syanidivaihtoreaktio toteutetaan reaktiona 15 syanidin lähteen kanssa palladiumkatalyytin ja katalyyttisen määrän Cu+:aa tai i Zn2+:aa läsnä ollessa.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, ja että syanidivaihtoreaktio toteutetaan Zn(CN)2:n 20 avulla palladiumkatalyytin läsnä ollessa.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, . että Z on Br. I · · ·
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, /·;1 tunnettu siitä, että Z on Cl tai Br ja että syanidivaihtoreaktio toteutetaan | : 25 syanidin lähteen avulla nikkelikatalyytin läsnä ollessa, edullisesti katalyyttisen I . 1 · ·. . 2+ määrän Cu :aa tai Zn aa läsnä ollessa.
10. I jossa menetelmässä yhdisteelle, jolla on kaava (II), 15 |j ΤΥ>_y ^ I 20 F n jossa Z on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on 0, 1,2, 3, 4, 5, ]···* 6, 7 tai 8, suoritetaan syanidivaihtoreaktio, jossa ryhmä Z vaihdetaan syanidiin : reaktiolla syanidilähteen kanssa, tunnettu siitä, että 25 saadulle sitalopraamiraakatuotteelle mahdollisesti suoritetaan *:·: jonkinlainen ensipuhdistus ja epäpuhtaalle sitalopraamiemäkselle suoritetaan sen jälkeen kalvotislausprosessi suurmolekyylipainoisten epäpuhtauksien poistamiseksi sitalopraamiraakatuotteesta, minkä jälkeen saatu sitalopraamituote mahdollisesti puhdistetaan edelleen ja loppukäsi-.···, 30 tellään ja eristetään emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suola na.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on Cl. «» »· 1 I * · » 11 1 08640 j
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK200001943 | 2000-12-28 | ||
| DKPA200001943 | 2000-12-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20010501A0 FI20010501A0 (fi) | 2001-03-13 |
| FI108640B true FI108640B (fi) | 2002-02-28 |
Family
ID=8159933
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20010501A FI108640B (fi) | 2000-12-28 | 2001-03-13 | Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi |
| FI20011578A FI20011578A0 (fi) | 2000-12-28 | 2001-07-26 | Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20011578A FI20011578A0 (fi) | 2000-12-28 | 2001-07-26 | Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6855834B2 (fi) |
| EP (1) | EP1181272B1 (fi) |
| JP (1) | JP2003519121A (fi) |
| KR (1) | KR100430746B1 (fi) |
| CN (1) | CN1366526A (fi) |
| AR (1) | AR029898A1 (fi) |
| AT (2) | ATE222899T1 (fi) |
| AU (3) | AU2001100399B4 (fi) |
| BE (2) | BE1013417A6 (fi) |
| BG (1) | BG106219A (fi) |
| BR (1) | BR0106271A (fi) |
| CA (1) | CA2359810C (fi) |
| CH (1) | CH691536A5 (fi) |
| CZ (1) | CZ293140B6 (fi) |
| DE (1) | DE60100016T2 (fi) |
| DK (1) | DK1181272T3 (fi) |
| EA (1) | EA003459B1 (fi) |
| ES (2) | ES2181663T3 (fi) |
| FI (2) | FI108640B (fi) |
| FR (1) | FR2818977B1 (fi) |
| GB (2) | GB2356199B (fi) |
| GR (1) | GR20010100131A (fi) |
| HK (1) | HK1049332A1 (fi) |
| HR (1) | HRP20020005A2 (fi) |
| HU (2) | HU0101028D0 (fi) |
| IE (2) | IES20010253A2 (fi) |
| IL (1) | IL147162A0 (fi) |
| IS (1) | IS5884A (fi) |
| IT (1) | ITMI20010604A1 (fi) |
| MX (1) | MXPA01013336A (fi) |
| NL (1) | NL1017534C1 (fi) |
| NO (1) | NO313047B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ516299A (fi) |
| PL (1) | PL353369A1 (fi) |
| PT (1) | PT1181272E (fi) |
| SE (1) | SE0103044L (fi) |
| SK (1) | SK284418B6 (fi) |
| TR (1) | TR200200018T1 (fi) |
| UA (1) | UA71635C2 (fi) |
| WO (1) | WO2001047877A2 (fi) |
| ZA (1) | ZA200110133B (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| SI1173431T2 (sl) * | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| TR200101874T1 (tr) | 1999-10-25 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
| HUP0200169A3 (en) | 1999-10-25 | 2002-11-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| SI1246813T1 (en) | 1999-12-30 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ20022601A3 (cs) | 2000-01-14 | 2002-10-16 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyanoftalidu |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| TR200202195T2 (tr) | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001068632A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
| ATE222899T1 (de) | 2000-12-28 | 2002-09-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |
| GB2376945A (en) * | 2001-06-27 | 2002-12-31 | Cipla Ltd | Citalopram preparation |
| WO2003057132A2 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| ES2194597B2 (es) * | 2002-01-25 | 2004-08-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de citalopram. |
| GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US7019153B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL135959C (fi) | 1964-12-23 | |||
| GB1143702A (fi) * | 1965-03-18 | |||
| DE1619713A1 (de) * | 1967-03-29 | 1970-12-17 | Leybold Heraeus Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur Vakuum- und Kurzwegdestillation |
| DE2135085C3 (de) | 1971-07-14 | 1981-12-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Wiedergewinnung von Caprolactam aus einem Gemisch, das Caprolactam und dessen Oligomere enthält |
| DE2442426C2 (de) * | 1974-09-05 | 1983-04-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diisocyanatodiketene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| IT8020902A0 (it) | 1980-03-25 | 1980-03-25 | Snia Viscosa | Procedimento ed apparecchiatura per la separazione continua per via termica di miscele liquide dicomposti termolabili. |
| JPS6082101A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-10 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 高沸点重合性化合物の薄膜蒸留による精製方法 |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| FR2656305B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-04-10 | Norsolor Sa | Procede de purification du (meth)acrylate de glycidyle. |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| US5582692A (en) | 1994-10-07 | 1996-12-10 | Artisan Industries, Inc. | Method for the purification of vitamin E |
| US6136991A (en) * | 1996-05-21 | 2000-10-24 | Exxon Chemical Patents Inc. | Glycidyl ester adducts having increased glass transition temperatures |
| JP2001501587A (ja) | 1996-05-21 | 2001-02-06 | エクソン・ケミカル・パテンツ・インク | エピハロヒドリン及びカルボン酸からのグリシジルエステルの改良された精製方法 |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| DE19734673A1 (de) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Rwe Dea Ag | Verfahren zur Herstellung von metallfreien Guerbetalkoholen |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| SK283907B6 (sk) | 1997-11-11 | 2004-04-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| DE69920329T3 (de) * | 1998-06-19 | 2009-07-09 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Destillationsverfahren für (Meth)acryloxysilane |
| ES2189502T3 (es) * | 1998-10-20 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la prevencion de citalopram. |
| KR100454008B1 (ko) | 1998-12-23 | 2004-10-20 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조방법 |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| SI1173431T2 (sl) | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| TR200101874T1 (tr) | 1999-10-25 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
| ATE222899T1 (de) | 2000-12-28 | 2002-09-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |
| US6781003B1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-08-24 | Aurobindo Pharma Ltd. | Preparation of pure citalopram |
-
2001
- 2001-03-07 AT AT01913727T patent/ATE222899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000148 patent/WO2001047877A2/en not_active Ceased
- 2001-03-07 HK HK03101406.3A patent/HK1049332A1/zh unknown
- 2001-03-07 AU AU2001100399A patent/AU2001100399B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 DE DE60100016T patent/DE60100016T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 JP JP2001549350A patent/JP2003519121A/ja active Pending
- 2001-03-07 EP EP01913727A patent/EP1181272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 DK DK01913727T patent/DK1181272T3/da active
- 2001-03-07 PT PT01913727T patent/PT1181272E/pt unknown
- 2001-03-07 TR TR2002/00018T patent/TR200200018T1/xx unknown
- 2001-03-07 EA EA200200016A patent/EA003459B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 BR BR0106271-9A patent/BR0106271A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CA CA002359810A patent/CA2359810C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 ES ES01913727T patent/ES2181663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 PL PL01353369A patent/PL353369A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 AU AU39202/01A patent/AU3920201A/en active Pending
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016757A patent/KR100430746B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 CN CN01801127A patent/CN1366526A/zh active Pending
- 2001-03-07 IL IL14716201A patent/IL147162A0/xx unknown
- 2001-03-07 MX MXPA01013336A patent/MXPA01013336A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 HR HR20020005A patent/HRP20020005A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 SK SK1847-2001A patent/SK284418B6/sk unknown
- 2001-03-08 NL NL1017534A patent/NL1017534C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 HU HU0101028A patent/HU0101028D0/hu unknown
- 2001-03-09 IS IS5884A patent/IS5884A/is unknown
- 2001-03-12 GB GB0105981A patent/GB2356199B/en not_active Revoked
- 2001-03-12 CZ CZ2001891A patent/CZ293140B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010501A patent/FI108640B/fi active
- 2001-03-13 NO NO20011272A patent/NO313047B1/no unknown
- 2001-03-15 AR ARP010101210A patent/AR029898A1/es unknown
- 2001-03-15 IE IE20010253A patent/IES20010253A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 GR GR20010100131A patent/GR20010100131A/el unknown
- 2001-03-21 AT AT0020901U patent/AT4368U1/de unknown
- 2001-03-22 BE BE2001/0189A patent/BE1013417A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 CH CH00546/01A patent/CH691536A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000604A patent/ITMI20010604A1/it unknown
- 2001-03-26 FR FR0104025A patent/FR2818977B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-03 UA UA2002021553A patent/UA71635C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102818A patent/HUP0102818A3/hu unknown
- 2001-07-05 IE IE20010632A patent/IES20010632A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 BE BE2001/0466A patent/BE1013316A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 GB GB0117095A patent/GB2361697A/en not_active Withdrawn
- 2001-07-26 FI FI20011578A patent/FI20011578A0/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 ES ES200101763A patent/ES2170733B1/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 AU AU65478/01A patent/AU750006B1/en not_active Ceased
- 2001-09-14 SE SE0103044A patent/SE0103044L/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 ZA ZA200110133A patent/ZA200110133B/en unknown
- 2001-12-13 BG BG106219A patent/BG106219A/xx unknown
- 2001-12-20 US US10/035,005 patent/US6855834B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 NZ NZ516299A patent/NZ516299A/xx unknown
-
2003
- 2003-02-10 US US10/361,800 patent/US20030178295A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108640B (fi) | Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi | |
| AU2001100405A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| EA005491B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| NL1018410C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| DE10112828C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Citalopram | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
| CH691999A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. | |
| AT4682U1 (de) | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |