FI96424C - Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96424C FI96424C FI902900A FI902900A FI96424C FI 96424 C FI96424 C FI 96424C FI 902900 A FI902900 A FI 902900A FI 902900 A FI902900 A FI 902900A FI 96424 C FI96424 C FI 96424C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- crystalline
- cephem
- preparation
- water
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- 96424
Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä 7-[2-(2-aminotiat-5 sol-4-yyli )-2-( Z )-hydroksi-imino-asetamido] -3-metoksime-tyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a-( 2,2-dimetyyli-propa-noyylioksi)etyyliesterin kiteisten enteraalisesti imeytyvien suolojen valmistamiseksi, jolla esterillä on kaava I
10 N-OH s ...
C0oCH0CC (CH-j) -21 H 3 3 I 0 15 CH3
Useita kliinisesti relevantteja, laajan antibaktee-risen spektrin omaavia kefalosporiineja on jo kehitetty. Useimmat niistä soveltuvat kuitenkin ainoastaan parente-20 raaliseen käyttöön, koska ne imeytyvät suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen ainoastaan hyvin riittämättömästi, jos ylipäätänsä ollenkaan. Useissa tapauksissa on kuitenkin tarkoituksenmukaista antaa potilaalle tehokkaat antibiootit suun kautta. Tämä hoitomuoto on yksinkertaisempi *· 25 ja alentaa huomattavasti hoidon kustannuksia.
Joissakin tapauksissa kefalosporiinin imeytymistä gastrointestinaalialueelta on onnistuttu parantamaan es-teröimällä 4-karboksyyliryhmä. Koska kefalosporiinieste-reillä itsellään ei yleensä ole antibioottista vaikutusta, 30 täytyy esterikomponentti valita siten, että esteri pilkkoutuu imeytymisen jälkeen ruumiin omien entsyymien, kuten esteraasien vaikutuksesta jälleen nopeasti ja täydellisesti vapaan karboksyyliryhmän sisältäväksi kefalosporiinik-si.
2 96424 DE-patenttihakemuksissa P 3 804 841 ja P 3 809 561 kuvataan useita 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hyd-roksi-imino-asetamido] -3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-kar-boksyylihapon estereitä, jotka eri eläinlajeilla imeyty-5 vät erittäin hyvin suolistosta. DE-patenttihakemuksessa P 3 804 841 kuvatuista estereistä todettiin kaavan I mukaisen esterin olevan erittäin mielenkiintoinen.
Tämä esteri sisältää asymmetrisen hiiliatomin 1-pi-valoyyliryhmän 1-asemassa ja voi tämän johdosta esiintyä 10 R-ja S-isomeereinä tai niiden seoksina. Kaavan I mukaisen esterin valmistukseen käytetyt menetelmät, joita on kuvattu DE-patenttihakemuksessa P 3 804 841, tuottavat amorfisessa muodossa olevan aineen. Molemmat diastereomeerit imeytyvät yhtä hyvin.
15 Yritykset kiteyttää kaavan I mukainen esteri tavan omaisista orgaanisista liuottimista johtivat tappioihin. Tämän lisäksi molempien, eri lailla liukenevien diastereo-meerien suhde muuttuu kiteytymisvaiheessa.
Kaavan I mukaisen esterin suolan valmistus onnistuu 20 aminoryhmän heikon emäksisyyden johdosta ainoastaan, jos kaavan I mukaisen esterin annetaan reagoida vahvojen happojen kanssa. Patentti- ja muussa kirjallisuudessa kuvatut menetelmät mitä erilaisimpien kefalosporiiniesterien kiteisten suolojen valmistamiseksi eivät johtaneet edellä : 25 olevaa yhdistettä käytettäessä haluttuun tulokseen. Niinpä esimerkiksi hydrokloridin, sulfaatin tai fosfaatin valmistus johtaa ainoastaan amorfiseen tuotteeseen.
Tämän johdosta oli yllättävää, että tämän keksinnön mukaisesti saatiin kiteisiä tuotteita.
30 Nyt tulisi pyrkiä valmistamaan kiteistä esteriä tai kiteistä suolaa, joka sisältää molempia isomeerejä lähes 1:1-suhteessa. Tällainen toimenpide johtaa labiilin 8-lak-taami-esterin parempaan puhtausasteeseen sekä parempaan stabiilisuuteen. Puhtausaste voidaan määrittää fysikoke-35 miallisten parametrien, kuten esim. korkean sulamispis- 3 96424 ' teen, liukoisuuden, stabiilisuuden ja kaksoissidoksen A3/A2-isomeroitumisen avulla. Myös tällä tavalla on mahdollista saada niissä tapauksissa, joissa liuottimet tai muut suolanvalmistuksessa käytetyt aineet varastoituvat 5 tai absorboituvat kidehilaan, määrätyn tai toistettavan koostumuksen omaavia tuotteita.
Keksinnön kohteena on menetelmä kiteisten, stökio-metristen ja enteraalisesti imeytyvien suolojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava II
10
N-OH
/övs°3h * <»> h^n o ( R 1 C00CH0CC(CH,)« 15 2 j K 3 1 I 0 ch3 jossa R on vety tai C^-C^-alkyyli ja ryhmä =N-OH on syn-asemassa.
20 Jos R merkitsee Ci-C^-alkyyliä, niin se voi olla esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli tai tert.-butyyli. Edullisesti R merkitsee vetyä, metyyliä tai etyyliä, erityisesti metyyliä tai etyyliä. R voi olla orto-, meta- tai para-asemassa, edullises-25 ti para-asemassa. Edullisina pidettyinä happoadditiosuo-loina tulevat kyseeseen bentseenisulfonaatti, tolueenisul-fonaatti tai p-etyylibentseenisulfonaatti.
Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on 30 tunnusomaista, että kaavan I mukaisen amorfisen kefeemin annetaan reagoida orgaanisessa liuottimessa hapon kanssa, jolla on yleinen kaava III
35 rJ@^S° 3* <m> 4 96424 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja tähän liuokseen lisätään tarvittaessa jotain muuta orgaanista liuotinta tai vettä, kiteytymisen aloittamiseksi ja/tai täydellistä-miseksi.
5 Happokomponenttia voidaan käyttää vähäisenä ylimää ränä, edullisesti 1-1,5 ekvivalenttia kaavan I mukaista esteriä kohti.
Liuottimen valinta osoittautuu merkittäväksi. Jotta saavutettaisiin molempien diastereomeerien lähes l:l-suh-10 de, täytyy liuotinsysteemi valita siten, että käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen suolojen saanti on taattu.
Reaktiossa tulevat kyseeseen veteen sekoittumatto-mat orgaaniset liuottimet, kuten esimerkiksi etikkaesteri, etikkahappo-n-butyyliesteri tai etikkahappo-tert-butyyli-15 esteri, edullisesti kuitenkin sellaiset, jotka ovat veteen sekoittuvia - myöhemmin mahdollisesti tarpeellista veden lisäystä silmällä pitäen.
Orgaanisina, veteen sekoittuvina liuottimina tulevat kyseeseen esim. C1-C4-alkoholit, kuten esim. metanoli, 20 etanoli, isopropanoli, propanoli, butanoli, 2-butanoli, isobutanoli, tert-butanoli, asetoni, tetrahydrofuraani tai näiden seokset. Erityisen edullisena pidetään etanolia, propanolia ja asetonia. Kiteytymisen täydellistämiseksi kidesuspensioon voidaan myös lisätä jotakin veteen se-25 koittumatonta liuotinta, kuten esimerkiksi n-heksaania, tolueenia, dietyylieetteriä tai di-isopropyylieetteriä veden ja veteen sekoittuvan liuottimen seoksessa. Tällainen liuottimen lisäys on tietenkin myös mahdollista, jos reaktio suoritettiin jossakin veteen sekoittumattomassa 30 orgaanisessa liuottimessa.
Keksinnön mukaisesti edullisena pidetyssä vedenli-säyksessä lisätyn veden kokonaismäärä on esimerkiksi korkeintaan noin 20-kertainen orgaanisen liuoksen tilavuuteen nähden, mutta se voi myös olla vielä oleellisesti korkeam-35 pi.
• il : . u:l JUU I I J:«t 5 96424
Orgaanisen liuoksen yhdistäminen veden tai jonkin muun orgaanisen liuottimen kanssa tapahtuu hitaasti, esim. tipoittain, siten, että saavutetaan tuotteen hyvä kiteisyys.
5 Kiteytyminen tapahtuu edullisesti huoneenlämpöti lassa. Myös esimerkiksi 0 - 40 °C:n välisessä lämpötilassa saavutetaan hyviä tuloksia. Korkeintaan noin 3 tuntia tai sen yli kestävä jälkisekoitusaika tekee kiteytymisen täydelliseksi.
10 Näin saadut, kaavan II mukaiset kiteiset suolat erotetaan tavanomaisia laboratoriomenetelmiä käyttäen, kuten esim. suodattamalla ja tarttuvat liuottimet poistetaan niistä heikossa vakuumissa.
Jos suodattamalla saadut kiteet asetetaan korkeava-15 kuumiin (< 1 torrin paine), niin tällöin sekä orgaaninen liuotin että myös vesi poistuvat, erityisesti kuivausai-neen, kuten esim. konsentroidun rikkihapon, fosforihappo-anhydridin, tai myös kaliumhydroksidin tai natriumhydrok-sidin sekä silikageelin läsnä ollessa.
20 Kaavan II mukaisilla kiteisillä suoloilla suorite tut stabiilisuustutkimukset osoittavat emäkseen I verrattuna stabiilisuuden huomattavaa paranemista.
Eri eläinlajeilla suoritetut kokeet osoittavat, että suolat imeytyvät samoin erinomaisen hyvin suolistosta. 25 Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä annostellaan suun kautta tavanomaisina farmaseuttisina valmisteina, kuten esim. kapseleina, tabletteina, jauheina, siirappeina tai suspensioina. Annostus on riippuvainen potilaan iästä, oireista ja painosta sekä hoidon kestosta. Annostus on 30 kuitenkin yleensä noin 0,2 g - noin 5 g/päivä, edullisesti noin 0,5 g - noin 3 g/päivä. Yhdisteet annostellaan edullisesti jaettuna kerta-annoksiin, esimerkiksi 2-4 kertaa päivässä, jolloin kerta-annos voi sisältää esimerkiksi 50 - 500 mg vaikuttavaa ainetta.
6 96424
Suun kautta annosteltavat valmisteet voivat sisältää tavanomaisia kantaja-aineita ja/tai laimennusaineita. Esimerkiksi kapselien tai tablettien kohdalla tulevat kyseeseen sideaineet, kuten esim. gelatiini, sorbitoli, po-5 lyvinyylipyrrolidoni tai karboksimetyyliselluloosa, lai-mennusaineet, kuten esim. laktoosi, sokeri, tärkkelys, kalsiumfosfaatit tai polyetyleeniglykoli, liukuaineet, kuten esim. talkki tai magnesiumstearaatti, nestemäisten valmisteiden kohdalla esim. vesipitoiset tai öljymäiset 10 suspensiot, siirapit tai vastaavat tunnetut valmistemuodot.
Seuraavat suoritusesimerkit valaisevat edelleen keksinnön mukaista menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen, 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-2-( Z )-hydroksi-imino-aseta-15 mido] -3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a- (2,2-dimetyyli-propanoyylioksi)-etyyliesterin, kaavan II mukaisten suolojen valmistamiseksi.
Suori tuses imerki t Suoritusesimerkki 1 20 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino- asetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyy-lihappo-α- (2,2-dimetyyli-propanoyylioksi)-etyylies-teri-bentseenisulfonaatti
Liuokseen, jossa on 1,5 g (2,77 mmol) 7-[2-(2-ami-25 notiatsol-4-yyli )-2-( Z) -hydroksi-imino-asetamido]-3-metok- simetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a-( 2,2-dimetyyli-propanoyylioksi )-etyyliesteriä 21 ml:ssa etikkaesteriä tiputettiin liuos, jossa on 0,44 g (1 ekviv.) bentseeni-sulfonihappoa 9 ml:ssa etikkaesteriä. Sen jälkeen kun ki-30 teytyminen oli alkanut, sekoitettiin 30 min. ajan, imusuo-datettiin ja pestiin pienellä määrällä dietyylieetteriä. Sen jälkeen kun oli kuivattu CaCl2/parafiinilla vakuumissa, saatiin 1,4 g haluttua otsikonyhdistettä, joka identifioitiin polarisaatiomikroskoopilla kiteiseksi aineeksi ja, 35 joka koostui HPLC:n mukaan molempien diastereomeerien lähes 1:1-seoksesta.
96424
Sp: alkaen 198 eC (hajoten).
Hl-NMR (270 MHz (DMS0-d6): 6 (ppm) = 1,15 (9H, 2 x s, tert-butyyli), 1,48 (1H, dd, CH(CH3)), 3,2 (3H, 2 x s, 0CH3), 3,47 - 3,7 (2H, 2 x dd, S-CH2), 4,13 (2H, bs, 3’-CH2), 5,21 5 (1H, 2 x d, J = 6Hz, 6-H), 5,83 (1H, 2 x dd, J = 6Hz, 7-H), 6,8 (1H, 2 X s, tiatsoli-H, ) 6,9 (1H, dq, CH-CH3), 7,3 (3H, m, arom. H), 7,6 (2H, m, arom. H), 9,65 (1H, d, NH), 12,05 (1H, bs, oksiimi-H).
Alkuaineanalyysi 10 C^H^NjOnSa lask. C 46,3 H 4,8 N 10,0 0 25,1 S 13,8 (699,78) tod. C 46,3 H 4,8 N 10,1 0 25,3 S 13,5
Suoritusesimerkki 2 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-metokslmetyyli-3-kefeemi-4-karboksyy-15 lihappo-a- (2,2-dime tyyli-propanoyylioksi) -etyylies- teri-tolueenisulfonaatti
Liuokseen, jossa on 1,08 g (2 mmol) 7-[2-(2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-( Z )-hydroksi-imino-asetamido] -3-metok-simetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a-( 2,2-dimetyyli-20 propanoyylioksi)-etyyliesteriä 3 ml:ssa asetonia lisättiin liuos, jossa on 570 mg (3 mmol) p-tolueenisulfonihappoa 1 ml:ssa asetonia. Lopuksi nopeasti muodostuvaan kidesuspen-sioon tiputettiin sekoittaen hitaasti 28 ml vettä. Tämän jälkeen kiteinen sakka imusuodatettiin, pestiin kahdeksan 25 kertaa 3 ml:11a vettä ja kuivattiin vakuumissa kalsiumklo-ridi/parafiinilla. Saatiin 1,08 g haluttua otsikon yhdistettä, joka koostui HPLC:n mukaan molempien diastereomee-rien lähes 1:1-seoksesta ja, joka karakterisoitiin pola-risaatiomikroskoopilla kiteiseksi.
30 Sp: alkaen 190 eC (hajoten).
^-NMR (270 MHz (DMSO-d6): δ (ppm) = 1,15 (9H, 2 x s, tert-butyyli), 1,47 (1H, dd, CH-CH3), 2,3 (3H, s CH3 aro-maatissa), 3,2 (3H, 2 x s, 0CH3), 3,47 - 3,7 (2H, 2 x dd, S-CH2), 4,13 (2H, bs, CH2-OCH3), 5,23 (1H, 2 x d, J = 6Hz, 35 6-H), 5,83 (1H, 2 x dd, J = 6Hz, 7-H), 6,83 (1H, 2 x s.
8 96424 tiatsoli-H,) 6,9 (1H, dq, CH-CH3), 7,1 ja 7,5 (4H, d, arom. H), 9,68 (1H, d, NH), 12,08 (1H, bs, oksiiml-H). Alkuaineanalyysi C2eH36N5OuS3 lask. C 47,1 H 4,9 N 9,8 0 24,7 S 13,5 5 (713,80) tod. C 47,4 H 4,9 N 10,0 0 24,4 S 13,1
Suoritusesimerkki 3 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido] -3-xnetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyy-lihappo-α- (2,2-dimetyyli-propanoyylioksi) -etyylies-10 teri-p-etyylibentseenisulfonaatti
Liuokseen, jossa on 1,08 g (2 mmol) 7-[2-(2-amino-tiatsol-4-yyli) -2- (Z) -hydroksi-imino-asetamido] -3-metoksi-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a-( 2,2-dimetyyli-propanoyylioksi )-etyyliesteriä 3 ml:ssa asetonia lisättiin 15 liuos, jossa on 664 mg (3 mmol) p-etyylibentseenisulfoni-happoa 1 ml:ssa asetonia ja lopuksi tiputettiin sekoittaen hitaasti 28 ml vettä. Lisäyksen päätyttyä ympätään ja sekoitetaan edelleen 15 min. ajan. Kiteinen sakka imusuoda-tettiin, pestiin kahdeksan kertaa kulloinkin 3 ml:11a vet-20 tä ja kuivattiin vakuumissa kalsiumkloridi/parafiinilla. Saatiin 1,28 g haluttua otsikonyhdistettä, joka koostui HPLC:n mukaan molempien diastereomeerien lähes l:l-seok-sesta ja joka karakterisoitiin polarisaatiomikroskoopilla kiteiseksi.
25 Sp: alkaen 170 °C (hajoten).
^-NMR (270 MHz (DMS0-d6): 6 (ppm) = 1,15 (9H, 2 x s, tert-butyyli), 1,17 (3H, t, CH3CH2-), 1,5 (3H, dd, CH-CH3), 2,6 (2H, q, CH3CH2-), 3,2 (3H, 2 x s, 0CH3), 3,47 -3,7 (2H, 2 x dd, S-CH2), 4,13 (2H, d, CH2OCH3), 5,23 (1H, 2 x d, J = 6Hz, 30 6-H), 5,83 (1H, 2 x dd, J = 6Hz, 6-H), 5,83 (1H, 2 x dd, J
= 6Hz, 7-H), 6,83 (1H, 2 x s, tiatsoli-H,) 6,9 (1H, dq, CH-CH3), 7,15 ja 7,51 (4H, d, arom. H), 9,67 (1H, d, NH), 12,05 (1H, bs, oksiimi-H).
Alkuaineanalyysi 35 C29H37N5OuS3 lask. C 47,9 H 5,1 N 9,6 0 24,2 S 13,2 (713,80) tod. C 47,6 H 5,2 N 9,8 0 24,0 S 13,3 9 96424
Suoritusesimerkkl 4 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-metoksimetyy1i-3-kefeemi-4-karboksyy-lihappo-α- (2,2-dimetyyli-propanoyylioksi) -etyylies-5 teri-tolueenisulfonaatti
Liuokseen, jossa on 5 g (9,3 mmol) 7-[2-(2-aminoti-atsol-4-yyli )-2-( Z )-hydroksi-imino~asetamido] -3-metoksime-tyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a-( 2,2-dimetyyli-propa-noyylioksi)-etyyliesteriä 32 ml:ssa etanolia tiputettiin 10 liuos, jossa on 2,1 g (11 mmol) p-tolueenisulfonihappoa 5 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 min. ajan huoneenlämpötilassa muodostuneeseen kidepuuroon lisättiin yhteensä 280 ml di-isopropyylieetteriä ja sekoitettiin edelleen lyhyesti. Tämän jälkeen muodostunut sakka 15 imusuodatettiin, pestiin pienellä määrällä di-isopropyyli-eetteriä ja jäännös kuivattiin vakuumissa kalsiumkloridi/-parafiinilla. Saatiin 5,4 g haluttua kiteistä otsikon yhdistettä, joka koostui HPLC:n mukaan molempien diastere-omeerien lähes 1:1-seoksesta ja oli fysikaalisilta ja ke-20 miallisilta ominaisuuksiltaan identtinen suoritusesimerkin 2 tuotteen kanssa.
Sp: alkaen 190 °C (hajoten).
Suoritusesimerkki 5 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-25 asetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyy- lihappo-α- (2,2-dimetyyli-propanoyylioksi) -etyylies-teri-tolueeni sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 5 g (9,3 mmol) 7-[2-(2-aminoti-atsol-4-yyli )-2-( Z )-hydroksi-imino-asetamido] -3-metoksime-30 tyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a-( 2,2-dimetyyli-propa noyylioksi )-etyyliesteriä 35 ml:ssa asetonia tiputettiin liuos, jossa on 1,8 g (15 mmol) p-tolueenisulfonihappoa 5 ml:ssa asetonia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu lyhyen aikaa, muodostui paksu sakka. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 35 15 minuuttia tiputettiin kiteytymisen täydellistämiseksi 10 96424 hitaasti yhteensä 185 ml di-isopropyylieetteriä ja sekoitettiin edelleen lyhyen aikaa. Tämän jälkeen sakka imusuo-datettiin, pestiin pienellä määrällä di-isopropyylieetteriä ja kuivattiin vakuumissa kalsiumkloridi/ parafUnilla.
5 Saatiin 5,9 g kiteistä otsikon yhdistettä, joka koostui HPLC:n mukaan molempien diastereomeerien lähes l:l-seok-sesta ja oli fysikaalisilta ja kemiallisilta ominaisuuksiltaan identtinen suoritusesimerkin 2 tuotteen kanssa. Sp: alkaen 190 eC (hajoten).
10 Suoritusesimerkki 6 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyy-lihappo-α- (2,2-dimetyyli-propanoyylioksi) -etyylies-teri-tolueenisulfonaatti 15 Liuokseen, jossa on 5 g (9,3 mmol) 7-[2—(2-aminoti- atsol-4-yyli )-2-( Z )-hydroksi-imino-asetamido] -3-metoksime-tyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a-( 2,2-dimetyyli-propa-noyylioksi)-etyyliesteriä 35 ml:ssa asetonia tiputettiin liuos, jossa on 2,1 g (11 mmol) p-tolueenisulfonihappoa 5 20 ml:ssa asetonia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu lyhyen aikaa, muodostui paksu sakka, joka tuli täydelliseksi lisättäessä hitaasti 250 ml t-butyylimetyyli-eetteriä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu edelleen 15 minuuttia kiteinen tuote imusuodatettiin, pestiin pienellä määrällä t-butyy-25 limetyylieetteriä ja kuivattiin vakuumissa kalsiumklori-di/parafiinilla. Saatiin 4,6 g haluttua, kiteistä otsikon yhdistettä, joka koostui HPLC:n mukaan molempien diastereomeerien lähes 1:1-seoksesta ja oli fysikaalisilta ja kemiallisilta ominaisuuksiltaan identtinen suoritusesimer-30 kin 2 tuotteen kanssa.
Sp: alkaen 190 °C (hajoten).
Claims (3)
- 2. H J 3 I o ch3 annetaan reagoida orgaanisessa liuottimessa hapon kanssa, 25 jolla on yleinen kaava III Joy S03H (III) R 30 jossa R on vety tai Cj-C^-alkyyli, ja happoadditiosuolan annetaan kiteytyä suoraan tai lisäämällä jotain muuta orgaanista liuotinta tai vettä. * · · 56424 Förfarande för framställning av kristallina cefem-syraadditiossalter med den allmänna formeln II 5 N-OH /-λ ιΓ-ϊΓΛγ™'Τΐ'ίΚ1 (0VS03H X ° J— C*—' H2N 0 I (II)
- 10. C02CH0CC(CH3)3 I O CH3 varvid R är väte eller C^-C*- alkyl och gruppen «N-OH före-llgger i syn-ställning, kännetecknat av att 15 en amorf cefem med den allmänna formeln I N-OH v-CrV “txX-· ,,
- 20. O T (I) CO^CHOCC(CH,) -* I H 3 3 I o CH3 omsätts i ett organiskt lösningsmedel med en syra med den 25 allmänna formeln III JQ}~ S03a (III) R 30 väri R är väte eller Cj-Ci-alkyl, och syraadditionssaltet kristalliseras direkt eller genom tillsats av ett annat organiskt lösningsmedel eller vatten. t * I
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3919259 | 1989-06-13 | ||
| DE3919259A DE3919259A1 (de) | 1989-06-13 | 1989-06-13 | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902900A0 FI902900A0 (fi) | 1990-06-11 |
| FI96424B FI96424B (fi) | 1996-03-15 |
| FI96424C true FI96424C (fi) | 1996-06-25 |
Family
ID=6382651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902900A FI96424C (fi) | 1989-06-13 | 1990-06-11 | Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5409918A (fi) |
| EP (1) | EP0402806B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0730085B2 (fi) |
| KR (1) | KR0158883B1 (fi) |
| CN (1) | CN1043043C (fi) |
| AT (1) | ATE95185T1 (fi) |
| AU (1) | AU645254B2 (fi) |
| CA (1) | CA2018794C (fi) |
| DE (2) | DE3919259A1 (fi) |
| DK (1) | DK0402806T3 (fi) |
| ES (1) | ES2045653T3 (fi) |
| FI (1) | FI96424C (fi) |
| HU (1) | HU207087B (fi) |
| IE (1) | IE64076B1 (fi) |
| IL (1) | IL94701A (fi) |
| NO (1) | NO174258C (fi) |
| NZ (1) | NZ234004A (fi) |
| PT (1) | PT94347B (fi) |
| ZA (1) | ZA904526B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU48484B (sh) * | 1991-05-24 | 1998-09-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline |
| US5589593A (en) * | 1991-11-11 | 1996-12-31 | Biochimica Opos Spa | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic |
| TW212181B (fi) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| EP0570849B1 (de) * | 1992-05-21 | 1998-03-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Spaltung von Cephalosporin Prodrugestern zu 7-Amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure |
| LT3871B (en) | 1993-11-30 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| AT401651B (de) * | 1994-06-14 | 1996-11-25 | Biochemie Gmbh | 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroximinoacetamido)-3-n,n- dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| US7842791B2 (en) | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| JP4749194B2 (ja) * | 2006-03-28 | 2011-08-17 | ジャパンパイル株式会社 | オーガー削孔装置における土質試料採取具 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS5760345B2 (fi) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| JPS523091A (en) * | 1975-06-23 | 1977-01-11 | Takeda Chem Ind Ltd | A prcess for preparing cephalosporins |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1101437B (it) * | 1978-11-28 | 1985-09-28 | Proter Spa | Procedimento per il recupero di cefaloridina da soluzione acquosa nella quale e'stata prodotta |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| FR2532315A1 (fr) * | 1982-08-27 | 1984-03-02 | Rhone Poulenc Sante | Formes cristallisees de sels d'addition avec des acides, de l'((amino-2-thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido)-7 carboxy-2 (dioxo-5,6 formylmethyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.0) octene-2 isomere syn, forme e et leur preparation |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3809561A1 (de) * | 1988-03-22 | 1989-10-05 | Hoechst Ag | Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
-
1989
- 1989-06-13 DE DE3919259A patent/DE3919259A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-06-09 EP EP90110945A patent/EP0402806B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-09 DE DE90110945T patent/DE59002880D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-09 AT AT90110945T patent/ATE95185T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-09 DK DK90110945.4T patent/DK0402806T3/da active
- 1990-06-09 ES ES90110945T patent/ES2045653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-11 FI FI902900A patent/FI96424C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-11 IL IL9470190A patent/IL94701A/en unknown
- 1990-06-11 CN CN90104242A patent/CN1043043C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-11 NZ NZ234004A patent/NZ234004A/en unknown
- 1990-06-11 KR KR1019900008498A patent/KR0158883B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 IE IE211590A patent/IE64076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 AU AU56976/90A patent/AU645254B2/en not_active Expired
- 1990-06-12 JP JP2153825A patent/JPH0730085B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-12 ZA ZA904526A patent/ZA904526B/xx unknown
- 1990-06-12 PT PT94347A patent/PT94347B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 CA CA002018794A patent/CA2018794C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-12 NO NO902607A patent/NO174258C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 HU HU903828A patent/HU207087B/hu unknown
-
1992
- 1992-08-21 US US07/931,505 patent/US5409918A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73440B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat. | |
| FI72978C (fi) | Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat. | |
| FI96424C (fi) | Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| JP2006511561A (ja) | 結晶性セフジニル塩 | |
| KR19990014669A (ko) | 항균성 세팔로스포린 | |
| USRE34865E (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CZ282320B6 (cs) | Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby | |
| HU193760B (en) | Process for producing beta-lactame antibiotics and pharmaceutical and growth-controlling compositions containing them | |
| CZ195097A3 (en) | Process for preparing cephotaxim and a sodium salt thereof | |
| FI108435B (fi) | Menetelmõ terapeuttisesti kõytt÷kelpoisten 3-kefem-4-karboksyylihappo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyyliesterin poolittomamman diastereomeerin kiteisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| WO1997024359A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| FI74975C (fi) | Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. | |
| FI93015C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi | |
| KR100463920B1 (ko) | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 | |
| BG61649B1 (bg) | метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефало- споринови киселини и техни соли | |
| LT3871B (en) | Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |