[go: up one dir, main page]

FI72978C - Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat. - Google Patents

Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat. Download PDF

Info

Publication number
FI72978C
FI72978C FI813037A FI813037A FI72978C FI 72978 C FI72978 C FI 72978C FI 813037 A FI813037 A FI 813037A FI 813037 A FI813037 A FI 813037A FI 72978 C FI72978 C FI 72978C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cephem
methoxymethyl
metoximethyl
carboxylate
hydroxyiminoacetamido
Prior art date
Application number
FI813037A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI72978B (fi
FI813037L (fi
Inventor
Shinichi Sugawara
Sadao Ishihara
Koichi Fujimoto
Hideo Nakao
Isamu Igarashi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI813037L publication Critical patent/FI813037L/fi
Publication of FI72978B publication Critical patent/FI72978B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI72978C publication Critical patent/FI72978C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

72978 1 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen alkyyli-(tai alkoksi-)- karbonyylioksialkyyli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido.7-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin valmistamiseksi 5 Förfarande för framställning av som läkemedel användbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamidq7-3-metoximetyl-3-c e f em-4-karb oxylat 10
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kaavan (I) mukaisen alkyyli-(tai alkoksi-)-karbonyylioksialkyyli-7-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidq7-3-metoksiroetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin valmistamiseksi:
15 S
i f-»-s-* 'i ai 20 0^Cn"0-CH-0-C-R2 '1 " R1 0 1 2 jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää ja R tarkoittaa C^-C^. alkyyli- tai alkoksiryhmää.
25
Kyseessä on sarja uusia kefalosporiiniyhdisteitä, jotka ovat erityisen sopivia annettavaksi lääkkeeksi suun kautta.
Vaikkakin on löydetty useita kefalosporiinin johdannaisia, jotka osoit- 30 tavat erinomaista antibakteerista tehoa, useimmat niistä ovat parente-raalisesti lääkkeeksi annettavia. Suun kautta tapahtuvaa antoa pidetään kuitenkin parempana, paitsi milloin voimakkaita antibioottiannoksia on annettava nopeasti, koska lääkkeen annon tapahtuessa suun kautta potilas voi suorittaa sen itse tarvitsematta koulutettua valvojaa tai avustajaa.
35 Valitettavasti monista löydetyistä kefalosporiinin johdannaisista hyvin harvoissa yhdistyvät erinomainen antibakteerinen teho, laaja antibakteeri-nen spektri sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereja 2 72978 1 (erityisesti Staphylococcus aureus1 ta) vastaan sekä kyky imeytyä tehokkaasti ruoansulatuskanavasta.
Esimerkiksi kefalotiinia, kefatsoliinia ja kefmetatsolia käytetään yleises-5 ti parenteraalisesti annettuna, erityisesti ruiskeina. Kuitenkin, kun näitä yhdisteitä annetaan suun kautta, vain noin 5% annoksesta erittyy virtsassa, mikä osoittaa niiden huonon imeytymisen ruoansulatuskanavasta ja niiden sopimattomuuden suun kautta tapahtuvaan antoon. Tämän ajatellaan johtuvan 4-asemassa olevan karboksiryhmän voimakkaasta dissosioitumisesta 10 ( so. alhaisesta pKa-arvosta) ja vahvasta happamuudesta.
Tämän johdosta on tehty useita yrityksiä kefalosporiinin johdannaisten imeytymisen parantamiseksi ruoansulatuskanavasta, esteröimällä 4-kar-boksiryhmä, mutta lähes kaikki sellaiset yritykset ovat epäonnistuneet 15 saamaan aikaiseksi kefalosporiinin johdannaisia, jotka imeytyvät hyvin ruoansulatuskanavasta ja jotka siten olisivat käyttökelpoisia suun kautta annettuina; kuten jäljempänä selostetaan, siinä ainoassa tapauksessa, jossa imeytyminen ruoansulatuskanavasta on merkittävästi parantunut, saadulta yhdisteeltä puuttuu toivottu laaja antibakteerinen 20 spektri.
Esimerkiksi julkaisussa The Journal of Antibiotics, voi. 32 (1979) n:o 11, p. 1155 selitetään, ettei kefamandolin imeytyminen ruoansulatuskanavasta parane esteröimällä asetoksimetyyliesterin valmistamiseksi, koska 25 tämä esteri liukenee vain niukasti veteen. Vaikkakin esterin imeytymistä ruoansulatuskanavasta voidaan rajoitetusti parantaa antamalla esteri liuoksena tietyissä orgaanisissa liuottimissa (kuten propyleeniglykolissa), ei tämä ole erityisen hyvä ratkaisu ongelmaan.
30 Toisaalta julkaisussa The Journal of Medicinal Chemistry, voi. 22 (1979), p. 657 ilmoitetaan, ettei kefalosporiinin erään toisen esterin, joka liukenee helposti veteen, imeytyminen ruoansulatuskanavasta ole merkittävästi parantunut, johtuen esterin kemiallisesta pysymättömyydestä.
35 Edelleen on tunnettua, etteivät kefalosporiinien alempialkyyli- ja bents-hydryyliesterit itsessään omaa juuri mitään antibakteerista tehoa ja etteivät ne hydrolysoidu in vivo (mikä muuten saattaisi muuntaa ne aktii- 3 72978 1 viseksi hapoksi) eikä niillä täten ole arvoa terapeuttisessa käytössä, vaikka ne voivat olla käyttökelpoisia synteettisinä välituotteina.
Erilaisista tunnetuista kefalosporiinin johdannaisista eräällä tunne-5 tulla luokalla on 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-alkoksi-imidoasetamido-ryhmä 7-asemassa ja se voidaan esittää seuraavalla kaavalla: h2n^s^ 0 H nxs^d
E
15 (jossa B, D ja E ovat substituentteja).
Esimerkiksi japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (so. julkisesti nähtäväksi pantu) n:o 5046/79 selitetään mm. yhdiste, jolla on kaava: 20
H-n-C — C—N-1-N_N
jl j II H 1 ! Il h2n^s^ n 0 H /—< 25 OH o I 2 f-Hj 0 0-CH2-0-C-C(CH3)3 o 30 mutta tästä yhdisteestä erittyy virtsan mukana vain 15% suun kautta tapahtuvan lääkkeeksi annon jälkeen, mikä on aivan liian vähän, jotta yhdisteellä olisi arvoa suun kautta annettuna.
Japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 9296/79 selitetään mm.
35 yhdiste, jolla on kaava: 72978 h—^—c—c—n—i—rs^
Il I II II I ^ CH, . ¥λ3^ Km* h 3 c 0 O 0-CH2-0-C-C(CH3l3 10 ^ mutta erittymisen virtsan mukana odotetaan olevan samanlainen tai jopa pienempi kuin japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 5046/79 selitetyn yhdisteen.
15
Vielä eräs yhdiste, jolla on samanlainen kemiallinen rakenne, tarkemmin sanottuna pivaloyylioksimetyyli-7-£(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamid0-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti, on selitetty japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 34795/78 ja olemme havainneet, 20 ett M tämä yhdiste erittyy varsin hyvin virtsan mukana, ollen tässä suhteessa verrattavissa esilläolevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin, mikä antaa aiheen olettaa, että se saattaa hyvinkin sopia suun kautta annettavaksi. Olemme kuitenkin havainneet, että tämä yhdiste suun kautta annettuna hydrolysoituu ja muuttuu in vivo vastaavaksi karboksyylihapoksi, jolla 25 puolestaan on huono teho Staphylococcus aureus'ta vastaan. Kyvyttömyys estää tämän bakteerin, joka mahdollisesti on kliiniseltä kannalta eräs tärkeimmistä, kasvua saattaa olla käytännössä haitta.
Edellä esitetyn perusteella on selvää, ettei kefalosporiinin johdannai-30 sen, joka täyttää kaikki kolme vaatimusta: hyvä imeytyminen ruoansulatuskanavasta, hyvä antibakteerinen teho ja laaja antibakteerinen spektri, valmistaminen ole yksinkertaista. Kefalosporiinirungossa on useita kohtia, joihin voidaan liittää erilaisia substituentteja ja tietyn substi-tuentin liittäminen jonkin ominaisuuden parantamiseksi voi haitallisesti 35 muuttaa muita ominaisuuksia aivan odottamattomalla tavalla. Lisäksi on selvästi osoitettu, että vaikka tietyn kemiallisen muuntamisen tiedetään parantavan tietyn yksittäisen yhdisteen ominaisuuksia, ei tämä lainkaan 5 72978 1 merkitse sitä, että samanlainen muuntaminen parantaisi vastaavasti jonkin toisen yhdisteen ominaisuuksia.
Olemme nyt yllättäen keksineet rajoitetun joukon kefalosporiinin joh-5 dannaisia, joita voidaan antaa lääkkeeksi suun kautta, koska ne imeytyvät helposti ruoansulatuskanavasta, ja jotka sitten helposti hydrolysoituvat ja muuttuvat in vivo vastaavaksi karboksyylihapoksi, joka puolestaan osoittaa sangen huomattavaa tehoa sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereita vastaan.
10
Esilläoleva keksintö käsittää siis yhdisteet, joilla on kaava (I):
μ-1—C—C — N-1—r'N
15 I I II II i I »I
¥ MXqh » I CH20CH3 v0- CH-O-C-R2 i, Il 20 R' o jossa: R* tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja 25 2 R tarkoittaa C^-C,. alkyyliryhmää tai C^-C,. alkoksiryhmää; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
30 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisessa koostumuksessa, joka käsittää vaikuttavana ainesosana yhden tai useamman keksinnön mukaisista yhdisteistä sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään kanto-tai laimennusaineeseen.
35 Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa Rz tarkoittaa 1-5 hiiliatomin sisältävää alkyyliryhmää, se on edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek.-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, 6 72978 "I isopentyyli- tai t-pentyyliryhmä, edullisimmin t-butyyliryhmä. Edullisimmin 2 1 R tarkoittaa 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, kun R tarkoittaa vetyatomia.
2 5 Kun R tarkoittaa 1-5 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, se on edullisesti metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, iso-butoksi-, sek.-butoksi-, t-butoksi-, pentyylioksi- tai 1-etyyli- propoksiryhmää, 2 edullisimmin etoksiryhmää. Edullisimmin R tarkoittaa 1-5 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, kun R^ tarkoittaa metyyliryhmää.
10
Esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä on seuraavassa listassa (kaikissa keksinnön mukaisissa yhdisteissä on hydroksi-iminoryhmällä syn-konfiguraatio): 15 1. Asetoksimetyyli-7-^2-aminotiätsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidö] -3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 2. Propionyylioksimetyyli-7-j^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidoj-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 20 3. Butyryylioksimetyyli-7-|2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido^-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaattl 4. Isobutyryylioksimetyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-25 iminoasetamidoj-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 5. Valeryylioksimetyyli-7-|2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido^-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 30 6. Isovaleryylioksimetyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi- iminoasetamido^-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 7. Pivaloyylioksimetyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imidoasetamidc^-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 35 8. Kaproyylioksimetyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamid<^-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 7 72978 1 9. l-Metoksikarbonyylioksietyyli-7-[^-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- hydroksi-iminoasetamidoj-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 10. l-Etoksikarbonyylioksietyyli-7-[j?-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- 5 hydroksi-iminoasetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 11. l-Propoksikarbonyylioksletyyll-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidc^-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti JO 12. l-Isopropoksikarbonyylioksietyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 13. l-Butoksikarbonyylioksietyyli-7-^-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidoj-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 15 14. l-Pentyylioksikarbonyylioksietyyli-7-[^-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoase tamido|-3-me toksime tyyli-3-ke f em-4-karboksylaatt i 15. 1-(1-Etyylipropoksikarbonyylioksietyyli)-7-^2-(2-aminotiatsol- 20 4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamid0 -3-metoksimetyyli-3-kefem-4- karboksylaatti 16. l-Asetoksietyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-lmino-asetamidoj-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 25 17. l-Propionyylioksietyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidcTj-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 18. l-Isobutyryylioksietyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-30 iminoasetamidcTJ-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 19. l-Pivaloyylioksietyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 35 20. Metoksikarbonyylioksimetyyli-7-{j?-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- hydroksi-iminoasetamidoj-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksvlaatti 8 72978 1 21. Etoksikarbonyylioksimetyyli-7-Q?-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- hydroksi-iminoasetamidoj-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 22. Propoksikarbonyylioksimetyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-5 hydroksi-iminoasetamidcT|-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 23. Butoksikarbonyylioksimetyyli-7-j^?-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidc^-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 10 Edellä luetelluista yhdisteistä ovat erityisen edullisia yhdisteet n:o 7 ja n:o 10.
Kuten kaavasta ilmenee, on kaavan (I) mukaisilla keksinnön yhdisteillä syn-konfiguraatio, jolla on havaittu olevan paljon voimakkaampi anti-15 bakteerinen teho kuin vastaavilla anti-isomeereillä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja erilaisten happojen kanssa ja keksintö käsittää näin ollen myös tällaiset suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, esimerkiksi epäorgaanis-20 ten happojen (kuten kloorivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon) tai orgaanisten happojen (kuten metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon tai malonihapon). Happoadditiosuoloista ovat hydrokloridit edullisimpia.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 25 on tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukainen yhdiste: xchjC - c—c-k—1— l\\ Il II i I (lii
30 0 N o H )-N-vA. nrH
(*/»Λοη o T CH2°CH3 c /'•'O-CH-O-C-R2 0 I, Il R1 0 35 9 72978 1 (jossa X tarkoittaa halogeeniatomia, esimerkiksi kloori- tai bromiato-1 2 atomia ja R ja R ovat edellä määritellyt) tiourean kanssa.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jotka myös ovat uusia, voidaan valmistaa 5 nitrosoimalla yhdiste, jolla on kaava (III):
XCH,C-CHo—C—N-1-r N
2II ^ Il i i 10 OOH J ΚΎ^0Η200Η3 (”1) c 0" O-CH-O-C-R2 R' j 15 I 2 (jossa X, R ja R ovat edellä määritellyt).
Keksinnön mukaiset yhdisteet siis valmistetaan edullisesti kaksivaiheisella 20 reaktiolla, jossa ensin kaavan (III) mukainen yhdiste nitrosoidaan ja sitten näin saatu kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tiourean kanssa titasolirenkaan muodostamiseksi.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen nitrosointi kaavan (II) mukaisen yhdisteen 25 valmistamiseksi voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä reaktiivisten metyleeniryhmien nitrosoimiseksi erityisesti jb-diketoneissa. Tällainen nitrosointireaktio aikaansaadaan tavallisesti käyttäen typpihapokkeen metallisuolaa happamissa olosuhteissa tai typpihapokkeen esteriä sopivissa olosuhteissa. Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistettaessa on kuitenkin 30 välttämätöntä toteuttaa reaktio sellaisissa olosuhteissa, etteivät kefalo-sporiinirengas ja 7-asemassa olevan sivuketjun halogeeniatomi osallistu reaktioon. Näin ollen on suotavaa toteuttaa reaktio heikosti happamissa tai heikosti emäksisissä olosuhteissa huoneen lämpötilan alapuolella.
Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimen, jonka luonne ei ole 35 kriittinen, edellyttäen että se pystyy liuottamaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen ja ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon, läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat muurahaishappo, etikkahappo, tetrahydro- 72978 10 1 furaani, metanoli, etanoli, kloroformi, etyyliasetaatti ja bentseeni tai veden seos yhden tai useamman kanssa näistä liuottimista. Tietyn liuottimen valinta riippuu nitrosointiaineen luonteesta.
5 Esimerkkejä nitrosointiaineena käytettävistä typpihapokkeen metallisuolois-ta ovat alkalimetallisuolat (kuten natriumnitriitti tai kaliumnitriltti), edullisesti natriumnitriitti. Typpihapokkeen esteri on edullisesti esteri alemman alkoholin kanssa, esimerkiksi pentyylinitriitti tai butyyli-nitriitti.
10
Kun typpihapokkeen metallisuolaa käytetään nitrosointiaineena, reaktio täytyy toteuttaa happamissa olosuhteissa ja mikäli ei käytetä hapanta liuotinta (kuten muurahaishappoa tai etikkahappoa) on hapon (joka voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen) lisääminen välttämätöntä. Tästä syystä 15 pidämme edullisena reaktion toteuttamista muurahaishappoa tai etikkahappoa liuottimena käyttäen.
Reaktio toteutetaan edullisesti huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella ja siihen tarvittava aika voi vaihdella 10 minuutista useaan tuntiin.
20
Reaktion päätyttyä voidaan saatu kaavan (II) mukainen tuote eristää ja puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi väkevöinnillä, uutolla orgaanisilla liuottimilla tai kromatografisilla menetelmillä.
25 Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio tiourean kanssa halutuksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi on olennaisesti aminotiatsolijohdannaisen synteesi saattamalla reagoimaan haloketoni tiourean kanssa ja voidaan toteuttaa paljolti samalla tavoin kuin tämäntyyppinen reaktio yleensä.
30 Reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimen, jonka luonne ei ole kriittinen, edellyttäen ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon, läsnäollessa. Liuotin on edullisesti orgaaninen liuotin (kuten dimetyyli-formamidi, dimetyyliasetamidi, metanoli, etanoli, tetrahydrofuraani tai asetonitriili) tai veden seos yhden tai useamman kanssa näistä liuottimis- 35 ta. Haluttaessa voidaan reaktio pysäyttää lisäämällä emästä, esimerkiksi natriumbikarbonaattia tai kaliumbikarbonaattia.
72978 1 Tioureaa käytetään edullisesti 1 ekvivalentti tai enemmän kaavan (II) mukaisen yhdisteen ekvivalenttia kohti.
Reaktio aikaansaadaan edullisesti huoneen lämpötilassa ja se menee ta-5 vallisesti loppuun 1-10 tunnissa.
Reaktion päätyttyä voidaan haluttu kaavan (I) mukainen yhdiste eristää ja puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi väkevöinnillä, uutolla orgaanisilla liuottimilla, kromatografisilla menetelmillä, uudelleen-10 saostuksella tai uudelleenkiteytyksellä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan hyödyllisesti käyttää suun kautta annettavissa antibakteerisissa koostumuksissa. Jotta yhdistettä voitaisiin käyttää tähän tarkoitukseen, on 15 oleellista, kuten edellä mainittiin, että se imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta suun kautta annettuna. Hyvä imeytyminen ruoansulatuskanavasta ilmenee yhdisteen tai sen hajoamistuotteiden hyvänä erittymisenä virtsan mukana suun kautta tapahtuneen lääkkeeksi antamisen jälkeen.
20 Tunnetun yhdisteen pivaloyylioksimetyyli-7-Q-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2-metoksi-iminoasetamidcQ-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatin erittyminen virtsan mukana on 66,7%, joka on verrattavissa arvoon 30% tai enemmän pivaloyylioksimetyyli-7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoaset-amido^-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatilla, joka edustaa esillä-25 olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Molemmat näistä luvuista ovat aivan hyväksyttäviä suun kautta antoa silmälläpitäen. On kuitenkin toivottavaa, että tämän hyvän ruoansulatuskanavasta imeytymisen lisäksi tunnettujen yhdisteiden ja keksinnön mukaisten yhdisteiden tapaiset yhdisteet olisivat hydrolysoiduttuaan in vivo hyvin tehokkaita sekä gram-positiivisia että 30 gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Keksinnön mukaiset yhdisteet, kuten tunnettu yhdistekin, hydrolysoituvat in vivo vastaaviksi karboksyyli-hapoiksi ja näin ollen pikemminkin näiden karboksyylihappojen kuin esterei-den antibakteeriset tehot ovat tärkeitä kliiniseltä kannalta. Edellä mainittua tunnettua yhdistettä sekä keksinnön mukaista yhdistettä vastaa-35 vien karboksyylihappojen tehot erilaisia bakteereja vastaan on esitetty seuraavassa taulukossa, ilmaistuna pienimpinä estopitoisuuksina (pg/ml).
1 TAULUKKO
72978 keksinnön mukainen tunnettu 5 yhdiste yhdiste
Staphylococcus aureus 209P 0.1 12.5 10 Escherichia coli NIHJ 0.4 0.8
Shigella flexneri 2a 0.8 0.8
Klebsiella pneumoniae 806 0.2 0.2 15
Proteus vulgaris 0.2 ^0.1
Salmonella enteritidis 0.4 0.4 20
Taulukon perusteella on selvää, että keksinnön mukaiset yhdisteet ja tunnettu yhdiste ovat kaikki suun kautta .annettuina hyvin tehokkaita gram-negatiivisia bakteereita vastaan ja että niiden tehokkuudet näitä bakteereita vastaan ovat suurin piirtein toisiinsa verrattavissa. Kek-25 sinnön mukainen yhdiste on kuitenkin hyvin tehokas gram-positiivisia bakteereita edustavaa staphylococcus aureusT ta vastaan; kun taas tunnettu yhdiste omaa varsin heikon tehon näitä bakteereita vastaan.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan lääkkeeksi edullisesti suun kaut-30 ta, esimerkiksi kapseleina, tabletteina, jauheina, siirappeina tai suspensioina. Annostus riippuu potilaan iästä, oireista ja ruumiinpainosta sekä käsittelyn kestosta, mutta annostus voi tavallisesti vaihdella 0,2-5 g vuorokaudessa, edullisesti 0,5-3 g vuorokaudessa aikuisille; tarvittaessa voidaan kuitenkin käyttää suurempia annoksia. Yhdisteet 35 annetaan edullisesti jaettuna esimerkiksi kolmeen tai neljään annokseen vuorokaudessa.
13 72978 1 Esilläolevan keksinnön mukaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista farmaseuttisesti hyväksyttävää kanto- tai laimennusainetta sekoitettuna vaikuttavaan yhdisteeseen tai yhdisteisiin. Koska koostumus on tavallisesti tarkoitettu suun kautta 5 otettavaksi, on suotavaa tarjota se muodossa, joka imeytyy helposti mahasta tai suolistosta. Tabletit tai kapselit ovat tavallisesti yksikkö-annoksina ja ne voivat sisältää sideaineita (esim. siirappia, arabiku-mia, liivatetta, sorbitolia, tragakanttikumia, polyvinyylipyrrolidonia, karboksimetyyliselluloosaa tai hydroksipropyyliselluloosaa), laimenrius-10 aineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia, glysiiniä, kalsiumkarbonaattia tai polyetyleeniglykolia), voiteluaineita (esim. magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai silikaa), hajoittavia aineita (esim. perunatärkkelystä tai kalsiumkarboksimetyyliselluloosaa) tai kostutusaineita (esim. natrium-15 lauryylisulfaattia) tai jotain näiden yhdistelmää. Tabletit voidaan haluttaessa päällystää esim. suolistoliukoisella päällysteellä, kuten on alalla hyvin tunnettua.
Nestemäiset koostumukset voivat olla vesi- tai öljysuspensioita, sii-20 rappia, eliksiirejä tai vastaavia. Vaihtoehtoisesti voi koostumus olla kuivattu tuote, joka liuotetaan uudelleen veteen tai muuhun sopivaan väliaineeseen ennen antamista. Tällaiset nestemäiset koostumukset voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspendointiaineita (esim. sorbitolisiirappia, metyyliselluloosaa, glukoosia/sokerisiirappia, lii-25 vatetta, hydroksietyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, alumii-nistearaattihyytelöä tai kovetettua ruokarasvaa), emulgointiaineita (esim. lesitiiniä, sorbitolimono-oleaattia tai arabikumia), muita väliaineita kuin vettä (esim. manteliöljyä, fraktioitua kookosöljyä, öljy-mäisiä estereitä, propyleeniglykolin tai etyyliasetaattia) tai näistä 30 kahden tai useamman yhdistelmää.
Kun keksinnön mukaisia koostumuksia laaditaan yksikköannosmuotoon, on yksikköannoksessa edullisesti 50-500 mg keksinnön mukaista yhdistettä tai yhdisteitä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta valaistaan edelleen seuraa-villa esimerkeillä ja tiettyjen välituotteiden valmistusta valaistaan 35 14 72978 1 seuraavilla valmistuksilla. Kaikilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on syn-konfiguraat io.
Valmistus 1 5
Pivaloyylioksimetyyli-7--bromiasetyyliasetamido-3-metoksimetyyli-3- kefem-4-karboksylaatti 168 mg diketeeniä liuotettiin 2. ml :aan metyleenikloridia ja liuos jääh-10 dytettiin hämmentäen -30°C:een. Tähän liuokseen lisättiin sitten tipoittaan liuos, jossa oli 320 mg bromia 2 ml:ssa metyleenikloridia ja näin saatu seos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 322 mg pivaloyvli-oksimetyyli-7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyliiattia ja 299 mg N,N-dietvylianiliinia 5 ml:ssa metyleenikloridia, ja joka oli jäähdytetty 15 -5C 'Cieen. Seoksen annettiin seistä 30 minuuttia, minkä jälkeen se väkevoi- tiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin peräjälkeen vedellä, kloorivetyhapon 5 paino-% vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, 5 ml:11a kutakin, ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivaus-20 aine poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin 30 g piigeeliä sisältävällä pylväällä, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 1:1 (tilavuus-osia), jolloin saatiin 288 mg otsikon yhdistettä.
25 Valmistus 2
Pivaloyylioksimetyyli-7-(2-bromiasetyyli-2-hydroksi-iminoasetamido)-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 30 Valmistuksen 1 mukaisesti saatu tuote kokonaisuudessaan liuotettiin 5 ml:aan etikkahappoa. Saatuun liuokseen lisättiin pienissä erissä natrium-nitriittiä, yhteensä 30 mg, seosta huoneen lämpötilassa hämmentäen. Lisäysten jälkeen hämmentämistä jatkettiin vielä 30 minuutin ajan. Reaktioseos laimennettiin sitten 20 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin kolme kertaa 35 kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja jäännös väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös käsiteltiin 15 72978 1 pylväskromatografiällä käyttäen 15 g piigeeliä, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 1:1 (tilavuusosia), jolloin saatiin 200 mg otsikon yhdistettä.
5 Esimerkki 1
Pivaloyylioksimetyyli-7-fc-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imino-asetamido^-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 10 Valmistuksen 2 mukaisesti saatu tuote kokonaisuudessaan liuotettiin 5 ml:aan dimetyyliasetamidia. Liuokseen lisättiin 55 mg tioureaa ja seosta hämmennettiin 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia.
Seos pestiin perusteellisesti kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ylimääräisen tiourean poistamiseksi; seos kuivattiin sitten vedettö-15 mällä magnesiumsulfaatilla, joka poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöi-tiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös käsiteltiin pylväskromatograf iällä käyttäen 10 g piigeeliä, eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 118 mg otsikon yhdistettä.
20 NMR-spektri (deuteroasetoni), <5 ppm: 1.21 (9H, singletti, t-butyyli); 3,28 (3H, singletti, metoksimetyylin OCH^); 3,61 (2H, singletti, 2-kefem H^); 25 4,27 (2H, singletti, metoksimetyylin CH^); 5.21 (1H, dupletti, J = 5 Hz, 6-kefem H); 5,8-6,2 (3H, multipletti, 7-kefem H ja pivaloyylioksimetyylin CH^); 6,87 (1H, singletti); 30 6,4-7,6 (3H, multipletti, NH^ ja OH); 9,0 (1H, dupletti, J = 9 Hz, 7-kefem NH).
Esimerkki 2 35 Esimerkissä 1 selitettyä menettelytapaa noudattaen saatiin seuraavat yhdisteet.
16 72978 1 Propionyylioksimetyyli-7-[[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imino-asetamidcQ'-l-metoksimetyyl i-3-kef em-4-karboksylaatti.
NMR-spektri (deuteroasetoni) 6 ppir: 5 1.18 (3H, tripletti, J = 6,5 Hz, propionyylin CH^); 2,42 (2H, kvartetti, J = 6,5 Hz, propionyylin CH ); 3,26 (3H, singletti, metoksimetyylin OCH^); 3.58 (2H, singletti, 2-kefem H^); 10 A, 28 (2H, singletti, metoksimetyylin CH^); 5.19 (1H, dupletti, J = 5 Hz, 6-kefem H); 5,7-6,3 (3H, multipletti, 7-kefem H ja karbonyylioksiraetyylin CH^); 6,85 (IK, singletti, 5-tiatsoli H); 15 6,4-7,6 (3H, multipletti, NH„ ja OH); 9,1 (1H, dupletti, J = 9 Hz, 7-kefem NH).
1-Etoksikarbonyylioksietyyli-7-^2-(2-aminotiatso1-4-yyli)-2-bydroksi-iminoasetamido^ -3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaat ti.
20 NMR-spektri (deuteroasetoni) ppm: 1,32 (3H, tripletti, etoksin CH^); 1.59 (3H, dupletti, oksietyylin CH^); 25 3,30 (3H, singletti, metoksimetyylin OCH^); 3.59 (2H, leveä singletti, 2-kefem H^); 4,21 (2H, kvartetti, etoksin CH^); 4,30 (2H, singletti, metoksimetyylin CH^); 5,17 (1H, dupletti, 6-kefem H); 30 5,95 (1H, kaksoisdupletti, 7-kefem H); 6,4-7,6 (4H, multipletti, oksietyylin CH, NH^ ja OH); 6,83 (1H, singletti, 5-tiatsoli H); 8,8 (1H, singletti, 7-kefem NH).
35 Etoksikarbonyylioksimetyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido^J-3-metoksime tyyli-3-kefem-4-karboksylaatti.
72978 1 NMR-spektri (deuteroasetoni) (J ppm: 1,34 (3H, tripletti, J = 7 Hz, etoksin CH^); 3,29 (3H, singletti, metoksimetyylin OCH^); 5 3,57 (2H, singletti, 2-kefem H2); 4,10-4,40 (4H, multipletti, metoksimetyylin CH2 ja etoksin CH^); 5,18 (1H, dupletti, J = 5 Hz, 6-kefem H); 5,7-6,3 (3H, multipletti, 7-kefem H ja oksimetyylin C^); 6,83 (1H, singletti, 5-tiatsoli H); 10 6,4-7,5 (3H, multipletti, NH^ ja OH); 9,2 (1H, dupletti, J = 9 Hz, 7-kefem NH).
Isovaleryylioksimetyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido}-3-metoksime tyyli-3-kefem-4-karboksylaatti.
15 NMR-spektri (deuteroasetoni) $ ppm: 0,99 (6H, dupletti, isovaleryylin kaksi CH^-ryhmää); 1,0-2,1 (1H, multipletti, isovaleryylin CH); 20 2,3 (2H, multipletti, isovaleryylin C^); 3.26 (3H, singletti, metoksimetyylin OCH^); 3,57 (2H, singletti, 2-kefem H^); 4.26 (2H, singletti, metoksimetyylin C^); 5,16 (1H, dupletti, J = 5 Hz, 6-kefem H); 25 5,6-6,3 (3H, multipletti, 7-kefem H ja oksimetyylin CH^); 6,86 (1H, singletti, 5-tiatsoli H); 6,4-7,5 (3H, multipletti, NH^ ja OH); 9,0 (1H, dupletti, J = 9 Hz, 7-kefem NH).
30 35

Claims (4)

18 72978
1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kaavan (I) mukaisen alkyyli-(tai alkoksi-)-karbonyylioksialkyyli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-5 hydroksi-iminoasetamido^-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin valmistamiseksi: H-Π-c—c—N-1-^ > 10. ii ! Il II I (Π H2H (synf^. 0H 0 T CH20CH3 -^o- CH— 0—C-R2
15. II
15 R1 0 1. jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää ja R tarkoit- 20 taa C^-C,. alkyyli- tai alkoksiryhmää, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukainen yhdiste:
25 S XCH7C— C—'C-K-^^ N Il II II I (II) OH OH /}- 4/nA0H 0
30 C f xQ-CH-0-C-R2 ϋ U II R1 0 35 19 72978 1 2 1 (jossa X tarkoittaa halogeeniatomia ja R ja R ovat edellä määritellyt) tiourean kanssa.
1 Patenttivaatimukset
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 1 2 5 että R tarkoittaa vetyatomia ja R tarkoittaa C^-C,. alkyyliryhmää.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 1 2 että R tarkoittaa metyyliryhmää ja R tarkoittaa C^-C,. alkoksiryhmää.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan pivaloyylioksimetyyli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidc>7-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin tai l-etoksikarbonyylioksietyyli-7^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido7-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin valmistamiseksi. 15 25 30 35 _Γ" -- 20 72978
FI813037A 1980-09-30 1981-09-30 Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat. FI72978C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55136449A JPS5759894A (en) 1980-09-30 1980-09-30 Cephalosporin for oral administration
JP13644980 1980-09-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813037L FI813037L (fi) 1982-03-31
FI72978B FI72978B (fi) 1987-04-30
FI72978C true FI72978C (fi) 1987-08-10

Family

ID=15175363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813037A FI72978C (fi) 1980-09-30 1981-09-30 Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4483855A (fi)
EP (2) EP0134420B1 (fi)
JP (1) JPS5759894A (fi)
KR (1) KR870000826B1 (fi)
CA (1) CA1172248A (fi)
DE (1) DE3173511D1 (fi)
ES (1) ES8302001A1 (fi)
FI (1) FI72978C (fi)
PH (1) PH16994A (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5243043A (en) * 1980-02-18 1993-09-07 Roussel Uclaf Cephalosporins
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5984890A (ja) 1982-11-05 1984-05-16 Hisayasu Ishimaru 経口用セフアロスポリン化合物
JPS58159496A (ja) * 1983-03-02 1983-09-21 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk セフエム系化合物
NZ208281A (en) * 1983-06-02 1986-11-12 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporin ester derivatives and pharmaceutical compositions
JPS604189A (ja) * 1983-06-20 1985-01-10 Sankyo Co Ltd β−ラクタム系化合物の製造法
JPH0631259B2 (ja) * 1984-02-17 1994-04-27 三共株式会社 経口用セフアロスポリン化合物
JPH01230547A (ja) * 1988-01-14 1989-09-14 Takeda Chem Ind Ltd ３−オキソ酪酸第三ブチルの製造法及びその用途
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3809561A1 (de) * 1988-03-22 1989-10-05 Hoechst Ag Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3901405A1 (de) * 1989-01-19 1990-07-26 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3910093A1 (de) * 1989-03-29 1990-10-04 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5081116A (en) * 1989-04-12 1992-01-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
DE3919259A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Hoechst Ag Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
YU48484B (sh) * 1991-05-24 1998-09-18 Hoechst Aktiengesellschaft Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline
DE59209994D1 (de) * 1991-09-07 2004-04-29 Aventis Pharma Gmbh Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung
TW212181B (fi) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
EP0570849B1 (de) * 1992-05-21 1998-03-25 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Spaltung von Cephalosporin Prodrugestern zu 7-Amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
AT408226B (de) * 1999-05-05 2001-09-25 Biochemie Gmbh Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
EP0134420A1 (en) 1985-03-20
EP0049119A2 (en) 1982-04-07
US4483855A (en) 1984-11-20
EP0049119B1 (en) 1986-01-15
FI72978B (fi) 1987-04-30
CA1172248A (en) 1984-08-07
ES505922A0 (es) 1983-01-01
JPS5759894A (en) 1982-04-10
KR870000826B1 (ko) 1987-04-23
FI813037L (fi) 1982-03-31
KR830007686A (ko) 1983-11-04
ES8302001A1 (es) 1983-01-01
PH16994A (en) 1984-05-04
EP0049119A3 (en) 1983-02-09
DE3173511D1 (en) 1986-02-27
EP0134420B1 (en) 1986-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI72978C (fi) Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat.
FI73440B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat.
EP1221446B1 (en) Antibacterial cephalosporins
US4943567A (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
FI93458C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-iminoasetamido/-3-(metoksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-/ -(2,2-dimetyylipropionyylioksi)etyyli/esterin diastereomeerin I valmistamiseksi
FI74971C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening.
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
US5534508A (en) Cephem compounds and antimicrobial agents
FI96424C (fi) Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi
US4018921A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
BG60500B2 (bg) Естери на цефалоспорина
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
US4092480A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
US4058609A (en) 7-Dithioacetamido cephalosporins
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
EP0295341A1 (en) Cephalosporins
US4013764A (en) Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections
FI74975C (fi) Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat.
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
US4022895A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US4761409A (en) Cephem derivatives
US3741965A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2 - thienyl- and 3-thienyl-acetamido)) - 3 - (3-methylisoxazol - 5 - yl) - carbonylthiomethyl - 3-cephem-4-carboxylic acids
AT403283B (de) 3-methylimino-3-cephemderivate

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED