PT94347B

PT94347B - Processo para a preparacao de sais cristalinos de adicao a acidos da cefalosporina

Info

Publication number: PT94347B
Application number: PT94347A
Authority: PT
Inventors: Friedhelm Adam; Walter Duerckheimer; Dieter Isert; Burkhard Mencke
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1989-06-13
Filing date: 1990-06-12
Publication date: 1997-01-31
Also published as: HU207087B; NZ234004A; EP0402806A1; IL94701A; ES2045653T3; NO174258B; KR910000748A; EP0402806B1; FI902900A0; IE902115A1; HUT56375A; HU903828D0; ZA904526B; IE64076B1; PT94347A; NO174258C; US5409918A; JPH0324086A; CA2018794C; CA2018794A1

Description

Objecto da presente invenção são sais cristalinos e reabsorvíveis por via entérica do 7-[2-(2-aminotia_ zol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de oC-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-etilo da fórmula I

bem como um processo para a sua preparação.

Foram jã desenvolvidas muitas cefalospoN.

rinas clinicamente relevantes, com um largo espectro antimicrobiano. No entanto, a maior parte delas só é adequada para uma administração parenteral, pois após administração oral apenas são insuficientemente ou nem mesmo reabsorvidas. Em muitos casos é porém desejável administrar ao doente antibióticos altamente eficazes por via oral. Esta forma de terapêutica é mais simples e reduz substancialmente os custos do tratamento.

Em alguns casos foi possível aumentar a reabsorção de uma cefalosporina no tracto gastro-intestinal atra vés de esterificação do grupo 4-carboxílico. Uma vez que os ésteres da cefalosporina não possuem geralmente por si só qualquei actividade antibiótica, a componente de esterificação deve ser seleccionada de forma que após a reabsorção, o éster de novo e rapidamente transformado pelos enzimas do próprio organismo, como as esterases, na cefalosporina com o grupo carboxilico livre.

Nas Patentes alemãs P 38 04 841 e P 38 09 561 são descritos uma série de ésteres do ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico, que são muito bem reabsorvidas por via entérica em diferentes espécies animais. Relativamente aos ésteres descritos na Patente alemã P 38 04 841, descobriu-se que o éstei da fórmula I detém um interesse especial.

Este éster possui um átomo de carbono assimétrico na posição 1 do grupo 1-pivaloilo, podendo pois existir sob a forma dos isómeros R e S, ou das suas misturas.

Os processos para preparação do éster da fórmula I, que são des^ critos na Patente alemã P 38 04 841, produzem o composto na sua forma amorfa. Ambos os diastereómeros possuem a mesma capacidade de reabsorção.

As tentativas de cristalização do composto I com os solventes orgânicos usuais conduziram a percas. Para além disso, a relação entre os dois diastereómeros, que pos suem diferentes solubilidades, é desviada pelo processo de cris^ talização.

Devido â reduzida basicidade do grupo amino, a preparação de um sal do composto da fórmula geral I só é possível fazendo reagir o éster da fórmula geral com ácidos fortes. Os processos descritos em patentes e outra bibliografia

para preparação de sais cristalinos dos mais diversos ésteres das cefalosporinas não conduziram ao resultado desejado quando aplicados ao composto acima referido. Assim, por exemplo a prepa ração de um cloridrato, sulfato ou fosfato conduz apenas a um produto amorfo.

Desta forma, foi surpreendente que pelo processo a que se refere a presente invenção se obtivessem produ tos cristalinos.

A preparação de um éster cristalino ou de um sal cristalino, contendo ambos os isómeros na proporção de aproximadamente 1:1, é porém muito desejável. Uma tal operação conduz a uma melhoria da pureza, a uma melhor estabilidade dos ésteres ^-lactâmicos instáveis. A pureza pode ser determinada com base em parâmetros físico-químicos, como p.e. ponto de fusão elevado, solubilidade, estabilidade, Δ3/Δ 2-isomerização da liga ção dupla. Por esta via é também possível, nos casos em que o solvente ou outras substâncias utilizadas na preparação do sal sejam incorporadas na estrutura cristalina ou absorvidas, obter produtos com uma composição definida ou reprodutível.

Objecto da presente invenção são sais cristalinos, estequiométricos e reabsorvíveis por via entérica, da fórmula geral II

na qual R representa hidrogénio ou um grupo alquilo com C₁~C₄ e o grupo =N-OH se encontra na posição syn.

Se R representar um grupo alquilo com C^-C^, pode representar por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou tert.-butilo. Para R dá-se preferência ãs definições de hidrogénio, metilo ou etilo, e em especial de metilo ou etilo. R pode encontrar-se nas posições orto,

meta ou para, mas de preferência na posição para. Como sais de adição a ácidos preferidos podem considerar-se os benzosulfonato, o tolueno-sulfonato ou o p-etilbenzeno-sulfonato.

Objecto da presente invenção ê ainda um processo para preparação dos compostos da fórmula geral II, caracterizado por se fazer reagir um composto amorfo da fórmula ge ral I com ácidos da fórmula geral III

R

so₃h (III) na qual R tem as definições anteriores, num solvente orgânico e se necessário, se adicionar a esta solução um outro solvente orgânico ou água, a fim de iniciar e/ou completar a cristalização.

A componente ácida pode ser utilizada em pequeno excesso, de preferência 1-1.5 equivalentes relativamente ao éster da fórmula geral I.

A selecção do solvente revelou-se significativa. A fim de se obter uma relação de aproximadamente 1:1 dos dois diastereõmeros, é necessário seleccionar um solvente que garanta uma obtenção praticamente quantitativa dos sais.

Para essa transformação podem considerar -se solventes orgânicos não miscíveis com água, como por exemplo aceto de etilo, acetato de n-butilo ou acetato de tert.-butilo, mas de preferência aqueles que sejam miscíveis com água - tendo em conta uma adição posterior de água eventualmente necessária.

Como solventes orgânicos miscíveis com água podem considerar-se, por exemplo, alcoóis com C^-C^, como p.e. metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, tert.-butanol, acetona,·tetrahidrofurano ou misturas dos mesmos. Dã-se especial preferência ao etanol, propanol e ace tona. Para completar a cristalização podem também adicionar-se ã suspensão dos cristais numa mistura de água e solvente miscível com ãgua, um solvente não miscível com ãgua, como por exemplo n-hexano, tolueno, éter dietílico ou éter diisopropílico. Como é óbvio, uma tal adição de solvente é também possível quando a transformação foi efectuada num solvente não miscível com água.

No que diz respeito à adição de água pre

ferida pelo processo a que se refere a presente invenção, a quan tidade da água total adicionada será, por exemplo, até 20 vezes o volume da solução orgânica, mas pode também ser substancialmen te superior.

A adição da água ou de outro solvente or gãnico à solução orgânica faz-se lentamente, por exemplo gota a gota, por forma a obter uma boa cristalização do composto.

A cristalização faz-se de preferência à temperatura ambiente. Mas também com temperaturas de por exemplo 0 a 40QC são obtidos bons resultados. Um período posterior de agitação até aproximadamente 3 horas ou mais completa a cristali^ zação.

Os sais cristalinos da fórmula geral II assim obtidos são isolados pelos usuais processos de laboratório, p.e. através de filtração, de libertados dos resíduos de solventes sob pressão ligeiramente reduzida.

Se se submeterem os cristais obtidos por filtração a um alto vãcuo (< 1 Torr), é eliminado não só o resíduo de solvente orgânico, mas também ãgua, em especial na presen ça de um agente higroscópico, como por exemplo ácido sulfurico concentrado, anidrido do ácido fosfórico, ou também de soda ou potassa cáusticas, bem como de silicagel.

Os ensaios de estabilidade realizados com os sais cristalinos da fórmula geral II revelam uma substancial melhoria da estabilidade relativamente à base da fórmula ge ral I.

Ensaios realizados em diferentes espécies animais revelaram que os sais são também reabsorvidos de forma excepcional por via entérica.

Os compostos da fórmula geral II a que se refere a presente invenção são administrados por via oral, sob a forma das usuais composições farmacêuticas, como por exemplo cápsulas, comprimidos, pós, xaropes ou suspensões. A dose de pende da idade, dos sintomas e do peso corporal do doente, bem como da duração do tratamento. Situa-se, no entanto, regra geral entre aproximadamente 0,2 g e aproximadamente 5 g diários, de preferência entre aproximadamente 0,5 g e aproximadamente 3 g diários. Os compostos são administrados de preferência em doses

fraccionadas, por exemplo 2 a 4 vezes ao dia, podendo a dose individual conter por exemplo entre 50 e 500 mg de ingrediente activo .

As composições farmacêuticas orais podem conter os usuais excipientes e/ou diluentes. Assim, podem considerar-se por exemplo para comprimidos ou cápsulas agentes ligantes, tais como por exemplo gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona, ou carboximetil-celulose, diluentes como por exemplo lacto se, açúcar, amido, fosfatos de cálcio ou polietilenoglicol, agen tes lubrificantes tais como por exemplo talco ou estearato de magnésio, e para composições farmacêuticas líquidas, por exemplo suspensões aquosas ou oleosas, xaropes ou outras formulações idênticas conhecidas.

Os seguintes exemplos de preparação dos sais a que se refere a presente invenção, do composto da fórmula geral I, 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]· -3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de of-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-etilo, destinam-se a melhorar a ilustração da presente invenção, sem no entanto a limitarem.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Benzeno-sulfonato de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido] -3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de ¢(-(2,2-dime til-propanoiloxi)-etilo

A uma solução de 1,5 g (2,77 mmol) de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de of-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-etilo em 21 ml de acetato de etilo, adicionar gota a gota uma solução de 0,44 g (1 equivalente) de ãcido benzeno-sulfõnico em 9 ml de acetato de etilo. Depois de iniciada a cristalização agitar durante mais 30 minutos, filtrar por aspiração e lavar com um pouco de éter dietílico. Depois de secar sobre CaCl^/parafina sob pressão reduzida, obtêm-se 1,4 g do composto em epígrafe de6

sejado, que sob a microscópio de polarização foi identificado co mo composto cristalino e de acordo com a HPLC se compõe de uma mistura aproximadamente 1:1 dos dois diastereõmeros.

P.f.: a partir de 198QC (sob decomposição) ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-dg): $(ppm) = 1.15 (9H, 2 x s, tert.-butilo), 1.48 (1H, dd, CH(CH₃)), 3.2 (3H, 2 x s, OCH₃), 3.47 - 3.7 (2H, 2 x dd, S-CH₂), 4.13 (2H, bs, 3'-CH₂), 5,21 (1H, 2 x d, J = 6Hz, 6-H), 5.83 (1H, 2 x dd, J = 6Hz, 7-H), 6.8 (1H, 2 x s, H de tiazol), 6.9 (1H, dq, CH-CH₃), 7.3 (3H, m, H aromático), 7.6 (2H, m, H aromático), 9.65 (1H, d, NH), 12.05 (1H, bs, H de oxima). Análise elementar ^C27^H32^N5°11^S3 ^calc· ^{C 46}·^{3 H 4}·^{8 N 1θ}·^{θ 0} 25.1 ^{s 13}·⁸ (699.78) obtido C 46.3 H 4.8 N 10.1 O 25.3 S 13.5

EXEMPLO 2

Tolueno-sulfonato de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de of-(2-dimetil-propanoiloxi)-etilo

A uma solução de 1.08 g (2 mmol) de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de ç(-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-etilo em 3 ml de acetona, adicionar uma solução de 570 mg (3 mmol) de ãcido p-tolueno-sulfõnico em 1 ml de acetona. Em seguida, para formação rápida de uma suspensão de cristalização, adicionar len tamente, gota a gota, e agitando sempre, 28 ml de ãgua. Depois filtrar o precipitado por aspiração, lavar 8 vezes com 3 ml de água, e secar no vácuo sobre cloreto de cálcio/parafina. Obtêm-se 1,08 g do composto em epígrafe desejado, que de acordo com a HPLC se compõe de uma mistura aproximadamente 1:1 dos dois diastereómeros, e que ao microscópio de polarização foi caracterizado como cristalino.

P.f.: a partir de 190QC (sob decomposição)

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d_g): &(ppm) = 1.15 (9H, 2 x s, 1.47 (1H, dd, CH-CH₃) , 2.3 (3H, s, CH₃ tert. -butilo) , 3.2 (3H, 2 x s, OCH^ 3.47 - 3.7 (2H, 2 x dd, S-CH₂), 4.13 (2H, bs, CH₂OCH₃), 5.23 (1H, 2 x d, J = 6Hz, 6-H), 5.83 (1H, 2 x dd, J = 6Hz, 7-H), 6.83 (1H, 2 x s, H de tiazol), 6.9 (1H, dq, CH-CH₃), 7.1 e 7.5 (4H, d, H aromático), 9.68 (1H, d, ΝΗ), 12.08 (1H, bs, H de oxima). Análise elementar ^C28^H36^N5°11^S3 (713,80) calc. C 47,1 H 4,9 N 9,8 O 24,7 S 13,5 obtido C 47,4 H 4,9 N 10,0 O 24,4 S 13,1

EXEMPLO 3 p-Etilbenzeno-sulfonato de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidro xiimino-acetamido] -3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de OC- (2 ,_2 -dimetil-propanoiloxi)-etilo

A uma solução de 1,08 g (2 mmol) de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de e(-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-etilo em 3 ml de acetona, adicionar uma solução de 664 mg de ácido p-etilbenzeno-sulfónico (3 mmol) em 1 ml de acetona, e em seguida juntar gota a gota 28 ml de água, agitando sempre. Depois de completada a adição, provocar a cristalização e agitar durante mais 15 minutos. Filtrar por aspiração o precipitado cristalino, lavã-lo oito vezes com respectivamente 3 ml de água e secar no vácuo sobre cloreto de cálcio/parafina. Obtêm-se 1,28 g do composto em epígrafe desejado, que de acordo com a HPLC se compõe de uma mistura aproximadamente 1:1 dos dois diastereómeros, e que ao microscópio de polarização foi caracterizado como cristalino.

P.f.: a partir de 170QC (sob decomposição) ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d_g): £ (ppm) = 1.15 (9H, 2 x s, tert.-butilo) , 1.17 (3H, t, CH₃CH₂-), 1.5 (3H, dd, CH-CH₃), 2.6 (2H, q, CH₃CH₂-), 3.2 (3H, 2 x s, OCH₃), 3.47 - 3.7 (2H, 2 x dd, S-CH₂), 4.13 (2H, d, CH₂OCH₃), 5.23 (1H, 2 x d, J = 6Hz, 6-H), 5.83 (1H, x dd, J = 6Hz, 6-H), 5.83 (1H, 2 x dd, J = 6Hz, 7-H), 6.83 (1H, 2 x s, H de tiazol), 6.9 (1H, dq, CH-CH.J , 7.15 e 7.51 (4H, d, H aromático),

Análise elementar ^C29^H37^N5°11^S3 ^cal^c· C47,9 (727,86) obtido C47,6

H 5,1 N 9,6 0 24,2 H 5,2 N 9,8 0 24,0

S 13,2 S 13,3

EXEMPLO 4

Tolueno-sulfonato de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de of-(2,2-dime til-propanoiloxi)-etilo

A uma solução de 5 g (9,3 mmol) de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de of-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-etilo em 32 ml de etanol, adicionar gota a gota uma solução de 2,1 g (11 mmol) de ãcido p-tolueno-sulfõnico em 5 ml de etanol. Depois de agitar durante 30 minutos ã temperatura ambiente, juntar à suspensão cristalina assim formada um total de 280 ml de éter di. isopropilico e agitar mais um pouco. Em seguida filtrar o precipitado por aspiração, lavar com um pouco de éter diisopropílico e secar o resíduo no vácuo sobre cloreto de cãlcio/parafina. Obtêm-se 5,4 g do composto em epígrafe cristalino desejado, que de acordo com a HPLC se compõe de uma mistura aproximadamente 1:1 dos dois diastereomeros, e que do ponto de vista das suas propriedades físicas e químicas é idêntico ao composto do Exemplo 2 P.f.: a partir de 190QC (sob decomposição)

EXEMPLO 5

Tolueno-sulfonato de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido] -3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de of-(2,2-dime til-propanoiloxi)-etilo

A uma solução de 5 g (9,3 mmol) de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de 0C-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-etilo em 35 ml de acetona, adicionar gota a gota uma solução de 1,8 g (15 mmol) de ãcido p-tolueno-sulfónico em 5 ml de acetona. Depois de agitar durante pouco tempo forma-se um precipitado espesso. Depois de agitar 15 minutos adicionar lentamente, gota a gota,

185 ml de éter diisopropílico para completar a cristalização, e agitar ainda mais um pouco. Em seguida, filtrar o precipitado por aspiração, lavar com um pouco de éter diisopropílico e secar no vácuo sobre cloreto de cálcio/parafina. Obtêm-se 5,9 g do com posto em epígrafe cristalino, que de acordo com a HPLC se compõe de uma mistura aproximadamente 1:1 dos dois diastereómeros, e que do ponto de vista das suas propriedades físicas e químicas é idêntico ao composto do Exemplo 2.

P.f.: a partir de 190CC (sob decomposição).

EXEMPLO 6

Tolueno-sulfonato de 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimi no-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de ef-(2 2-dimetil-propanoiloxi)-etilo

A uma solução de 5 g (9,3 mmol) de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilato de o<-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-etilo em 35 ml de acetona, adicionar gota a gota uma solução de 2,1 g (11 mmol) de ãcido p-tolueno-sulfónico em 5 ml de acetona. Depois de agitar um pouco, forma-se um precipitado, que é completado através da adição lenta de 250 ml de éter t-butil-metílico. Depoi; de agitar durante mais 15 minutos, filtrar o composto cristalino por aspiração, lavar com um pouco de éter t-butil-metílico e secar no vácuo sobre cloreto de cálcio/parafina. Obtêm-se 4,6 g do composto em epígrafe cristalino desejado, que de acordo com a HPLC se compõe de uma mistura aproximadamente 1:1 dos dois diastereómeros, e que no que do ponto de vista das suas propriedades físicas e químicas é idêntico ao composto do Exemplo 2.

P.f.: a partir de 190QC (sob decomposição).

Claims

REIVINDICAÇÃO

Processo para a preparação de sais cri£ talinos de adição a ácidos da cefaloesporina, da fórmula geral II na qual R representa hidrogénio ou um grupo alquilo com C^-C^ ^eo grupo =N-OH se apresenta na posição syn, caracterizado por se fazer reagir uma cefalosporina amorfa da fórmula geral I (I) com um ácido da fórmula geral III (III) na qual R representa hidrogénio ou um grupo alquilo com ^cj_^-c4/ num solvente orgânico, e deixar-se o sal de adição ao ácido cri£ talizar directamente ou através de adição de um outro solvente orgânico ou de água.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 13 de Junho de 1989, sob o nQ. P 39 19 259.8.