FI85470B - Foerfarande foer framstaellning av 2- (2- aminotiazol-4-yl)glyoxylsyraderivat eller dess salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2- (2- aminotiazol-4-yl)glyoxylsyraderivat eller dess salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85470B FI85470B FI832152A FI832152A FI85470B FI 85470 B FI85470 B FI 85470B FI 832152 A FI832152 A FI 832152A FI 832152 A FI832152 A FI 832152A FI 85470 B FI85470 B FI 85470B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- salt
- acid
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
- C07C45/82—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i 85470
Menetelmä 2-(2-am±notiatsol-4-yyli)glyoksyylihappojohdan-naisen tai sen suolan valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 2-(2-amino-5 tiatsol-4-yyli)glyoksyylihappojohdannaisen tai sen suolan
valmistamiseksi, jonka johdannaisen yleinen kaava on N-Π— C - C - OH
,ÄJ s : R b 10 jossa R1 on mahdollisesti suojattu aminoryhmä. Nämä 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)glykoksyylihappojohdannaiset ja niiden suolat ovat käyttökelpoisia lähtöaineita valmistettaessa erilaisia kefalosporiiniantibiootteja. Näiden lähtö-aineyhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan seuraavat mene- 15 telmät: 1) 2-[2-(suojattu tai suojaamaton)aminotiatsol-4-yyli]-etikkahapon esteri hapetetaan seleenidioksidilla tai kaliumpermanganaatilla (JP-hakemusjulkaisu 125 190/77 tai 5193/78) ja 20 2) asetyyliglyoksyylihapon esteri halogenoidaan, saatu halogenoitu tuote saatetaan reagoimaan tiourean kanssa ja reaktiotuote hydrolysoidaan (JP-hakemusjulkaisut 112 895/ 78 ja 154 785/79).
Uuden menetelmän löytämiseksi yleisen kaavan (I) 25 mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistukseen tämän hakemuksen keksijät ovat suorittaneet laajaa tutkimustyötä.
. . Sen tuloksena kehitettiin uusi, seuraavassa kuvattu mene telmä ja lisäksi menetelmässä käytetty uusi välituote ja menetelmä sen tuottamiseksi.
30 Keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan (1) mu kainen 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyylihappojohdannai-·.'*: nen ja sen suolaa valmistetaan siten, että yhdiste, jonka yleinen kaava on •h —ir- Γ*χ1 . 35 I II O (II) 2 85470 jossa X* on halogeeniatomi ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan di(alempi al-kyyli)sulfoksidin kanssa alkyylisulfidin läsnä ollessa ja, mikäli X1 on klooriatomi, myös bromidin läsnä ollessa 5 ja saatu yleisen kaavan m-—C - C - SR2 | I II II (III) • l o o 10 mukainen yhdiste tai sen suola, jossa kaavassa R* merkit see samaa kuin edellä ja R^ on alempi alkyyliryhmä, hydrolysoidaan .
Tätä menetelmää havainnollistaa seuraava reaktio- kaavio :
Di(alempi alkyyli) su1foksidi, alkyylisulfidi N-ry—CCH-X1 N-rr*C - C - SR2
lA J 11 -> lA J II II
R 0 0 0 (II) Hapetus (III) 20 tai sen suola tai sen suola - / Hydrolyysi : . - 25 /
N-Π-C - C - OH
,χ Jl » n r1^ s' o o (i) 30 tai sen suola joissa kaaviossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, X1 on 2 halogeeniatomi, ja R on alempi alkyyliryhmä.
* ; Aminoryhmän R* suojaryhmä voi olla mikä tahansa . 35 tavallisesti käytetty aminoryhmän suojaryhmä; erityisesti käytettäviksi sopivat esimerkiksi seuraavat; helposti 3 85470 poistettavissa olevat asyyliryhmät, kuten trikloorietok-sikarbonyyli, tribromietoksikarbonyyli, bentsyylioksikar-bonyyli, p-tolueenisulfonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli, o-bromibentsyylioksikarbonyyli, (mono-, di- tai 5 tri-)klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, formyyli, tert-amyylioksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, p-metoksi-bentsyylioksikarbonyyli, 3,4-metoksibentsyylioksikarbo-nyyli, 4-(fenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, 4-(4-me-toksifenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, (pyridiini-1-10 oksidi 2-yyli)metoksikarbonyyli, 2-furyylioksikarbonyyli, difenyylimetoksikarbonyyli, 1,1-dimetyylipropoksikarbo-nyyli, isopropoksikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksikar-bonyyli, ftaloyyli, sykkinyyli, 1-adamantyylioksikarbo-nyyli, 8-kinolyylioksikarbonyyli. Lisäksi voidaan käyt-15 tää muita helposti poistettavia ryhmiä, joista mainitta koon trityyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, 2,4-dinitrofe-nyylisulfenyyli, 2-hydroksibentsylideeni, 2-hydroksi-5-klooribentsylideeni, 2-hydroksi-l-naftyylimetyleeni, 3-hydroksi-4-pyridyylimetyleeni, l-metoksikarbonyyli-2-pro-20 pylideeni, l-etoksikarbonyyli-2-propylideeni, 3-etoksi- karbonyyli-2-butylideeni, l-asetyyli-2 propylideeni, 1-bentsoyyli-2-propylideeni, l-[N-(2-metoksifenyyli)karba-moyyli]-2-propylideeni, l-[N-(4-metoksifenyyli)karbamo-: yyli]-2-propylideeni, 2-etoksikarbonyylisykloheksylidee- : 25 ni, 2-etoksikarbonyylisyklopentylideeni, 2-asetyylisyklo- heksylideeni, 3,3-dimetyyli-5-oksosykloheksylideeni, (di-, tri-)alkyylisilyyli.
Halogeeniatomi X1 voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi.
30 Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voivat olla aminoryhmän tai karboksyyliryhmän suoloja. Aminoryhmän kanssa muodostetuista suoloista voidaan esimerkkeinä mainita mineraalihappojen suolat, kuten kloori-vetyhapon, bromivetyhapon, fluorivetyhapon, rikkihapon . 35 suolat, orgaanisten karboksyylihappojen suolat, kuten oksaalihapon, muurahaishapon, trikloorietikkahapon suolat, 4 85470 tai sulfonihappojen suolat, kuten metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, 1- tai 2-naftaleenisulfonihapon suolat. Karboksyyliryhmän suoloista voidaan esimerkkeinä mainita alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuo-5 lat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium, magnesium-suolat.
Ilmaisulla "yleisen kaavan (II) tai (III) mukaisen yhdisteen suola" tarkoitetaan suolaa, joka on muodostettu kaavan (II) tai (III) mukaisen yhdisteen aminoryhmän 10 kanssa, ja näitä ovat samat suolat, joita edellä on lueteltu yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen aminoryhmän kanssa muodostettavina suoloina.
Yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi yleisen kaavan (II) mukainen yh-15 diste tai sen suola saatetaan reagoimaan di(alempi alkyy-li)sulfoksidin kanssa, kuten dimetyylisulfoksidin, di-etyylisulfoksidin tai di-n-propyylisulfoksidin kanssa, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropano-20 lissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai diok- saanissa, amidissa, kuten N,N-diraetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa tai heksametyylifosforamidissa tai tällaisten liuottimien seoksessa. Dialkyylisulfoksidia käytetään edullisesti 2,0 moolia tai enemmän, edullisem-25 min 3,0 - 4,0 moolia yhtä yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti, ja tarvittaessa sulfoksidia voidaan käyttää liuottimena. Kun käytetään yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä tai sen suolaa, jossa on kloori, niin reaktio suoritetaan bromidin 30 läsnäollessa, esimerkiksi bromivedyn, kaliumbromidin, am-moniumbromidin tai trietyyliammoniumbromidin läsnäollessa, ja bromidin määrä tässä reaktiossa on edullisesti vähintään 0,5 moolia, edullisemmin 0,5 - 1,0 moolia yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan yhtä moolia 35 kohti. Reaktion täydelliseen suorittamiseen kuluu tavallisesti aikaa 5 minuutista 20 tuntiin 10 - 80 °C:ssa.
5 85470
Reaktion nopeuttamiseksi reaktioseokseen lisätään dial-kyylisulfidia, kuten dimetyylisulfidia tai dietyylisulfi-dia, dimetyylidisulfidia tai dietyylidisulfidia, tai al-kyylimerkaptaania, kuten metyylimerkaptaania tai etyyli-5 merkaptaania, 1,0 mooli tai enemmän yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan yhtä moolia kohti.
Saatu yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan tavallisella tavalla hydrolysoida yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi, 10 jotka ovat hyödyllisiä yhdisteitä kefalosporiinien valmistuksessa. Tässä tapauksessa hydrolyysi suoritetaan vedessä tai alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, edullisesti emäksen läsnäollessa. Emäksinä voidaan käyttää esimerkiksi epäorgaanisia emäksiä, kuten natriumhyd-15 roksidia, kaliumhydroksidia, bariumhydroksidia, kalsium- hydroksidia, natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia, tai orgaanisia emäksiä, kuten trietyyliamiinia tai pyri-diiniä. Näitä emäksiä käytetään yleensä 2,0 moolia tai enemmän yhtä yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai 20 sen suolan moolia kohti.
Yleisten kaavojen (I), (II) ja (III) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat muodostavat erilaisten liuottimien kanssa addukteja.
: Keksintö koskee myös menetelmää kaavan (I) mukais- 25 ten yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi lähtien l,4-dihalogeenibutaani-2,3-dionista, jonka yleinen . . kaava on 00 1 **» 2a X ch2ccch2xa<* (Via) 30 1 2a jossa X ja X , jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat halogeeniatomeja. Kaavan (Via) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tiourean kanssa, jonka yleinen kaava on
S
:*·: lii . 35 R CNH2 6 85470 jossa merkitsee samaa kuin edellä, ja saadusta kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste edellä kuvatulla menetelmällä.
Yleisen kaavan (II) mukaista yhdisteen tai sen 5 suolan valmistusta kaavan (Via) mukaisesta yhdisteestä sekä viimeksi mainitun yhdisteen valmistusta havainnollistaa seuraava reaktiokaavio: 00 00 00
Il II Halogenointi U || Halogenointi || f) 10 CH3CCCH3 -5- X1CH2CCCH3 -X1CH2CCCH2X2a (IV) (V) (Via)
Sykli- sointi 15 1 R CSNH2 \/ (VII) 9Π N-n— CCH X1 ia i1 R ^ 0 (II) , . tai sen suola.
: 25 joissa kaavoissa X1 ja X^a ovat edellä määritellyt.
--· · 2a ....: X on yleisessä kaavassa (Via) halogeeni, kuten fluori, kloori, bromi tai jodi.
Yleisen kaavan (V) mukaisen 1-halogeenibutaani- 2,3-dionin valmistus halogenoimalla kaavan (IV) mukainen 30 butaani-2,3-dioni ja yleisen kaavan (Via) mukaisen 1,4- dihalogeenibutaani-2,3-dionin valmistus halogenoimalla yleisen kaavan (V) mukainen l-halogeenibutaani-2,3-dioni tapahtuu samoissa olosuhteissa. Valmistus voidaan suorittaa ilman liuotinta tai käyttäen reaktion suhteen inert- ____: 35 tiä liuotinta, esimerkiksi aromaattista hiilivetyä, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä, eetteriä, kuten di- 7 85470 etyylieetteriä, di-isopropyylieetteriä, tetrahydrofuraa-nia tai dioksaania, halogenoitua hiilivetyä, kuten mety-leenikloridia, kloroformia, hiilitetrakloridia tai di-kloorietaania, karboksyylihappoa, kuten etikkahappoa, tai 5 näiden seosta. Halogenointiaineena voidaan käyttää parafiinien halogenoinnissa tavallisesti käytettyjä haloge-nointiaineita. Esimerkkejä näistä ovat kloorausaineet, kuten kloori, sulfuryylikloridi, N-kloorisukkinimidi tai N-klooriftaali-imidi ja bromaus aineet, kuten bromi, sullo furyylibromidi, N-bromisukkinimidi tai N-bromiftaaliimi-di. Halogenointiaineen määrä on edullisesti noin ekvimo-laarinen kaavan (IV) tai yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen määrän kanssa. Vaikka reaktio-olosuhteet voivat vaihdella halogenointiaineesta riippuen, niin reaktio 15 suoritetaan yleensä lämpötilavälillä 10 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan 0,5 - 10 tunnin aikana.
Kun valmistetaan yleisen kaavan (Via) mukainen yh-1 2a diste, jossa X ja X ovat samoja halogeeniatomeja, di-halogenointi voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa haloge-20 noimalla suoraan kaavan (IV) mukainen yhdiste käyttäen noin 2 moolia halogenointiainetta yhtä moolia kohti kaavan (IV) mukaista yhdistettä. Reaktio-olosuhteet ovat tässä tapauksessa samat kuin edellä.
Halogenointi suoritetaan edullisesti siten, että 25 kaavan (IV) mukainen yhdiste ensin kloorataan sulfuryyli-kloridilla yleisen kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X1 on klooriatomi, joka yhdiste sitten bromataan bromilla yleisen kaavan (Via) mukaiseksi yhdisteeksi, 2a jossa X on bromiatomi.
30 Tämän jälkeen yleisen kaavan (II) mukaisen yhdis teen tai sen suolan saamiseksi 1,4-dihalogeenibutaani- 2,3 dioni, esimerkiksi l-bromi-4-klooributaani-2,3-dioni saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen tio-urean kanssa, joka reaktio suoritetaan reaktioinertin . 35 liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alkoholin, kuten me- β B5470 tanolin, etanolin tai isopropanolin, eetterin, kuten tet-rahydrofuraanin tai dioksaanin, amidin, kuten N,N-dime-tyyliformamidin, Ν,Ν-dimetyyliasetamidin tai heksametyy-lifosforamidin tai näiden liuotin seoksen tai yhden tai 5 useamman liuottimen ja veden seoksen läsnäollessa. Yleisen kaavan (VII) mu kaista tioureaa voidaan käyttää 0,90 moolia tai enemmän yleisen kaavan (Via) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti, erityisen edullisesti tioureaa käytetään 0,95 - 1,00 moolia yhtä mainitun yhdisteen moo-10 lia kohti. Syklisoituminen tapahtuu yleensä noin 5 minuutista 20 tuntiin reaktiolämpö tilassa -50 - +10 °C.
Edellä esitetyissä kaavoissa ryhmä N-p 15 voi esiintyä tautomeereinä, joita kuvaavat kaavat: N-- HN-n-
RlXsJ
la 1
20 joissa R on iminoryhmä, joka voi olla suojattu, ja R
merkitsee samaa kuin edellä.
Iminoryhmän R*a suojaryhmänä voi olla sellainen monovalenssinen aminosuojaryhmä, joita selitettiin R :n ollessa kyseessä.
!'”* 25 Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavien esimerk kien avulla.
Esimerkki 1 1) Butaani-2,3-dionin (172 g) liuokseen bentsee-: nissä (172 ml) lisättiin 60 °C:ssa sekoittaen tipoittain 30 163 ml sulfuryylikloridia 3 tunnin aikana. Lisäyksen pää- tyttyä reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä tunnin ajan ja sitten palautusjäähdytyslämpötilassa tunnin ajan, tämän jälkeen seos tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 124 g (51,5 %:n saanto) 1-35 klooributaani-2,3-dionia, kp. 53,5 - 55,0e/14 mmHg.
9 85470 IR (sekoittamaton) cm C=Q 1720 NiMR (CDC13) S arvot: 2,45 (3H, s, -CCH,) tl 3 0 5; 4,71 (2H, s, ClCH^C-) 0 2) l-klooributaani-2,3-dionin (120,5 g) liuokseen 120 ml:ssa dikloorietaania lisättiin sekoittaen tipoittain palautus-jäähdytyslämpötilassa 160 g bromia 2 tunnin aikana. Lisäyk- 10 sen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin edelleen palautus jäähdyttäen 30 minuuttia, sitten seos jäähdytettiin 20°C:seen. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin dikloo-rietaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 109 g (54/6 %:n saanto) l-bromi-4-klooributaani-2,3-dionia, sp. 120°-121,5°C. 15 IR (KBr) cm-1: ^ C=Q 1760, 1735 NMR (CDC13) S arvot: 3,70 (1H, s), 3,83 (1H, s), 4,63 (1H, s), 4,81 (1H, s) 3) l-bromi-4-klooributaani-2,3-dionin (20,0 g) suspensio 140 ml:ssa etanolia jäähdytettiin -35°C:seen, ja siihen 20 lisättiin sekoittaen 7,3 g tioureaa. Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 4 tuntia, sitten lämpötilan annettiin kohota 30 minuutin kuluessa -20°C:seen, ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia. Lämpötila sai sitten kohota 1,5 tunnin kuluessa 10°C:seen, jolloin liuok-: 25 sesta saostui valkeita kiteitä. Kiteet suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 24,9 g (81,8 %:n .·. : saanto) 2-amino-4-klooriasetyylitiatsolin hydrobromidisuo- ··_·_ lan etanolisolvaattia (1:1), sp. 191°C (hajoaa).
IR (KBr) cm'1: V OO 1695 *’** 30 NMR (dfi-DMSO) h> arvot: 1,09 (3H, t, J=7.5Hz, CH3CH2OH), ... 3,54 (2K, q, J=7.5Hz, CH3CH2OH) , 5,17 (2H, s, -CCH_C1),
Il Λ 35 0 8,40 (4H, bs, N ji ) Θ
Br 10 85470
Esimerkki 2 2-amino-4-klooriasetyylitiätsolin hydrobromidi-suolan etanolisolvaatin (1:1) (30,4 g), dimetyylisulfok- sidin (91 ml) ja kaliumbromidin (11,9 g) seos kuumennet-5 tiin 30°C:seen, ja siihen lisättiin 8,9 ml dimetyylidi-sulfidia. Reaktioseosta sekoitettiin 30-35°C:ssa 2 tuntia, sitten seos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä.
Seoksen pH säädettiin 5,5:ksi natriumvetykarbonaa-tilla. Saostunut kiinteä aine suodatettiin ja liuotettiin 10 80 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa. Vähäinen liukenematon ai nes suodatettiin, ja suodoksen pH säädettiin atriumvety-karbonaatilla 5,5:ksi. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,7 g (61,4 %:n saanto) 2-(2-aminotiatsol-4-yylitio)glyoksyylihapon S-happo-15 metyyliesteriä sp. 130°C (hajoaa).
IR(KBr) cm-1: Ϋ c=sQ 1675, 1650 NMR (dg-DMSO) S arvot: 2,4 5 (3H, s, -CSCH ) , li -
20 O
7, 60 (2H, bs, H2N-) , 8,24 (1H, s, N-rp )
^ H
: .·. 25 ____; Esimerkki 3 - - 10,1 g:aan 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)tioglyoksyyli- .* hapon S-happometyyliesteriä ja 80 ml:aan vettä lisättiin * ; 10,6 g natriumkarbonaattia samalla jäillä jäähdyttäen, 30 ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseoksen pH säädettiin samassa lämpötilassa 2,5:ksi 6-n kloorivetyhapolla. Saostuneet kiteet suodatettiin, pes-: : : tiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,2 g (67,8 %:n saanto) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli) glyoksyylihappoa, sp. yli 35 200°C. IR (KBr) cm-1: "^0=0 1660; NMR (dg-DMSO) tarvot: 11 85470 8,11 (1H, s, N fj~ ),
JL JJ
5 7,50 - 8,30 (2H, bs, H2N""^ S ^ )
Esimerkki 4
Etikkahappoanhydridin (40,8 g) ja muurahaishapon (18,4 g) seosta sekoitettiin 40-45°C:ssa tunnin ajan. Seokseen lisättiin samalla jäähdyttäen vedellä 20,2 g 2-(2-10 aminotiatsol-4-yyli)tioglyoksyylinapon S-happometyylieste-riä, ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin samalla jäillä jäähdyttäen tipoittain 160 ml vettä, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia samalla vedellä jäähdyttäen, saostuneet kiteet suodatettiin ja pes-15 tiin peräkkäin vedellä ja asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 21,9 g (94,4 %:n saanto) 2-(2-formyyliaminotiatsol- 4-yyli)tioglyoksyylihapon S-nappometyyliesteriä, sp. 230°C. IR (KBr) cnf1·.^^ 1690, 1670, 1650 Esimerkki 5 20 2-amino-4-klooriasetyylitiatsolin hydrobromidisuolan etanolisolvaattia (1:1) (7,8 g) suspendoitiin 50 ml:aan vettä, ja suspensioon lisättiin vähitellen 15 minuutin kuluessa 20°C:ssa sekoittaen 2,3 g natriumvetykarbonaattia. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin 10 ml :11a vettä ja : ; : 25 kuivattiin, jolloin saatiin 4,5 g (98,8 %:n saanto) 2-amino- 4-klooriasetyylitiatsolia, sp. 147°C (hajoaa) .
: IR (KBr) cm 3675, 1600 NMR (d,-DMSO) tarvot:
O
30 5,00 (2H, s, -CCH-Cl),
Il — ....: 0 1 *47 (2H, bs, HjN-) , ·:··: 7,80 (1H, s, N n— )
....: 35 X
^ S H
• · · i2 85470
Esimerkki 6 1) 23 g 2- (2-formyyliaminotiatsol-4-yyli)tioglyok-syylihapon S-happometyyliesteriä suspendoitiin 200 ml:aan vettä, ja suspensioon lisättiin sitten tipoittain ja ve- 5 della jäähdyttäen 30 minuutin aikana 125 ml 2-n NaOH-vesi-liuosta, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioseoksen pH säädettiin 6-n kloorivetyhapolla 2,5:ksi. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin peräkkäin vedellä ja asetonilla ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 16,2 g (81,6 %:n saanto) 2-(2-formyyliaminotiatsol-4-yyli)glyoksyylihappoa, sp. yli 210°C. IR (KBr) cm1: ν' 1660 NMR (dg-DMSO) £ arvot: 8,31 (1H, s), 15 8,60 (1H, s), 12,8 (1H, bs).
2) 2-(2-formyyliaminotiatsol-4-yyli)glyoksyylihappo hydrolysoitiin tavallisella tavalla, jolloin saatiin 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyylihappo.
20 Tämän yhdisteen fysikaaliset vakiot olivat identti set esimerkissä 3 valmistetun yhdisteen vakioiden kanssa.
Claims (7)
1. Menetelmä 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyyli-happojohdannaisen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on 5 N-Π— C - C - OH „Ai : : 10 jossa R1 on mahdollisesti suojattu aminoryhmä, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleinen kaava on N--Π CCH-X1 15. o (II) jossa X1 on halogeeniatomi ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan di(alempi al-20 kyyli)sulfoksidin kanssa alkyylisulfidin läsnä ollessa ja, mikäli X1 on klooriatomi, myös bromidin läsnä ollessa ja saatu yleisen kaavan n-—C - C - SR2 j I 25 ' Ί 0 0 (III) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja R2 on alempi alkyyliryhmä, hyd-30 rolysoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *:*·: tunnettu siitä, että X1 on klooriatomi. A':
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on amino- tai formyyli-35 aminoryhmä. i4 öb470
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään dimetyy-lisulfoksidia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että reaktio di(alempi alkyyli)-sulfoksidin kanssa suoritetaan 10 - 80°C:ssa.
6. Menetelmä 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyyli-happojohdannaisen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on JCsn t “ R s (i) jossa R1 on mahdollisesti suojattu aminoryhmä, tai sen 15 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1,4-dihalogeenibutaani-2,3-dioni, jonka yleinen kaava on
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio tiourean kanssa suo-15 ritetaan lämpötilavälillä -50 - +10“C. i6 b 5 4 7 O
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI893076A FI85852C (fi) | 1982-06-17 | 1989-06-22 | 1-brom-4-klorbutan-2,3-dion och ett foerfarande foer framstaellning av det. |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57103108A JPS58222048A (ja) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | １―ブロモ―４―クロロブタン―２，３―ジオン |
| JP10310882 | 1982-06-17 | ||
| JP57103109A JPS58222076A (ja) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | ２−アミノチアゾ−ル誘導体 |
| JP10310982 | 1982-06-17 | ||
| JP58078201A JPS59204179A (ja) | 1983-05-06 | 1983-05-06 | ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）グリオキシル酸誘導体またはその塩の製造法 |
| JP7820183 | 1983-05-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832152A0 FI832152A0 (fi) | 1983-06-14 |
| FI832152L FI832152L (fi) | 1983-12-18 |
| FI85470B true FI85470B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85470C FI85470C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=27302641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832152A FI85470C (fi) | 1982-06-17 | 1983-06-14 | Foerfarande foer framstaellning av 2- (2- aminotiazol-4-yl)glyoxylsyraderivat eller dess salter. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4563534A (fi) |
| KR (1) | KR860001027B1 (fi) |
| AT (1) | AT380877B (fi) |
| AU (1) | AU542287B2 (fi) |
| BE (1) | BE897063A (fi) |
| CA (1) | CA1191512A (fi) |
| DE (2) | DE3348173C2 (fi) |
| DK (3) | DK161073C (fi) |
| ES (3) | ES8502697A1 (fi) |
| FI (1) | FI85470C (fi) |
| FR (3) | FR2528839B1 (fi) |
| GB (2) | GB2122988B (fi) |
| IL (1) | IL68931A0 (fi) |
| IT (1) | IT1171839B (fi) |
| MX (1) | MX156981A (fi) |
| NL (1) | NL8302151A (fi) |
| NO (1) | NO161114C (fi) |
| NZ (1) | NZ204609A (fi) |
| PH (3) | PH18261A (fi) |
| PT (1) | PT76880B (fi) |
| SE (3) | SE452981B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU567990B2 (en) * | 1982-06-17 | 1987-12-10 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Halogenated vicinal diketones |
| GB2122988B (en) * | 1982-06-17 | 1986-06-11 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative; intermediates |
| DE3412293A1 (de) * | 1984-04-03 | 1985-10-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Thiazolderivate |
| US5484928A (en) * | 1984-04-10 | 1996-01-16 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid derivatives |
| EP0407651A3 (en) * | 1989-07-10 | 1991-08-07 | J. Uriach & Cia. S.A. | Use of 1,3-diisobutyl-8-methylxanthine as a bronchodilator and antiallergy agent |
| EP3405011A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-21 | Arjo Wiggins Fine Papers Limited | Paper-in-resin electronics - process for producing it and application in manufactured products |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2821555A (en) * | 1957-01-07 | 1958-01-28 | Dow Chemical Co | 1-bromo-2, 3-butanedione and its 3-oxime derivative |
| US4191762A (en) * | 1974-03-14 | 1980-03-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted amino-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds |
| DE2710902A1 (de) * | 1977-03-12 | 1978-09-21 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4390534A (en) * | 1978-12-29 | 1983-06-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem and cepham compounds |
| US4308391A (en) * | 1979-10-01 | 1981-12-29 | Monsanto Company | 2-Amino-4-substituted-thiazolecarboxylic acids and their derivatives |
| NL8100539A (nl) * | 1980-02-12 | 1981-09-01 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses. |
| CH642957A5 (de) * | 1980-02-18 | 1984-05-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von (2-aminothiazol-4-yl)-essigsaeure-hydrochlorid. |
| US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
| GB2122988B (en) * | 1982-06-17 | 1986-06-11 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative; intermediates |
-
1983
- 1983-06-08 GB GB08315700A patent/GB2122988B/en not_active Expired
- 1983-06-08 AU AU15500/83A patent/AU542287B2/en not_active Ceased
- 1983-06-09 IL IL68931A patent/IL68931A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 CA CA000430079A patent/CA1191512A/en not_active Expired
- 1983-06-10 DE DE3348173A patent/DE3348173C2/de not_active Expired
- 1983-06-10 DE DE19833321127 patent/DE3321127A1/de active Granted
- 1983-06-14 FI FI832152A patent/FI85470C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 AT AT0219783A patent/AT380877B/de active
- 1983-06-14 US US06/504,317 patent/US4563534A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-15 IT IT48504/83A patent/IT1171839B/it active
- 1983-06-15 FR FR8309863A patent/FR2528839B1/fr not_active Expired
- 1983-06-16 ES ES523348A patent/ES8502697A1/es not_active Expired
- 1983-06-16 BE BE0/211013A patent/BE897063A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 PH PH29065A patent/PH18261A/en unknown
- 1983-06-16 DK DK278883A patent/DK161073C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 NO NO832178A patent/NO161114C/no unknown
- 1983-06-16 PT PT76880A patent/PT76880B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 MX MX83197676A patent/MX156981A/es unknown
- 1983-06-16 KR KR1019830002682A patent/KR860001027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 SE SE8303465A patent/SE452981B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 NL NL8302151A patent/NL8302151A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-06-16 NZ NZ204609A patent/NZ204609A/en unknown
-
1984
- 1984-01-13 FR FR848400472A patent/FR2540860B1/fr not_active Expired
- 1984-01-13 FR FR8400471A patent/FR2540873B1/fr not_active Expired
- 1984-03-01 ES ES530213A patent/ES8506572A1/es not_active Expired
- 1984-03-01 ES ES530212A patent/ES8507522A1/es not_active Expired
- 1984-09-07 PH PH31191A patent/PH19985A/en unknown
- 1984-09-07 PH PH31192A patent/PH20516A/en unknown
-
1985
- 1985-07-09 US US06/753,068 patent/US4667040A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-22 GB GB08518464A patent/GB2167410B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-03-23 SE SE8701193A patent/SE8701193L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-03-23 SE SE8701192A patent/SE8701192D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-09-21 DK DK229190A patent/DK163816C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 DK DK229090A patent/DK163582C/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0123024B1 (en) | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them; their starting compounds and their preparation | |
| FI85470B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2- (2- aminotiazol-4-yl)glyoxylsyraderivat eller dess salter. | |
| WO1986003203A1 (en) | Thienylthiazole derivatives | |
| US7405294B2 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| FI93835C (fi) | Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2552088A1 (fr) | Nouveaux procedes de preparation de cephalosporines | |
| KR100687001B1 (ko) | 아즈트레오남의 제법 | |
| CA1216310A (en) | Process for producing 2-(2-aminothiazol-4- yl)glyoxylic acid derivative or a salt thereof, and intermediates therefor and process for producing the intermediates | |
| KR20010087055A (ko) | 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| JPH0219810B2 (fi) | ||
| NO163366B (no) | Nytt 2-aminotiazolderivat og fremgangsmaate for fremstilling derav. | |
| KR20050035178A (ko) | 알킬- 또는 아릴-술포네이트를 경유한 세픽심의 제조방법 | |
| FI85852C (fi) | 1-brom-4-klorbutan-2,3-dion och ett foerfarande foer framstaellning av det. | |
| JPS58222076A (ja) | ２−アミノチアゾ−ル誘導体 | |
| JPH0460991B2 (fi) | ||
| US20230027871A1 (en) | Method for preparing lifitegrast | |
| CH659470A5 (en) | Process for preparing 2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylic acid or a derivative or a salt thereof | |
| KR950008321B1 (ko) | 세펨 유도체 | |
| WO2001074794A1 (fr) | Procede de production de derive d'alkylamine substituee | |
| US20020016457A1 (en) | Process for preparing cephalosporin antibiotics using new thiazole compound | |
| JP2843834B2 (ja) | ２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イル）―２―ｓｙｎ―メトキシイミノ酢酸の製造 | |
| KR0163290B1 (ko) | 신규 2-(피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실산 유도체, 그의 제조방법 및 식물병원균 퇴치를 위한 그의 용도 | |
| JPH0333711B2 (fi) | ||
| JPS5827794B2 (ja) | ４− チカンピペラジン −１− シボウサンルイノセイゾウホウ | |
| KR970061894A (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO. LTD. |