FI75816B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75816B FI75816B FI820318A FI820318A FI75816B FI 75816 B FI75816 B FI 75816B FI 820318 A FI820318 A FI 820318A FI 820318 A FI820318 A FI 820318A FI 75816 B FI75816 B FI 75816B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperazinyl
- diphenylmethyl
- formula
- acetic acid
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 75816
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 2-[4-(difenyyli-metyyli)-l-piperatsinyyli]-etikkahappoa tai sen amidia Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv 2-[4-(di- fenylmetyl)-1-piperazinyl/-ättiksyror eller dess amid
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 2-[4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]-etikkahappoa tai sen amidia, joilla on kaava Έλ ^ CH-N N+(CH2)n-0 ήή CH2-C (I) X' jossa Y on -OH-ryhmä tai -NH2~ryhmä, X ja X' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, halogeeniatomia, suoraa tai haaraketjuista alempaa alkoksi-radikaalia tai trifluorimetyyliradikaalia, m on 1 tai 2, ja n on 2, tai sen toksitonta, farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Tässä yhteydessä käytettynä nimitys "alempi alkoksi" tarkoittaa sekä suoraketjuisten että haarautuneiden 1-4 hiiliatomisten alifaattisten alkoholien tähteitä, kuten metoksia, 2 7581 6 etoksia, propoksia ja vastaavia. Halogeeniatomi on parhaiten kloori- tai fluoriatomi.
Tässä yhteydessä käytettynä ilmaisu "toksittomat, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoittaa kaavan I mukaisten happojen ja amidien additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, kuten etikkahapon, sitruunahapon, meripihka-hapon, askorbiinihapon, suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon ja fosforihapon kanssa ja niiden lisäksi myös kaavan I mukaisten happojen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten metallisuoloja (esimerkiksi natrium- tai kaliumsuola), ammoniumsuoloja, amiinisuoloja ja aminohapposuoloja.
Nämä farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne ovat hyödyllisiä antiallergeenisina, antihistamiinisina, bronkodillatoivina ja antispasmodisina aineina.
Niille on lisäksi tunnusomaista se, että niillä on minimaaliset keskushermostojärjestelmää kiihottavat tai depressoivat vaikutukset, joita usein havaitaan tavanomaisilla antihista-miiniaineilla. Niillä on lisäksi mielenkiintoisia anesteet-tisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja ne ovat myös aktiivisia serebraalisessa ja kardiovaskulaarisissa toiminta-vajavuuksissa.
2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]-asetamidin (kaava I: Y = NH2 X = p-Cl; X' = H; mutta m = 0) aktiivisuutta hypokolestereemisena aineena on tutkittu H.B. Wright'in ja D.L. Martin'in artikkelissa (J.med.Chem. 11,
II
7581 6 3 (1968), 390 - 391)), mutta saadut tulokset eivät olleet kovin rohkaisevia.
Ruotsalaisessa patenttijulkaisussa 380 022 on kuvattu (difenyylimetyyli)-piperatsiineja, jossa typpiatomi on subs-tituoitu esimerkiksi aminokarbonyylimetyylillä (3,4,5-tri-metoksi)fenyyliaminokarbonyylimetyylillä, pyrrolidinokarbo-nyylimetyylillä, morfolinokarbonyylimetyylillä, asetonyylillä ja etoksikarbonyylimetyylillä. Näillä (difenyyli)metyyli-piperatsiineilla on koronaaridillatoiva, hypotensiivinen, diureettinen, papaveriinimainen, analgeettinen ja hengityselimiä virkistävä vaikutus.
Suorittamamme farmakologiset kokeet osoittavat, että näiden yhdisteiden antiallergeenisilla, antispasmodisilla ja anti-histamiiniaktiivisuuksilla on vain vähän mielenkiintoa (kts. B. Pharmacology).
US-patenttijulkaisu 2 899 436 kuvaa (difenyylimetyyli)-piperatsiineja, jossa typpiatomin substituentti on (CH2)n-OR-ryhmä, jossa n on 1 - 6 ja R on muunmuassa hydroksi-alkyyliryhmä. Eräs julkaisun suositelluimmista yhdisteistä on 2-[2-[4-t(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli]-l-piperatsi-nyyli]-etoksi]-etanolin hydrokloridi, jota käytetään rauhoittavana lääkkenä. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on antihista-miininen vaikutus, mutta niillä on huomattavia sivuvaikutuksia, ne aiheuttavat uneliaisuutta ja vähentävät keskittymiskykyä.
Kaavan I mukaiset amidit (Y = -NH2) voidaan valmistaa seuraa-villa menetelmillä: 1.1. Kaavan II mukainen 1-(difenyylimetyyli)-piperatsiini saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen omega-halogeeniaset-amidin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti.
7581 6
Xs^A ^ o nK}*2 (D (ID (I) jossa X, X', m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentamalla reaktio-seosta useita tunteja 80 - 150°C:ssa inertissä liuottimessa, joka on parhaiten alifaattinen alkoholi, alifaattinen ketoni, esimerkiksi metyylietyyliketoni, tai aromaattinen hiilivety, kuten tolueeni tai ksyleeni, happoaksept or in läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi tertiäärinen orgaaninen emäs, esimerkiksi trietyyliamiini, tai epäorgaaninen emäs, esimerkiksi natriumkarbonaatti.
1.2. Kaavan IV mukaisen omega-/4-(difenyylimetyyli)-1-piperatsi-nyyli/-alkonolin alkalimeta1lisuola saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen 2-ha logeeniasetamidin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: X-f\ o \_A /—\ Γ Ί / >-N N-/-(CH2)n-04;rMe + Z-CH2-C-*(Y=-NH2) f/y u -1 NH2 (JY) (Y) (I)
II
5 75816 jossa X, X', m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, Z on halogeeniatomi ja Me on alkalimetaliiat omi.
Kaavan IV mukaisen alkalimeta1li suola n ja kaavan V halogee-niasetamidin välinen reaktio suoritetaan inertissä liuotti-messa, esimerkiksi tolueenissa, ksyleenissä tai dimetyy1 iform-amidissa, 0°C ja reaktioseoksen refluksöintilämpötilan välisessä lämpötilassa.
Tässä reaktiossa käytetty kaavan IV mukainen aikaiimetalli-suola voidaan valmistaa in situ saattamalla kyseeseen tuleva omega-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/-alkanoli reagoimaan alkalimeta 11ihydrid in, yleensä natrium-hydridin kanssa, inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa, ksyleenissä tai dimetyyliformamidissa.
Kaavan IV mukaisten alkoholien (Me = H) valmistus on kuviattu US-patentti julkaisussa 2,899,436.
1.3. Ammoniakki saatetaan reagoimaan 2-/4-(difenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli/-etikkahapon funktionaalisen johdoksen, so. kaavan VII mukaisen halogenidin tai alemman alkyyliesterin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: T\ / \r -n f Λ—\9H~\_CH2“Cn + NH3-^(V=-NH2) X.A_/ w dl (3ZE) (H) jossa X, X', m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on halogeeniatomi tai -OR'-radikaali, jossa R' on alempi 6 7581 6 alkyyliradikaali.
Halogeeniatomi voi olla esimerkiksi kloori- tai bromiatomi ja alkyyliradikaali voi olla esimerkiksi metyyli- tai etyyli radikaali.
Kun W on halogeeniatomi, kaavan I mukainen happo, jossa Y on hydroksyyliryhmä, valmistetaan ensin jäljempänä kuvatulla menetelmällä II ja muunnetaan sen jälkeen vastaavaksi halogenidiksi menetelmillä, jotka yleisesti tunnetaan tämän tyyppisen yhdisteen valmistamisessa. Tämän jälkeen näin saatu happohalogenidi saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa inertissä liuottimessa.
Kun W on -OR'-rad ikä n li, valmistetaan ensin kaavan VII mukainen esteri jollakin jäljempänä kuvatulla menetelmällä. Tämän jälkeen tämä esteri saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa inertissä liuottimessa 0°C ja ympäröivän lämpötilan välisessä lämpötilassa. Tämä reaktio voidaan mahdollisesti suorittaa katalyytin, kuten natriummetoksid in läsnäollessa.
II. Kaavan I mukaiset hapot, joissa Y on hydroksyyliryhmä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla emäksisessä ynpäristössä 2-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/-etikkahapon funktionaalinen johdos, so. kaavan VIII mukainen amidi tai alempi alkyylie steri *O\ n r j_ /
\h-N n 4-(CH2)n-0-4_CH2-C
n—f L- -J V
χ,χ^==' 30ir
II
7581 6 7 jossa X, X', m ja n tarkoittavati samaa kuin edellä ja Y' on -NH^-ryhmä tai -0R'-ryhmä, jossa R' on alempi al-kyyliradikaali, esimerkiksi metyyli- tai etyy liradikaa 1 i.
Tämä hydrolyysi suoritetaan epäorgaanisen emäksen, kuten natrium- tai kaliumhydroksid in avulla vesipitoisessa tai ves i-a lkohol ip itoisessa ympäristössä, esimerkiksi vesipitoisessa metanolissa, etanolissa tai vastaavassa lämpötilassa, joka on 2Q°C ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä.
Kaavan VIII mukaiset amidit, joissa Y' on -NH^, voidaan valmistaa jollakin edellä kuvatulla menetelmällä 1.1 - 1.3.
Mitä taas tulee kaavan VII mukaisiin estereihin, joissa W on -OR', ja kaavan VIII mukaisiin estereihin, joissa Y' on -OR', niitä voidaan valmistaa eri menetelmillä, es imerkiks i: a) Kaavan II mukainen 1-(difenyylimetyyli)-piperatsiini saatetaan reagoimaan kaavan IX mukaisten alempi alkyyli-omega-halogeeniasetaatin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: ‘U ^ r n /
Yh-n NH +Ζ^-(0Η2)η-Ο-^0Η2-ε' —► / y N—' -1 or’ vX=/ ijz) (H) (3ΖΠ) (W=-OR») tai ( 3ΣΠΙ) ( Y= “OR’) jossa X, X', m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, R' 8 75816 on alempi alkyyli radikaali ja Z on halogeeniatomi. Siten R' voi olla esimerkiksi metyyli- tai etyyliradikaali ja Z voi olla kloori- tai bromiatomi.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla reaktioseosta useita tunteja Θ0 - 150°C:ssa inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, kun mukana on happoakseptoria, kuten tertiääristä orgaanista emästä, esimerkiksi trietyyliamiinia, tai epäorgaanista emästä, kuten natriumkarbonaattia; b) Kaavan IV mukainen omega-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsi-nyyli/-alkano Iin alka1imeta lii suola saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen 2-halogeenietikkahapon alemman alkyylieste-rin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: *f\ o /yH—O Έ ,CH2,n'°3r Me+2‘CHrC\^ X9H=/ (X) 0Γ) (XU) (W= -OR’) tai
ΓΠΠ) ( Y^-ORM
jossa R', X, X', m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Me on alkalimeta11 iatomi.
Kaavan IV mukaisen alkalimetallisuolan ja kaavan X mukaisen halogenoidun esterin välinen reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa 0°C ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa.
Seuraavat esimerkit selventävät oheista keksintöä:
II
9 75816
Esimerkki 1. Kaavan I mukaisten amidien (Y = -NH„) valmista-
' - - L
minen 1.1. 2-/2-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/-etoksi-/-asetamidi-dihydrokloridi (menetelmä I.I.).
Seosta, joka sisältää 37,8 g (0,15 moolia) l-(difenyylime-tyyli)-piperatsiinia, 27,5 g (0,2 moolia) 2-(2-kloorietoksi)-asetamidia ja 26,5 g vedetöntä natriumkarbonaattia 120 ml:ssa ksyleeniä, kuumennetaan 4 tuntia 90 - 120°C:ssa.
Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 120 ml bentseeniä, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja orgaaninen faasi uutetaan laimealla suolahapolla (30 ml väkevää suolahappoa ja 100 ml vettä). Lisätään 40 ml natriumhydroksidin väkevää vesiliuosta ja tämän jälkeen uutetaan bentseeni1lä.
Bentse en iliuos pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumkarbonaatilla ja bentseeni haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös hierretään dietyylieetterin kanssa ja annetaan kiteytyä. 2-/2-/4-(di fenyylimetyyli)-1-piperatsi-nyyli/etoksi/-asetamidia saadaan 73 % saannolla teoreettisesta; sp. 119 - 12 0°C.
Etanolissa valmistetun dihydrokloridin sulamispiste on 230°C (hajoaa).
Analyysi, C2iH27N3°2‘2 HC1 * °°
Lask.: C 59,15 H 6,85 N 9,85 Cl“ 16,63 Saatu: 58,99 6,80 9,79 16,46
Myös seuraavat yhdisteet valmistetaan edellä kuvatulla menetelmällä: - 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsinyyli/ etoksi/-asetamidi; saanto 47 % teoreettisesta; sp. 111 -112°C, etanolista uude11eenkiteyttämisen jälkeen.
10 7581 6
Analyysi, ^21^26^ *N3^2 ’ *
Lask.: C 65,02 H 6,71 N 10,83 Cl 9,14
Saatu: 64,59 7,00 10,82 9,54 - 2-/2-/2-(4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/etoksi/ etoksi/-asetamidi; tuotetta, jota on saatu puhdistamattomassa tilassa käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen saanto, voidaan käyttää sellaisenaan enempää puhdistamatta vastaavan hapon valmistuksessa (kts. esimerkki 2.2).
-2-/2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsinyyli/-etoksi/etoksi/-asetamidi; tuotetta, jota on saatu puhdistamat-tomasta tilasta käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen saanto, voidaan käyttää sellaisenaan enempää puhdistamatta vastaavan hapon valmistuksessa (kts. esimerkki 2.2).
- 2-/2-/4-/(4-fluorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/-etoksi/-asetamidi; saanto 54,7 % teoreettisesta; sp. 105 -107°C asetonitriilistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Analyysi, C2iH26FN3°2’ Ä Lask.: C 67,90 H 7,09 N 11,31
Saatu: 68,3 7,40 11,21 - 2-/2-/4-/(2-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsinyyli/-etoksi/-asetamidi; saanto 57 % teoreettisesta; sp. 129 -130°C bentseenistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Analyysi, C21H26C1N3°2' Ä
Lask.: C 65,0 H 6,75 N 10,8 Cl 9,4
Saatu: 66,3 7,0 10,6 9,7
Myös tämän amidin dihydrokloridi valmistettiin; se sisältää hieman monohydrokloridia. Sp. 218 - 220°C isopropyylialko-holista uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Analyysi, ^j^gClNj°2'2
Lask.: C 54,72 H 6,12 N 9,11 Cl" 15,38 Clkok 23,08
Saatu: 55,69 6,52 9,20 11,86 20,27
II
li 7581 6 - 2-/2-/4-/(4-metoksifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsinyyli/-etoksi-asetamidi-dihydrokloridi; saanto 20 % teoreettisesta; sp . ::175 - I76°C aset onitr ii 1 istä uude lleenk itey ttämisen jälkeen.
Analyysi, c22^*29^3^3 * ^ ^Cl, ?ό
Lask. : C 57,8 H 6,8 N 9,2 Cl“ 15,5
Saatu: 57,8 7,2 9,5 15,9 - 2-/2-/2-/4-//4-(trifluorimetyyli)fenyyli/fenyylimetyyli/-l-piperatsinyyli/-etoksi/etoksi/-asetamidi; - 2-/2-/2-/4-/bis(4-fluorifenyyli)metyyli/-l-piperatsinyyli/-etoksi/etoksi/-asetamidi 1.2. 2-/2-/2-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/etoksi/-etoks i/-asetamid i-dihydrokloridi (menetelmä 1.2).
24,2 g (0,53 moolia) natriunhycfc id iä lisätään liuokseen, joka sisältää 172,9 g (0,508 moolia) 2-/2-/4-(difenyylime tyyli)-1-piperatsinyyli/etoksi/-etanoi ia 180 ml:ssa dimetyyli formamidia. Kun lisäys on suoritettu, reaktioseosta kuumennetaan 30 minuuttia 40°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 10 minuutin kuluessa 60 g (0,624 moolia) 2-kloori-asetamidia. Reaktioseoksen lämpötila nousee 40°C:een ja se pidetään tässä lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 30 ml vettä ja tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös suspendoidaan 1 litraan vettä ja saatu suspensio uutetaan bentseenillä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja sen jälkeen haihdutetaan. Haihdutusjäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageelipylväässä (eluöintia in e: kloroformi-etanoli 95:5 tilavuus/tilavuus). Saatu tuote liuotetaan 45 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään 24 ml 5,1 N suolahapon etanoli liuosta. Näin saadaan 8 % saannolla teoreettisesta eli 19 g 2-/2-/2-/4-(difenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli/etoksi/etoksi/-asetamidi-dihydrokloridia; sp. 196 - 197°C asetonitriilistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
12 7581 6
Analyysi, C23H31N3°3·2 HC1* %
Lask.: C 58,72 H 7,07 N 8,93 Cl" 15,07
Saatu: 58,29 6,83 8,44 15,01
Seuraava yhdiste valmistetaan edellä kuvatulla menetelmällä: - 2-/2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsi-nyy1i/etoksi/etoksi/-asetamidi-dihydr okloridi; tuote kiteytyy uudelleen isopropyylialkoholista sisältäen yhden molekyylin kiteytysliuotinta. Saanto 11 % teoreettisesta; sp. 100 -102°C. Analyysi, C23H30C1N3°3 . C^OH . 2 HC1, % task.: C 55,27 H 7,16 N 7,43 Cl" 12,55 Clkok· 18,22 Saatu: 53,10 6,93 7,18 12,56 18,79 1.3. 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyy1i/-l-piperatsi-nyyli/-etoksi-asetamidi (menetelmä 1.3).
2,3 g (0,0057 moolia) metyyli 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli/-l-piperatsinyyli/etoksi-asetaatti liuotetaan 100 ml:aan vedetöntä metanolia. Tämä liuos jäähdytetään 5 - 10°C:een ja sen jälkeen liuoksen läpi kuplitetaan ammoniakkia 20 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös hierretään dietyylieetterin kanssa ja seoksen annetaan kiteytyä. Saadaan 1,2 g 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli/-l-piperatsinyyli/-etoks i/-aset amid ia; saanto 54 ?ί teoreettisesta; sp. 109 - 110°C.
Analyysi, c21H26c 1N3°2» S»
Lask.: C 65,02 H 6,71 N 10,83 Cl 9,54 Saatu: 65,13 6,59 10,95 9,14 Lähtöaineena käytetty metyyli 2-/2-4-/(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli/-l-piperatsinyy1i/etoksi-asetaatti valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, joka sisältää 87 g (0,30 moolia) l-/(4-kloorifenyyli)-fenyy1 imetyyli/-pipe ratsiinia, 58 g (0,38 moolia) metyyli (2-kloorietoksi)-asetaa11ia ja 40,3 g (0,38 moolia) natrium-
II
13 7581 6 karbonaattia 500 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä, kuumennetaan refluksoiden 40 tuntia samalla sekoittaen hyvin. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan ja kiinteä aine pestään bentseenillä. Pesty kiinteä aine heitetään pois. Suodos haihdutetaan kuiviin ja haihdutusjäännös poistetaan kromatograafisesti silikapylväässä (eluointiaine: kloroformi :metanoli 97:3 ti lavuus/tilavuus ). Näin saadaan 34 g (27,8 % teoreettisesta) haluttua metyyliesteriä.
Analyysi, C 22H27C 1N2°3 * %
Lask. : C 65,60 H 6,70 N 6,95
Saatu: 63,87 6,55 6,59
Valmistettiin myös tämän esterin kaksi seuraavaa additiosuo-laa :
- dihydrok lor idi ; sp. 123 - 125°C
Analyysi, C 22*^27^ ^2^ 3 * ^ ^1, %
Lask.: C 55,50 H 6,10 N 5,89 Cl" 14,92
Saatu: 55,20 6,23 5,65 13,2 - dimaJeaatti, sp. 128 - 130°C Analyysi, ^30^-^0^20^, %
Lask.: C 56,70 H 5,51 N 4,41
Saatu: 57,01 5,22 4,45
Esimerkki 2. Kaavan I (Y = OH) mukaisten happojen valmistaminen 2.1. 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsi-nyyli/etoksi/-etikkahappo (menetelmä II).
16,8 g (0,0417 moolia) metyyli 2-/2-/4-/(4-kloor ifenyyli)-fenyylimetyyli/-l-piperatsinyyli/etoksi/-asetaattia (valmistettu edellä esimerkissä 1.3 kuvatulla tavalla) liuotetaan 65 ml:aan absoluuttista etanolia. Sen jälkeen liuokseen lisätään 42 ml kaliumhydroksid in 1 N etanoliliuosta ja reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 4 tuntia. Tämän I» 75 81 6 jälkeen jäähdytetään ja sakka poistetaan suodattamalla dietyylieetteripesun jälkeen. Suodos haihdutetaan kuiviin ja haihdutusjäännös hierretään dietyylieetterin kanssa ja seoksen annetaan kiteytyä. Näin saadaan 10f5 g hygroskooppista kalium 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-asetaatia. Saanto on 59 % teoreettisesta; sp. 161 - 163°C.
Analyysi, C^H^ClN^K , %
Lask. : C 59,0 H 5,63 N 6,56
Saatu: 57,97 5,77 6,48
Kaliumsuola liuotetaan 100 ml:aan vettä ja pH säädetään arvoon 4 10-prosenttise11a suolahapolla. Liuos uutetaan kloroformilla ja orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös hierretään dietyylieetterin kanssa ja seoksen annetaan kiteytyä. Näin saadaan 7,5 g 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoks i/-et ikkahappoa. Saanto 81 % teoreettisesta; s. 110 - 115°C.
Analyysi, c2iH25C 1N2°3 ’
Lask.: C 64,80 H 6,48 N 7,20
Saatu: 62,3 6,48 6,92
Vastaava dihydrokloridi, joka on valmistettu 80 Ä saannolla teoreettisesta tolueenista, sp. on 225°C.
Analyysi, C2iH25C 1N2°3 *2 HC1» %
Lask.: C 54,60 H 5,85 N 6,07 Cl" 15,38 Clkok* 23,07 Saatu: 54,42 5,60 6,01 15,29 23,08 2.2 2-/2-/4-(difenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahappo (menetelmä II).
Seosta, joka sisältää 19 g (0,054 moolia) 2-/2-/4-(difenyyli-metyyli)-1-piperatsinyyli/etoksi/-asetamid ia (valmistettu esimerkissä 1.1 kuvatulla tavalla) 200 ml:ssa etanolia ja 27 ml natriumhdyroksid in 4 N etanoliliuosta, kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia. Reaktioseos säädetään pH-arvoon 6.3 lisäämällä 29,7 ml 3,61 N suolahappoa, minkä jälkeen
II
15 7581 6 etanoli haihdutetaan pois tyhjiössä. Saatu sakka erotetaan suodattamalla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan
17,4 g puhdistamatonta 2-/2-/4-( dif enyy limetyy li )-1-piperatsinyy li/etoksi/-et ikkahappoa. Saanto 91 ?i teoreettisesta; sp. 100°C
Analyysi, C21H26N2°3* Ä Lask.: C 71,1 H 7,39 N 7,90
Saatu: 69,1 7,07 7,12
Vastaavan dihydrokloridin sulamispiste on 217 - 218°C isopropyylialkoholista uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Analyysi, ^21^*26^2^3'^ ^Cl, %
Lask.: C 59,02 H 6,60 N 6,55 Cl" 16,59
Saatu: 58,83 6,94 6,33 15,90
Edellä kuvatulla menetelmällä valmistetaan seuraavat yhdisteet: - 2-/2-/2-/4-(difenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli/etoksi/-etoksi/-etikkahappo-dihydrokloridi; saanto 57 % teoreettisesta; sp. 85°C (lyofilisoitu; hajoaa).
Analyysi, ^23H30N2°4‘^ ^Cl,
Lask.: C 58,60 H 6,84 N 5,94 Cl" 15,04
Saatu: 56,82 7,82 6,02 16,76 - 2-/2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-l- piperatsinyyli/etoksi/etoks i/-et ikkahappo-dihydrokloridi; saanto 82 % teoreettisesta; sp. 112°C (lyofilisoitu). Analyysi, 1^0^ · 2 HC1, %
Lask.: C 54,6 H 5,78 N 5,54 Clkol<· 21,03 Saatu: 52,48 6,10 5,72 22,19 - 2-/2-/4-/(4-fluorifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsi-nyyli/etoksi/-etikkahappo-hydraatti; saanto 100 S teoreettisesta; sp. ei terävä (70°C:sta lähtien tuote pehmenee vähitellen).
Analyysi, ^21^25^2^3 * ^0, 16 7581 6 task. : C 63,1 H 7,0 N 7,0
Saatu: 63,7 7,6 6,9 - 2-/2-/4-/(4-metoksifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsi-nyyli/etoksi/-etikkahappo-dihydrokloridi; saanto 35 % teoreettisesta; sp. 214 - 217°C (asetonitriili; hajoaa).
Analyysi, ^22^28^2^4*^ %
Lask.: C 57,7 H 6,6 N 6,1 Cl" 15,5
Saatu: 53,2 6,5 6,0 17,5 - 2-/2-/4-/(2-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsi-nyy li/etoks i/-et ikkahappo ; saanto 50 % teoreettisesta; sp. 96 - 100°C (lyofilisoitu).
Analyysi, ^21^25^IN2O3» ^
Lask. : C 64,8 H 6,5 N 7,2 Cl 9,1 Saatu: 62,3 6,9 6,9 10,2 - 2-/2-/2-/4-//4-(trifluorimetyyli)fenyyli/fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/etoksi/-etikkahappo - 2-/2-/2-/4-/bis(4-fluorifenyyli)metyyli/-l-piperatsinyy-li/etoksi/etoks i/-et ikkahappo B. Farmakologia
Seuraavat oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet testattiin farmakologisesti; saadut tulokset on esitetty jäljempänä: - 2-/2-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/etoks i/-asetamidi-dihydrokloridi (yhdiste A, valmistettu esimerkissä 1.1); - 2-/2-/4-/(4-kloori fenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsinyyli/-etoksi/-asetamidi (yhdiste B, valmistettu eismerkissä 1.1 ja 1.3) 5 - 2-/2-/4-/(4-f luo ri fenyy li) fenyy limetyy li/-l-piperdtsinyy li/-etoksi/-asetamidi (yhdiste C, valmistettu esimerkissä
II
7581 6 1.1); - 2-/2-/4-/(2-kloorifenyyli)fenyylimetyy li/-l-piperatsinyyli/-etoksi/-asetamidi-dihydrokloridi (yhdiste D, valmistettu esimerkissä 1.1)5 - 2-/2-/4-/(4-metoksifenyy li)fenyylimetyy li/-l-piperatsinyy li/-etoksi/-asetamidi-dihydrokloridi (yhdiste E, valmistettu es imerkissä 1.1); - 2-/2-/2-/4-(difenyylimetyyli)-1-piperats inyyli/etoks i/-etoksi/-asetamidi-dihydrokloridi (yhdiste F, valmistettu es imerkissä 1.2); - 2-/2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperat-sinyyli/etoksi/etoks i/-asetamidi-dihydrokloridi (yhdiste G, valmistettu esimerkissä 1.2); - kalium 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-l-pipe ratsinyyli/etoksi-asetaatti (yhdiste H, valmistettu es imerkissä 2.1); - 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyy1i/-l-piperatsinyy-li/-etoksi/-etikkahappo (yhdiste I, valmistettu esimerkissä 2.1); - 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/l-p iperatsinyy-li/etoksi/-etikkahappo-dihydrokloridi (yhdiste J, valmistettu esimerkissä 2.1); - 2-/2-/4-(difenyylimetyyli)-l-p iperatsinyy li/et ok s i-etikkahappo (yhdiste K, valmistettu esimerkissä 2.2); - 2-/2-/2-/4-( difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/etoksi/-etoksi/-etikkahappo-dihydrokloridi (yhdiste L, valmistettu esimerkissä 2.2); _ 2-/2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-l-piperatsi- 18 7581 6 nyyliletoksi letoksi]-etikkahappo-dihydrokloridi (yhdiste M, valmistettu esimerkissä 2.2); - 2-[2-[4-[(4-fluorifenyyli)fenyylimetyyli1-1-piperatsi-nyyliletoksi1-etikkahappo-hydraatti (yhdiste N, valmistettu esimerkissä 2.2);
Seuraavilla yhdisteillä, jotka eivät sisälly tähän keksintöön (yleinen kaava I, mutta jossa m = 0) suoritettiin myöskin samat farmakologiset kokeet:
- 2-[4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyliJ-asetamidi (yhdiste 1, valmistettu menetelmällä, joka on kuvattu ruotsalaisessa patenttijulkaisussa 380 022); sp. 204°C
- 2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]-asetamidi (yhdiste 2; kts. H.B. Wright ja D.L. Martin, loc.cit.; valmistettu myös menetelmällä, joka on kuvattu ruotsalaisesa patenttijulkaisussa 380 022); sp. 145°C
- 2-[4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli1-etikkahappo (yhdiste 3, valmistettu menetelmällä II, esimerkki 2.2); sp. 176°C
- 2—[4—[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli1-etikkahappo (yhdiste 4, valmistettu myös menetelmällä II, esimerkki 2.2); sp. 106 - 108°C.
- etyyli-2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsi-nyyli]-asetaattidihydrokloridi (yhdiste 5, valmistettu ruotsalaisen patenttijulkaisun 380 022 mukaisella menetelmällä; sp. 180°C (hajoten).
Lisäksi seuraavaa US-patenttijulkaisun 2 899 434 mukaista yhdistettä on kokeiltu
II
19 7581 6 hydroksatsiini = 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]etoksi]-etanoli-dihydrokloridi.
1. Antiallerqeeninen aktiivisuus Tämä aktiivisuus määritettiin PCA-menetelmällä (passive cutaneous anaphylaxis) (kts. J. Goose ja A.M.J.N. Blair, Immunology, 16, (1969), 749 - 760; ja U. Martin ja D. Roemer, Arzneimittel-Forschung, 28, (5), (1978), 770 - 782).
Käytettiin naarasrottia, joiden kyljet on osittain ajeltu. Eläimet herkistettiin passiivisesti injisoimalla näin ajeltuun vyöhykkeeseen intradermaalisesti 0,05 ml IGE-antiovalbumiini-seerumia sellaisena laimennoksena, että PCA-testin aikana injektiokohtaan ilmestyy selvä täplä, jonka pinta-ala on noin 100 mm^.
72 tunnin kuluttua injisoinnista annetaan intravenöösisti 9,25 ml allergeeniliuosta, joka sisältää värjäysainetta (5 mg ovalbumiinia ja 5 mg Evans Blue-väriä 0,25 ml:ssa natriumkloridin 0,9-prosenttista vesiliuosta). Intradermaa-lisen injektion kohtaan ilmestyy selvä sininen täplä, jonka pinta-ala mitataan.
Oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus testataan suorittamalla toimenpide samalla tavoin; mutta: - tutkittavaa yhdistettä annetaan oraalisesti 72 tuntia seerumin injisoinnin jälkeen; - 0,25 ml allergeeniliuosta injisoidaan intravenöösisti 15 minuuttia tämän antamisen jälkeen; - sinisen täplän pinta-ala mitataan 30 minuuttia allergeenin antamisen jälkeen.
Seuraavassa taulukossa I on annettu immunologiset annokset (ID 50, pmol/kg), jotka pienentävät värillisen täplän 20 7 5 8 1 6 pinta-alaa 50 % keskimäärin kaikissa testeissä käytetyissä eläimissä.
Tästä taulukosta voidaan havaita, että oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia annettuna per os, kun taas natriumkromoglykaatti ei ole aktiivinen tällä antamistavalla, vaikka sen antiastmaattinen aktiivisuus on yleisesti tunnettu, kun sitä annetaan itravenöösisti. Toisaalta yhdisteillä 1, 2, 3, 4 ja 5 (eivät tämän yhdisteen mukaisina; m = O) näyttää olevan vain vähän mielenkiintoa.
TAULUKKO I
Tutkittu yhdiste ID 50 per os, umol/kq
Natriumkromoglikaatti inaktiivinen B 36,5 C 18,9 F 10,6 N 10,2 1 > 320 2 > 320 3 > 320 4 > 320 5 > 320 2. Spasmolyyttinen ja antihistamiininen aktiivisuus Nämä aktiivisuudet mitataan marsulla H. Konzett'in ja R. Roessler'in menetelmällä (Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp.Path.Pharmakol. 195, (1940), 71-74) ja niitä verrataan teofylliinin aktiivisuuksiin.
Anestetisoituja ja kurarisoituja marsuja trintiloidaan keinotekoisesti. Gndotrakeaalinen paine mitataan. Toistuvia bron-
II
21 7581 6 kospasmoja aiheutetaan injisoimalla peräkkäin ja nousevina annoksina intravenöösisti vastaavasti serotoniinia ja histamiinia. Myös tutkittavat yhdisteet annetaan intravenöösisti. Seuraavassa taulukossa II on esitetty yhdisteiden ne annokset (ID 50 pmol/kg), jotka estävät 50 % indusoitua bronkospasmoja keskimäärin kaikilla eläimillä.
TAULUKKO II
Tutkittu yhdiste Serotoniini Histamiini Teofylliini 10 10 A 0/78 0,23 B 0,88 0,45 C 0,94 0,71 D 1,1 0,71 E 10,0 0,67 F 0,32 0,25 G 0,66 1,14 H 7,0 0,23 I 9,44 0,205 J 7,3 0,20 K 9,5 0,093 L 5,69 0,39 M 10,00 0,79 N 2,1 0,08 1 77 2,1 2 11 3,1 3 >32 5 4 >32 7,8 5 >10 8,8 hydroksitsiini - 1,62
Oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole kolinergistä aktiivisuutta. Tästä taulukosta voidaan havaita, että oheisen 22 7581 6 keksinnön mukaisilla yhdisteillä on merkittävän hyvä aktiivisuus vastaavasti serotoniinilla ja histamiinilla indusoituihin bronkospasmoihin nähden ja samalla selvempi selektiivisyys jälkimmäisiä kohtaan. Sitä vastoin yhdisteillä 1, 2, 3, 4, 5 ja hydroksitsiini (eivät keksinnön mukaisia) näyttää olevan huomattavasti vähäisempi aktiivisuus.
Tämä testi on lisäksi osoittanut, että eräillä yhdisteillä, jotka on annettu yhtenä annoksena, on pitkään kestävä antihis-tamiininen aktiivisuus. Siten esimerkiksi yhdisteen J, joka on annettu intravenöösisti marsulle 1 pmol/kg suuruisina annoksina, on yhä aktiivisuudestaan jäljellä 100 % 5 tunnin kuluttua.
3. Hiirien yleiskäyttäytyminen (Irwin1in testi) Käyttäytymistä tutkitaan Irwin'in testillä (kts. S. Irwin, "General philosphy and methodology of screenings a multidimensional approach"; Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, elokuu 3-7, 1959, Colby Junior College,
New London).
Tutkittavia yhdisteitä annetaan nousevat annokset intraperito-neaalisesti kolmen uroshiiren (paino 18 - 22 g) ryhmille ja eläinten yleistä käyttäytymistä arvioidaan tunnettujen kriteerien perusteella.
Käytetään seuraavia vertailuyhdisteitä: - hydroksitsiini = 2— 12— 14—[(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli]- 1-piperatsinyyliletoksi]-etanolij - oksatsepam = 7-kloori-l,3-dihydro-3-hydroksi-5-fenyyli-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Seuraavassa taulukossa III on annettu annokset (mg/kg), jotka aiheuttavat eläimillä ensimmäiset merkit trankvilloitumisesta: n 23 7581 6
TAULUKKO III
Tutkittu yhdiste Trankvilloiva annos, mq/kq A > 255 B 38,7 C 115 D > 460 E 136 F 94 G 34 H 46,2 J 138 K 106 L 141 M 505 N 372 3 19 4 20,5 5 kiihotus
Hydroksitsiini 27
Oksatsepam 2,6 Tästä taulukosta havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vähäinen sedatiivinen vaikutus verrattuna vertailu-yhdisteisiin. Lisäksi etyyliasetaatilla (yhdisteellä 5) on myös kiihottava vaikutus jo annoksella 13,5 mg/kg, joka vaikutus muuttuu keskushermostoa ärsyttäväksi annoksella 44,5 mg/kg.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus osoittautuu tässä testissä lisäksi hyvin alhaiseksi.
Seuraavassa taulukossa IV on annettu keksinnön mukaisten yhdisteiden, jotka annetaan intraperitoneaalisesti hiirille, letaaliannokset, mg/kg (kaksi eläintä kolmesta): I: 24 7581 6
TAULUKKO IV
Tutkittava yhdiste Letaaliannos (2/3), mq/kq A 255 B 232 C 386 D 460 E 456 F 282 G 339 H 277 I 116 J 138 K 708 L 942 M 505 N 372
Jos verrataan taulukkoja III ja IV (trankvilloiva annos ja letaaliannos) havaitaan, että eräillä yhdisteillä seda-tiivinen vaikutus tulee näkyviin vasta annoksena, joka on lähellä letaalia annosta.
4. DL 50-letaaliannos Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden alhainen toksisuus on vahvistettu mittaamalla DL 50-toksisuus, kun yhdisteet annetaan per os. Yhdisteellä J on DL 50 annos siten Wistar-rotilla 703 mg/kg urosrotalla ja 865 mg/kg naarasrota 11a.
Hiirillä saman yhdisteen DL 50 on vastaavasti 600 mg/kg (uroshiiri) ja 752 mg/kg (naarashiiri).
5. Annostelu ja antamistapa Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset seokset voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai 25 7581 6 rektaalisti. Ne voidaan antaa myös nenän kautta hengittämällä (aerosoli) tai salvoina tai emulsiovoiteina. Farmaseuttiset seokset, joita voidaan käyttää oraaliseen antamiseen, voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä, esimerkiksi päällystämättöminä tai päällystettyinä tabletteina, pillereinä, lääkerakeina, geIätiinikapseleina, liuoksina, siirappeina tai vastaavina. Seokset, joita voidaan käyttää parenteraali-seen antamiseen, voivat olla mitä tahansa niitä farmaseuttisia seoksia, jotka tunnetaan tästä antamista vasta, esimerkiksi vesiliuokset tai öljy liuokset, suspensiot tai emulsiot. Rektaalista tietä tapahtuvaa antamistapaa varten seoksia, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, käytetään yleensä puikkomuodossa.
Farmaseuttiset muodot, kuten injektioliuokset, injektiosus-pensiot, tabletit, tipat, lääkepuikot ja vastaavat valmistetaan tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet sekoitetaan kiinteän tai nestemäisen, toksittoman ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa ja mahdollisesti sekoitetaan myös dispergoin-tiaineen, ha j otusa ineen , stabilointiaineen ja vastaavan kanssa. Haluttaessa on mahdollista lisätä myös säilytys-aineita, makeutusaineitä, värjäysaineitä ja vastaavia. Aktiivisen yhdisteen prosentuaalinen määrä farmaseuttisissa seoksissa voi vaihdella laajoissa rajoissa riippuen potilaasta ja antamistavasta ja erityisesti antamistaajuudesta.
Mitä taas tulee annosteluun, niin se voi vaihdella laajalla annostusyksikkö-aluee11a, esimerkiksi 0,5 - 250 mg aktiivista yhdistettä.
Esimerkkinä yhdisteestä, joka sisältää oheisen keksinnön mukaista yhdistettä, on seuraavassa annettu per os antamiseen tarkoitetun gelatiinikapseIin formulaatio: 26 7581 6
Yhdiste J 100 mg
Laktoosi 67 mg
Magnesiumstearaatti 1 mg
Piidioksidi (Aerosil) 2 mg
II
Claims (2)
- 7581 6 27 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 2-[4-(difenyyli-metyyli)-l-piperatsinyyli]-etikkahappoa tai sen amidia, jolla on kaava VK ΛΛ CH-N N-fr- (CH2)n“0 “Jm CH2-C . (I) jossa Y on -OH-ryhmä tai -NH2~ryhmä, X ja X' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, halogeeniatomia, suoraa tai haaraketjuista alempaa alkoksi-radikaalia tai trifluorimetyyliradikaalia, m on 1 tai 2, ja n on 2, tai sen toksitonta, farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen 1-(difenyylimetyyli)-piperatsiini 'Vk - CH-N NH (II) ,.£y w jossa X ja X' tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan 28 7 5 81 6 inertissä liuottimessa ja happoakseptorin läsnäollessa kaavan (III) mukaisen omega-halogeeniasetamidin kanssa z-f- (CH2)n-o -3-nr ch2-c^^ (in) ^ NH2 jossa m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni-atomi , b) kaavan (IV) mukainen omega-[4-(difenyylimetyyli)-1-piperat-s inyyli]-alkanolin aikai imeta11isuola X ^ ___ ^ n __, CH-N N-f-(CH2)n-0-tnT Me (IV) Of w X' jossa X ja X', m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Me on alkali-metalliatomi, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa kaavan (V) mukaisen 2-halogeeniasetamidin kanssa Z-CH2-C (V) \ ^ NH2 jossa Z on halogeeniatomi, c) inetrissä liuottimessa saatetaan ammoniakki reagoimaan kaavan (VII) mukaisen 2-[4-(difenyylimetyyli)-2-piperatsin-yyli]-etikkahapon funktionaalisen johdoksen kanssa II X _ 7581 6 29 CH-N Ν-4-(CH2)n-0 “hr CH2-C ^ (VII) ..JÖ7 w jossa X, X', m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on halogeeni-atomi tai OR'-ryhmä/ jossa R' on alempi alkyyliradikaali, d) hydrolysoidaan epäorgaanisella emäksellä vesipitoisessa tai vesi-alkoholipitoisessa väliaineessa kaavan (VIII) mukainen 2-[4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]-etikkahapon funktionaalinen johdos 'Έλ n _ CH-N N-t- (CH2 )n-0 4lR- CH2-C (VIII) £/ w x' jossa X, X', m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y' on -NH2-ryhmä tai OR'-ryhmä, jossa R' on alempi alkyyliradikaali, ja mahdollisesti näin saatu 2-[4-(difenyylimetyyli]-1-piperatsin-yyli]etikkahappo tai sen amidi muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 7581 β 30
- 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv 2-[4-(di-fenylmetyl)-l-piperazinyl]-ättiksyra eller dess amid med formeln CH-N N-t- (CH2)n-0 CH2-C (I) £/ w X' där Y är en -OH-grupp eller -NH2-grupp, X och X' avser oberoende av varandra en väteatom, en halogen-atom, en rak eller förgrenad, lägre alkoxiradikal eller en trifluormetylradikal, m är 1 eller 2, och n är 2, eller dess ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara sait, kännetecknat därav, att a) l-(difenylmetyl)-piperazin med formeln (II) x --v O\ / \ CH-N NH (II) ,£y w där X och X' avser detsamma som ovan, omsätts, i inert lösnings- II 7581 6 31 medel och i närvaro av en syraacceptor med omega-halogen-acetamid med formeln (III) Z+(CH2)n-0-hii CH2-C (III) ^nh2 där m och n avser detsamma som ovan och Z är en halogenatom, b) ett alkalimetallsalt av omega-[4-(difenylmetyl)-l-piperazi-nyl]-alkanol med formeln (IV) CH-N N—f-(CH2 )n-0 -fcjr Me (IV) .O' w där X och X', m och n avser detsamma som ovan och Me är en alkali-metallatom, omsätts, i ett inert lösningsmedel 2-halogenacet-amid med formeln (V) z-ch2-c (V) ^nh2 där z är en halogenatom, c) att ammoniak i ett inert lösningsmedel bringas att reagera med ett funktionellt derivat av 2-[4-(difenylmetyl)-2-pipe-razinyl]-attiksyra med formeln (VII)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103768 | 1981-02-06 | ||
| GB8103768 | 1981-02-06 | ||
| GB8110990 | 1981-04-08 | ||
| GB8110990 | 1981-04-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820318L FI820318L (fi) | 1982-08-07 |
| FI75816B true FI75816B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75816C FI75816C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=26278356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820318A FI75816C (fi) | 1981-02-06 | 1982-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4525358A (fi) |
| EP (1) | EP0058146B1 (fi) |
| AT (1) | ATE8140T1 (fi) |
| AU (1) | AU544066B2 (fi) |
| BA (2) | BA97199B1 (fi) |
| CA (1) | CA1199918A (fi) |
| CY (1) | CY1307A (fi) |
| DE (2) | DE10199021I2 (fi) |
| DK (2) | DK154078C (fi) |
| ES (2) | ES8307776A1 (fi) |
| FI (1) | FI75816C (fi) |
| GE (1) | GEP20001996B (fi) |
| GR (1) | GR75407B (fi) |
| HK (1) | HK86485A (fi) |
| HU (1) | HU184989B (fi) |
| LU (1) | LU90870I2 (fi) |
| MY (1) | MY8700279A (fi) |
| NL (1) | NL300074I2 (fi) |
| NO (2) | NO155805C (fi) |
| NZ (1) | NZ199650A (fi) |
| PL (2) | PL134969B1 (fi) |
| PT (1) | PT74390B (fi) |
| SU (2) | SU1227113A3 (fi) |
| YU (2) | YU43511B (fi) |
Families Citing this family (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ202665A (en) * | 1981-12-02 | 1986-04-11 | Ferrosan Ab | Diphenylbutyl-1-piperazinocarboxylate derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS59118765A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
| GB8320701D0 (en) * | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
| GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
| US5057524A (en) * | 1990-02-08 | 1991-10-15 | A. H. Robins Company Incorporated | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders |
| FR2665160A1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-01-31 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| WO1994006430A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| DK0663828T3 (da) * | 1992-09-24 | 1999-06-07 | Sepracor Inc | Behandling af allergisk rhinitis og asthma ved anvendelse af (-)cetirizin |
| TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| JP3338913B2 (ja) * | 1993-06-29 | 2002-10-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | テトラゾール誘導体 |
| US5859295A (en) * | 1994-12-05 | 1999-01-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| CA2180190A1 (en) * | 1995-07-10 | 1997-01-11 | Kazumi Ogata | Benzylpiperazine derivatives |
| US6469009B1 (en) * | 1996-04-08 | 2002-10-22 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
| PE107598A1 (es) * | 1996-09-11 | 1999-01-29 | Ucb Sa | Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico |
| BE1011251A3 (fr) | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
| EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| CA2322954C (en) | 1998-03-06 | 2011-06-07 | Biosepra Inc. | Implantable particles for tissue bulking and the treatment of gastroesophageal reflux disease, urinary incontinence, and skin wrinkles |
| US6660301B1 (en) | 1998-03-06 | 2003-12-09 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
| DE19814256A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| CA2338147A1 (en) | 1998-07-20 | 2000-02-03 | Kuo-Long Yu | Substituted benzimidazole antiviral agents |
| US6432961B1 (en) * | 1998-08-18 | 2002-08-13 | Ucb S.A. | Method for preventing the onset of asthma |
| DK176706B1 (da) * | 1999-03-04 | 2009-03-30 | Sandoz As | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
| US6894059B1 (en) | 1999-03-26 | 2005-05-17 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| PE20001566A1 (es) * | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
| US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| GR990100135A (el) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου |
| EP1196408B1 (en) | 1999-06-28 | 2004-09-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| US6267986B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
| US6239277B1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-05-29 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| US6265579B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-07-24 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| WO2001040211A1 (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF {2-[4-(α-PHENYL-p-CHLOROBENZYL)PIPERAZIN-1-YL]ETHOXY}ACETIC ACID AND NOVEL INTERMEDIATES THEREFOR |
| WO2001070289A2 (en) | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
| US6436424B1 (en) * | 2000-03-20 | 2002-08-20 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation |
| US7338657B2 (en) * | 2001-03-15 | 2008-03-04 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for tissue construction |
| US6489338B2 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
| WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
| US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| WO2002100444A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Biosphere Medical Inc. | Colloidal metal labelled microparticles, their production and use |
| WO2003009849A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
| US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
| PL375439A1 (en) | 2002-03-27 | 2005-11-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives |
| PL372904A1 (en) | 2002-04-04 | 2005-08-08 | Pfizer Products Inc. | Palatable chewable tablet |
| AU2003238883A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-22 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | A novel amorphous form of (2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl methyl)-1- piperazinyl) ethoxy) acetic acid dihydrochloride (cetirizine dihydrochloride) |
| CA2488114A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof |
| US20050020608A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-01-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline cetirizine monohydrochloride |
| AU2003228011A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-13 | Wockhardt Limited | 2-(2-(4-((4-chlorophenyl) phenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
| US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| KR100503443B1 (ko) * | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| JP4592748B2 (ja) * | 2004-04-14 | 2010-12-08 | ウンジュ イ | 脱毛症及び前立腺肥大症治療のための薬剤学的組成物 |
| KR100698400B1 (ko) * | 2004-04-14 | 2007-03-23 | 이은주 | 탈모증 및 전립선비대증 치료를 위한 약제학적 조성물 |
| PE20060484A1 (es) | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| US20060127479A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-06-15 | Natrajan Kumaraperumal | Solvent free taste masked pharmaceutical compositions |
| WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
| US20080200533A1 (en) * | 2005-07-04 | 2008-08-21 | Ramu Krishnan | Drug or Pharmaceutical Compounds and a Preparation Thereof |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| CA2653953C (en) | 2006-06-01 | 2015-12-08 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption |
| RS53277B (en) | 2006-06-28 | 2014-08-29 | Amgen Inc. | TRANSPORTER INHIBITORS-1 GLYCINE |
| KR100913850B1 (ko) * | 2006-12-29 | 2009-08-26 | 우석대학교 산학협력단 | 고소하고 풍부한 버터향을 가지며 트랜스 지방산 함량이 낮은 가공 식용유의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 가공 식용유 |
| CN101631569B (zh) * | 2007-03-12 | 2012-11-14 | 尼克塔治疗公司 | 低聚物-抗组胺剂偶联物 |
| WO2009057133A2 (en) * | 2007-07-24 | 2009-05-07 | Glenmark Generics Limited | A process for the synthesis of 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenyl methyl]-1-piperazinyl] ethoxy acetic acid |
| US20110230496A1 (en) * | 2007-08-15 | 2011-09-22 | Chemagis Ltd. | Novel process for preparing highly pure levocetirizine and salts thereof |
| US20090062305A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched cetirizine |
| WO2009062036A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| ES2361343T3 (es) | 2007-11-21 | 2011-06-16 | Synthon B.V. | Procedimiento para obtener n-(difenilmetil)piperazinas. |
| US7989623B2 (en) | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| MX2010006932A (es) * | 2007-12-21 | 2010-10-05 | Schering Plough Healthcare | Aumento de la fotoestabilizacion de la oximetazolina. |
| CA2724887A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
| US20110172425A1 (en) * | 2008-09-17 | 2011-07-14 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| US20100145049A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-06-10 | Jie Zhu | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| WO2010107404A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
| US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| MX2011009802A (es) * | 2009-03-17 | 2011-11-02 | Aciex Therapeutics Inc | Formulaciones oftalmicas de cetirizina y metodos de uso. |
| US8513259B2 (en) | 2009-07-03 | 2013-08-20 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| US8263581B2 (en) | 2009-07-03 | 2012-09-11 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| WO2011110939A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines |
| EP2571484A2 (en) | 2010-05-18 | 2013-03-27 | Mahmut Bilgic | Effervescent formulations |
| CN101928263A (zh) * | 2010-07-06 | 2010-12-29 | 四川大学 | 一种制备盐酸乙氟利嗪的方法 |
| TR201007652A2 (tr) | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sinerjik etki. |
| TR201009398A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları |
| US20140243351A1 (en) | 2011-09-29 | 2014-08-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Drug for the treatment of allergic rhinitis comprising pgd2 antagonist and histamine antagonist |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
| CN103508879B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-10-21 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种卤代烷氧基乙酸的合成方法 |
| US20170001988A1 (en) * | 2013-11-27 | 2017-01-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human | Piperidine and piperazine derivatives and their use in treating viral infections and cancer |
| CN105793265B (zh) | 2013-12-10 | 2018-02-13 | 山东丹红制药有限公司 | 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途 |
| US10227309B2 (en) | 2015-06-08 | 2019-03-12 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form A of 1-isobutyryl-1′-((1-(4,4,4-trifluorobutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzo [d]imidazol-2-yl)methyl)spiro[azetidine-3,3′-indolin]-2′-one |
| US11576859B2 (en) | 2015-10-23 | 2023-02-14 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof |
| US11992552B2 (en) | 2015-12-08 | 2024-05-28 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Geometric configurations for gastric residence systems |
| AU2017262408A1 (en) | 2016-05-09 | 2018-11-15 | Biogaia Ab | Selection of bacterial strains useful in allergy treatment |
| CA3025650A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Lyndra, Inc. | Materials architecture for gastric residence systems |
| AU2017336154B2 (en) | 2016-09-30 | 2023-11-09 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs |
| AU2018279853B2 (en) | 2017-06-09 | 2024-07-04 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems with release rate-modulating films |
| BR112022015391A2 (pt) | 2020-02-03 | 2022-10-11 | Johnson & Johnson Consumer Inc | Comprimido mastigável de camada única compreendendo cetirizina |
| JP2023549381A (ja) | 2020-11-18 | 2023-11-24 | バイオファーマ・シナジーズ，エス．エル． | 抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物 |
| CN113861131B (zh) * | 2021-11-08 | 2024-04-19 | 深圳菲斯生物科技有限公司 | 一种西替利嗪杂质c的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
| US2630435A (en) * | 1948-09-09 | 1953-03-03 | Burroughs Wellcome Co | N-benzohydryl-n-methyl piperazines and process of preparing same |
| US2636032A (en) * | 1949-04-12 | 1953-04-21 | Abbott Lab | N, n'-disubstituted piperazines and process of preparing same |
| US2861072A (en) * | 1952-07-19 | 1958-11-18 | Abbott Lab | Preparation of piperazine derivatives |
| US3244718A (en) * | 1964-02-17 | 1966-04-05 | Biel John Hans | Piperazine derivatives |
| NL137318C (fi) * | 1964-06-09 | |||
| FR2082168A5 (en) * | 1970-03-05 | 1971-12-10 | Aries Robert | (-1-benzhydryl-4-piperazinyl)-alkoxy-alkyl esters of benzoic - or phenyl-alkanoic acids - analgesic, antipyretic, sympathomimetic, |
| FR2081579B1 (fi) * | 1970-03-18 | 1973-04-06 | Delalande Sa | |
| BE794804A (fr) * | 1972-02-01 | 1973-05-16 | Crc Ricerca Chim | Procede de preparation de derives de piperazine, et produits obtenus |
-
1982
- 1982-02-01 FI FI820318A patent/FI75816C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 DK DK044082A patent/DK154078C/da active
- 1982-02-01 NO NO820297A patent/NO155805C/no active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-02-03 CA CA000395464A patent/CA1199918A/en not_active Expired
- 1982-02-03 PL PL1982239687A patent/PL134969B1/pl unknown
- 1982-02-03 PL PL1982234935A patent/PL134903B1/pl unknown
- 1982-02-04 YU YU237/82A patent/YU43511B/xx unknown
- 1982-02-04 PT PT74390A patent/PT74390B/pt unknown
- 1982-02-05 ES ES509358A patent/ES8307776A1/es not_active Expired
- 1982-02-05 DE DE2001199021 patent/DE10199021I2/de active Active
- 1982-02-05 EP EP82870006A patent/EP0058146B1/fr not_active Expired
- 1982-02-05 AU AU80231/82A patent/AU544066B2/en not_active Expired
- 1982-02-05 DE DE8282870006T patent/DE3260282D1/de not_active Expired
- 1982-02-05 HU HU82362A patent/HU184989B/hu unknown
- 1982-02-05 AT AT82870006T patent/ATE8140T1/de active
- 1982-02-05 NZ NZ199650A patent/NZ199650A/en unknown
- 1982-02-05 CY CY1307A patent/CY1307A/xx unknown
- 1982-02-05 SU SU823384950A patent/SU1227113A3/ru active
- 1982-02-05 GR GR67225A patent/GR75407B/el unknown
-
1983
- 1983-02-09 SU SU833550649A patent/SU1287749A3/ru active
- 1983-04-15 ES ES521548A patent/ES521548A0/es active Granted
- 1983-05-17 US US06/496,489 patent/US4525358A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-12-28 YU YU2235/84A patent/YU42911B/xx unknown
-
1985
- 1985-11-07 HK HK864/85A patent/HK86485A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY279/87A patent/MY8700279A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-07 DK DK005388A patent/DK155796C/da not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 BA BA970199A patent/BA97199B1/bs active
- 1997-10-17 BA BA970198A patent/BA97198B1/bs active
-
1999
- 1999-07-20 GE GE3595A patent/GEP20001996B/en unknown
-
2001
- 2001-11-23 NO NO2001022C patent/NO2001022I2/no unknown
- 2001-12-04 NL NL300074C patent/NL300074I2/nl unknown
- 2001-12-28 LU LU90870C patent/LU90870I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75816B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. | |
| AU678426B2 (en) | Enantiomers of 1-{4-chlorophenyl)phenylmethyl}-4-{(4- methylphenyl)sulfonyl}piperazine | |
| US3299067A (en) | 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives | |
| IE58020B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| US4443460A (en) | 2-[4-(Diphenylmethylene)-1-piperidinyl]-acetic acids and their amides | |
| FI77456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| US4382934A (en) | Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US3647794A (en) | S-triazine compounds | |
| CS254971B2 (en) | Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alkanes production | |
| US4166852A (en) | Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents | |
| JPS6311353B2 (fi) | ||
| FI77024C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl/-acetamider. | |
| US5109013A (en) | 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dialkyl-3,4-dihydro-1H-1,3,5]triazepino[3,2-a]benzimidazol-5(2H)-ones as muscle relaxants | |
| SI20326A (sl) | 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetne kisline in njihovi amidi | |
| IE64349B1 (en) | New benzopyrrolidinone derivatives a process for the preparation therof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ208334A (en) | Substituted piperazinyl and diazepinyl derivatives | |
| HU221731B1 (hu) | Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerjeinek előállítására | |
| PL178784B1 (pl) | Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo] piperazyny i sposźb ich wytwarzania | |
| CS254998B2 (cs) | Zpusob výroby nových bia-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl)alkanů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L150 Extension date: 20070201 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: UCB, S.A. |