FI70576C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI70576C FI70576C FI782530A FI782530A FI70576C FI 70576 C FI70576 C FI 70576C FI 782530 A FI782530 A FI 782530A FI 782530 A FI782530 A FI 782530A FI 70576 C FI70576 C FI 70576C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ethanol
- nitro
- methyl
- imidazole
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ZNRYMNHJPNNUQX-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical class NCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O ZNRYMNHJPNNUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 amino-2-nitroimidazoles 1- (3-amino-2-hydroxypropyl) -2-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXVMIDXNKKORJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-nitro-5-piperidin-1-ylimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1N(C(=C(N=1)C)N1CCCCC1)CCO IXVMIDXNKKORJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGGLLOIAGZXMHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(benzylamino)-4-methyl-2-nitroimidazol-1-yl]ethanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1=C(N=C(N1CCO)[N+](=O)[O-])C UGGLLOIAGZXMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CXQFNIUMHDXFBD-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylamino)-2-(4-methyl-2-nitroimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound C(C)N(C(CN1C(=NC(=C1)C)[N+](=O)[O-])O)CC CXQFNIUMHDXFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CC1CO1 JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBBEARXAPHXRA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCC(O)C1 QEBBEARXAPHXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AANLIOPOVSJZLY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O AANLIOPOVSJZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFSKJKVISSKGKP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-5-morpholin-4-yl-2-nitroimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound O1CCN(CC1)C1=C(N=C(N1CCO)[N+](=O)[O-])C PFSKJKVISSKGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVKMDJJGEVMFEI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroimidazol-1-yl]ethanol Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=C(N=C(N1CCO)[N+](=O)[O-])C VVKMDJJGEVMFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQDUNUYACNLFJS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(dimethylamino)-4-methyl-2-nitroimidazol-1-yl]ethanol Chemical compound CN(C)C1=C(N=C(N1CCO)[N+](=O)[O-])C HQDUNUYACNLFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJYHPJIYYCJLTK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(tert-butylamino)-4-methyl-2-nitroimidazol-1-yl]ethanol Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=C(N=C(N1CCO)[N+](=O)[O-])C QJYHPJIYYCJLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYFMSLVOHQZYEB-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-(oxiran-2-ylmethyl)imidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC1OC1 SYFMSLVOHQZYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CXDWJSOQBKTETK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=C(N1CCO)[N+](=O)[O-])NC2CC(NC(C2)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=C(N=C(N1CCO)[N+](=O)[O-])NC2CC(NC(C2)(C)C)(C)C CXDWJSOQBKTETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBHEVLBYDRJHR-UHFFFAOYSA-N CC1=CN(C(=N1)[N+](=O)[O-])C(CO)N(C2CCCCC2)C3CCCCC3 Chemical compound CC1=CN(C(=N1)[N+](=O)[O-])C(CO)N(C2CCCCC2)C3CCCCC3 VTBHEVLBYDRJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 101100285402 Danio rerio eng1a gene Proteins 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
ΠΓ^τΐ Γηΐ m KUULUTUSjULKA.SU πλγπ/ Β 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT /Uo/6 ^ (45) Pci.wCut.t.i myönnetty CPatent me.ICelat 24 CO 1030 (51) Kv.lk.>t.CI.« C 07 D 233/91 , 1+01/12, 1+03/06 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 782530 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 8.08.78 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltlghetsdag 1 8.08.78 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig 20.02 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— «/- oi
Patent-OCh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad UO.Ub.öO
(86) Kv. hakemus -- Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 19*08.77 i5.O5.78 Englanti-England(GB) 34908/77, 19534/78 (71) F. Hoffmann-La Roche £ Co. Aktiengesel1schaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Carey Ernest Smithen, Welwyn Garden City, Herts, Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(3-amino-2-hydroksi-propyyli)-2-nitroimidatsolien valmistamiseksi - Förfarande för framstäil-ning av nya terapeutiskt användbara 1 -(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitro-imidazoler
Keksintö koskee menetelmää uusien 1-(3-amino-2-hydroksi-propyyli)-2-nitroimidatsolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Uusien yhdisteiden kaava on (\ ' N / N NO^ 1 1
I 2 ^ R
CHt-CH-CH0-N
2 I 2 \ 2
OH FT
jossa R^ on vety, alempi alkyyli, hydroksi-alempi-alkyyli tai alem- 2 pi sykloalkyyli ja R on alempi alkyyli, hydroksi-alempi-alkyyli, 2 70576 alempi sykloalkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksilla; bentsyyli tai ryhmä, jonka kaava on
H C CH
3 \ / 3
CH„--------C
/ 2 \ 3
-------- - CH N — - R
\
CH_-------C
\ h3c ch3 3 12 jossa R on vety tai vapaa oksyyliradikaali, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5-, 6- tai 7-jäsenisen tyydytetyn heteromonosyklisen renkaan, jossa hiiliatomi, joka ei ole typpiatomin vieressä, voi olla substituoitu hydroksilla ja joka rengas voi sisältää happiatomin tai toisen typpiatomin, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyy-1illä.
Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on edullisesti 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, tert.-butyyliä, pentyy-li ja heksyyliä. Esimerkkejä hydroksi-alempi-alkyyliryhmistä ovat hydroksimetyyli, 2-hydroksietyyli, 2-hydroksipropyyli, 3-hydroksi-propyyli ja 2-hydroksibutyyli.
Termi "alempi sykloalkyyli" tarkoittaa sykloalkyyliryhmää, jossa on edullisesti enintään 6 hiiliatomia, kuten syklopropyyliä, syklopentyyliä tai sykloheksyyliä.
Esimerkkejä tyydytetyistä heteromonosyklisistä renkaista, 1 2 jotka muodostuvat substituenteista R ja R yhdessä typpiatomin kanssa ja jossa hiiliatomi, joka ei ole typpiatomin vieressä, voi olla substituoitu hydroksilla ovat pyrrolidino, piperidino, 3- hydroksipyrrolidino, 4-hydroksi-piperidino ja 3-hydroksi-heksahyd- ro-lH-atsepino. Esimerkkejä tyydytetyistä heteromonosyklisistä 1 2 renkaista, jotka muodostuvat substituenteista R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ja jotka voivat sisältää happiatomin tai toisen mahdollisesti substituoidun typpiatomin ovat piperatsino, N-metyylipiperatsino ja morfolino. Termi "alempi alkoksi" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkoksiryhmää, jossa on edullisesti 1-6 hiiliatomia, kuten metoksia tai etoksia.
li 3 70576
Erityisen mielenkiintoisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 1 2 ne, joissa R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 6-jäsenisen heteromonosyklisen renkaan, joka voi sisältää happiatomin tai toisen typpiatomin, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, sekä niiden happo-additiosuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) epoksidi, jonka kaava on C 11
\ /^NO
N z
CH_— CH---------CHL
2 \ ' 2 O
saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1
HN _ III
^ " R2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on
N N I
H
saatetaan emäksen läsnäollessa reagoimaan epoksidin kanssa, jonka kaava on 0 R10 / \
H C-CH-CH -N V
2 2 ^ R20 10 20 12 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin R ja R paitsi, että n10 R ei ole vety, tai 4 70576 c) halogeenihydriini, jonka kaava on
-- N
\ /^N02
N VI
CH_- CH CH„- X 2 ! 2 OH
jossa X on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1
HN
R2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
Kaavan II mukaisen epoksidin reaktio kaavan III mukaisen amiinin kanssa menetelmävaihtoehdon (a) mukaisesti voidaan suorittaa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia inerttejä orgaanisia liuottimia ovat alemmat alkoholit (esim. metanoli ja etanoli), dimetyyliformamidi tai dimetyyliase-tamidi. Toisaalta voidaan käyttää kaavan III mukaista amiinia jolloin se toimii liuottimena. Paine ja lämpötila reaktion aikana eivät ole kriittisiä. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa ja atmosfääripaineessa tai myös korotetussa lämpötilassa ja/tai korotetussa paineessa. Edullisena pidetyssä suoritustavassa suoritetaan reaktio lämpötilassa, joka on noin 50°C:n ja reaktioseoksen paluujäähdytyslämpötilan välillä ja normaalipaineessa.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen (atsomysiini) kondensaatio kaavan V mukaisen epoksidin kanssa menetelmävaihtoehdon (b) mukaisesti suoritetaan emäksen läsnäollessa. Edullisesti käytetään katalyyttisiä määriä emästä, vaikkakin voidaan myös käyttää suurempia määriä. Edullisena pidettyjä emäksiä ovat alkalimetallikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti), vaikkakin voidaan myös käyttää muita emäksiä, kuten alkalimetallihydroksideja (esim. nat-riumhydroksidia tai kaliumhydroksidia). Kondensaatio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, esim. alemman alkoholin (esim. metanolin tai etanolin) läsnäollessa.
it 5 70576
Vaikkakin kondensaatio voidaan suorittaa myös huoneen lämpötilassa ja korkeammassa paineessa, suoritetaan se edullisesti korotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen paluujäähdytyslämpötilas-sa, ja atmosfääripaineessa.
Kaavan VI mukaisen halogeenihydriinin reaktiossa kaavan III mukaisen amiinin kanssa menetelmävaihtoehdon (c) mukaisesti käytetään tarkoituksenmukaisesti vähintäin yhtä moolia amiinin moolia halogeenihydridiiniä kohden. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin (esim. natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin) läsnäollessa tai tertiää-risen orgaanisen amiinin läsnäollessa (esim. pyrdiinin läsnäollessa) tai edullisesti siten, että läsnä on ylimäärä kaavan III mukaista amiinia. Edullisena pidetyssä suoritustavassa käytetään vähintään 2 moolia kaavan III mukaista amiinin moolia kaavan VI mukaista ha-lohydriiniä kohden. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti iner-tin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi alemman alkoholin (esim. metanolin tai etanolin) läsnäollessa. Lämpötila ja paine reaktion aikana eivät ole kriittisiä. Voidaan työskennellä huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa tai myös korotetussa lämpötilassa ja paineessa. Edullisena pidetyssä suoritustavassa suoritetaan reak-• tio korotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen paluujääh-dytyslampötilassa ja normaalipaineessa. Edullisena pidettynä kaavan VI mukaisen halogeenihydriininä pidetään kloorihydriiniä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditio-suoloiksi, esim. antamalla niiden reagoida epäorgaanisen hapon kuten halogeenivetyhapon (esim. HCl:n tai HBr:n) rikkihapon, typpihapon tai fosforihapon kanssa, tai orgaanisen hapon kuten etikka-hapon, sitruunahapon, maleiinihapon, omenahapon, fumaarihapon, me-ripihkahapon, metaanisulfonihapon tai paratolueenisulfonihapon kanssa. Fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, erityisesti hydroklorideja pidetään edullisina. Fysiologisesti ei-hy-vaksyttävät happoadditiosuolat voidaan muuttaa fysiologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä emäksellä, minkä jälkeen niiden annetaan reagoida fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Kaavojen II-VI mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä .
70576 6
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää niinsanottuina "ra-dioherkistiminä" vähähappisten solujen herkistämiseksi säteilyn suhteen, erikoisesti vähähappisten kasvainsolujen säteilykäsittelyn yhteydessä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tehokkuus radioherkistimenä vähähappisten solujen herkistämiseksi voidaan osoittaa in-vitro-kokeella, joka suoritetaan vähähappisilla kiinalaisen hamsterin V79-soluilla (vrt. Adams et ai., Radiation Research, 67, 9-20 (1976)). Niinpä on esim. kaavan I mukaisten 2-nitro-OL-(piperidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridin ja <*- (bentsyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridin vahvistustekijä 1,6 (VF indeksi 1,6) konsentraation ollessa 30 jimoolia tai 40 jamoo-lia. Jotta saavutettaisiin sama vahvistus Misonidatsolilla (USAN and USP Dictionary of Drug Names 1981, 306) tai Metronidatsolilla (Merck Index 1976, 803, 6029), täytyisi näitä molempia tunnettuja nitroimidatsoleja käyttää konsentraatioissa 300 jamoolia tai 400 pmoolia,
Taulukko j-------
Yhdiste Konsentraatio (iimoolia) , jolla esim.__VF = 1,6 saavutetaan_ 1 130 2 70 5 200 10 150 11 120 12 90 14 100 15 120 | 16 170 i______
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan myös käyttää alkueläinten aiheuttamien infektioiden torjuntaan, erikoisesti Trichomonas vaginalis'in aiheuttamien infektioiden torjuntaan.
li 7 70576
Esimerkki 1 (a) Seosta, jossa oli 5,1 g 1-(2,3-epoksipropyyli)-2- nitroimidatsolia, 3,3 g dietyyliamiinia ja 100 ml metanolia kuumennettiin 12-18 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun liuotin oli poistettu tislaamalla alennetussa paineessa saatiin 8,1 g vaaleanruskeata jäännöstä, joka liuotettiin 25 ml:aan kuumaa etanolia. Liuoksesta poistettiin väri puuhiilellä ja suodatettiin. Kiteyttämisen jälkeen saatiin 5,2 g (72 %) oc-(dietyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsolietanolia vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 9 2-9 3°C.
(b) 3,6 g V-(dietyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanolia liuotettiin minimaalisen pieneen määrään etanolia ja käsiteltiin vähäisellä ylimäärällä vedetöntä eetteripitoistii HCl:ää. Jäähdyttämisen ja kiteyttämisen jälkeen saatu kermanväri-nen hydrokloridisuola (4,0 g) liuotettiin noin 40 ml:aan kuumaa etanolia, värin poistamiseksi käsiteltiin puuhiilellä, suodatettiin ja, jos on tarpeen, kiteytettiin muuttamalla ml :11a kuivaa dietyy-lieetteriä. Näin saatiin 4,0 g (%- (dietyyliamino) -metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanolihydrokloridia lievästi kermanvärisinä kiteinä, sp. 145-146°C (hajoten).
Esimerkki 2 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin isopropanolista kiteyttämisen jälkeen 2-nitro-OL-(pyrrolidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanolia vaaleankeltaisina kiteinä, sp.
83-85°C, saanto 79 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin 2-nitro-<7- - (pyrrol idino) -me tyyli-1-imidat so li-etanoli-hydroklor i-dia heikosti kermanvärisinä kiteinä sp. 158-159°C (hajoten), saanto 8 7 %.
Esimerkki 3 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin etanolista kiteyttämisen jälkeen 2-nitro->i -(piperidino)-metyyli-1-imidätsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 110-112°C.
Saanto 88 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin 2- nitro-C:/~ - (piperidino) -metyyli-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridi heikosti kermanvärisinä kiteinä, sp. 144-145°C (hajoten), saanto 90 %.
8 70576
Esimerkki 4 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin etanolista kiteyttämisen jälkeen (morfolino)-metyyli-2-nitro-l-imi-datsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 112-113°C, saanto 88 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin (morfoiino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridi heikosti kermanvärisinä kiteinä, sp. 196-197°C (hajoten), saanto 93 %.
Esimerkki 5 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin etanolista kiteyttämisen jälkeen (4-metyylipiperatsino)-metyyli-2-nit-ro-l-imidatsoli-etanoli heikosti keltaisina kiteinä, sp. 144-145°C, saanto 62 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin 7A- (4-metyylipiperatsino)-metyyli-2-nitro-1-imidatsoii-etanoli-di-hydrokloridi melkein värittöminä kiteinä, sp. 215-216°C, (hajoten), saanto 93 %.
Esimerkki 6 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a), mutta käyttäen ekvimolaarisia määriä reagoivia aineita, saatiin isopropanolis-ta kitey ttämisen jälkeen rj^-/di-(2-hydroksietyyli)-amino/-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 92-93°C, saanto 79 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin ^-/di-(2-hydroksietyyli)-aminö/-metyyli-2-nitro-1-imidatsoii-etanoli-hyd-rokloridi heikosti kermanvärisinä kiteinä, sp. 151-152°C (hajoten), saanto 75 %.
Esimerkki 7 (a) Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1 (a), mutta käyt täen 2 mooliekvivalenttia tert.-butyyliamiinia, saatiin etanolista kiteyttämisen jälkeen (tert.-butyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imi- datsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 114-115°C, saanto 36 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin ou (tert.-butyyliamino)-metyyli-2-nitro-1-imidatsoii-etanoii-hydroklo-ridi heikosti kermanvärisinä kiteinä, sp. 198-199°C (hajoten), saanto 87 %.
Esimerkki 8 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a), mutta käyttäen ekvimolaarisia määriä reagoivia aineita saatiin '·*—(bentsyyli- n 9 70576 amino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli vaaleankeltaisena kumina, joka oli ohutkerroskromatografiän mukaisesti yhtenäistä.
(b) 4,5 g- (bentsyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanolia liuotettiin minimaalisen pieneen määrään lämmintä etanolia ja käsiteltiin ekvivalenttisella määrällä etanolipitoista maleiini-happoa (1,9 g). Seos jäähdytettiin ja annettiin kiteytyä useamman tunnin ajan. Saatu kermanvärinen maleiinihapposuola (5,2 g) liuotettiin 50 ml:aan kuumaa etanolia, poistettiin väri puuhiilellä, suodatettiin ja, mikäli on tarpeen, kiteytettiin muuttamalla ml :11a kuivaa dietyylieetteriä. Näin saatiin 3,6 g(bentsyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli-meleaattia heikosti kermanvärisinä kiteinä, sp. 153-154°C (hajoten).
(c) Vastaavalla tavalla saatiin etanolista kiteyttämisen jälkeen (bentsyyliamino) -metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli-oksa-laattia värittöminä kiteinä, sp. 197-198°C (hajoten).
Esimerkki 9 (a) Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1 (a), mutta käyt täen ekvimolaaris ia määriä reagoivia aineita, saatiin etanolista ki-teyttämisen jälkeen '"<'--/’(4-metoksifenyyli) -amino/-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanolia ruskeina neulasina, sp. 162-163°C, saanto 80 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin Λ- /(4-metoks ifenyyli)-amino/-metyy1i-2-nitro-1-imidatsoli-etanoli-hyd-rokloridi erittäin heikosti roosanvärisiksi värjäytyneinä kiteinä, sp. 156-157°C (hajoten), saanto 97 %.
Esimerkki 10 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin iso- propanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen (dimetyy1iamino)-me-tyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, saanto 40 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin meta-noli/dietyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen (dimetyyli-amino)-metyy1i-2-nitro-1-imidatsoli-etanoli-hydrokloridia värittöminä kiteinä, sp. 202-203°C (hajoten).
Esimerkki 11 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin iso-propanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen (heksahydro-lH-atse-pino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, ίο 7 0 5 7 6 sp. 102-103°C.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin etano-li/dietyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen (heksahydro-lH-atsepino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridi värittöminä kiteinä, sp. 133-134°C (hajoten).
Esimerkki 12
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin saannon ollessa 62 % senjälkeen kun oli kromatografioitu alumiinioksidilla (eluointi dikloorimetaanilla) 4-/]2-hydroksi-3- (2-nitro-l-imidatso-lyyli)-propyyliamino7~2,2,6,6-tetrametyylipiperidiini-N-oksyyli orans-sivärisinä kiteinä, sp. 150-151°C.
Esimerkki 13
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin isopropa-nolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen ^-/,(2,2,6,6-tetrametyyli-4-piperidinyyli)-amino/-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli kerman-värisinä kiteinä, sp. 151-153°C. Saanto 60 %.
Esimerkki 14 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin iso- propanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen O'-(sykloheksyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli kermanvärisinä kiteinä, joiden sp. on 66-68°C, saanto 90 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin eta- noli/dietyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen (syklo-heksyyli-amino)-metyyli-2-nitro-1-imidätsoli-etanoii-hydrokloridi värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 192-193°C (hajoten).
Esimerkki 15 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen Ό-(disykloheksyyliamino)-metyy- li-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli oranssinkeltaisina kiteinä, joiden sp. oli 149-150°C. Saanto oli 31 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin eta-noli/dietyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen -(disykloheksyyliamino) -metyy1i-2-nitro-1-imidatsoli-etanoli-hydrokloridi kermanvärisinä kiteinä, joiden sp. oli 208-209°C (hajoten).
Esimerkki 16
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a), saatiin etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen l-/_2-hydroksi-3- (2-nitro-l-imidat-solyyli)-propyyli7_3-pyrrolidinoli kermanvärisinä kiteinä, joiden li 11 70576 sp. oli 12 6-13 0°C.
Esimerkki 17 (a) Seosta, jossa oli 5,65 g 2-nitroimidatsolia ja 250 mg vedetöntä kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa etanolia kuumennettiin 15 min. ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun oli lisätty 7,05 g juuri tislattua 3-piperidino-propyleeni-oksidia minimaalisen pienessä määrässä etanolia kuumennettiin seosta edelleen 3 tunnin ajan paluujääh-dyttäen, ja lopuksi suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin ja saatiin 13 g keltaista öljyä, joka jaettiin 100 ml:n etyyliasetaattia ja 100 ml:n vettä välillä. Vesipitoinen faasi erotettiin, pestiin kerran 50 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin sitten 4 kertaa kulloinkin 50 ml:lla 2N HCl:ää. Yhdistetty vesipitoinen uute saatettiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärä kiinteätä natriumkarbonaattia ja uutettiin 3 kertaa kulloinkin 100 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaninen uute kuivattiin vedettömällä natriumkarbonaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin ja saatiin 6,5 g vaalenkeltaista kiinteätä ainetta, joka liuotettiin 25 ml:aan kuumaa etanolia. Liuoksesta poistettiin väri käsittelemällä puuhiilellä, suodatettiin ja saatiin kiteyttämisen jälkeen 1,4 g (11 %) 2-nitro-(piperidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanolia vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 108-109°C.
(b) 1,27 g 2-nitro--(piperidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanolia liuotettiin 25 ml .-aan lämmintä etanolia ja käsiteltiin vähäisellä ylimäärällä vedetöntä eetteripitoista HCl:ää. Seos jäähdytettiin ja annettiin kiteytyä useamman tunnin ajan. Näin saatiin 1,4 g 2-nitro-^-(piperidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridia heikosti kermanvärisinä kiteinä, jotka olivat identtisiä esimerkin 3 (b) mukaisesti saadun materiaalin kanssa.
Esimerkki 18
Seosta, jossa oli 4,1 g 3-kloori-l-(2-nitro-l-imidatsolyyli)-2-propanolia, 3,4 g piperidiiniä ja 75 ml metanolia kuumennettiin 12-18 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Alennetussa paineessa poistettiin liuotin tislaamalla ja kermanvärinen jäännös (7,3 g) suspen-doitiin 75 ml:aan vettä lisäten vähäinen ylimäärä 2N HCl:ää. Homogeeninen liuos pestiin 3 kertaa kulloinkin 25 ml :11a dikloorimetaa-nia, käsiteltiin vähäisellä ylimäärällä 2N natriumhydroksidi-liuosta 12 70576 ja uutettiin 3 kertaa kulloinkin 75 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin. Saatiin 4,3 g kermanväristä kiinteätä ainetta, joka liuotettiin 25 ml:aan kuumaa etanolia. Liuoksesta poistettiin väri puu-hiilen avulla, suodatettiin ja saatiin kiteyttämisen jälkeen 3,3 g (65 %) 2-nitro-oi -(piperidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanolia vaaleankeltaisina kiteinä, sp:n ollessa 110-112°C. Tämä tuote oli identtinen esimerkin 3 (a) mukaisesti saadun tuotteen kanssa ja se muutettiin vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) hydro-kloridiksi.
Il
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1-(3-amino-2-hydroksipropyyli)-2-nitroimidatsolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, /Λ \ X N02 N „1 I I R CH CH CH - - N
2 I 2 \ 2 OH R jossa R^ on vety, alempi alkyyli, hydroksi-alempi-alkyyli tai 2 alempi sykloalkyyli ja R on alempi alkyyli, hydroksi-alempi-alkyyli, alempi sykloalkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoi-tu alemmalla alkoksilla; bentsyyli tai ryhmä, jonka kaava on H^C CH 3 \ 3 CH C ; 2 \ ' 3 - -CH N --R \ CI-L· - - C 2 \ H3C CU3 3 12 jossa R on vety tai vapaa oksyyliradikaali, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5-, 6- tai 7-jäsenisen tyydytetyn heteromonosyklisen renkaan, jossa hiiliatomi, joka ei ole typpiatomin vieressä, voi olla substituoitu hydroksilla ja joka rengas voi sisältää happiatomin tai toisen typpiatomin, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla alkyylillä, tunnettu siitä, että a) epoksidi, jonka kaava on /.-N. ( Ko XN 2 U2 II CH^·—CH — CH Z X ^ Z o saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 14 70576 R1 HN III R2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (b) yhdiste, jonka kaava on /Λ \ / NO„ IV N ^ i H saatetaan emäksen läsnäollessa reagoimaan epoksidin kanssa, jonka kaava on
0 R10 h2c ch ch2 N V R20 jossa R^ ja R2^ tarkoittavat samaa kuin R^ ja R2 paitsi, että 1 o R ei ole vety, tai (c) halogeenihydriini, jonka kaava on V, / ' no2 VI N Cil2 CU CH2 X ÖH jossa X on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa jonka kaava on R1 HN III R2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. li 70576 1 5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-nitro-oL-(piperidino)-metyyli-1-imidatsoli-etanolin tai sen happoadditio-suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. 16 70576
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3490877 | 1977-08-19 | ||
| GB3490877 | 1977-08-19 | ||
| GB1953478 | 1978-05-15 | ||
| GB1953478 | 1978-05-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782530A FI782530A (fi) | 1979-02-20 |
| FI70576B FI70576B (fi) | 1986-06-06 |
| FI70576C true FI70576C (fi) | 1986-09-24 |
Family
ID=26254111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782530A FI70576C (fi) | 1977-08-19 | 1978-08-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4241060A (fi) |
| EP (1) | EP0000928B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5444671A (fi) |
| AR (3) | AR218325A1 (fi) |
| AT (1) | AT364829B (fi) |
| AU (1) | AU516443B2 (fi) |
| CA (1) | CA1104133A (fi) |
| DE (2) | DE2860546D1 (fi) |
| DK (1) | DK155367C (fi) |
| ES (3) | ES472661A1 (fi) |
| FI (1) | FI70576C (fi) |
| FR (1) | FR2400512A1 (fi) |
| GB (1) | GB2003154A (fi) |
| GR (1) | GR73055B (fi) |
| HU (1) | HU179983B (fi) |
| IE (1) | IE47132B1 (fi) |
| IL (1) | IL55351A (fi) |
| IT (1) | IT1098042B (fi) |
| MC (1) | MC1210A1 (fi) |
| NL (1) | NL7808597A (fi) |
| NO (1) | NO151240C (fi) |
| NZ (1) | NZ188140A (fi) |
| PH (1) | PH16364A (fi) |
| PT (1) | PT68441A (fi) |
| SE (1) | SE7808773L (fi) |
| YU (1) | YU41317B (fi) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2948884A1 (de) * | 1979-12-05 | 1981-06-11 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2-hydroxypropylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als oelloesliche korrosionsinhibitoren |
| ZW8781A1 (en) * | 1980-05-23 | 1981-12-16 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles and preparation thereof |
| US4494547A (en) * | 1981-03-30 | 1985-01-22 | North Carolina Central University | 2H-isoindolediones, their synthesis and use as radiosensitizers |
| US4537969A (en) * | 1982-03-18 | 1985-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| US4605744A (en) * | 1982-03-18 | 1986-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| US4581368A (en) * | 1982-05-27 | 1986-04-08 | National Research Development Corporation | Aziridino containing nitro imidazoles and pharmaceutical compositions |
| CA1227211A (en) * | 1982-05-27 | 1987-09-22 | Israr Ahmed | Nitro imidazolyl aziridino propanols |
| US4742050B1 (en) * | 1982-08-17 | 1994-06-28 | Alpha Therapeutic Corp | Sensitization of hypoxic tumor cells and control of growth thereof |
| JPS59501665A (ja) * | 1982-08-17 | 1984-10-04 | サン テツク インコ−ポレ−テツド | ペルフルオロカ−ボンエマルシヨン、その調製および治療における使用 |
| US4889525A (en) * | 1982-08-17 | 1989-12-26 | Adamantech, Inc. | Sensitization of hypoxic tumor cells and control of growth thereof |
| US5304654A (en) * | 1987-06-10 | 1994-04-19 | Yasunori Nishijima | Fluorine-containing nitroimidazole compounds |
| JP2848602B2 (ja) * | 1987-06-24 | 1999-01-20 | 京都大学長 | 新規含フッ素２−ニトロイミダゾールおよびそれを含む放射線増感剤 |
| CA1329206C (en) * | 1987-06-10 | 1994-05-03 | Tsutomu Kagiya | Fluorine-containing nitroazole derivatives and radiosensitizer comprising the same |
| US4797397A (en) * | 1987-07-31 | 1989-01-10 | Warner-Lambert Company | 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells |
| GB2213150B (en) * | 1987-12-04 | 1991-10-02 | Nat Res Dev | Nitro-substituted aromatic or hetero-aromatic compounds for use in cancer treatment |
| GB8728418D0 (en) * | 1987-12-04 | 1988-01-13 | Jenkins T C | Nitro-substituted aromatic/hetero-aromatic compounds for use in cancer treatment |
| US5086068A (en) * | 1988-02-26 | 1992-02-04 | Alberta Cancer Board | Immunochemical detection of hypoxia in normal and tumor tissue |
| US5194624A (en) * | 1988-05-23 | 1993-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity |
| JPH02146288A (ja) * | 1988-11-25 | 1990-06-05 | Ebara Corp | 内部圧縮を持つ容積型圧縮機 |
| US4954515A (en) * | 1988-11-25 | 1990-09-04 | Warner-Lambert Company | Haloalkylaminomethyl-2-nitro-1H-imidazoles |
| US5073639A (en) * | 1988-11-25 | 1991-12-17 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of novel and known nitroimidazoles which are useful as sensitizing agents |
| US5036089A (en) * | 1988-11-25 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | 2-oxazolidinone derivatives of nitroimidazoles and pharmaceutical compositions useful as sensitizing agents |
| US5036096A (en) * | 1988-11-25 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Aziridino derivatives of nitroimidazoles and pharmaceutical compositions of selected derivatives |
| JP2799368B2 (ja) * | 1990-01-10 | 1998-09-17 | ポーラ化成工業株式会社 | 抗原虫剤 |
| GB9127304D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| MX9304399A (es) * | 1992-07-31 | 1994-02-28 | Warner Lambert Co | Proceso novedoso para preparar [[2-bromoetil)-amino]metil]-2-nitro-1h-imidazol-1-etanol quiral y compuestos relacionados. |
| DE69332741T2 (de) * | 1992-11-19 | 2003-10-02 | The University Of Rochester, Rochester | Nachweis von hypoxia |
| US6855828B1 (en) | 1992-11-19 | 2005-02-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Detection of hypoxia |
| US6252087B1 (en) | 1992-11-19 | 2001-06-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Nitroaromatic compounds for the detection of hypoxia |
| US5741800A (en) * | 1993-06-22 | 1998-04-21 | Knoll Aktiengesellachaft | Azolyl-cyclic amine derivates with immunomodulatory activity |
| GB9312893D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5674693A (en) * | 1994-03-18 | 1997-10-07 | Natural Pharmacia International Inc. | Derivatives of 2-nitro-imidazoles as hypoxic cell markers |
| US5972984A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US20050026974A1 (en) * | 1996-02-08 | 2005-02-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Detection of hypoxia |
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US8974363B2 (en) | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US8557298B2 (en) | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| EP1838305A1 (en) * | 2005-01-21 | 2007-10-03 | Richard H. Matthews | Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives |
| US9056136B2 (en) * | 2006-10-06 | 2015-06-16 | Natural Pharmacia International, Inc. | Weakly basic 2-nitroimidazoles for the non-invasive detection of tissue hypoxia |
| US7842278B2 (en) * | 2006-10-27 | 2010-11-30 | Natural Pharmacia International, Inc. | Hypoxia-selective, weakly basic 2-nitroimidazole delivery agents and methods of use thereof |
| MD4150C1 (ro) * | 2011-10-11 | 2012-09-30 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Procedeu de obţinere a compuşilor coordinativi ai Co(II), Ni(II) şi Zn(II) cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol pornind de la 4,5-difenilimidazol şi nitraţii metalelor respective |
| MD4178C1 (ro) * | 2012-02-27 | 2013-02-28 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Procedeu de obţinere a 2-nitro-4,5-difenilimidazolului |
| KR20160030537A (ko) * | 2013-07-16 | 2016-03-18 | 코닝 인코포레이티드 | 얇은 유리를 구부리기 위한 방법 및 기기 |
| CN108203411A (zh) * | 2016-12-19 | 2018-06-26 | 曾舟华 | 一种高压合成甲硝唑的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA746007A (en) * | 1966-11-08 | W. Henry David | 1-substituted-2-sulfonyl-5-nitroimidazoles | |
| US3255201A (en) * | 1965-04-09 | 1966-06-07 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles |
| US3505349A (en) * | 1966-04-18 | 1970-04-07 | Hoffmann La Roche | 2-nitro-imidazolyl-1-acetamides |
| CH512492A (de) * | 1966-06-10 | 1971-09-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten |
| US3646057A (en) * | 1969-04-06 | 1972-02-29 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles |
| FR2260996A1 (en) * | 1974-02-15 | 1975-09-12 | Hoffmann La Roche | (2-Nitro-1-imidazolyl)-carbamates - useful as germicides and antiproto-zoal agents |
| DE2410749A1 (de) * | 1974-03-06 | 1975-09-11 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazole |
| US4038410A (en) * | 1974-03-14 | 1977-07-26 | Schering Aktiengesellschaft | Nitroimidazole derivatives and process for the preparation thereof |
-
1978
- 1978-07-20 IE IE1453/78A patent/IE47132B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 US US05/930,622 patent/US4241060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-14 IL IL55351A patent/IL55351A/xx unknown
- 1978-08-14 NZ NZ188140A patent/NZ188140A/xx unknown
- 1978-08-15 YU YU1953/78A patent/YU41317B/xx unknown
- 1978-08-15 AU AU38915/78A patent/AU516443B2/en not_active Expired
- 1978-08-16 MC MC781318A patent/MC1210A1/xx unknown
- 1978-08-16 IT IT26792/78A patent/IT1098042B/it active
- 1978-08-16 PH PH21502A patent/PH16364A/en unknown
- 1978-08-17 GR GR57019A patent/GR73055B/el unknown
- 1978-08-17 EP EP78100690A patent/EP0000928B1/de not_active Expired
- 1978-08-17 CA CA309,523A patent/CA1104133A/en not_active Expired
- 1978-08-17 DE DE7878100690T patent/DE2860546D1/de not_active Expired
- 1978-08-17 JP JP9958278A patent/JPS5444671A/ja active Granted
- 1978-08-17 DE DE19782836073 patent/DE2836073A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-18 PT PT68441A patent/PT68441A/pt unknown
- 1978-08-18 ES ES472661A patent/ES472661A1/es not_active Expired
- 1978-08-18 DK DK366678A patent/DK155367C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 NO NO782813A patent/NO151240C/no unknown
- 1978-08-18 FI FI782530A patent/FI70576C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 AR AR273353A patent/AR218325A1/es active
- 1978-08-18 GB GB7833921A patent/GB2003154A/en not_active Withdrawn
- 1978-08-18 AT AT0601078A patent/AT364829B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 FR FR7824132A patent/FR2400512A1/fr active Granted
- 1978-08-18 NL NL7808597A patent/NL7808597A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-18 HU HU78HO2096A patent/HU179983B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 SE SE7808773A patent/SE7808773L/xx unknown
-
1979
- 1979-02-24 ES ES478051A patent/ES478051A1/es not_active Expired
- 1979-02-24 ES ES478052A patent/ES478052A1/es not_active Expired
- 1979-07-26 AR AR277479A patent/AR220216A1/es active
- 1979-07-26 AR AR277480A patent/AR218553A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70576C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler | |
| US5021421A (en) | 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP4870778B2 (ja) | 抗ガン剤として使用されるｐ５３およびｍｄｍ２タンパク質間の相互作用の阻害剤としての２，４，５−トリフェニルイミダゾリン誘導体 | |
| US4466972A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2293732C2 (ru) | Дипептиднитрильные ингибиторы катепсина к | |
| FI81090C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridiner och daervid anvaendbara mellanprodukter. | |
| FI94632C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatsoliinijohdannaista | |
| US5286735A (en) | Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics | |
| US4352928A (en) | 5,6-Alkylenepyrimidine derivative | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| US4405623A (en) | Quinazolinde-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof | |
| KR20160075827A (ko) | 플루오로페닐 피라졸 화합물 | |
| GB2041358A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles | |
| KR100538152B1 (ko) | 디아민 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
| FI80269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| US5143912A (en) | Tricyclic pyridone derivatives | |
| US5703237A (en) | N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US4479948A (en) | Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| US5847159A (en) | 1- ω-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl!-cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5258387A (en) | Tricyclic pyridone derivatives | |
| NL192385C (nl) | 6-alkyl-4-fenyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinecarbonzuuresters, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze esters bevatten. | |
| JPH01113377A (ja) | ピペラジン化合物 | |
| KR20000005466A (ko) | 신규한 n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드;신규한 도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |