NO151240B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazoler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye nitroimidazoler med den generelle formel

hvor R^" er hydrogen, lavere-alkyl, hydroksy-^lavere-alkyl eller lavere-cykloalkyl, R 2lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, fenyl, eventuelt substituert med lavere-alkoksy, benzyl, eller en rest med formelen

R 3er hydrogen, eller en fri oksylrest eller

R 1 og R 2 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 5-, 6- eller 7-leddet, mettet heteromonocy-

klisk ring som kan inneholde en hydroksygruppe på

et C-atom som ikke sitter direkte ved siden av nitrogenatomet og videre kan inneholde et oksygen- el-

ler nitrogenatom, som eventuelt er substituert ved

en lavere-alkyl-substituent,

og syreaddisjonssalter av disse.

I beskrivelsen av kravene betyr uttrykket "lavere-alkyl"

en rettlinjet eller forgrenet alkyl-gruppe med fortrinnsvis 1-6 karbonatomer som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl og heksyl. Eksempler på hydroksy-lavere-alkyl-grupper er hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl og 2-hydroksybutyl. Uttrykket "lavere-cykloalkyl" betyr cykloalkylgrupper med fortrinnsvis opp til 6 karbonatomer som cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Uttrykket aryl betyr fenylgruppen eller den en eller flere ganger, fortrinnsvis en eller to ganger/ substituerte fenyl-gruppe, hvorved substituentene kan være halogener (dvs. fluor, klor, brom eller jod), trifluormetyl, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, nitro og amino. Eksempler på slike substituerte fenylgrupper er 4-klorfenyl, 2,4-diklorfenyl, p-tolyl, 4-metoksyfenyl, 4-nitrofenyl og 4-aminofenyl. Eksempler på mettede heteromonocykliske ringer som dannes av substituentene R 1 og R 2 sammen med nitrogenatomet og som kan ha en hydroksygruppe som ikke sitter direkte ved siden av nitrogenatomet, er pyrrolidino, piperidino, 3-hydroksy-pyrrolidino, 4-hydroksy-piperidino og 3-hydroksy-heksahydro-lH-azepino. Eksempler på mettede heteromonocykliske ringer som kan dannes av substituentene R 1 og R 2 sammen med hydro-genatomet som det er bundet til og som kan inneholde et ytterligere oksygen- eller nitrogenatom som eventuelt kan være substituert som foran angitt, er piperazino, N-metylpipera-zino, N-(2-hydroksyetyl)-piperazino og morfolino. Uttrykket "lavere-alkoksy" betyr en rett-eller en forgrenet-kjedet alkoksy-gruppe med fortrinnsvis 1-6 karbonatomer som met-oksy eller etoksy.

Ifølge foreliggende oppfinnelse kan nitroimidazolene og deres syreaddisjonssalter fremstilles ved at man

a) omsetter et epoksyd med formel

med et amin med formelen

1 2

hvori R og R er som forut definert, eller

b) omsetter en forbindelse med formel

med et epoksyd med formel hvori R1(^ og R2(^ er definert i likhet med R"*" og R^ med den forskjell at R"^ ikke er hydrogen^i nærvær av en base, eller c) omsetter et halogenhydrin med formel ;hvor X er klor eller brom, ;med et amin méd formel III og om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et syreaddisjonssalt. ;Omsetning av et epoksyd med formel II med et amin med formel III ifølge fremgangsmåtevariant (a) kan utføres i nærvær eller uten et inert organisk løsningsmiddel. Egnede inerte organiske løs-ningsmidler er lavere alkanoler (f.eks. metanol og etanol), di-metylformamid eller dimetylacetamid. På den annen side kan et overskudd av et amin med formel III anvendes som løsningsmiddel. Trykk og temperatur under reaksjonen er ikke kritiske, omsetningen kan utføres ved romtemperatur og ved atmosfæretrykk men også ved høyere temperaturer og/eller høyere trykk. I en foretrukket utførelses form utføres reaksjonen ved en temperatur på ca. 50°C opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur og under normaltrykk. ;Kondensasjonen av en forbindelse med formel IV (azomycin) med et epoksyd med formel V ifølge fremgangsmåtevariant (b) utføres i nærvær av en base. Fortrinnsvis anvendes katalytiske mengder av basen skjønt også større mengder kan anvendes. Foretrukne baser er alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat eller-kaliumkarbonat), skjønt også andre baser som alkalimetallhydrok-syder (f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd) kan anvendes. Kondensasjonen utføres gjerne i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol (f.eks. metanol eller ;■ etanol) . Skjønt kondensasjonen også kan utføres ved romtemperatur og under høyere trykk, utføres den fortrinnsvis ved høyere temperatur, særlig ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur og ;under atmosfæretrykk. ;Omsetningen av et halogenhydrin med formelen VI med et amin med formelen III ifølge fremgangsmåtevariant (c) utføres gjerne ved anvendelse av minst et mol amin pr. mol halohydrin. Reaksjonen utføres gjerne i nærvær av et syrebindende middel som et alkali-metallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) eller et tertiært organisk amin (f.eks. pyridin) eller, fortrinnsvis, i nærvær av overskudd av aminet med formel III. Følgelig anvendes i en foretrukken utførelsesform minst 2 mol ;av et amin med formel III pr. mol halogenhydrin med formel VI. Omsetningen finner gjerne sted i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol (f.eks. metanol eller etanol) . Temperatur og trykk under reaksjonen er ikke kritisk-* Man kan arbeide ved romtemperatur og normaltryk^ men også ved høyere temperatur og under trykk. I en foretrukket utførelses-form utføres reaksjonen ved høyere temperatur spesielt ved reaksjonsblandingens tilbakelø<p>stemperatur og under normaltrykk. Som foretrukket halogenfibrin med formel VI anvendes klorhydrin.

Forbindelsene med formel I kan overføres i syreaddisjonssalter f.eks. ved omsetning med en uorganisk syre som en hydrogenhalo-genidsyre (f.eks. HC1 eller HBr), svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre eller med en organisk syre som eddikksyre, sitronsyre, maleinsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre,metansulfonsyre eller paratoluensulfonsyre. Fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter, spesielt hydrokloridene, er foretrukne. Fysiologisk ikke fordragelige syreaddisjonssalter kan overføres til fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter ved behandling av en base og etterfølgende omsetning med en fysiologisk fordragelig' syre.

UtgangsforbindeIsene med formel II - VI er kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter kan anvendes som såkalte "radiosensibilisa-torer" for sensibilisering av hypoksiske celler overfor stråler, spesielt i sammenheng med behandling av hypoksiske tumorceller ved bestråling. Virkningen til forbindelsene med formel I og deres fysiologisk fordraglige syreaddisjonssalter som radiosen-sibilisatorer for hypoksiske celler kan vises i et in vitro-forsøk på hypoksiske kinesiske hamster-V79-celler (sammen-lign Adams et al., Radiation Research, 6_7, 9-20 (1976). Således har f. eks. 2-nitro-a-(piperidino)-metyl-l-imidazol-etanol-hydroklorid og a-(benzylamino)-metyl-2-nitro-l-imida-zol-etanol-hydroklorid, to nye nitroimidazoler ifølge opp-finnelsen, en forsterkningsfaktor på 1,6 (VF-indeks 1,6)

ved konsentrasjoner fra 30 ^amol henh. 40 <y>mol. For å oppnå den samme forsterkning med misonidazol (1-(2-nitro-l-imida-zolyl)-3-metoksy-2-propanol) kjent fra DAS 1.695.131 (eks. 5) eller metronidazol (2-metyl-5-nitro-l-imidazoletanol (Merck Index 1976, 6029) måtte disse to kjente nitroimidazoler anvendes i en konsentrasjon på 300 ^imol henh. 4000 ^imol.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter kan også anvendes for bekjempelse av infeksjoner som forårsakes av protozoer, spesielt av infeksjoner som forårsakes av Trichomonas vaginalis.

Eksempel 1

(a) En blanding av 5,1 g 1-(2,3-epoksypropyl)-2-nitroimidazol, 3,3 g dietylamin og 100 ml metanol ble oppvarmet 12 til 18 timer under tilbakeløp. Etter å ha fjernet løsningsmidlet under redusert trykk fikk man 8,1 g av en lysebrun rest som ble løst i 25

ml varm etanol. Løsningen ble avfarget med trekull og filtrert.. Etter krystallisering fikk man 5,2 g (72%) a-dietylamino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol i form av lysegule krystaller, smeltepunkt 9 2-9 3°C. (b) 3,6 g a-(dietylamino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol ble løst i en minimal mengde varm etanol og behandlet med et lite overskudd av vannfritt eterisk HC1. Det etter avkjøling og krystallisasjon erholdte kremfargede hydrokloridsaltet (4,0 g) ble oppløst i ca. 40 ml varm etanol, behandlet for avfarging med trekull, filtrert, og om nødvendig brakt til krystallisasjon med noen ml tørr dietyleter. Således fikk man 4,0 g a-(dietylamino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol-hydroklorid i form av svakt kremfargede krystaller, smeltepunkt 145-146°C (s<p>alt-ning) .

Eksempel 2

(a) På analog måte med eksempel l(a) fikk man etter krystallisasjon fra isopropanol 2-nitro-a-(<p>yrrolidino)-metyl-l-imidazol-etanol i form av lysegule krystaller, smeltepunkt 83-85°C, utbytte 79%. (b) På analog måte med eksempel 1(b) fikk man 2-nitro-a-(pyrrolidino) -metyl-l-imidazol-etanol-hydroklorid i form av svakt kremfargede krystaller, smeltepunkt 158-159°C (spaltning). Utbytte 87%.

Eksempel 3

På analog måte med eksempel 1(a) fikk man etter krystallisering fra etanol 2-nitro-a-(piperidino)-metyl-l-imidazol-etanol i form

av lysegule krystaller, smeltepunkt 110-112°C. Utbytte 88%.

(b) På analog måte med eksempel 1(b) fikk man 2-nitro-a-(piperidino) -metyl-l-imidazol-etanol-hydroklorid i form av svakt kremfargede krystaller, smeltepunkt 144-145°C (spaltning). Utbytte 90% .

Eksempel 4

(a) På analog måte med eksempel 1(a) fikk man etter krystallisasjon fra etanol a-(morfolino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol i

form av lysegule krystaller, smeltepunkt 112-113°C. Utbytte 88%. (b) På analog måte med eksempel l(b) fikk man a-(morfolino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol-hydroklorid i form av svakt kremfargede krystaller, smeltepunkt 196-197°C (snaltning). Utbytte 93%.

Eksempel 5

(a) På analog måte med eksempel 1(a) fikk man etter krystallisasjon fra etanol a-(4-metylpiperazino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol i form av svakt gule krystaller, smeltepunkt 144-145°C. Utbytte 6 2%. (b) På analog måte med eksempel 1(b) fikk man a-(4-metylpipera-zino) -metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol-dihydroklorid i form av nesten fargeløse krystaller, smeltepunkt 215-216°C (s<p>altning). Utbytte 9 3%. Eksempel 6 • (a) På analog måte med eksempel 1(a) men under anvendelse av ekvimolare mengder reagenser fikk man etter krystallisasjon fra isopropanol a- [di-(2-hydroksyetyl)-amino]-metyl-2-nitro-l-imida-zol-etanol i form av lysegule krystaller, smeltepunkt 92-93°C. Utbytte 79%. (b) På analog måte med eksempel 1 (b) fikk man a-[di-(2-hydroksy-^ etyl)-amino]-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol-hydroklorid i form av svakt kremfagede krystaller, smeltepunkt 151-152°C (spaltning). Utbytte 75%.

Eksemoel 7

(a) På analog måte med eksempel 1(a)/ men under anvendelse av 2 molekvivalenter tert.butylamin fikk man etter krystallisasjon fra etanol a-(tert.butylamino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol i form av lysegule krystaller, smeltepunkt 114-115°C. Utbytte 36 %. (b) På analog måte med eksempel 1(b) fikk man a-(tert .butylamino) - metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol-hydroklorid i form av svakt krem-fargende krystaller, smeltepunkt 198-199°C (spaltning). Utbytte 87%.

Eksempel 8

(a) På analog måte med eksempel 1(a) men under anvendelse av ekvimolaere mengder reagenser fikk man a-(benzylamino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol i form av lysegul gummi, som ifølge tynn-skiktskromatografi var enhetlig. (b) 4,5 g a-(benzylamino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol ble oppløst i en minimal mengde varm etanol og behandlet med en ekvivalt mengde etanolisk maleinsyre (1,9 g). Man lot blandingen få avkjøles og avkrystalliseres i flere timer. Det erholdte kremfargede maleinsyresaltet (5,2 g) ble oppløst i 50 ml varm etanol, farget med trekull, filtrert, og om nødvendig, krys-allisert med noen ml tørket dietyleter. Man fikk 3,6 g a-(ben-zylamino) -metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol-maleat i form av svakt kremfargede krystaller, smeltepunkt 153-54°C (spaltning). (c) På analog måte ble etter krystallisasjon fra etanol, a-(ben-zylamino) -metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol-oksalat oppnådd i form av fargeløse krystaller, smeltepunkt 197-198°C (spaltning).

Eksempel 9

(a) På analog måte med eksempel 1(ah men under anvendelse av ekvi-molare reagenser fikk man etter krystallisasjon fra etanol a-[(4-metoksyfenyl)-amino]-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol i form av brune nåler, smeltepunkt 162-163°C. Utbytte 80%. (b) På analog måte med eksempel l(b) fikk man a-[(4-metoksyfenyl)-amino]-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol-hydroklorid i form av svært svakt rosafargede krystaller, smeltepunkt 156-157°C (spaltning). Utbytte 9 7%.

Eksempel 10

(a) På analog måte med eksempel l(a) fikk man etter onkrystalli-sasjon fra isopropanol, a-(dimetylamino)-metyl-2-nitro-l-imida-zol-etanol i form av lysegule krystaller, smeltepunkt 78-79°C, Utbytte 40%. (b) På analog måte med eksempel l(b) fikk man etter omkrystalli-sasjon fra metanol/dietyleter, a-(dimetylamino)-metyl-2-nitro-1-imidazol-etanol-hydroklorid i form av fargeløse krystaller, smeltepunkt 202-203°C (spaltning).

Eksempel 11

(a) På analog måte med eksempel 1(a) fikk man etter omkrystallisering fra isopropanol a-(heksahydro-lH-azepino)-metyl-2-nitro-1- imidazol-etanol i form av lysegule krystaller, smeltepunkt 102-10 3°C. (b) På analog måte med eksempel 1(b) fikk man etter krystallisasjon fra etanol/dietyleter, a-(heksahydro-lH-azapino)-metyl-2- nitro-l-imidazol-etanol-hydroklorid i form av fargeløse krystaller, smeltepunkt 133-134°C (spaltning).

Eksempel 12

På analog måte med eksempel l(a) fikk man 62%-ig 1 utbytte etter kromatografi på aluminiumoksyd (elusjon med diklormetan) , 4-[2-hydroksy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propylamino]-2,2,6,6-tetra-metylpiperidin-N-oksyl i form av orangefargede krystaller, smeltepunkt 150-151°C.

E ksempel 13

På analog måte med eksempel l(a) fikk man etter omkrystallisa-sjon fra isopropanol, a-[(2,2,6,6-tetrametyl-4-piperidinyl)-amino]-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol i form av kremfargede krystaller, smeltepunkt 151-153°C. Utbytte 60%.

Eksempel 14

(a) På analog måte med eksempel l(a) fikk man etter omkrystalli-sasjon fra isopropanol, a-(cykloheksylamino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol i form av kremfargede krystaller, smeltepunkt 66-68°C. Utbytte 90%. (b) På analog måte med eksempel l(b) fikk man etter omkrystalli-sasjon fra etanol/dietyleter, (cykloheksylamino)-metyl-2-nitro-1-imidazol-etanol-hydroklorid i form av fargeløse krystaller, smeltepunkt 192-193°C (spaltning).

Eksempel 15

På analog måte med eksempel l(a) fikk man etter omkrystallisering fra etanol a-(dicykloheksylamino)-metyl-2-nitro-l-imidazol-etanol i form av orangegule krystaller, smeltepunkt 149-150°C. Utbytte 31%.

(b) På analog måte med eksempel l(b) fikk man etter omkrystallisering fra etanol/dietyleter a-(dicykloheksylamino)-metyl-2-nitro-

1-imidazol-etanol-hydroklorid i form av kremfargede krystaller, smeltepunkt 208-209°C (spaltning).

E ksempel 16

På analog måte med eksempel l(a) etter omkrystallisering fra n etanol fikk man 1-[2-hydroksy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propyl]-3-pyrrolidinol i form av kremfargede krystaller, smeltepunkt 126-130°C.

Eksempel 17

(a) En blanding av 5,65 g 2-nitroimidazoler og 250 mg vannfritt kaliumkarbonat i 150 ml etanol ble oppvarmet 15 min. under til-bakeløp. Etter tilsetning av 7,05 g friskt destillert 3-piperidino-propylen-oksyd i en minimal mengde etanol ble blandingen oppvarmet ytterligere 3 timer under tilbakeløp og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og ga 13 g av en gul olje som ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 100 ml vann. Den vandige fasen ble skilt fra, vasket én gang med 50 ml etylacetat og de samlede organiske faser ble ekstrahert fire ganger med 50 ml 2N HC1. D<£ samlede vandige ekstraktet ble gjort basisk under tilsetning av overskudd av fast natriumkarbonat og ekstrahert tre ganger med 100 ml diklormetan. Det organiske ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumkarbonat og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk til tørrhet og ga 6,5 g av et lysegult fast stoff som ble oppløst i 25 ml varm etanol. Løsningen ble avfarget ved behandling med trekull, filtrert og ga etter krystallisasjon 1,4 g (11%) 2-nitro-a-(piperidino)-mety1-1-imidazol-etanol i form av lysegule krystaller, smeltepunkt 108-109°C. (b) 1,27 g 2-nitro-a-(piperidino)-metyl-l-imidazol-etanol ble løst i 25 ml varm etanol og behandlet med et lite overskudd av vannfritt eterisk HC1. Man lot blandingen avkjøle og krystalli-sere i løpet av flere timer. Man fikk således 1,4 g 2-nitro-a-(piperidino)-metyl-l-imidazol-etanol-hydroklorid i form av svakt kremfargede krystaller som var identistemed materialet erholdt ifølge eksempel 3(b).

Eksempel 18

En blanding av 4,1 g 3-klor-l-(2-nitro-l-imidazolyl)-2-propanol, 3,4 g piperidin og 75 ml metanol ble oppvarmet 12 til 18 timer ved tilbakeløp. Under redusert trykk ble løsningsmidlet avdes-tillert og den kremfargede resten (7,3 g) ble oppslemmet i 75

ml vann under tilsetning av et lite overskudd 2N HC1. Den homo-gene løsning ble vasket 3 ganger med 25 ml diklormetan og behandlet med et lite overskudd av en 2N natriumhydroksydløsning og ekstrahert 3 ganger med 75 diklormetan. De samlede diklor-metanekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk til tørrhet. Man fikk 4,3 g av et kremfarget fast stoff som ble løst i 25 ml varm etanol. Løsningen ble avfarget ved hjelp av trekull, filtrert og

ga etter krystallisering 3,3 g (65%) 2-nitro-a-(piperidino)-metyl-1-imidazol-etanol i form av lysegule krystaller, smeltepunkt 110-112°C. Dette produktet var identisk med det erholdt ifølge eksempel 3(a) og ble overført på analog måte med eksempel l(b) i hydrokloridet.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazoler med formel hvor R"*" er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy - lavere-alkyl eller lavere-cykloalkyl, R 2lavere-alkyl,hydroksy-lavere-alkyl, lavere-cyklo alkyl, fenyl eventuelt substituert med lavere-alk oksy, benzyl eller en rest med formel hvor R^ er hydrogen eller en fri oksylrest eller 1 2 R og R sammen med nitrogenatomet som de er bun det til danner en 5-,6- eller 7-leddet mettet heteromonocyklisk ring som kan ha en hydroksy gruppe på et C-atom som ikke er direkte knyttet til nitrogenatomet og som kan inneholde et yt terligere oksygen- eller nitrogenatom, hvilket eventuelt kan ha en lavere-alkylsubstituent, og av deres syreaddisjonssalter, karakteri- sert ved at man (a) omsetter et epoksyd med formelen med et amin med formelen 1 2 hvor R og R er som ovenfor definert, eller (b) omsetter en forbindelse med formelen med et epoksyd med formelen

10 20 12 hvor R og R er definert i likhet med R og R ovenfor med den forskjell at R ikke er hydrogen, i nærvær av en base eller (c) omsetter et halogenhydrin med formelen hvor X er klor eller brom, med et amin med formel III, og om ønsket overfører en erholdt forbindelse I i et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel I eller et syreaddisjonssalt derav, hvori R 1 og R 2sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en piperidinoring, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.