FI100053B - Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 9,9-alkyleeni-3,7-diatsabisyklo nonaaniyhdisteiden seskvifumaraattien valmistamiseksi - Google Patents

Description

100053

Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 9, 9-alkyleeni-3,7-diatsabisyklononaaniyhdisteiden seskvifumaraattien valmistamiseksi Förfarande för framställning av seskvifumarater av tera-peutiskt verksamma 9, 9-alkylen-3, 7-diazabicyklononanföreningar

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan I mukaisten N, N' -disubstituoituneiden 9, 9-alkyleeni-3, 7-diatsabi-syklo[3, 3, 1]-nonaaniyhdisteiden uusien kiteisten seskvifumaraattien valmistamiseksi

^)-r2 I

missä A tarkoittaa 4-5 hiiliatomia käsittävää alkyleeniketjua ja R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta kulloinkin suora- tai haaraketjuista, 3-4 hiiliatomia käsittävää alkyyli-ryhmää tai syklopropyylimetyyliryhmää.

Kaavan I mukaiset 9, 9-alkyleeni-3, 7-diatsabisyklononaaniyhdisteet ja niiden farmakologiset vaikutukset tunnetaan eurooppalaisen patenttijulkaisun EP 103833 ja vastaavan suomalaisen patenttijulkaisun FI 76 338 perusteella. Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat edellä mainituissa patenttijulkaisuissa . kuvattujen 9, 9, N, N' -tetrasubstituoituneiden 3, 7-diatsabisyklo- • · · *** 1 [3, 3, 1 ]nonaaniyhdisteiden alaryhmän, ja ne voidaan valmistaa « · · ‘ / näissä julkaisuissa kuvatuilla menetelmillä. Edellä mainittu-V 1 jen patenttijulkaisujen perusteella on tunnettua, että näillä yhdisteillä on arvokkaita, sydämeen vaikuttavia ominaisuuksia, • · :,· ; erityisesti happea säästäviä, sydämen sykintätiheyteen vaikut- v : tavia ja sydämen sykintää rytmittäviä vaikutuksia, ja että .·' : niiden tunnusomaisena piirteenä on hyvä fysiologinen siedettä-

• 1 I

vyys. Niinpä näillä yhdisteillä todetaan jo pieninä annoksina . tyydyttävää rytmihäiriöitä korjaavaa vaikutusta. Lisäksi epä- : toivottu negatiivinen vaikutus sydämen supistumiskykyyn on hyvin vähäinen. Toisin sanoen näiden yhdisteiden tapauksessa 2 100053 rytmihäiriöitä korjaavien vaikutusten tai sydämen vastaanotta-matonta aikaa pidentävien vaikutusten ja negatiivisten inot-rooppisten sivuvaikutusten välinen suhde on erityisen edullinen. Kuten 15.06.1990 jätetyssä saksalaisessa patenttihakemuksessa DE 40 19 080 on kuvattu, tämän lisäksi näillä yhdisteillä on selvää diureettista vaikutusta siten, että natrium-ja kaliumerityksen välinen suhde on edullinen.

Suomalaisessa patenttijulkaisussa FI 76 388 on kuvattu kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloina N, N' -disyklopropyylimetyyli-9, 9-tetrametyleeni-3, 7-diatsabisyklo[ 3, 3, l]nonaanin divetytar-traatti ja myöhemmin julkaistussa saksalaisessa patenttihakemuksessa DE 40 19 080 on kuvattu kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloina N,N'-disyklopropyylimetyyli-9,9-tetrametyleeni-3, 7-diatsabisyklo[3, 3, 1 Jnonaanin divetytartraatti ja dihydrok-loridi sekä N-isobutyyli-N'-isopropyyli-9, 9-pentametyleeni-3, 7-diatsabisyklo[3, 3, 1]nonaanin divetytartraatti ja divety-fumaraatti.

Tähän saakka käytettyihin, kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloihin liittyy se haitta, ettei niitä saada kiteisessä muodossa vaan esimerkiksi vetytartratin tavoin amorfisessa muodossa, ja että ne ovat esimerkiksi hydrokloridin tavoin hyvin hygroskooppisia. Tämänkaltaisten suolojen tapauksessa, niiden vaihtelevästä liuotinpitoisuudesta johtuen, ei päästä * I ilman erityisiä varotoimenpiteitä muuttumattomana pysyvään stö- . ’1 kiometriseen koostumukseen eikä muuttumattomana pysyvään biolo- • « « ·;· j giseen saatavuuteen.

• · » • · # • · • · · *.1 1 Oheisen keksinnön tehtävänä oli kehittää kiteisiä ja stökio-metrisesti yhdenmukaisia, käytännöllisesti katsoen solvaatit- • · : : : tornia ja ei-hygroskooppisia, veteen kuitenkin riittävästi liukoisia 9, 9, N, N'-tetrasubstituoituneiden 3, 7-diatsabi- . syklo[3,3,1jnonaaniyhdisteiden suoloja.

• · · · . Keksinnön puitteissa on nyt todettu, että sellaiset 9, 9, N, N' - • ',· tetrasubstituoituneet 3, 7-diatsabisyklo[3, 3, 1 ]nonaaniyhdis- *:·: teet, jotka ovat substituoituneet 9, 9-asemastaan 4-5 hiili- 3 100053 atomia käsittävällä alkyleeniketjulia, eli joissa on spiro-rakenne, ja joiden kumpikin typpiatomi on substituoitunut kulloinkin yhdellä, 3-4 hiiliatomia käsittävällä alkyyliryh-mällä tai syklopropyylimetyylillä, voivat muodostaa fumaari-hapon kanssa moolisuhteessa 1:1,5 pysyviä kiteisiä suoloja.

Näin ollen oheisen keksinnön kohteena ovat yleisen kaavan I mukaisten 9, 9-alkyleeni-3, 7-di ats abi syki o [ 3, 3, 1 ] -nonaaniyhdis-teiden seskvifumaraatit ,/^\ , r -y aY n-r i V \ / missä A tarkoittaa 4-5 hiiliatomia käsittävää aikyleeniketjua ja R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta kulloinkin suora- tai haaraketjuista, 3-4 hiiliatomia käsittävää alkyyli-ryhmää tai syklopropyylimetyyliryhmää, jotka suolat sisältävät 1, 5 moolia fumaarihappoa kaavan I mukaisen emäksen yhtä moolia kohden.

Kaavan I mukaisina yhdisteinä käytetään erityisesti N-isobutyy-li-N' -isopropyyli-9, 9-pentametyleeni-3, 7-diatsabisyklo[3, 3,1]-nonaania (yleisnimi = Bertosamil) sekä N, N' -di s yklopropyyli-'I metyyli-9, 9-tetrametyleeni-3, 7-diatsabisyklo[3, 3, 1Jnonaania . *.* (yleisnimi = Tedisamil).

• · · • · · · « · *· *·' Keksinnön kohteena olevien, kaavan I mukaisten yhdisteiden V * seskvifumaraattien valmistus tapahtuu siten, että liuokseen, joka sisältää kaavan I mukaista emästä ja vähintään 1,5- • · : : : kertaisen moolimäärän fumaarihappoa alemmassa alkoholissa, lisätään vähemmän polaarista orgaanista liuotinta, joka on . valittu alempien alifaattisten ketonien ja alempien ali-’ ; faattisten avoketjuisten eettereiden joukosta, jolloin kitey tyy suolaa, joka sisältää 1,5 moolia fumaarihappoa kaavan I • V mukaisen emäksen yhtä moolia kohden, ja joka kiteytynyt suola ·:·*: erotetaan.

4 100053

Alempana alkoholina voidaan käyttää esimerkiksi metanolia, etanolia tai isopropanolia, erityisesti metanolia tai etanolia. Tähän alempaan alkoholiin verrattuna vähemmän polaarisena liuottimena voidaan käyttää erityisesti asetonia tai dietyyli-eetteriä.

Tarkoituksenmukaisesti keksinnössä käytetään fumaarihappoa 1, 5-2-molaarisena määränä kaavan I mukaiseen emäkseen nähden. Mikäli fumaarihappoa käytetään ylimäärin, niin tällöin saattaa-mahdollisesti olla välttämätöntä kiteyttää saostunut suola moneen kertaan uudestaan sivutuotteena syntyvän divetyfuma-raattisuolan poistamiseksi siten, että päästään vakiona pysyvään sulamispisteeseen. Kaavan I mukaisen emäksen pitoisuus alkoholiliuoksessa voi vaihdella yhdisteen liukoisuudesta, liuotuslämpötilasta ja liuosmäärästä riippuen, tämän pitoisuuden ollessa esimerkiksi alueella 3-50 mol/1.

Alkoholiliuoksen ja vähemmän polaarisen liuottimen välinen tilavuussuhde voi vaihdella riippuen kaavan I mukaisen yhdisteen pitoisuudesta alkoholiliuoksessa, kiteytettävän, kaavan I mukaisen yhdisteen seskvifumaraatin liukoisuudesta sekä vähemmän polaarisen liuottimen tyypistä, vähemmän polaarisen liuot-timen tilavuuden ollessa kuitenkin aina moninkertainen alkoho- .·. . liliuoksen tilavuuteen verrattuna. Tarkoituksenmukaiseksi on « · · 'm\m osoittautunut esimerkiksi alueella 1: 15 - 1: 25, erityisesti . ** noin 1: 20 oleva alkoholiliuoksen ja vähemmän polaarisen liuot- • · · *;* · timen välinen tilavuussuhde. Alkoholiliuoksen sekoittaminen | ·β· • *· vähemmän polaariseen liuottimeen voidaan toteuttaa joko siten, • · · ^ ' • · · ’·* * että vähemmän polaarinen liuotin lisätään alkoholiliuokseen tai alkoholiliuos lisätään vähemmän polaariseen liuottimeen, • · :.· - esimerkiksi vähitellen pisaroina. Toivottaessa saatua seosta voidaan kuumentaa palautusjäähdyttäen, esimerkiksi reaktioseok-sen kiehumispisteeseen saakka, yhdenmukaisen liuoksen muodostamiseksi. Sitten kaavan I mukaisen yhdisteen seskvifumaraatin , annetaan kiteytyä, edullisesti siten, että seos jäähdytetään : huoneen lämpötilan ja 0 * C: n välissä oleviin lämpötiloihin.

5 100053

Kiteytynyt suola voidaan erottaa emäliuoksesta sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi alennetussa paineessa, ja suodattaa ja sitten kuivata hieman korotetussa, alueella 40-65 *C olevassa lämpötilassa, edullisesti tyhjökuivauslaitteessa.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa keksintöä lähemmin sitä kuitenkaan millään tavalla rajoittamatta. Seuraavissa esimerkeissä esitetyt sulamisalueet määritettiin dynaamisella differentiaalisella pyyhkäisykalorimetrisellä menetelmällä (= differential scanning calorimetry; josta käytetään lyhennettä "DSC")/ käyttäen yhtiön Perkin Elmer DSC-7-laitetta. Sulamisaluetta vastaavat energiakäyrän piikit määritettiin käyttäen lämmitysnopeutena 10 *C/minuutti. Esimerkeissä mainittu painohäviö kuivauksen aikana määritettiin termo-gravimetrisellä analyysilla (= thermogravimetric analysis, josta käytetään lyhennettä "TGA"), käyttäen yhtiön Perkin Elmer TGA-7-laitetta, lämmitysnopeuden ollessa 20 ’C/minuutti.

Esimerkki 1 N-isobutyyli-N' -isopropyyli-9, 9-pentametyleeni-3, 7-diatsabi-syklo[3,3,1]nonaani-seskvifumaraatin (Bertosamil-seskvifuma-raatti) valmistus 6,2 kg (11,8 mol) Bertosamil-divetyfumaraattia liuotettiin 2,6 *#J# litraan metanolia 50 * C: n lämpötilassa. Sitten tähän liuokseen . '! lisättiin 52 1 asetonia ja reaktioseosta kuumennettiin palau- « · · • · · *;* ; tusj äähdyttäen 7 tunnin ajan. Sitten reaktioseoksen annettiin | · · jäähtyä hitaasti huoneen lämpötilaan. Emäliuos erotettiin V ’ muodostuneesta sakasta imun avulla suodattamalla, sakka pestiin 1 litralla asetonia ja se kuivattiin kuivauskaapissa 50 • · :.· · *C:ssa. Tällöin saatiin 3, 6 g raakakiteitä, joiden sulamispiste oli 90-95 *C. Nämä raakakiteet liuotettiin uudestaan 2 litraan metanolia 50 ‘ C: n lämpötilassa ja tähän liuokseen lisättiin 42 litraa asetonia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä hitaasti, sitä samalla sekoittaen, huoneen lämpötilaan. Emä-i V liuos erotettiin muodostuneesta sakasta imun avulla suodatta- maila, ja sakka pestiin 1 litralla asetonia ja se kuivattiin 6 100053 kuivauskaapissa 50 ' C: n lämpötilassa. Tällöin saatiin 2,82 kg Bertosamil-seskvifumaraattia, jonka sulamisalue oli 104,5-107,4 ' C. Tämä sulamisalue ei muuttunut, vaikka tuote kiteytettiin vielä uudestaan metanolin ja asetonin seoksesta. Titraa-malla määritetty emäs: happo-suhde oli 1: 1, 5. TGA: kuivauksen aikana ei todettu painohäviötä.

Esimerkki 2 N, N' -disyklopropyylimetyyli-9, 9-tetrametyleeni-3, 7-diatsabi-syklo[3, 3, 1 Jnonaani-seskvifumaraatin (= Tedisamil-seskvifuma-raatti) valmistus 3,7 g (0,0128 mol) Tedisamilia liuotettiin 25 ml: aan etanolia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 2,98 g (0,0256 mol) fumaarihappoa 30 ml: ssa etanolia. Muodostunut homogeeninen liuos lisäättiin hitaasti pisaroittaan 500 ml: aan dietyyli-eetteriä ja reaktioseosta jäähdytettiin jääkaapissa suolan-muodostuksen saattamiseksi loppuun. Sitten emäliuos erotettiin muodostuneista kiteistä imun avulla suodattamalla, ja kiteet pestiin 20 ml: 11a dietyylieetteriä ja kuivattiin tyhjökuivaus-kaapissa 60 ’ C: n lämpötilassa. Tällöin saatiin 4, 9 g Tedisamil-seskvifumaraattia, jonka sulamisalue oli 135, 8-136, 9 * C. Tit-raamalla määritetty emäs: happo-suhde oli 1:1,5. TGA: kuivauk sen aikana ei todettu painohäviötä.

14 4 * ; Keksinnön mukaisten, esimerkeissä 1 ja 2 saatujen seskvifu- • · · •j maraattien ominaisuuksia verrattiin samojen emästen muihin • · · ··’ · suoloihin.

• · t • ·

V : Vertailuesimerkit A-G

Bertosamilin ja Tedisamilin ja muiden happojen välisten vertai- : lusuolojen valmistus • « · · A) Bertosamil-divetyfumaraatti 6 kg (20,5 mol) Bertosamilia liuotettiin 14,4 litraan etanolia. Tähän liuokseen liuotettiin 4,76 kg (41 mol) kiinteätä fumaarihappoa. Reaktioseos kuumennettiin 80 * C: n lämpötilaan ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuutin ajan.

100053 7

Sitten reaktioseoksen annettiin jäähtyä hitaasti, sitä samalla sekoittaen, huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan jäähauteessa O ' C: n lämpötilassa. Emä-liuos erotettiin muodostuneesta sakasta imun avulla suodattamalla ja sakka pestiin 10 litralla jääkylmää etanolia ja se kuivattiin kuivauskaapissa 35 *C: n lämpötilassa. Tällöin saatiin 5,1 kg Bertosamil-divetyfumaraattia. DSC-menetelmällä saatiin s ui amis alueeksi 90, 2-96, 2 * C. Lisäpiikki saatiin lämpötila-alueella 68-81 *C ja se johtuu etanolin poistumisesta. TGA: Suolan painohäviö kuivauksen aikana oli 7, 0 %. Tit-raamalla määritetty emäs: happo-suhde oli 1: 2, 1.

B) Bertosamil-dihydrokloridi 5,4 g (0,0154 mol) Bertosamilia liuotettiin 20 ml: aan isopropanolia. Tähän liuokseen lisättiin 8,2 ml kloorivetyhapon 3,8-normaalista isopropanoliliuosta samalla jäissä jäähdyttäen. Sitten isopropanoli poistettiin tislaamalla. Jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia ja siihen lisättiin die-tyylieetteriä kiteytymisen käynnistymiseen saakka. Emäliuos erotettiin sakasta imun avulla suodattamalla ja sakka kuivattiin vakuumikuivauskaapissa 60 *C: n lämpötilassa. Tällöin saatiin 5 g Bertosamil-dihydrokloridia, jonka sulamisalue oli 180,6-183, 7 * C. TGA: Painohäviö kuivauksen aikana oli 2,0 %.

Titraamalla määritetty emäs: happo-suhde oli 1:2,0.

I C) Bertosamil-divetytartraatti • · · I —^^^—— . 5, 4 g (0,018 mol) Bertosamilia liuotettiin 10 ml: aan etikka-

• · I

happo-etyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin liuos, joka • « · ’· ‘ sisälsi 5, 5 g (0, 037 mol) L( + )-viinihappoa 20 ml: ssa asetonia.

*.* * Sen jälkeen, kun liuotin oli poistettu tislaamalla, 8,4 g

Bertosamil-divetytartraatti eristettiin amorfisena vaahtona.

• · ·,· · Sulamisalue 189, 2-201, 2 * C, hajoaa. Titraamalla määritetty emäs: happo-suhde oli 1:1,8. TGA: Painohäviö kuivauksen aikana / . oli 0, 1 %.

• a 8 100053 D) Bertosamil-salisylaatti 10,7 g (0, 037 mol) Bertosamilia lisättiin 40 ml: aan dietyyli-eetteriä. Tähän liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 5,12 g (0, 037 mol) salisyylihappoa 30 ml: ssa dietyylieetteriä ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan. Emäliuos erotettiin syntyneestä sakasta imun avulla suodattamalla ja sakka kuivattiin vakuumikuivauskaapissa 50 *C: n lämpötilassa. Täl löin saatiin 14,5 g Bertosamil-salisylaattia, jonka sulamisalu-e oli 118,4-119,5 ' C. Titraamalla määritetty emäs: happo-suhde oli 1: 1,0. TGA: Kuivauksen aikana ei todettu painohäviötä.

E) Tedisamil-dihydrokloridi 2 g (0, 0069 mol) Tedisamilia liuotettiin 5 ml: aan isopropanolia. Tähän liuokseen lisättiin samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi 0,53 g kloorivetyhappoa 5 ml: ssa isopropanolia. Sen jälkeen, kun suola oli muodostunut, isopropancli poistettiin tislaamalla ja jäännöksenä saatu Tedisamil-dihydrokloridi kiteytettiin uudestaan asetonista ja se kuivattiin 60 *C: n lämpötilassa vakuumikuivauskaapissa. Tällöin saatiin 2 g Tedi-samil-dihvdrokloridia. DSC-määritys osoitti sulamisalueeksi 225, 7-240,4 *C (suola hajoaa). Titraamalla määritetty emäs: happo-suhde oli 1:2,0. TGA: Painohäviö kuivauksen aikana oli 0, 2 %.

I I

! F) Tedisamil-divetytartraatti *; 3, 7 g (0,0128 mol) Tedisamilia liuotettiin 15 ml: aan etikka- • · · ·; happometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin liuos, joka • · · : sisälsi 3,85 g (0, 0256 mol) L( + )-viinihappoa 50 ml: ssa aseto- • · ♦ * * . *i nia. Sen jälkeen, kun liuotin oli poistettu tislaamalla, saa- • · · · tiin 6 g Tedisamil-divetytartraattia amorfisena vaahtona.

DSC-määrityksellä ei todettu mitään tiettyä sulamisaluetta, : vaan suolan todettiin hajoavan 183 * C: n lämpötilasta alkaen.

:T: TGA: Painohäviö kuivauksen aikana oli 0, 5 %. Titraamalla määri- ." . tetty emäs: happo-suhde oli 1: 2, 1.

« · * * · * • · • « « · · G) Tedisamil-salisylaatti : · : 10,7 g (0, 037 mol) Tedisamilia liuotettiin 50 ml: aan dietyyli- *:··.· eetteriä. Tähän liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 5,12 g 9 100053 (0, 037 mol) salisyylihappoa 50 ml: ssa dietyylieetteriä. Reak-tioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Emäliuos erotettiin syntyneestä sakasta imun avulla suodattamalla ja sakka kuivattiin vakuumikuivauskaapissa 60 *C: n lämpötilassa. Tällöin saatiin 14, 5 g Tedisamil-salisylaattia, jonka suiamisalueeksi saatiin DSC-määrityksellä 140, 9-142, 2 * C. Titraamalla määritetty emäs: -happo-suhde oli 1: 1,0. TGA: Painohäviö kuivauksen aikana oli 0, 1 %.

Keksinnön mukaisten, esimerkeissä 1 ja 2 valmistettujen suolojen sekä vertailuesimerkeissä A-G valmistettujen vertailu-suolojen ominaisuudet määritettiin seuraavalla menetelmällä.

I. Vesiliukoisuuden määrittäminen:

Vesiliukoisuus määritettiin huoneen lämpötilassa.

II. Liuottimen jäännöspitoisuuden määrittäminen:

Liuottimen jäännöspitoisuus määritettiin kapillaari-kaasukro-matografisesti (GC) käyttäen yhtiön Siemens SicromatR-laitetta ja liekki-ionisaatiodetektoria.

III. Hygroskooppisuuden määrittäminen:

Hygroskooppisuuden määrittämiseksi suolanaytteitä säilytettiin vakiopainon saavuttamiseen saakka huoneen lämpötilassa, olosuhteissa, joissa suhteellinen kosteus oli kulloinkin 55, 65, 76, • · 86, 92 tai 100 %. Näytteiden lähtöpaino ja paino säilytyksen • · · • : jälkeen määritettiin gravimetrisesti ja painoero määritettiin.

• ψ : Aineiden hygroskooppisuus on esitetty painon prosentuaalisena • « *.*·· lisääntymisenä lähtöpainosta laskien. Liuotinta sisältävien · aineiden tapauksessa toteutettiin lisäksi jodimetrinen vesi- pitoisuusmääritys Karl-Fischer-menetelmällä.

• · • 9 * » · · « * · ·

Edellä kuvatuilla koemenetelmillä saadut tulokset on esitetty , seuraavassa taulukossa. Tästä taulukosta todetaan, että toisin ' kuin vertailusuolat, keksinnön mukaiset seskvifumaraatit eivät ole käytännöllisesti katsoen lainkaan hygroskooppisia, mutta Γ·': ne ovat kuitenkin riittävän vesiliukoisia niiden farma- ...._: seuttista käyttöä ajatellen.

10 100053

I II II

I of I I m I H I

I I « I Ο I - I

I o I o I - co OHNin I h I ι ® σ

I O I - I 'Τ ΝΓ- O ro I I H CM

I f—I I O I + X H H I I rH

I --

I II II

I a' - <#> I I It I & 8 I I ii«

1:¾ CM I I I 1 I I I I I I O I I

I ™ 2 σι I I I I h 1 h s 1 1 11

I ri 4-J - I I

I Q g I I ii cn >,

IdSoP'^iCN I I <N 9-tl a Ή I o I ii - Έ 3j 3 id i - i m· h in n- I o I r· id o 3 g

! 0V. 5 00 j ° I , m H rH I I VO H ^ -H

! ^ -H —J-!-!-!-!- H s I 2 S I I I I ^31 mi) I 3 ^ dp I O· I CM ID I I O 2 2 I S -5 I o I v . I I . g 8 ! ή I—t id I - ι ο* οοσ^ιοιοοσο d jj lö^dr^ioi h h I ΐ'ίΗ -μ ! 8 S —!---!-!- 3 t I Ä rC I I 1 I ^ > ydP I I H OOrHI IOO _ I I- ---1 I -- C ij mioiM· σ> co ι ο ι ο ιο ο g <u ID I I I I CO -H -u

ill ii 4-J

1 lii ii Jj m I - -H ^ <u

I dp I I O H O H I IHin S j S

I I I — — O ---1 1-- 3 I LO I O I CM CM (ΝΓ~ M’OIOIOCMO ώ η Π5 ! « I .+= Il s S S =2 !--!-L_Lr-!-!- 8· I -d §.

I II CO I I ™ CO ^ -)-1 I -K *-» I I o I I H M <- ω I P-ι I I I I - I I I I I - I I Jh S 4-1 ! 1 1_° IIP S Jg 3 t I 8 II CM I m I σ ·η h m im

I ' ·Η ·Η I I O I O I O d K, -h E

ι .g g, α ι ι ι ι i-ii-iii- $ m P

1 S 1 1 o i o i o ΰ -h g ^ ; i B - i i ii m 'S 3 h I :r3 -— , I II 0) UJ I :nj =r0 U 1 1_1 1_ -H n| e

1 ·(—I O - rH 2 :cC H

l—ll II >, 2 4-1 CD

,;. ι S il coiico rt1 ω 3 -Sri « I jD M I t w t ι - 4-)(¾ *r^ (ΰ ···· c ^ ^ ** Q.) 'S β

,. 1-3 grilli I rH I I I I I O I -h=2JjS

::: ijjtnii ii Tj^cue « >· « j 4J *H ii I I II λ 4-J 1 . . 0 0 1 1_1 1_ -H Q -H ^ ·. ·: I -H -H I I I CM I -d Q> £ ... |Ja+JI ICO Γ-ΙΗΐσ -H&dro ::: ι μ ι ι i - i - ι i - ι i -i as® * ι ι ι r-~ oioio O'-nsfc :·.·. !. . Xl Γ l|ll * · 1 2 cn £ I I -I - I ** äfo-rö-cc

·«· ι -nd i^rim hoh ι ι oo\h ^>sS

: [ a § § ' ' m m . |«n _h 3 |

I S 0 < I I II ^ . I

ι > ac οΐ ι ι Λ ι ia q d e n ι ii ii ra d φ ω Ο I _ 4J 4-1 <U > ^ , . . . o g v ί 1 rrl . 1 1 11 II 0 3 4-1 = ! JH C ι I * II 4JC0cD>, =3. I o -5 · I I * II ω CO 4J d Ξ5 l 3 co Q I H l < IDUQ I N I MfciO * < I ^ ^ c I I ii * *

Claims (5)

1. Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien 9, 9-alkyleeni-3, 7-diatsabisykio[3, 3, 1]-nonaaniyhdisteiden seskvifumaraattien valmistamiseksi R1 I \Λ / missä A tarkoittaa 4-5 hiiliatomia käsittävää alkyleeniketjua ja R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta kulloinkin suora- tai haaraketjuista, 3-4 hiiliatomia käsittävää alkyyli-ryhmää tai syklopropyylimetyyliryhmää, jotka suolat sisältävät 1 / 5 moolia fumaarihappoa kaavan I mukaisen emäksen yhtä moolia kohden; tunnettu siitä, että liuokseen, joka sisältää kaavan I mukaista emästä ja vähintään 1,5-kertaisen moolimää-rän fumaarihappoa alemmassa alkoholissa, sekoitetaan vähemmän polaarista orgaanista liuotinta, joka on valittu alempien ali-faattisten ketonien ja alempien alifaattisten avoketjuisten eettereiden joukosta, jolloin kiteytyy suolaa, joka sisältää 1. 5 moolia fumaarihappoa kaavan I mukaisen emäksen yhtä moolia kohden, ja joka kiteytynyt suola erotetaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä seskvifumaraattien : : : valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan I ··· mukainen emäs on N, N'-disyklopropyylimetyyli-9, 9-tetramety-• · : leeni-3, 7-diatsabisyklo[ 3, 3, 1 Jnonaani tai N-isobutyyli-N'-iso- * ·· · : propyyli-9, 9-pentametyleeni-3, 7-diatsabisyklo[ 3, 3, 1 ]nonaani. • · • * * ! : :

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä seskvifumaraattien , . valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sillä valmis- • · · ·;;/ tetaan N, N' -disyklopropyylimetyyli-9,9-tetrametyleeni-3,7- ’·' diatsabisyklo[3, 3, 1 ]nonaani-seskvifumaraattia.

·;··· 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä seskvifumaraattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sillä valmiste- i i ‘ taan N-isobutyyli-N' -isopropyyli-9, 9-pentametyleeni-3, 7-diatsa- 100053 bisyklo[3, 3, 1Jnonaani-seskvifumaraattia.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähemmän polaarisena liuottimena käytetään asetonia tai dietyylieetteriä. * · • · · • · · • · • · « « • · · • · · ««· · • · t ·.: • « • « * « · · I i « » • · « t · < « * « I I I I 100053