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JPH09508098A - 新規キノロン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

新規キノロン誘導体及びその製造方法

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Publication number
JPH09508098A
JPH09508098A JP7516109A JP51610994A JPH09508098A JP H09508098 A JPH09508098 A JP H09508098A JP 7516109 A JP7516109 A JP 7516109A JP 51610994 A JP51610994 A JP 51610994A JP H09508098 A JPH09508098 A JP H09508098A
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JP
Japan
Prior art keywords
general formula
group
compound represented
diazabicyclo
amino
Prior art date
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Pending
Application number
JP7516109A
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English (en)
Inventor
ジュ キム，ワン
ホ バク，テ
キュ バク，ジュン
ファン キム，ムン
ジン キム，ボン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Original Assignee
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT filed Critical Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Publication of JPH09508098A publication Critical patent/JPH09508098A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記一般式(IA)、または一般式(IA')で示されるキノロン化合物の光学異性体及びその塩に関する。 で示される基であって、ここでYは水素原子、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、あるいはAはR1と共に-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-OCH2CH2-、-OCH2CH(CH3)-、-SCH2CH2-、または-SCH2CH(CH3)-を形成し、R1は、前記Aで定義されたものと同意であり、あるいはハロゲン原子により任意置換の炭素原子数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子により任意置換のシクロプロピル基、または１〜２個のハロゲン原子により任意置換のフェニル基であり、R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシまたはアミノ保護基であり、R5、R6、R7及びR8は、同種でも異種でもよく、それぞれ水素原子、アミノ基、ヒドロキシ基またはハロゲンにより任意置換の低級アルキル基であり、Xは水素原子、ハロゲン、アミノ基または低級アルキル基である]。更に、本発明は、下記一般式(Ia)または一般式(Ia')で示される化合物の光学異性体に関する。 [式中、R4、R5、R6、R7及びR8は、前記で定義した通りであり、Bは水素原子またはアミノ保護基である。]

Description

【発明の詳細な説明】 新規キノロン誘導体及びその製造方法 技術分野 本発明は、抗菌スペクトルが広く、抗菌活性の優れた新規キノロン誘導体、製 薬学的に許容可能なその塩及びその光学異性体並びにその製造方法に関する。ま た本発明は、かかるキノロン誘導体の製造に有用なジアザビシクロアルケン誘導 体の光学異性体及びその製造方法に関する。 従来の技術 キノロン抗菌剤としてエノキサシン(Enoxacin)、ノルフロキサシン(Norfloxac in)、オフロキサシン(Ofloxacin)、シプロフロキサシン(Ciprofloxacin)、トス フロキサシン(Tosufloxacin)などが開発され市販されているが、これらは、大体 グラム陽性菌に対して比較的に弱い抗菌活性を示し、これら薬物に対する耐性菌 株がたやすく発見されていることが報告されている。 従って、広範囲な抗菌スペクトルを示し、かつ、グラム陽性菌、メチシリン(m ethicillin)耐性スタフィロコーコス及びキノロン耐性菌株に対して強力な抗菌 活性を有するキノロン抗菌剤の開発が引き続き要求されてきたが、本発明により 、これらの要求事項が満たされるようになった。 発明の開示 本発明は、下記一般式(IA)または一般式(IA')で示されるキノロン化合物の光 学異性体及び製薬学的に許容可能なその塩に関する。 で示される基であって、ここでYは水素原子、ハロゲン、低級アルキル基また は低級アルコキシ基であり、あるいはAはR1と共に-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3) -、-OCH2CH2-、-OCH2CH(CH3)-、-SCH2CH2-、または-SCH2CH(CH3)-を形成し、 R1は、前記Aで定義されたものと同意であり、あるいはハロゲン原子により任 意置換の炭素原子数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子により任意置換のシクロ プロピル基、または１〜２個のハロゲン原子により任意置換のフェニル基であり 、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシまたはアミノ保護基であり、 R5、R6、R7及びR8は、同種でも異種でもよく、それぞれ水素原子、アミノ基、 ヒドロキシ基またはハロゲンにより任意置換の低級アル キル基であり、 Xは水素原子、ハロゲン、アミノ基または低級アルキル基である。 低級アルキル基は、好ましくはC1-6アルキル基であり、更に好ましくはメチル またはエチルなどのC1-4アルキル基である。低級アルコキシ基は、好ましくはC1 -6 アルコキシ基であり、更に好ましくはメトキシなどのC1-4アルコキシ基である 。ハロゲンは、好ましくはフッ素または塩素である。好ましいアミノ保護基とし てはt-ブトキシカルボニルがあり、また置換されたフェニルの例としては2,4-ジ フルオロフェニルがある。 本発明の他の目的は、下記一般式(Ia)または一般式(Ia')で示される化合物の 光学異性体を提供することである。 式中、R4、R5、R6、R7及びR8は、式(IA)、(IA')の場合と同意であり、Bは水素 原子またはアミノ保護基である。 Bのアミノ保護基の例としてはt-ブトキシカルボニルがある。 本発明の化合物中、強力な抗菌活性を表し、かつ広範囲な抗菌スペクトルを有 する上記一般式(IA)または(IA')で示される好ましい化合物を挙げると以下の通 りである： 1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(((+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エ ン)-8-イル)-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸； 1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(((-)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エ ン)-8-イル)-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸； 1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(((+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エ ン)-8-イル)-8-クロロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸； 1-シクロプロピル-5-アミノ-6,8-ジフルオロ-7-(((+)-2,8-ジアザビシクロ[4. 3.0]ノン-5-エン)-8-イル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸； 9-フルオロ-3-(S)-メチル-10-((+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン-8 -イル)-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-ピリド[1,2,3-de]-[1,4]-ベンゾオキサジン- 6-カルボン酸；及びこれらの製薬学的に許容可能な塩。 本発明により一般式(Ia)または一般式(Ia')中、好ましい化合物は、 (+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン；及び (-)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン である。 本発明の光学異性体は、その光学対掌体を最大４５重量％含む混合物の形態と して存在し得る。好ましくは、一般式（IA），（IA'），（Ia）又は（Ia'）で示 される化合物はその光学対掌体をそれぞれ０〜40％，０〜30％，０〜20％または ０〜10％含む形態である。更に好ましい本発明の光学異性体はその光学対掌体を ０〜５％含む形態である。最も好ましい本発明の光学異性体はその光学対掌体を ０％或は検出できない極量を含む形態である。前記の％は混合物の重量を基準と した％を示す。かかる異性体の存在は、通常の方法通り、非対称転化剤(chiral shift reagent)または非対称溶媒化剤(chiral solvating agent)の存在下で異性 体混合物のサンプルの1H nmrスペクトル、または非対称高速液相クロマトグラフ ィー(chiral high performance liquid chromatography)を利用して、目的異性 体のみの純粋なサンプルの旋光性と異性体混合物のサンプルの旋光性とを比べて 確認できる。 本発明による一般式(Ia)または一般式(Ia')で示される化合物は次の方法によ り得ることができる。 但し、式中、R4、R5、R6、R7及びR8は、前述と同意であり、Rはトルエンスル ホニル基またはt-ブトキシカルボニル基などのアミノ保護基を示す。 前記方法によると、トリエチルアミン、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウン デク-7-エン)及びDBN(1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]ノン-5-エン)のような有機塩 基または炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下で メチレンクロリド、クロロホルムのような有機溶媒またはこれらの溶媒と水との 混合溶媒を使用し、-20℃〜30℃で一般式(II)の化合物をN-保護されたL-プロリ ルクロリドと反応させて一般式(III)の化合物を製造するか、又はトリエチルア ミン、DBUまたはDBNのような有機塩基又は無機塩基、並びに標準ペプチド合成に 用いる、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのようにアミノ酸ラセミ化を促 す傾向がない酸活性剤の存在下でDMF(N,N'-ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメ チルスルホキシド)、アセトニトリルまたはクロロホルムのような溶媒中で一般 式(II)の化合物をN-保護されたL-プロリンと反応させて一般式(III)の化合物を 製造することができる。 一般式(III)の化合物をカラムクロマトグラフィーにかけた後、酸触媒による 加水分解を任意に行い、一般式(Ia)又は(Ia')で示される化合物を得た。N-保護 基としてはトシルがある。 本発明による一般式(IA)または一般式(IA')で示される化合物は、前記一般式( Ia)または一般式(Ia')の化合物を使用して韓国特許出願第91-25883号またはEP62 2367Alに開示されている方法と類似する方法により製造することができる。 特に、一般式（IA）または（IA'）の化合物は、一般式（Ia）ま たは（Ia'）の化合物と下記一般式（III）の化合物とを縮合することにより製造 できる。 式中、R1，A及びXは前述と同意であり、Ｙはハロゲン原子、メシル又はトシル 基である。 また、一般式（IA）又は（IA'）の化合物は、一般式（Ia）又は（Ia'）の化合 物と一般式（IV）の化合物とを反応させて一般式（V）又は（V'）の化合物を得 た後、この化合物をオルトホルメートまたは無水酢酸と共に任意に還流加熱し、 前記一般式（V）または（V'）の化合物と一般式（VI）の化合物とを縮合させて 一般式（VII）または（VII'）の化合物を得て、次いでこの化合物を環化させて 一般式（VIII）または（VIII'）の化合物を得た後、加水分解を行って一般式（I A）又は（IA'）の化合物を得ることができる。 式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、X、YまたはAは前述と同意であり、R2は水素 原子または低級アルキル基である。 以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。しかし、本発明はこれら実 施例により限定されるものではない。 発明の実施の形態 実施例１(+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン二塩酸塩の製造 段階1) N,N'-ジ-(N-トシル-L-プロリル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エ ンの製造 2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン二塩酸塩4.8gとトリエチルアミン 13.5mlをクロロホルム100mlに加えて５分間撹拌し、N-トシル-L-プロリルクロリ ド14.0gをクロロホルム100mlに溶かした溶液を氷冷下で滴下した後、更に常温で ３時間撹拌する。反応溶液をクロロホルム200mlで希釈させ、５％NaHCO3水溶液 、1N-HCl、NaCl溶液の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を 減圧蒸発する。残渣をシリカゲルコラムクロマトグニフィ(エチルア セテート： メタノール(v/v)=20:1)にかけて、極性がより多い光学異性体N,N'-ジ-(N-トシル -L-プロリル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン6.6gと極性がより少ない 光学異性体N,N'-ジ-(N-トシル-L-プロリル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5- エン5.79gを得た。極性がより多い光学異性体：[α]D 20=-3.4°(c=1.0，EtOH)1 H-NMR(CDCl3,δ);1.7-2.35(9H，m)，2.45(3H，s)，2.52(3H，s)，3.25-3.60(6H ，m)，3.52(1H，m)3.29(1H，d)， 4.13(1H，d)，4.33(1H，t)，4.40(1H，t)，4.60(2H，m)，5.95(2H，br，s)，7.3 0(4H，dxd)，7.72(4H，dxd) 極性がより少ない光学異性体：[α]D 20=-236.7°(c=1.0，EtOH)1 H-NMR(CDCl3,δ);1.61(1H，m)，1.8-2.2(9H，m)，2.30-2.42(6H，dxd)，3.0-3. 55(6H，m)，3.9-4.35(3H，m)，4.40-5.0(4H，m)，6.0(1H，m)，7.30(4H，m)，7. 75(4H，m) 段階2)(+)-N,N'-ジ-t-ブトキシカルボニル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5- エンの製造 極性がより多い光学異性体N,N'-ジ-(N-トシル-L-プロリル)-2,8-ジアザビシク ロ[4.3.0]ノン-5-エン7.02gをエタノール20mlと8N-塩酸100mlの溶液に添加し、 ３時間還流撹拌する。反応溶液を常温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させる。残渣に メタノール100mlとトリエチルアミン12.5mlを加えて10分間撹拌した後、ジ-t-ブ チルジカルボネート9.8gを加えて常温で10時間撹拌する。反応溶液を減圧蒸発し て得た残渣を、クロロホルム100mlに溶かして水、５％酢酸、NaCl溶液の順に洗 浄を行い、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸発する。残渣 をシリカゲルコラムクロマトグニフィ(エチルアセテート：ヘキサン(v/v)=6:1) にかけて、目的化合物3.0g(収率83％)を得た。1 H-NMR(CDCl3,δ);1.45(9H，s)，1.47(9H，s)，2.15(2H，m)，2.8-2.9(2H，m)3. 9(3H，t)，4.05(1H，t)4.3-4.4(1H，m)，5.85(1H，br，s)， [α]D 20=+179°(c=1.0，MeOH) 段階3) (+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン二塩酸塩の製造 (+)-N,N'-ジ-t-ブトキシカルボニル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン3 .02gを８％HClのメタノール溶液18mlに溶解し、常温で12時間撹拌した後、減圧 下で溶媒を蒸発させる。残渣にエタノール５mlを加えて撹拌すると、白色固体が 生成する。この白色固体を濾過し、エタノールとエチルエーテルとの混合溶媒で 洗浄した後、減圧下で乾燥して白色固体の目的化合物1.26g(収率69％)を得た。1 H-NMR(D2O,δ);2.4(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.5-3.65(1H，m)，3.8-4.1(3H， m)，4.2-4.4(1H，m)6.05(1H,br,s)， [α]D 20=+1.4°(c=27.2，H2O) 実施例２(-)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン二塩酸塩の製造 N,N'-ジ-(N-トシル-L-プロリル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンの極 性がより少ない光学異性体7.2gを用いて実施例１の 段階(2)及び(3)と同様に処理して目的化合物1.14gを得た。 [α]D 20=-1.4°(c=27.2，H2O) 実施例３1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(((+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン )-8-イル)-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の製造 (+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン二塩酸塩195mg，DBU 457mg及び1- シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリ ンカルボン酸295mgをアセトニトリル2.5mlに加えて、10時間還流撹拌する。反応 混合物を常温に冷却させ、生成された固体を濾過した後、アセトニトリル3mlで 洗浄し、減圧乾燥して白色固体の目的化合物312mgを得た。1 H-NMR(CDCl3,δ);1.16(4H，m)，2.11(1H，m)，2.70-4.20(7H，m)，4.02(3H，s) 4.65(1H，d)，5.70(1H，s)7.84(1H，d)，8.80(1H，s) 実施例４1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(((-)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン )-8-イル)-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の製造 (-)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン二塩酸塩195mgを使用して実施例 ３と同様に処理して、目的化合物296mgを得た。 実施例５1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(((+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン )-8-イル)-8-クロロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の製造 (+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン二塩酸塩195mg及び1-シクロプロ ピル-6,7-ジフルオロ-8-クロロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸2 99.5mgを使用し、実施例３と同様に処理して目的化合物346mgを得た。1 H-NMR(CDCl3,δ);1.20(4H，m)，2.10(1H，m)，2.30(1H，m)，2.65-4.10(7H，m) 4.93(1H，m)，5.10(1H，m)，5.63(1H，m)，7.56(1H，d)，8.61(1H，s) 実施例６1-シクロプロピル-5-アミノ-6,8-ジフルオロ-7-(((+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3. 0]ノン-5-エン)-8-イル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の製造 1-シクロプロピル-5-アミノ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3- キノリンカルボン酸298mg及び(+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン二塩 酸塩195mgを使用し、実施例３と同様に処理して目的化合物298mgを得た。1 H-NMR(CDCl3，δ);1.15(4H，m)，2.1(1H，m)，2.3(1H，m)，2.95(1H，m)3.2-4. 0(6H，m)，4.65(1H，d)， 5.75(1H，s)，8.90(1H，s)， 実施例７9-フルオロ-3-(S)-メチル-10-(((+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)-8 -イル)-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-ピリド[1,2,3-de]-[1,4]-ベンゾオキサジン- 6-カルボン酸の製造 (+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン二塩酸塩200mg及び9,10-ジフルオ ロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-ピリド[1,2,3-de]-[1,4]-ベンゾオ キサジン-6-カルボン酸280mgを使用し、実施例３と同様に処理して目的化合物25 0mgを得た。1 H-NMR(CDCl3，δ);1.5(3H，d)，2.0(1H，m)，2.85(1H，m)，3.15(1H，m)3.3-3. 6(4H，m)，3.7(1H，m)，3.9(2H，m)，4.2-4.65(4H，m)，5.65(1H，br，s)，7.55 (1H，d)，8.5(1H，s)試験管試験による抗菌活性測定 本発明による化合物に対して抗菌活性を測定し、その結果を下記の表１に示し た。抗菌活性の測定は、ミュラーヒントン(Muller-Hinton)寒天培地を用いて、 寒天培養培地の２倍希釈法(Hoechst 345)により行った。Hoechst標準菌株をこの 試菌株として使用し、また培地に接種した菌数は107CFU/mlであり、菌の成長を3 7℃で約18時間培養した後観察した。シプロフロキサシンを対照物質として使用 した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バク，ジュン キュ 大韓民国，テジョン ユソン−ク，ドリョ ン−ドン，431 (72)発明者 キム，ムン ファン 大韓民国，テジョン 305−333，ユソン− ク，オウン−ドン，ハンビット アパート メント 138−1203 (72)発明者 キム，ボン ジン 大韓民国，テジョン，ユソン−ク，シンソ ン−ドン，ハンウール アパートメント 101−903 【要約の続き】 に、本発明は、下記一般式(Ia)または一般式(Ia')で示 される化合物の光学異性体に関する。 [式中、R4、R5、R6、R7及びR8は、前記で定義した通り であり、Bは水素原子またはアミノ保護基である。]

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式(IA)または(IA')で示される化合物及び製薬学的に許容可能なそ の塩 こでYは水素原子、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 あるいはAはR1と共に-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-OCH2CH2-、-OCH2CH(CH3) -、-SCH2CH2-、または-SCH2CH(CH3)-を形成し、 R1は、前記Aで定義されたものと同意であり、あるいはハロゲン原子により任 意置換の炭素原子数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子により任意置換のシクロ プロピル基、または１〜２個のハロゲン原子により任意置換のフェニル基であり 、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシまたはアミノ保護基であり、 R5、R6、R7及びR8は、同種でも異種でもよく、それぞれ水素原子、アミノ基、 ヒドロキシ基またはハロゲンにより任意置換の低級アルキル基であり、 Xは水素原子、ハロゲン、アミノ基または低級アルキル基である]。 ２．上記一般式(IA)又は(IA')で示される化合物が、 1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(((+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エ ン)-8-イル)-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸； 1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(((-)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エ ン)-8-イル)-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸； 1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(((+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エ ン)-8-イル)-8-クロロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸； 1-シクロプロピル-5-アミノ-6,8-ジフルオロ-7-(((+)-2,8-ジアザビシクロ[4. 3.0]ノン-5-エン)-8-イル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸； 9-フルオロ-3-(S)-メチル-10-((+)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン-8 -イル)-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-ピリド[1,2,3-de]-[1,4]-ベンゾオキサジン- 6-カルボン である請求項1記載の化合物及び製薬学的に許容可能なその塩。 ３．下記一般式(Ia)または(Ia')で示される化合物 [式中、R4、R5、R6、R7及びR8は、請求項1の場合と同意であり、Bは水素原子 またはアミノ保護基である]。 ４．上記一般式(Ia)または(Ia')で示される化合物が、 (+)2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン； (-)2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン である請求項3記載の化合物。 ５．(a)下記一般式(II)で示される化合物を有機塩基または無機塩基の存在下で 有機溶媒またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒下でN-保護されたL-プロリル クロリドと反応させて下記一般式(III)で示される化合物を製造する段階；及び (b)クロマトグラフィを施した後、酸触媒による加水分解を行う段階 によりなる下記一般式(Ia)及び(Ia')で示される化合物の製造方法。 [式中、R4,R5,R6,R7,R8及びBは、請求項3の場合と同意であり、Rはアミノ保護基 である]。 ６．(a)下記一般式(II)で示される化合物を有機塩基または無機塩基並びに酸活 性剤の存在下で有機溶媒またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒下でN-保護さ れたL-プロリルクロリドと反応させて下記一般式(III)で示される化合物を製造 する段階；及び (b)クロマトグラフィを施した後、酸触媒による加水分解を行う段階 によりなる下記一般式(Ia)及び(Ia')で示される化合物の製造方法 [式中、R4,R5,R6,R7,R8及びBは、請求項3の場合と同意であり、Rはアミノ保護基 である]。 ７．請求項5又は6記載の方法により一般式(Ia)又は(Ia')で示される化合物を製 造した後、この化合物を一般式(IA)又は(IA')で示される化合物に転換させるこ とを含む一般式(IA)又は(IA')で示される化合物の製造方法。
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