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ES2958410T3 - Geles tópicos - Google Patents

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ES2958410T3
ES2958410T3 ES10747132T ES10747132T ES2958410T3 ES 2958410 T3 ES2958410 T3 ES 2958410T3 ES 10747132 T ES10747132 T ES 10747132T ES 10747132 T ES10747132 T ES 10747132T ES 2958410 T3 ES2958410 T3 ES 2958410T3
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ES
Spain
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gel
diazeniodiolate
topical
topical gel
wound
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ES10747132T
Other languages
English (en)
Inventor
Nathan Stasko
Susanne Bauman
Pranav R Joshi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NVN Liquidation Inc
Original Assignee
Novan Inc
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Publication date
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Abstract

Según algunas realizaciones de la invención se proporcionan geles tópicos que pueden liberar óxido nítrico. También se proporcionan métodos para usar dichos geles tópicos en el tratamiento de heridas y otras dolencias de la piel. Los geles tópicos comprenden macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Geles tópicos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad para la solicitud provisional de EE. UU
N.° serial 61/235.933, presentada 21 de agosto de 2009.
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a geles tópicos que pueden liberar óxido nítrico de forma controlada. La presente divulgación también se refiere a métodos de uso de geles tópicos que pueden liberar óxido nítrico de forma controlada.
Antecedentes de la invención
La piel tiene una miríada de funciones, incluida la protección contra los patógenos y la pérdida excesiva de agua, aislamiento, regulación de la temperatura, sensación y protección de la vitaminaBfolatos. De esta manera, deficiencias o dolencias de la piel pueden afectar significativamente a la salud de una persona o animal. Asimismo, dichos impedimentos o dolencias pueden causar irritación, dolor u otra incomodidad y pueden afectar indeseablemente a la apariencia física de la persona o del animal.
Un aspecto importante para el tratamiento de muchas deficiencias o dolencias de la piel, incluyendo heridas y quemaduras, es el control de la infección, que puede facilitar el proceso de curación. Los medicamentos tópicos son herramientas comúnmente usadas para proteger heridas y otras dolencias de la piel contra infecciones. Los agentes antimicrobianos a menudo se incorporan a medicamentos tópicos y apósitos para heridas para tratar y prevenir infecciones. Sin embargo, puede haber desventajas asociadas con el uso de agentes antimicrobianos. Se ha observado que un número creciente de patógenos ha desarrollado resistencia a los tratamientos antibióticos convencionales. De acuerdo con las estadísticas, los patógenos resistentes a los antibióticos son la causa principal de la mayoría de las infecciones nosocomiales letales. Véase Robson et al.,Surg. Clin. Sci. Am.77, 637-650 (1977)). Asimismo, muchos agentes antimicrobianos no solo matan los patógenos, sino también imponen una amenaza para el tejido de granulación de proliferación, fibroblastos y queratinocitos que pueden ayudar con el proceso de cicatrización de heridas. Adicionalmente, algunos agentes antimicrobianos pueden causar reacciones alérgicas en algunos pacientes.
Se sabe que el óxido nítrico posee un amplio espectro de actividad antimicrobiana y puede usarse como una alternativa a los antibióticos convencionales para las bacterias resistentes a los fármacos. Asimismo, algunos estudios recientes han demostrado que el óxido nítrico también puede desempeñar un papel importante en el proceso de cicatrización de heridas al promover la angiogénesis a través de la estimulación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y aumentar la síntesis de colágeno de fibroblastos. Véase Schaffer M.R., et al., Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis: A possible pathophysiologic correlation.Surgen/1997; 121 (5): 513-9; y Shi H.P., et al., The role of iNOS in wound healing.Surgery2001;130 (2):225-9. Por tanto, el óxido nítrico presenta una adición y/o alternativa prometedora a los tratamientos antibióticos convencionales. Asimismo, se ha demostrado que el óxido nítrico tiene otras propiedades beneficiosas, incluida la reducción de la inflamación y la participación en las cascadas bioquímicas de cicatrización de heridas. Desafortunadamente, la relación entre las concentraciones de nítrico aplicadas exógenamente para promover la curación, mediar la inflamación o tratar la infección no se entienden claramente.
El óxido nítrico es un gas a temperatura ambiente y presión atmosférica, y tiene una vida media corta en un medio fisiológico. Se han desarrollado varios profármacos donantes de óxido nítrico de molécula pequeña que han contribuido en gran medida a la comprensión del óxido nítrico en una serie de cuadros clínicos. Sin embargo, debido a sus problemas con la estabilidad, la liberación indiscriminada de NO, la cinética de liberación de óxido nítrico monotípico y la incapacidad para dirigirse a tipos de tejido específicos, aún no se han logrado soluciones óptimas para administrar óxido nítrico fuera de su forma gaseosa. La administración reproducible de los niveles correctos de óxido nítrico para una indicación terapéutica dada es fundamental porque la liberación de grandes cantidades de óxido nítrico puede ser tóxica o crear efectos secundarios no deseados, tal como un aumento de la inflamación. Por lo tanto, ha sido un desafío usar óxido nítrico para aplicaciones terapéuticas tópicas, particularmente, para administrar óxido nítrico de manera reproducible y controlada desde vehículos capaces de dirigirse a estructuras tisulares.
El documento WO 2009/049208 (Schoenfisch et al.) describe una composición que comprende al menos un donante de óxido nítrico (tal como nanopartículas de sílice funcionalizadas con diazeniodiolato) y un agente terapéuticamente activo para su uso en la prevención de infecciones microbianas y para promover la cicatrización de heridas. Estas composiciones pueden formularse para administración tópica y pueden estar en forma de gel.
A modo de ejemplo, investigadores anteriores han explorado el uso de formulaciones tópicas que contienen una fuente de nitrito alcalino junto con ácido ascórbico u otro ácido orgánico, que al incorporarse o mezclarse crean un bolo rápido de liberación de óxido nítrico. Si bien se ha demostrado la eficacia antimicrobiana del óxido nítrico liberado a través de este enfoque, también puede dar como resultado una disminución de la angiogénesis, un aumento de la inflamación y toxicidad no deseada. Por tanto, existe la necesidad de tratamientos tópicos y medicamentos que puedan liberar óxido nítrico mediante un método de administración controlada.
Sumario
Los aspectos de la presente invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas. En particular, se proporciona un gel tópico de acuerdo con la reivindicación 1 y geles tópicos para los usos definidos en las reivindicaciones 9 a 14. De acuerdo con las realizaciones de la invención, se proporcionan geles tópicos que liberan óxido nítrico (NO). En la invención, los geles tópicos incluyen macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y una base de gel hidrófoba, no acuosa. En algunas realizaciones, la base de gel hidrófoba, no acuosa es un gel de silicona. Asimismo, en algunas realizaciones, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y los excipientes de gel tienen un coeficiente de partición octanol/agua en un intervalo de 0,1 a 7.
En algunas realizaciones de la invención, la concentración de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en el gel está en un intervalo del 0,1 al 20% en peso.
En algunas realizaciones de la invención, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato tienen un radio hidrodinámico en un intervalo de 1.000 nm a 10 micras. En algunas realizaciones de la invención, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato tienen un radio hidrodinámico en un intervalo de 1 nm a 100 nm.
El almacenamiento de óxido nítrico de los geles se puede adaptar. En algunas realizaciones, el almacenamiento de óxido nítrico por gramo está en un intervalo de 0,1 pmol NO/g a 100 nmol/g de gel. En algunas realizaciones, el almacenamiento de óxido nítrico por gramo está en un intervalo de 1 nmol NO/g a 10 μmol/g de gel. En algunas realizaciones, el almacenamiento de óxido nítrico por gramo está en un intervalo de 10 pmol NO/g a 1 mmol/g de gel. En algunas realizaciones de la invención, los geles incluyen además otros agentes terapéuticos tal como un agente antiacné, agente antimicrobiano, peróxido de benzoilo o un corticosteroide.
En el presente documento, también se proporcionan geles tópicos para su uso en métodos de tratamiento de heridas que incluyen aplicar el gel tópico de acuerdo con una realización de la invención. En realizaciones particulares, los geles tópicos para su uso en métodos incluyen el tratamiento de quemaduras y el tratamiento del acné.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incluyen para proporcionar una comprensión adicional de la divulgación y se incorporan y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran determinada(s) realización(es) de la invención.
LaFigura 1es un esquema para la síntesis de macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato de acuerdo con algunos ejemplos de la divulgación.
LaFigura 2Aes un gráfico que ilustra la eficacia de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato para destruirP. aeruginosa.
LaFigura 2Bes un gráfico que ilustra la eficacia de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato para destruir MRSA.
LaFigura 3es un gráfico que ilustra la dependencia de la dosis de la eficacia de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato para destruirP. aeruginosa.
LaFigura 4es un gráfico que ilustra la dependencia de la dosis de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en la cicatrización de heridas.
LaFigura 5muestra una serie de imágenes de cicatrización de heridas en función del tiempo para el gráfico de la Figura 4.
LaFigura 6proporciona la liberación de NO en función del tiempo para un gel de acuerdo con un ejemplo de la divulgación.
LaFigura 7muestra las curvas de liberación de NO que muestran el cambio en el perfil cinético en función de los excipientes frente a las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato solas.
LaFigura 8muestra que la estabilidad del NO en el gel disminuye con el tiempo en función de los componentes del gel.
LaFigura 9muestra las curvas de letalidad antimicrobiana deP. aeruginosapara las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato frente al gel hidrófobo formulado a concentraciones equivalentes de sílice.
LaFigura 10muestra la eficacia de las curvas de letalidad del gel hidrófilo frente al hidrófobo contraP. aeruginosapara geles particulares.
LaFigura 11muestra la dosis y las curvas de letalidad de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato frente aP. acnes.
LaFigura 12muestra la dosis y las curvas de letalidad de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato contraT. rubrum.
Descripción detallada
Los aspectos anteriores y otros aspectos de la presente divulgación se describirán a continuación con más detalle con respecto a la descripción y las metodologías proporcionadas en el presente documento. Debe apreciarse que la invención se puede realizar de diferentes formas y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en el presente documento. En su lugar, estas realizaciones se proporcionan de tal manera que esta divulgación será exhaustiva y completa y transmitirá plenamente el alcance de la invención para los expertos en la materia.
La terminología usada en la descripción de la invención en el presente documento únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares y no debe considerarse limitante de la invención. Como se usa en la descripción de las realizaciones de la invención y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/una" y "el/la" pretenden incluir las formas en plural también, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. También, como se usa en el presente documento, "y/o" se refiere y abarca todas y cada una de las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados. Asimismo, el término "aproximadamente", como se usa en el presente documento cuando se refiere a un valor medible tal como la cantidad de un compuesto, la dosis, el tiempo, la temperatura y similares, pretende abarcar variaciones del 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0,5 % o incluso el 0,1 % de la cantidad especificada. Se entenderá además que el término "comprende" y/o la expresión "que comprende", cuando se usan en la presente memoria descriptiva, especifican la presencia de características, integrantes, etapas, operaciones, elementos y/o componentes indicados, pero no excluyen la presencia ni la adición de otra u otras características, integrantes, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos. A menos que se defina lo contrario, todos los términos y expresiones, incluidos los términos técnicos y científicos usados en la descripción, tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
En caso de conflicto de terminología, prevalece la presente memoria descriptiva.
Las realizaciones descritas en un aspecto de la presente invención no se limitan al aspecto descrito. Las realizaciones también se pueden aplicar a un aspecto diferente de la invención, siempre que las realizaciones no impidan que estos aspectos de la invención funcionen para su propósito previsto.
Definiciones químicas
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere cadenas de hidrocarburos C1-20 inclusiva, lineales (es decir, "cadena recta"), ramificadas o cíclicas, saturadas o al menos parcialmente y en algunos casos totalmente insaturadas (es decir, alquenilo y alquinilo), incluyendo, por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, octilo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, octenilo, butadienilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y alenilo. "Ramificado" se refiere a un grupo alquilo en el que un grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo o propilo, está unido a una cadena alquilo lineal. Los grupos alquilo ramificados ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, un alquilo C1-8), por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. "Alquilo superior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, "alquilo" se refiere, en particular, a alquilos C1-5 de cadena lineal. En otras realizaciones, "alquilo" se refiere, en particular, a alquilos C1-5 de cadena ramificada.
Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes del grupo alquilo, que pueden ser iguales o diferentes. La expresión "sustituyente del grupo alquilo" incluye, aunque no de forma limitativa, alquilo, alquilo sustituido, halo, arilamino, acilo, hidroxilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, ariltio, aralquiloxilo, aralquiltio, carboxilo, alcoxicarbonilo, oxo y cicloalquilo. Opcionalmente, se pueden insertar a lo largo de la cadena de alquilo uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituidos o no sustituidos, en donde el sustituyente de nitrógeno es hidrógeno, alquilo inferior (también denominado en el presente documento como "alquilaminoalquilo") o arilo.
Por tanto, como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo sustituido" incluye grupos alquilo, como se define en el presente documento, en los que uno o más átomos o grupos funcionales del grupo alquilo se sustituyen por otro átomo o grupo funcional, incluyendo, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, alcoxilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato y mercapto.
El término "arilo" se usa en el presente documento para referirse a un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí, enlazados covalentemente, o enlazados a un grupo común, tal como, aunque no de forma limitativa, una fracción de metileno o etileno. El grupo de enlace común también puede ser un carbonilo, como en la benzofenona, u oxígeno, como en difeniléter, o nitrógeno, como en la difenilamina. El término "arilo" abarca específicamente compuestos aromáticos heterocíclicos. El(los) anillo(s) aromático(s) puede(n) comprender fenilo, naftilo, bifenilo, difeniléter, difenilamina y benzofenona, entre otros. En realizaciones particulares, el término "arilo" significa un aromático cíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, e incluyendo anillos hidrocarbonados y aromáticos heterocíclicos de 5 y 6 miembros.
El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes del grupo arilo, que pueden ser iguales o diferentes, en donde "sustituyente del grupo arilo" incluye alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, carboxilo, acilo, halo, nitro, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, aroilamino, carbamαlo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamαlo, ariltio, alquiltio, alquileno y -NR1R", en donde R1 y R" pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y aralquilo.
Por tanto, como se usa en el presente documento, la expresión "arilo sustituido" incluye grupos arilo, como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos o grupos funcionales del grupo arilo se sustituyen por otro átomo o grupo funcional, incluyendo, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, alcoxilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato y mercapto. Algunos ejemplos específicos de grupos arilo incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopentadienilo, fenilo, furano, tiofeno, pirrol, pirano, piridina, imidazol, bencimidazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, pirazina, triazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, indol, carbazol, y similares.
"Cíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 u 10 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo puede estar de manera opcional parcialmente insaturado. El grupo cicloalquilo también puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo sustituyente como se define en el presente documento, oxo y/o alquileno. Opcionalmente, se pueden insertar a lo largo de la cadena de alquilo cíclico uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituidos o no sustituidos, en donde el sustituyente de nitrógeno es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, proporcionando así un grupo heterocíclico. Los anillos cicloalquilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos cicloalquilo multicíclicos incluyen adamantilo, octahidronaftilo, decalina, alcanfor, canfano y noradamantilo.
"Alcoxilo" se refiere a un grupo alquil-O en donde el alquilo es como se ha descrito anteriormente. Como se usa en el presente documento, el término "alcoxilo" puede referirse a, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, f-butoxilo y pentoxilo. El término "oxialquilo" se puede usar indistintamente con "alcoxilo". En algunas realizaciones, el alcoxilo tiene 1,2, 3, 4 o 5 carbonos.
"Aralquilo" se refiere a un grupo aril-alquilo en donde arilo y alquilo son como se han descrito anteriormente, e incluyen arilo sustituido y alquilo sustituido. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen bencilo, feniletilo y naftilmetilo.
"Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático bivalente lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. El grupo alquileno puede ser lineal, ramificado o cíclico. El grupo alquileno también puede estar opcionalmente insaturado y/o sustituido con uno o más "sustituyentes del grupo alquilo". Opcionalmente, se pueden insertar a lo largo del grupo alquileno uno o más átomos de oxígeno, azufre o átomos de nitrógeno sustituidos o no sustituidos (también denominados en el presente documento "alquilaminoalquilo"), en donde el sustituyente de nitrógeno es alquilo como se ha descrito anteriormente. Los grupos alquileno ilustrativos incluyen metileno (-CH2-); etileno (-CH2-CH2-); propileno (-(CH2)3-); ciclohexileno (-C6H10-); -C<h>=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; en donde cada uno de q y r es independientemente un número entero de 0 a aproximadamente 20, por ejemplo, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y R es hidrógeno o alquilo inferior; metilendioxilo (-O-CH2-O-); y etilenodioxilo (-O-(CH2)2-O-). Un grupo alquileno puede tener de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono y puede tener además 6-20 carbonos.
"Arileno" se refiere a un grupo arilo bivalente. Un arileno ilustrativo es el fenileno, que puede tener átomos de carbono en el anillo disponibles para unirse en posiciones orto, meta o para una con respecto a la otra, es decir, respectivamente. El grupo arileno también puede ser naftileno. El grupo arileno puede estar opcionalmente sustituido (un "arileno sustituido") con uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se define en el presente documento, que pueden ser iguales o diferentes.
"Aralquileno" se refiere a un grupo bivalente que contiene tanto grupos alquilo como arilo. Por ejemplo, los grupos aralquileno pueden tener dos grupos alquilo y un grupo arilo (es decir, -alquil-aril-alquilo-), un grupo alquilo y un grupo arilo (es decir, -alquil-arilo-) o dos grupos arilo y un grupo alquilo (es decir, -aril-alquil-arilo-).
El término "amino" y "amina" se refieren a grupos que contienen nitrógeno como NR3, NH3, NHR2 y NH2R, en donde R puede ser alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo, alquileno, arileno, aralquileno. Por tanto, "amino" como se usa en el presente documento puede referirse a una amina primaria, una amina secundaria o una amina terciaria. En algunas realizaciones, una R de un grupo amino puede ser un diazeniodiolato estabilizado con cationes (es decir, NONO-X+).
Las expresiones "amina catiónica" y "amina cuaternaria" se refieren a un grupo amino que tiene un grupo adicional (es decir, un cuarto), por ejemplo, un hidrógeno o un grupo alquilo unido al nitrógeno. Por tanto, las aminas catiónicas y cuaternarias tienen carga positiva.
El término "alquilamina" se refiere al grupo -NH2.
El término "carbonilo" se refiere al grupo -(C=O)-.
El término "carboxilo" se refiere al grupo -COOH y el término "carboxilato" se refiere a un anión formado a partir de un grupo carboxilo, es decir, -COO".
Los términos "halo", "haluro" o "halógeno" como se usan en el presente documento se refieren a grupos flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos "hidroxilo" e "hidroxi" se refieren al grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo -OH.
El término "mercapto" o "tio" se refiere al grupo -SH. El término "sililo" se refiere a grupos que comprenden átomos de silicio (Si).
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxisilano" se refiere a un compuesto que comprende uno, dos, tres o cuatro grupos alcoxi unidos a un átomo de silicio. Por ejemplo, tetraalcoxisilano se refiere a Si(OR)4, en donde R es alquilo. Cada grupo alquilo puede ser igual o diferente. Un "alquilsilano" se refiere a un alcoxisilano en donde uno o más de los grupos alcoxi han sido reemplazados por un grupo alquilo. Por tanto, un alquilsilano comprende al menos un enlace alquil-Si. El término "silano fluorado" se refiere a un alquilsilano en donde uno de los grupos alquilo está sustituido con uno o más átomos de flúor. La expresión "silano catiónico o aniónico" se refiere a un alquilsilano en donde uno de los grupos alquilo está además sustituido con un sustituyente alquilo que tiene una carga positiva (es decir, catiónica) o una negativa (es decir, aniónica), o puede cargarse (es decir, es ionizable) en un entorno particular (es decir,in vivo).
El término "silanol" se refiere a un grupo Si-OH.
De acuerdo con algunos ejemplos de la divulgación, se proporcionan medicamentos tópicos que incluyen macromoléculas liberadoras de NO. En la invención reivindicada, las macromoléculas liberadoras de NO son macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato. Asimismo, los medicamentos incluyen macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en un gel.
En algunos ejemplos de la divulgación, las propiedades del gel se seleccionan en función de las propiedades de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y la indicación para la que se va a usar el gel tópico, de modo que la interacción de las propiedades del gel, la macromolécula y el entorno de la piel actúan para proporcionar el perfil de liberación de NO deseado. Al mismo tiempo, el gel debe ser adecuadamente estable y resistir la descomposición antes de la aplicación tópica.
Las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato
La expresión "macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato" se refiere a macromoléculas de polisiloxano condensadas conjuntamente funcionalizadas con diazeniodiolato, tales como las partículas liberadoras de NO descritas en la Publicación de EE. UU. N.° 2009/0214618. Dichas partículas se pueden preparar mediante los métodos descritos en los mismos.
En algunas realizaciones, el donante de óxido nítrico puede formarse a partir de un aminoalcoxisilano mediante un método de carga previa, y la red de siloxanos condensados conjuntamente se puede sintetizar a partir de la condensación de una mezcla de silano que incluye un alcoxisilano y el aminoalcoxisilano para formar una red de siloxanos condensados conjuntamente modificados con donante de óxido nítrico. Como se usa en el presente documento, el "método de carga previa" significa que el aminoalcoxisilano se "trata previamente" o "se carga previamente" con óxido nítrico antes de la condensación conjunta con alcoxisilano. En algunas realizaciones, la carga previa del óxido nítrico se puede realizar mediante métodos químicos. En otra realización, el método de "carga previa" se puede usar para crear redes de siloxanos condensados conjuntamente y materiales más densamente funcionalizados con donantes de NO.
La red de siloxanos condensados conjuntamente puede ser partículas de sílice con un tamaño uniforme, una colección de partículas de sílice con una variedad de tamaños, sílice amorfa, una sílice pirogénica, una sílice nanocristalina, sílice cerámica, sílice coloidal, un recubrimiento de sílice, una película de sílice, sílice modificada orgánicamente, sílice mesoporosa, gel de sílice, vidrio bioactivo, o cualquier forma o estado adecuado de sílice.
En algunas realizaciones, el alcoxisilano es un tetraalcoxisilano que tiene la fórmula Si(OR)4, en donde R es un grupo alquilo. Los grupos R pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, el tetraalcoxisilano se selecciona como ortosilicato de tetrametilo (TMOS) u ortosilicato de tetraetilo (TEOS). En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano tiene la fórmula: R"-(NH-R')n-Si(OR)3, en donde R es alquilo, R' es alquileno, alquileno ramificado o aralquileno, n es 1 o 2, y R" se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y alquilamina.
En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano puede seleccionarse entre N-(6-aminohexil)aminopropiltrimetoxisilano (AHAP3); N-(2-aminoetil)-3-aminopropiltrimetoxisilano (AEAP3); (3-trimetoxisililpropil)dietilentriamina (DET3); (aminoetilaminometil)fenetiltrimetoxisilano (AEMP3); [3-(metilamino)propil]trimetoxisilano (MAP3); N-butilaminopropiltrimetoxisilano (n-BAP3); f-butilamino-propiltrimetoxisilano (t-BAp3); N-etilaminoisobutiltrimetoxisilano (EA¡B3); N-fenilamino-propiltrimetoxisilano (PAP3); y N-ciclohexilaminopropiltrimetoxisilano (cHAP3).
En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano tiene la fórmula: NH [R'-Si(OR)3]2, en donde R es alquilo y R' es alquileno. En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano puede seleccionarse entre bis(3-trietoxisililpropil)amina, bis-[3-(trimetoxisilil)propil]amina y bis-[(3-trimetoxisilil)propil]etilendiamina.
En algunas realizaciones, como se ha descrito anteriormente en el presente documento, el aminoalcoxisilano se carga previamente para la liberación de NO y el grupo amino se sustituye por un diazeniodiolato. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano tiene la fórmula: R"-N(NONO'X+)-R'-Si(OR)3, en donde R es alquilo o sililo, R' es alquileno o aralquileno, R" es alquilo o alquilamina, y X+ es un catión seleccionado del grupo que consiste en Na+, K+, Cs+, L¡+, NH4+ u otro catión de amonio cuaternario.
En algunas realizaciones de la invención, el aminoalcoxisilano diazeniodiolato funcional puede estar O2-protegido antes de la preparación de las macromoléculas liberadoras de óxido nítrico. Dichos aminoalcoxisilanos funcionales con diazeniodiolato O2-protegido pueden tener la fórmula: R"-N(NONO-R"')-R'-Si(OR)3, en donde cada R es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, R' es alquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, alquilarileno sustituido o no sustituido o arilalquileno sustituido o no sustituido, R" es H, alquilo o alquilo sustituido y R'" es un grupo protector que imparte mecanismos desencadenantes enzimáticos, fotolíticos o de tiolación. Dichos grupos protectores son conocidos por los expertos en la materia de la formación de diazeniodiolatos O2-protegidos.
La composición química de la red de siloxanos, (por ejemplo, la cantidad o la composición química del aminoalcoxisilano), la porosidad de la red de sílice dentro de la estructura macromolecular, el tamaño de las partículas de sílice condensadas conjuntamente y las condiciones de carga de óxido nítrico (por ejemplo, el disolvente y la base) se pueden variar para optimizar la cantidad y la duración de la liberación de óxido nítrico. Por tanto, en algunas realizaciones, la composición de las partículas de sílice se puede modificar para regular la semivida de liberación de NO de las partículas de sílice con semividas de liberación de óxido nítrico que van desde lento, definido por valores de fi/2 superiores a 60 minutos en ayunas, definido por valores de fi/2 que van desde 30 segundos a 10 minutos.
En algunas realizaciones de la invención, la red de siloxano condensado conjuntamente de partículas de sílice que liberan óxido nítrico está formada por al menos un silano adicional que modifica la carga superficial y/o la hidrofilicidad/hidrofobicidad del producto de sílice condensado conjuntamente que afecta el coeficiente de partición octanol/agua del vehículo de administración macromolecular. Estos parámetros controlan la ruta de penetración de la piel, la profundidad de penetración y la difusión de las macromoléculas de polisiloxano modificadas con diazeniodiolato fuera de los vehículos de gel tópicos. Se puede usar cualquier alcoxisilano adecuado que pueda impartir carga superficial a la macromolécula de polisiloxano modificada con diazeniodiolato. Por tanto, en algunas realizaciones, el alcoxisilano adicional puede incluir un alcoxisilano catiónico tal como (2-N-bencilaminoetil)-3-aminopropiltrimetoxisilano, clorhidrato; cloruro de bis(metoxietil)-3-trimetoxisililpropil-amonio; cloruro de N-N-didecil-N-metil-N-(3-trimetoxisilil)amonio; cloruro de N-trimetoxisililpropil-N,N,N-trimetilamonio; cloruro de octadecilbis(trietoxisililpropil)-amonio; y cloruro de octadecildimetil(3-trimetoxisililpropil)amonio. En algunas realizaciones, el alcoxisilano adicional puede incluir alcoxisilanos aniónicos tales como fosfonato de 3-trihidroxisililpropilmetilo, sal de sodio y carboxietilsilanotriol, sal de sodio.
Puede usarse cualquier alcoxisilano adecuado que pueda conferir propiedades hidrófilas a la macromolécula de polisiloxano modificada con diazeniodiolato. Los alcoxisilanos que contienen grupos poli(etileno)oxi repetidos pueden usarse para aumentar la humectabilidad de las partículas liberadoras de NO, ayudando de este modo a mejorar la biocompatibilidad tras la aplicación tópica y también mejora la tasa de absorción de agua en el recubrimiento de siloxano condensado conjuntamente. Por tanto, la hidrofilicidad de la superficie se puede utilizar para mejorar la cinética de liberación de NO de los derivados de aminoalcoxisilano diazeniodiolados. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el alcoxisilano multifuncional puede incluir un silano hidrófilo tal como uretano deN-trietoxisililpropil)-O-polietilenoóxido; N-3-[amino(polipropilenoxi)]aminopropiltrimetoxisilano; óxido de bis-[3-(trietoxisililpropoxi)-2-hidroxipropoxi]polietileno; óxido de bis(3-trietoxisililpropil)polietileno (25-30); [hidroxi(polietilenoxi)propil]-trietoxisilano; y 2-[metoxi(polietilenoxi)propil]-trimetoxisilano.
Puede usarse cualquier alcoxisilano adecuado que pueda conferir propiedades hidrófobas a la macromolécula de polisiloxano modificada con diazeniodiolato. Los expertos en la materia saben que los silanos hidrófobos aumentan la lipofilia de las superficies de las partículas. En algunas realizaciones, el alcoxisilano adicional puede incluir alquilo lineal, alquilalcoxisilanos ramificados y cíclicos que tienen al menos tres átomos de carbono, fenilalcoxisilanos sustituidos y no sustituidos y alcoxisilanos fluorados. Los fluoroalcoxisilanos ilustrativos pueden incluir heptadecafluoro-1,1,2-2-tetrahidrodecil)trietoxisilano (mostrado en la Figura 2I), (3,3,3-trifluoropropil)trimetoxisilano, (perfluoroalquil)etiltrietoxisilano, nonafluorohexiltrimetoxisilano, nonafluorohexiltrietoxisilano, (tridecafluoro-1,1,2,2-tetrahidrooctil)trietoxisilano y (tridecafluoro-1,1,2,2-tetrahidrooctil)trimetoxisilano.
La hidrofilia de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato puede evaluarse mediante el uso de un coeficiente de partición agua/octanol. VéaseOctanol-Water Partition Coefficients: Fundamentáis and Physical Chemistry,Vol. 2deWiley Series in solution chemistry. Chichester: John Wiley & Sons Ltd. (1997). Por ejemplo, las macromoléculas de polisiloxano hidrófobas funcionalizadas con diazeniodiolato pueden tener un coeficiente de partición agua/octanol en un intervalo de 0,1 a 7, y las macromoléculas hidrófilas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato pueden tener un coeficiente de partición agua/octanol en un intervalo de -2 a 0.
En algunas realizaciones de la invención, el radio hidrodinámico de la macromolécula liberadora de NO está dentro de un intervalo de 1 nm a 100 nm, que puede maximizar la penetración transepidérmica de la piel y mejorar la administración de óxido nítrico a las estructuras más profundas de la piel o, el tamaño del armazón macromolecular puede seleccionarse para estar en un intervalo de 101 nm a 1000 nm para acumular selectivamente macromoléculas de polisiloxano modificadas con diazeniodiolato en el estrato córneo y limitar la penetración en la piel, la absorción sistémica y cualquier toxicidad resultante del armazón macromolecular, o el tamaño del armazón macromolecular pueden seleccionarse para estar en un intervalo de 1.000 nm a 10.000 nm para dirigir la penetración en la piel a través de la ruta transfolicular. La administración selectiva al estrato córneo, la epidermis o la dermis se puede conseguir variando el tamaño de partícula. La piel, naturalmente, tiene una baja permeabilidad a los materiales particulados y el estrato córneo proporciona una barrera eficaz para la mayoría de las partículas inorgánicas de tamaño nanométrico con nanopartículas de oro, nanopartículas de plata, puntos cuánticos, el dioxodo de titanio y el óxido de zinc son los más estudiados. Véanse, por ejemplo, Baroli, B., Penetration of Nanoparticles and Nanomaterials in the Skin: Fiction or Reality?Journal of Pharmaceutical Sciences,diciembre de 2009; 99:21-50. A pesar de la comprensión actual de un experto en la materia de la penetración de la piel, la penetración en la piel de las partículas de sílice en función del tamaño es poco conocida.
Las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato pueden estar presentes en medicamentos de acuerdo con las realizaciones de la invención en cualquier concentración adecuada, pero en algunas realizaciones, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato están presentes en los medicamentos a una concentración suficiente para aumentar la tasa de cicatrización de heridas, disminuir la inflamación y/o ejercer un efecto antimicrobiano. En realizaciones particulares, la concentración de macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato está en un intervalo del 0,01 por ciento al 20 por ciento p/p. En algunas realizaciones, la concentración de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en el medicamento puede ajustarse para modular la amplitud de la liberación de óxido nítrico (mol NO/g de medicamento) ya sea cambiando el porcentaje en peso en el gel o variando la carga de óxido nítrico en el armazón macromolecular para crear un resultado terapéutico deseable.
En algunas realizaciones, para prevenir la activación y agregación plaquetaria, el almacenamiento final de NO por gramo de gel puede estar en un intervalo de 0,1 pmol de NO/g de gel a 100 nmol/g de gel. En algunas realizaciones, para reducir la inflamación y los factores de respuesta inflamatoria asociados, el almacenamiento final de NO por gramo del gel puede estar en un intervalo de 100 pmol de NO/g de gel a 1 umol de NO/g de gel. En algunas realizaciones, para promover la cicatrización de heridas, el almacenamiento final de NO por gramo de gel puede estar en un intervalo de 1 nmol de NO/g de gel a 10 pmol de NO/g de gel. En algunas realizaciones, para ejercer actividad antimicrobiana, el almacenamiento final de NO por gramo de gel puede estar en un intervalo de 10 pmol de NO/g de gel a 1 mmol de NO/g de gel. En algunas realizaciones, para tratar biopelículas por dispersión, el almacenamiento final de NO por gramo de gel puede estar en un intervalo de 10 nmol de NO/g de gel a 1 μmol de NO/g de gel, y en algunas realizaciones, para tratar biopelículas por actividad microbicida directa, el almacenamiento final de NO por gramo de gel puede estar en un intervalo de 100 pmol de NO/g de gel a 1 mmol de NO/g de gel.
Geles tópicos
Las propiedades de los geles tópicos, incluyendo el perfil de liberación de NO, puede adaptarse mediante la selección de la composición del gel. Los geles también pueden proporcionar una acción beneficiosa o terapéutica para la piel o el lecho de la herida (por ejemplo, hidratar, absorber el exudado de la herida, proporcionar una barrera oclusiva, etc.) que puede afectar directamente a las condiciones de la piel o la cicatrización de heridas. Los excipientes que forman los geles también pueden afectar indirectamente a la cicatrización de heridas afectando a la estabilidad de las macromoléculas de polisilano funcionalizadas con diazeniodiolato u otros agentes terapéuticos dentro del medicamento y/o controlar las tasas de descomposición de los donantes de NO para generar óxido nítrico. El pH intrínseco del gel tópico se puede elevar entre 8 y 10 para mantener la estabilidad del donante de NO y reaccionar con el manto ácido en la superficie de la piel para neutralizar el pH e iniciar la descomposición de los donantes de óxido nítrico de diazeniodiolato.
Los excipientes para su uso en los geles tópicos son bien conocidos en la técnica y se pueden encontrar ejemplos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, R.C. et al., APhA Publications; 5a ed. 2005). Los excipientes ilustrativos pueden incluir ceras, diversos azúcares y tipos de almidón, polímeros, geles, emolientes, agentes espesantes, modificadores reológicos, humectantes, glicerol, compuestos básicos orgánicos, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y disolventes. Ejemplos de modificadores de reología incluyen Carbopol, hidroxipropilcelulosa, alquil C26-28 dimeticona, alquil C26-28 meticona, polifenilsisquioxano, trimetilsiloxisilicato, polímeros entrecruzados de ciclopentasiloxano y dimeticona/viniltrimetilsiloxisilicato, sílice pirogénica (por ejemplo, Cab-O-Sil M5P) y mezclas de los mismos. Ejemplos de emolientes incluyen glicerina, pentilenglicol, ácido carboxílico de pirrolidona sódica, lanolina, isomerato de sacárido, estearoxi dimeticona, estearil dimeticona y mezclas de los mismos. Los emolientes pueden ser útiles para evitar que se produzca la deshidratación del estrato córneo debido al uso de disolventes anhidros en la formulación. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen 2-amino-2-metil propanol, niacinamida, metanolaminas, trietanolaminas, trisamino, AMP-95, Amp-Ultra PC 2000, triisopropanolamina, diisopropanolamina, Neutrol TE, Ethomeen y mezclas de los mismos. La base orgánica puede hacer que el pH del medicamento sea básico o neutro, y puede afectar directamente a la liberación de NO de los grupos diazeniodiolato al ralentizar la descomposición del donante al aumentar la alcalinidad.
Otros ejemplos de excipientes incluyen porógenos solubles en agua. Un porógeno soluble en agua es un aditivo que puede facilitar la absorción y la difusión del agua en el gel. Puede usarse cualquier porógeno adecuado, pero en algunos ejemplos, el porógeno puede incluir cloruro de sodio, cloruro de potasio, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, xilitol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y mezclas de los mismos. Electrolitos, como KCl, también se pueden agregar como excipientes para mejorar la estabilidad de los donantes de NO de diazeniodiolato.
Los polímeros también pueden actuar como excipientes en geles tópicos. Ejemplos de polímeros incluyen poliuretanos hidrófilos, poliacrilatos hidrófilos, copolímeros de carboximetilcelulosa y ácido acrílico, N-vinilpirrolidona, poli(hidroxiácidos), polianhídridos, poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos (por ejemplo, polietileno y polipropileno), polialquilenglicoles (por ejemplo, poli(etilenglicol)), óxidos de polialquileno (por ejemplo, óxido de polietileno), tereftalatos de polialquileno (por ejemplo, tereftalato de polietileno), alcoholes polivinílicos, éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo (por ejemplo, poli(cloruro de vinilo)), polivinilpirrolidona, polisiloxanos, poli(acetato de vinilo), poliestirenos, copolímeros de poliuretano, celulosa, celulosas derivadas, alginatos, poli(ácido acrílico), derivados de poli(ácido acrílico), copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, derivados del ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(láctidoco-caprolactona), copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos.
En algunos ejemplos de la divulgación, los polímeros pueden ser polímeros superabsorbentes (SAP). Un polímero se considera superabsorbente, según lo definido por la IUPAC, como un polímero que puede absorber y retener cantidades extremadamente grandes de agua en relación con su propia masa. Los SAP pueden absorber agua hasta 500 veces su propio peso y pueden hincharse hasta 1.000 veces su volumen original. Los SAP particulares de interés incluyen poliacrilato de sodio, el poliuretano Tecophilic TG-2000, y polímeros preparados mediante el uso de copolímero de poliacrilamida, copolímero de etileno/anhídrido maleico, carboximetilcelulosa reticulada, copolímero de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y óxido de polietileno reticulado. En algunos ejemplos, los SAP pueden absorber agua del lecho de la herida, haciendo de este modo que se libere NO de las macromoléculas de polisilano funcionalizadas con diazeniodiolato.
En algunos ejemplos de la divulgación, pueden usarse polímeros que son relativamente hidrófobos. Puede usarse cualquier polímero hidrófobo adecuado. Sin embargo, los ejemplos ilustrativos de polímeros que son relativamente hidrófobos incluyen poliuretanos aromáticos, caucho de silicona, polisiloxanos, policaprolactona, policarbonato, cloruro de polivinilo, polietileno, poli-L-lactida, poli-DL-glicólido, poliéter-éter-cetona (PEEK), poliamida, poliimida y acetato de polivinilo. Además, se puede usar una base de gel hidrófobo y/o un modificador de la reología.
En algunos ejemplos de la divulgación, los polímeros pueden actuar como agentes espesantes en los medicamentos. Específicamente, la porción polimérica del gel puede actuar como una sustancia viscoelástica y puede retener el gel en el sitio de aplicación, junto con las macromoléculas de polisilano funcionalizadas con diazeniodiolato dispersadas en el mismo.
En algunas otras realizaciones, un gel que incluye un polímero puede tener una capacidad de extensión de modo que forma una película delgada cuando se aplica sobre la superficie de la piel. Esta película puede permitir la aplicación de las macromoléculas de polisiloxano de liberación de NO contenidas sobre un área amplia, y puede servir para mantener las macromoléculas de polisiloxano de liberación de NO en el área afectada de la piel.
Otros excipientes pueden incluir diferentes compuestos iónicos o no iónicos para mantener la estabilidad de la formulación, protegiendo de este modo la desemulsificación, la sedimentación, la aglomeración o la degradación de los constituyentes de la formulación que pueden reducir su valor terapéutico o estético.
Ejemplos de compuestos iónicos pueden incluir sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio; tensioactivos catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos tales como el dodecilsulfato de sodio (SDS), perfluorooctanoato (PFOA), perfluorooctanosulfonato (PFOS), laurilsulfato de amonio (ALS), lauril éter sulfato de sodio (SLS), alquilbencenosulfonato, bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB), cloruro de cetilpiridinio (CPC), sebo amina polietoxilada (POEA), cloruro de benzalconio (BAC), cloruro de bencetonio, dodecil betaína, cocamidopropil betaína y cocoanfoglicinato.
Ejemplos de compuestos no iónicos que pueden actuar como excipientes incluyen tensioactivos no iónicos como Pluronic, Tween, AMP y la familia de tensioactivos Brij; y tensioactivos derivados de fuentes biológicas, por ejemplo, tensioactivos naturales o semisintéticos, tales como el ácido oleico, trioleato de sorbitán, monooleato de sorbitán, lecitina, cocamida MEA, cocamida DEA y cocamidopropil betaína. Los tensioactivos (tanto iónicos como no iónicos) pueden reducir la energía de la superficie interfacial y pueden facilitar la dispersión de la pomada o líquido sobre un área más amplia.
En algunos ejemplos de la divulgación, los excipientes disolventes pueden usarse como un vehículo portador para las macromoléculas liberadoras de NO y otros excipientes. Las cadenas poliméricas pueden interactuar con el disolvente y experimentar hinchamiento para formar una red que puede impartir propiedades viscoelásticas al medicamento. En algunos ejemplos del medicamento, el disolvente puede evaporarse después de la aplicación, dejando una película residual del polímero junto con las macromoléculas liberadoras de NO atrapadas.
Ejemplos de excipientes disolventes que pueden ser útiles en formulaciones hidrófilas pueden incluir dimetil isosorbio, propilenglicol, glicerol, isopropanol, etanol, alcohol bencílico, etilenglicol, polietilenglicol, etoxidiglicol o mezclas de los mismos. Ejemplos de excipientes disolventes que pueden ser útiles en formulaciones hidrófobas pueden incluir triglicéridos cáprico/caprílico, miristato de isopropilo, aceite mineral, isododecano, neopentanoato de isodecilo, butilenglicol, pentilenglicol, hexilenglicol, metoxipolietilenglicol, ciclopentasiloxano, ciclotetrasiloxano, dimeticona, caprilil meticona o mezclas de los mismos. En algunos ejemplos, el gel hidrófilo puede ser un gel alcohólico, en donde el gel tiene un contenido de alcohol en un intervalo del 20 al 90 por ciento en peso, y en algunos casos, en el intervalo del 60 al 85 por ciento en peso.
Además de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y excipientes, los geles tópicos también pueden incluir al menos un agente terapéutico adicional, tal como agentes antimicrobianos, agentes antiacné, agentes antiinflamatorios, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes antihistamínicos, agentes antisépticos, inmunosupresores, agentes antihemorrágicos, vasodilatadores, agentes cicatrizantes de heridas, agentes antibiopelícula y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agentes antimicrobianos incluyen penicilinas y fármacos relacionados, carbapenemos, cefalosporinas y fármacos relacionados, eritromicina, aminoglucósidos, bacitracina, gramicidina, mupirocina, cloranfenicol, tianfenicol, fusidato de sodio, lincomicina, clindamicina, macrólidos, novobiocina, polimixinas, rifamicinas, espectinomisina, tetraciclinas, vanomicina, teicoplanina, estreptograminas, agentes antifolato incluyendo sulfonamidas, trimetoprima y sus combinaciones y pirimetamina, antibacterianos sintéticos incluidos los nitrofuranos, mandelato de metenamina e hipurato de metenamina, nitroimidazoles, quinolonas, fluoroquinolonas, isoniazid, etambutol, pirazinamida, ácido paraaminosalicílico (PAS), cicloserina, capreomicina, etionamida, protionamida, tiacetazona, viomicina, eveminomicina, glucopéptido, glicilciclina, cetólidos, oxazolidinona; imipenen, amikacina, netilmicina, fosfomicina, gentamicina, ceftriaxona, ziracina, linezolida, Synercid, aztreonam y metronidazol, epiroprim, sanfetrinem sódico, , biapenem, dinemicina, cefluprenam, cefoselis, sanfetrinem celexetil, cefpiroma, mersacidina, rifalazil, kosan, lenapenem, veneprim, sulopenem, ritipenam acoxil, ciclotialidina, micacocidina A, carumonam, cefozopran y cefetamet pivoxil.
Ejemplos de agentes antiacné tópicos incluyen adapaleno, ácido azelaico, peróxido de benzαlo, clindamicina y fosfato de clindamicina, doxiciclina, eritromicina, queratolíticos tales como el ácido salicílico y el ácido retinoico (Retin-A"), norgestimato, peróxidos orgánicos, retinoides tales como isotretinαna y tretinαna, sulfacetamida sódica y tazaroteno. Los agentes antiacné particulares incluyen adapaleno, ácido azelaico, peróxido de benzαlo, clindamicina (por ejemplo, fosfato de clindamicina), doxiciclina (por ejemplo, monohidrato de doxiciclina), eritromicina, isotretinoína, norgestimato, sulfacetamida sódica, tazaroteno, etretinato y acetretina.
Ejemplos del agente antihistamínico incluyen clorhidrato de difenhidramina, salicilato de difenhidramina, difenhidramina, clorhidrato de clorfeniramina, clorhidrato de isotipendilo maleato de clorfeniramina, clorhidrato de tripelennamina, clorhidrato de prometacina, clorhidrato de metodilacina y similares. Ejemplos de agentes anestésicos locales incluyen clorhidrato de dibucaína, dibucaína, clorhidrato de lidocaína, lidocaína, benzocaína, clorhidrato del éster 2-(die-etilamino) etilo del ácido p-butilaminobenzoico, clorhidrato de procaína, tetracaína, clorhidrato de tetracaína, clorhidrato de cloroprocaína, clorhidrato de oxiprocaína, mepivacaína, clorhidrato de cocaína, clorhidrato de piperocaína, diclonina y clorhidrato de diclonina.
Ejemplos de agentes antisépticos incluyen alcoholes, compuestos de amonio cuaternario, ácido bórico, clorhexidina y derivados de clorhexidina, yodo, fenoles, terpenos, bactericidas, desinfectantes incluyendo timerosal, fenol, timol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorhexidina, yodo de povidona, cloruro de cetilpiridinio, eugenol y bromuro de trimetilamonio.
Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE); derivados del ácido propiónico tales como ibuprofeno y naproxeno; derivados del ácido acético tal como indometacina; derivados del ácido enólico tal como meloxicam, acetaminofeno; salicilato de metilo; salicilato de monoglicol; aspirina; ácido mefenámico; ácido flufenámico; indometacina; diclofenaco; alclofenaco; diclofenaco de sodio; ibuprofeno; ketoprofeno; naproxeno; pranoprofeno; fenoprofeno; sulindaco; fenclofenaco; clidanaco; flurbiprofeno; fentiazaco; bufexamaco; piroxicam; fenilbutazona; oxifenbutazona; clofezona; pentazocina; mepirizol; triamida clorhidrato; esteroides tales como propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona, proprionato de halbetasol, diacetato de diflorasona, fluocinonida, halcinonida, amcinonida, desoximetasona, acetónido de triamcinolona, furoato de mometasona, proprionato de fluticasona, diproprionato de betametasona, acetónido de triamcinolona, propionato de fluticasona, desonida, acetónido de fluocinolona, valerato de hidrocortisona, prednicarbato, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, hidrocortisona y otros conocidos en la materia, predonisolona, dexametasona, acetónido de fluocinolona, acetato de hidrocortisona, acetato de predonisolona, metilpredonisolona, acetato de dexametasona, betametasona, valerato de betametasona, flumetasona, fluorometolona, diproprionato de beclometasona, fluocinonida, corticosteroides tópicos, y puede ser uno de los corticosteroides de menor potencia tal como la hidrocortisona, monoésteres de hidrocortisona-21 (por ejemplo., hidrocortisona-21-acetato, hidrocortisona-21-butirato, hidrocortisona-21-propionato, hidrocortisona-21-valerato, etc.), diésteres de hidrocortisona-17,21 (por ejemplo, hidrocortisona-17,21-diacetato, hidrocortisona-17-acetato-21-butirato, hidrocortisona-17,21-butirato, etc.), alclometasona, dexametasona, flumetasona, prednisolona o metilprednisolona, o puede ser un corticosteroide de mayor potencia tal como el propionato de clobetasol, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona.
Ejemplos de agentes analgésicos incluyen alfetanil, benzocaína, buprenorfina, butorfanol, butambeno, capsaicina, clonidina, codeína, dibucaína, encefalina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, indometacina, lidocaína, levofanol, meperidina, metadona, morfina, nicomorfina, opio, oxibuprocaína, oxicodona, oximorfona, pentazocina, pramoxina, proparacaína, propoxifeno, proximetacaína, sufentanilo, tetracaína y tramadol.
Ejemplos de agentes anestésicos incluyen alcoholes tales como fenol; benzoato de bencilo; calamina; cloroxilenol; diclonina; ketamina; mentol; pramoxina; resorcinol; troclosán; fármacos de procaína tales como benzocaína, bupivacaína, cloroprocaína; cincocaína; cocaína; dexivacaína; diamocaína; dibucaína; etidocaína; hexilcaína; levobupivacaína; lidocaína; mepivacaína; oxetazaína; prilocaína; procaína; proparacaína; propoxicaína; pirrocaína; risocaína; rodocaína; ropivacaína; tetracaína; y derivados, tales como sales y ésteres farmacéuticamente aceptables que incluyen bupivacaína HCl, cloroprocaína HCl, ciclamato de diamocaína, dibucaína HCl, diclonina HCl, etidocaína HCl, levobupivacaína HCl, lidocaína HCl, mepivacaína HCl, pramoxina HCl, prilocaína HCl, procaína HCl, proparacaína HCl, propoxicaína HCl, ropivacaína HCl y tetracaína HCl.
Ejemplos de agentes antihemorrágicos incluyen trombina, fitonadiona, sulfato de protamina, ácido aminocaproico, ácido tranexámico, carbazocromo, carbaxocromo sulfanato de sodio, rutina y hesperidina.
Además de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato, excipientes y otros agentes terapéuticos, los geles también pueden incluir otros compuestos que mejoren las propiedades organolépticas del medicamento. Ejemplos de dichos compuestos incluyen perfumes, tintes y colorantes; agentes quelantes que incluyen, entre otros, EDTA, EGTA, CP94, ácido cítrico; conservantes, incluyendo, aunque no de forma limitativa, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de dequalinio y cloruro de cetilpiridinio; agentes mercuriales, tales como nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y timerosal; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletílico y alcohol bencílico; ésteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres del ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido benzoico y polimixina.
Adaptación de geles para usos terapéuticos particulares
La cicatrización de heridas se produce en varias fases diferentes y puede tener lugar durante 0-12 (o más) meses. Las fases de cicatrización de heridas incluyen:
(i) Coagulación
(ii) Proliferación celular
(iii) Formación de tejido de granulación
(iv) Epitelización
(v) Neovascularización o angiogénesis
(vi) Contracción de la herida
(vii) Deposición de matriz, incluyendo la síntesis de colágeno
(viii) Remodelación de tejidos, incluyendo la formación de cicatrices y la remodelación de cicatrices
El óxido nítrico puede desempeñar un papel en la cicatrización de heridas por varios mecanismos diferentes. En primer lugar, la exposición prolongada a bajas concentraciones de óxido nítrico puede promover la cicatrización de heridas, de manera que el óxido nítrico actúa como una molécula de señalización en una serie de cascadas de cicatrización de heridas. Adicionalmente, el óxido nítrico también puede desempeñar un papel en la mitigación de la inflamación después de una lesión. La modulación de las citoquinas inflamatorias y las células de la respuesta inflamatoria a través del óxido nítrico puede alterar significativamente las fases de cicatrización de heridas anteriores. Adicionalmente, las complicaciones de la herida y el dolor pueden reducirse significativamente con la administración tópica de óxido nítrico como agente antiinflamatorio. Asimismo, el óxido nítrico puede actuar como un agente antimicrobiano de amplio espectro, particularmente en concentraciones relativamente altas. Los efectos antimicrobianos del óxido nítrico son muy variados y diferentes tipos de heridas pueden colonizarse con diferentes patógenos de heridas (por ejemplo, bacterias gramnegativas, bacterias grampositivas, hongos, etc.). Adicionalmente, algunos patógenos pueden ser más sensibles al óxido nítrico que otros patógenos. En algunas realizaciones, el óxido nítrico puede actuar como agente antimicrobiano destruyendo directamente bacterias planctónicas y otros organismos; destruyendo directamente bacterias incrustadas en biopelículas y otros organismos; destruyendo indirectamente microorganismos a través del estrés oxidativo/nitrosativo; aflojando la matriz de la biopelícula; aumentando la permeabilidad del fármaco a través de las membranas microbianas; y/o previniendo la recurrencia de la infección o la formación de biopelículas.
Por lo tanto, en algunas realizaciones, el óxido nítrico liberado de un medicamento particular puede proporcionar una acción terapéutica particular, tal como actuar como una molécula de señalización en una cascada de curación de heridas, actuar como agente antiinflamatorio y/o actuar como agente antimicrobiano. De esta manera, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato particulares y la composición del gel se pueden adaptar para proporcionar el perfil de liberación de NO apropiado. Los diazeniodiolatos pueden activarse para liberar óxido nítrico por exposición al agua u otra fuente de protones, y un diazeniodiolato O2-protegido puede activarse para liberar óxido nítrico por exposición a la luz, acción enzimática y/o ajuste del pH.
Las propiedades que se pueden ajustar a través del vehículo farmacéuticamente aceptable elegido incluyen la hidrofilia y la absorción de agua. La retención de humedad en equilibrio para un polímero puede variar del 5 por ciento para determinados polímeros alifáticos a más del 2.000 por ciento para hidrogeles y polímeros superabsorbentes. Por tanto, en algunos ejemplos, el medicamento puede incluir un polímero que tenga una retención de humedad en equilibrio baja en un intervalo de menos del 1 por ciento al 20 por ciento. En algunos ejemplos, el medicamento puede incluir un polímero que tenga una retención de humedad en equilibrio moderado en un intervalo del 20 por ciento al 200 por ciento. Además, en algunos ejemplos, el medicamento puede incluir un polímero que tenga una retención de humedad en equilibrio alta del 200 por ciento o superior. Otros excipientes también pueden absorber agua y/o ser hidrófilos o hidrófobos. En algunos ejemplos, el gel también puede incluir excipientes altamente absorbentes de agua (por ejemplo, un SAP, un humectante y/o glicerol) si se desea una liberación rápida de NO. Si se desea una liberación más lenta de NO, el gel puede ser más hidrófobo.
Para medicamentos tópicos que son geles o incluyen monómeros que pueden formar geles tras la polimerización, las propiedades del gel se pueden adaptar para afectar las características deseadas de liberación de NO. Las propiedades del gel que se pueden adaptar incluyen:
(i) Tasa de transferencia de vapor de humedad (MVTR)
La MVTR puede ajustarse en el gel para que coincida con los requisitos de una macromolécula liberadora de NO reactiva con agua en un gel y aun así mantener una MVTR adecuada para la herida o área lesionada deseada. Los geles que mantienen húmedo el lecho de la herida se denominan oclusivos. Una MVTR óptima mantiene un ambiente húmedo en la herida que activa las enzimas de desbridamiento y los factores de crecimiento que promueven la cicatrización de heridas. Los geles oclusivos también pueden actuar como una barrera contra los microbios exógenos, previniendo de este modo la infección. La oclusividad se define por un MVTR a través de la cobertura de la herida por debajo de 840 g/m2 por período de 24 horas.
(ii) Biodegradabilidad/Bioabsorbibilidad
La biodegradabilidad se refiere a la propiedad del gel de descomponerse en componentes de menor peso molecular en condiciones fisiológicas. La bioresorbilidad se refiere a la propiedad por la cual el apósito para heridas se puede descomponer en segmentos de menor peso molecular y los segmentos se absorben por completo en el cuerpo sin ninguna reacción biológica.
(iii) Permeabilidad al oxígeno
El nivel adecuado de oxígeno facilita la neovascularización, ayuda en la síntesis de colágeno y puede prevenir o minimizar la infección microbiana de la herida. Debido a la vasculatura dañada en las heridas, puede haber una baja tensión de oxígeno en el lecho de la herida, lo que lleva a la hipoxia y al metabolismo anaeróbico que puede retrasar el proceso de curación. Los geles pueden ser permeables al oxígeno para que la herida reciba oxígeno tópico adecuado para la cicatrización.
(iv) Permeabilidad al óxido nítrico
El gel puede tener una permeabilidad adecuada hacia el óxido nítrico de modo que el óxido nítrico generado por las macromoléculas liberadoras de NO esté disponible para el lecho de la herida a una velocidad terapéutica deseada. Los materiales hidrófilos suelen tener una menor permeabilidad NO hacia el óxido nítrico en comparación con los materiales hidrófobos. La permeabilidad NO del gel puede coincidir con la cinética de liberación de la macromolécula liberadora de NO y la tasa de absorción de agua por parte del polímero, para proporcionar una liberación óptima de NO del gel.
(v) Capacidad de hincharse
La capacidad del gel para hincharse sin disolverse al entrar en contacto con la humedad de la herida es beneficiosa en heridas con mucho exudado. El gel puede servir para absorber el exceso de humedad que, de otro modo, podría causar maceración de la herida y mal olor.
(vi) Biocompatibilidad
El gel puede ser biocompatible, no tóxico y no irritable.
(vii) Carácter iónico
El carácter iónico del gel puede afectar la energía superficial y la biocompatibilidad del gel. El carácter iónico del gel se puede cuantificar midiendo el potencial zeta del material del apósito para heridas en condiciones fisiológicas. Las superficies con un potencial zeta muy negativo o muy positivo pueden ser indeseables, ya que pueden tener un efecto anticoagulante o procoagulante en la herida y pueden aumentar la energía superficial.
En algunos ejemplos de la divulgación, al menos una propiedad del gel y/o al menos una propiedad de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato puede afectar a la absorción/retención de humedad, la tasa de transferencia de vapor de humedad (MVTR), la permeabilidad al oxígeno, la permeabilidad NO, la biodegradabilidad/bioabsorbibilidad, la biocompatibilidad y el carácter iónico. La cantidad total de óxido nítrico almacenado en las macromoléculas, la hidrofobicidad/hidrofilicidad de las macromoléculas y el gel, y la biodegradabilidad/bioresorbilidad de las macromoléculas y el gel controlan el pH intrínseco, la absorción de humedad en equilibrio y regular la difusión de oxígeno en el gel para modular los intermediarios nitrosativos o la aparición de subproductos de nitrito/nitrato. La formación de un gel de polímero también puede atrapar macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y prevenir o minimizar su penetración en el lecho de la herida.
En la invención reivindicada, el gel es un gel hidrófobo y no acuoso. El uso de un gel anhidro e hidrófobo puede minimizar o prevenir la liberación de NO durante el almacenamiento de la formulación. Las composiciones hidrófobas, no acuosas también pueden permitir una difusión más lenta del agua requerida para iniciar la descomposición del diazeniodiolato y la posterior liberación de NO a una herida. De esta manera, el gel puede ser útil para el tratamiento de heridas agudas y/o crónicas.
En algunas realizaciones de la invención, la base de gel hidrófoba, no acuosa puede ser un gel de silicona. En algunos ejemplos de la divulgación, el gel de silicona incluye ciclometicona a una concentración en un intervalo del 5 al 30 por ciento en peso y polidimetilsiloxano reticulado a una concentración en un intervalo del 65 al 85 por ciento en peso. En otros ejemplos de la divulgación, la base de gel hidrófoba, no acuosa incluye poliol a una concentración en un intervalo del 67 al 76 por ciento en peso; electrolito a una concentración en un intervalo del 0,1 al 2,5 por ciento en peso; poliol de silicona a una concentración en un intervalo del 20 al 30 por ciento en peso; y disolvente volátil basado en silicona a una concentración en un intervalo del 2,5 al 13 por ciento en peso. En otros ejemplos de la divulgación, la base de gel hidrófoba, no acuosa incluye vaselina a una concentración en un intervalo del 60 al 70 por ciento en peso; dimeticonol a una concentración en un intervalo del 5 al 10 por ciento en peso; y disolvente volátil a base de silicona.
Además, en otros ejemplos de la divulgación, la base de gel hidrófoba, no acuosa incluye un elastómero de silicona a una concentración en un intervalo del 60 al 70 por ciento en peso; y disolvente orgánico volátil a una concentración en un intervalo del 5 al 10 por ciento en peso, y en otros ejemplos, la base de gel hidrófoba, no acuosa incluye elastómero de silicona a una concentración en un intervalo del 70 al 80 por ciento en peso; y disolvente orgánico volátil a una concentración en un intervalo del 15 al 20 por ciento en peso.
Además, en algunos ejemplos, el gel hidrófobo, no acuoso resultante que contiene macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato puede tener una MVTR inferior a 840 g/m2 por período de 24 horas.
Puede usarse cualquier poliol adecuado en las composiciones descritas en el presente documento. Sin embargo, ejemplos de polioles incluyen 1,2-etanodiol, 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,10-decanodiol, 2-metil-1,3-propanodiol, 2-metil-2-butil-1,3-propanodiol, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2,2-dimetil-1,4-butanodiol, 2-etil-2-butil-1,3-propanodiol, hidroxipivalato de neopentilglicol, dietilenglicol y trietilenglicol.
Puede usarse cualquier electrolito adecuado. Sin embargo, ejemplos de electrolitos incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio y cloruro de magnesio.
Puede usarse cualquier poliol de silicona adecuado. Sin embargo, los ejemplos de polioles de silicona incluyen dimeticona copoliol, laurilmeticona copoliol, cetildimeticona copoliol, SilSense® SW-12 dimeticona copoliol éster, SilSense® Copoliol-1 silicona, ceras Lambent, PEG/PPG-4/12 dimeticona, bis-PEG/PPG-20/20 dimeticona, PEG/PPG-20/6 dimeticona, PEG/PPG-14/4 dimeticona y PEG/PPG-20/20 dimeticona.
Se puede usar cualquier disolvente a base de silicona adecuado. Sin embargo, ejemplos de disolventes a base de silicona incluyen ciclometicona y dimeticona.
Puede usarse cualquier elastómero de silicona adecuado. Sin embargo, ejemplos de elastómeros de silicona incluyen polímero entrecruzado de dimeticona, polímero entrecruzado de dimeticona/vinildimeticona, polímero entrecruzado de ciclopentasiloxano/dimeticona, polímero entrecruzado de cetearil/dimeticona, Wacker Belsil RG-100, ST-Elastómero 10, y polímero entrecruzado de trimetilsiloxisilicato/timeticonol.
En algunas realizaciones, el gel incluye macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato, triglicérido caprílico o cáprico a una concentración en un intervalo del 25 al 55 por ciento en peso; sílice pirogénica a una concentración en un intervalo del 4 al 8 por ciento en peso; ciclometicona a una concentración en un intervalo del 5 al 20 por ciento en peso; opcionalmente, miristato de isopropilo a una concentración en un intervalo del 10 al 85 por ciento en peso; y aceite mineral a una concentración en un intervalo del 10 al 90 por ciento en peso.
En algunos ejemplos de la divulgación, el gel tópico incluye macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y una base de gel hidrófilo. En ejemplos particulares, la concentración de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato está en un intervalo del 0,1 al 2 por ciento en peso. Además, en ejemplos particulares, el gel incluye macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato, un polímero de etilcelulosa a una concentración en un intervalo del 8 al 20 por ciento en peso; y un éster de ácido graso a una concentración en el intervalo del 60 al 90 por ciento en peso.
En algunos ejemplos de la divulgación, el gel incluye macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato, polietilenglicol a una concentración en un intervalo del 15 al 60 por ciento en peso; y propilenglicol a una concentración en un intervalo del 30 al 80 por ciento en peso; ácido poliacrílico reticulado a una concentración en un intervalo del 0,5 al 4,0 por ciento en peso; opcionalmente, 2-amino-2-metil propanol a una concentración en un intervalo del 0,05 al 0,15 por ciento en peso; opcionalmente, glicerina a una concentración en un intervalo del 15 al 25 por ciento en peso; y, opcionalmente, niacinamida a una concentración en un intervalo del 0,25 al 1,25 por ciento en peso.
En algunos ejemplos de la divulgación, el gel incluye macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato, alcohol bencílico a una concentración en un intervalo del 10 al 30 por ciento en peso; alcohol isopropílico a una concentración en un intervalo del 30 al 75 por ciento en peso; HPC a una concentración en un intervalo del 0,75 al 2,5 por ciento en peso; opcionalmente, 2-amino-2-metil propanol a una concentración en un intervalo del 0,05 al 0,15 por ciento en peso; opcionalmente, trolamina a una concentración en un intervalo del 0,1 al 1,5 por ciento en peso; opcionalmente, sílice pirogénica a una concentración en un intervalo del 1,0 al 7,0 por ciento en peso; y, opcionalmente, niacinamida a una concentración en un intervalo del 0,25 al 1,25 por ciento en peso.
En algunos ejemplos de la divulgación, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en el gel hidrófilo pueden tener un coeficiente de partición octanol/agua en un intervalo de -2 a 0. En algunas realizaciones de la invención, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en el gel hidrófobo, no acuoso puede tener un coeficiente de partición octanol/agua en un intervalo de 0,1 a 7.
Métodos de tratamiento de heridas y enfermedades de la piel
Las referencias a los métodos de tratamiento proporcionados a continuación deben interpretarse como referencias al gel tópico para su uso en dichos métodos. En algunas realizaciones de la invención, se proporcionan geles tópicos para su uso en métodos de tratamiento de una herida mediante la aplicación de un gel tópico de acuerdo con una realización de la invención. Dichos métodos pueden usarse junto con cualquier otro método conocido de tratamiento de heridas, incluyendo la aplicación de otros agentes terapéuticos, tales como los que tienen propiedades antiinflamatorias, analgésicas, inmunosupresoras, vasodilatantes, cicatrizantes de heridas y/o antiformadoras de biopelículas. Para los métodos usados en el presente documento, se pueden usar agentes y métodos terapéuticos adicionales antes de, simultáneamente con o después de la aplicación con un gel de acuerdo con las realizaciones de la invención. Los geles de acuerdo con las realizaciones de la invención también se pueden usar en cualquier combinación con cualquier apósito para heridas conocido por los expertos en la técnica.
En algunas realizaciones de la invención, los geles tópicos proporcionados en el presente documento se pueden usar junto con al menos un agente que puede romper la macroestructura de la biopelícula antes o junto con la aplicación de un apósito para heridas. En algunas realizaciones, el agente antibiopelícula puede alterar la matriz extracelular de la biopelícula. Ejemplos de agentes antibiopelícula que pueden actuar de esta manera incluyen lactoferrina, peryodato, xilitol, ADNasa, proteasa, una enzima que degrada los polisacáridos extracelulares. En algunas realizaciones de la invención, la formulación del agente antibiopelícula es ácida para promover la actividad enzimática de la ADNasa (por ejemplo, ADNasas de mamíferos tales como la ADNasa II) y las condiciones ácidas simultáneamente también pueden aumentar la velocidad de liberación de NO de las macromoléculas de diazeniodiolato. En algunas realizaciones, la proteasa puede incluir al menos una de proteinasa K, tripsina, Pectinex Ultra SP (PUS) y pancreatina. En algunas realizaciones, las enzimas que degradan los polisacáridos extracelulares pueden incluir N-acetilglucosaminidasas (por ejemplo, dispersina B).
En algunas realizaciones de la invención, el agente antibiopelícula puede actuar afectando la regulación transcripcional, traduccional y/o postraduccional de genes de detección de quórum o productos génicos en el(los) organismo(s) infectante(s). Por ejemplo, los agentes antibiopelícula pueden incluir al menos uno de hamamelitanina, di-GMP cíclico y concentraciones subletales de óxido nítrico.
Los agentes antibiopelícula también pueden actuar por otros mecanismos. Por ejemplo, el agente antibiopelícula puede hacer que el organismo infectante pase de un estado sésil a un estado metabólicamente activo. Como otro ejemplo, el agente antibiopelícula puede actuar haciendo que el(los) organismo(s) infectante(s) pase(n) de un estado inmóvil a un fenotipo móvil.
En algunas realizaciones de la invención, los geles tópicos proporcionados en el presente documento se pueden usar junto con un procedimiento de desbridamiento de heridas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las heridas pueden tratarse primero con un procedimiento de desbridamiento; y, a continuación, se puede aplicar a la herida desbridada un gel para su uso de acuerdo con una realización de la invención. Los medicamentos para su uso de acuerdo con las realizaciones de la invención pueden aumentar la tasa de cicatrización de heridas, disminuir la inflamación y/o ejercer un efecto antimicrobiano. Los apósitos para heridas de acuerdo con las realizaciones de la invención se pueden usar junto con cualquier procedimiento de desbridamiento adecuado. Por ejemplo, el procedimiento de desbridamiento puede ser selectivo o no selectivo.
En algunos ejemplos, el procedimiento de desbridamiento puede incluir al menos uno de procesos quirúrgicos, enzimáticos, autolíticos, afilados, mecánicos y biológicos. Puede usarse cualquier método quirúrgico adecuado, pero en algunos ejemplos, el método quirúrgico implica que un cirujano corte el tejido no viable de la herida. Puede usarse cualquier método enzimático adecuado, pero en algunos ejemplos, el método enzimático puede implicar el uso de una o más proteasas, sus cofactores requeridos y, opcionalmente, cualquier agente potenciador, para digerir el tejido no viable en la herida. Ejemplos de proteasas incluyen tripsina, papaína u otras proteasas derivadas de vegetales y colagenasa. Puede usarse cualquier método autolítico adecuado, pero en algunos ejemplos, el método autolítico implica mantener un ambiente húmedo en la herida para promover la descomposición del tejido no viable por medio de enzimas que el cuerpo produce de forma natural. Puede usarse cualquier método mecánico adecuado, pero en algunos ejemplos, los métodos mecánicos incluyen gasa húmeda y seca, irrigación, lavado pulsátil, terapia de hidromasaje y/o ultrasonidos de baja frecuencia. Puede usarse cualquier método afilado adecuado, pero en algunos ejemplos, el método afilado implica cortar el tejido no viable por personal clínico calificado (por ejemplo, enfermera titulada o enfermera practicante). Puede usarse cualquier método biológico adecuado, pero en algunos ejemplos, el método biológico implica el uso de gusanos que digieren selectivamente el tejido no viable de la herida. Estos métodos de desbridamiento se pueden usar solos o en combinación.
Después de desbridar la herida, se puede aplicar un gel tópico para su uso de acuerdo con una realización de la invención. Se pueden realizar procesos adicionales y se pueden aplicar agentes terapéuticos. Por ejemplo, después del desbridamiento de la herida, se puede aplicar un agente antibiopelícula a la herida antes o junto con la aplicación de los geles tópicos proporcionados en el presente documento. Ejemplos de agentes antibiopelícula incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina), di-GMP cíclico, lactoferrina, galio, selenio, como se ha descrito anteriormente. También se pueden aplicar otros compuestos, tales como hamamelitanina (extracto de hamamelis), arginina y c-di-GMP.
Los geles se pueden aplicar a un sujeto de cualquier manera adecuada, tal como, por ejemplo, frotando, extendiendo o colocando el gel sobre la herida o un apósito para heridas para que esté en contacto con la herida. En algunas realizaciones, el gel tópico se puede administrar a una herida por pulverización. Se puede usar un propulsor de administración no acuosa para el agua de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato sensibles. Además, en algunas realizaciones, los componentes particulares de los geles pueden separarse en algún punto antes de la aplicación del medicamento. Por ejemplo, la macromolécula de polisiloxano con diazeniodiolato se puede almacenar por separado de un componente acuoso o propulsor hasta la aplicación (por ejemplo, a través de pulverización o aplicación de un gel). En algunas realizaciones, la macromolécula de polisiloxano con diazeniodiolato se puede combinar con un constituyente acuoso antes de la aplicación de las macromoléculas de diazeniodiolato polisiloxano, y en algunas realizaciones, se puede aplicar secuencialmente un constituyente acuoso al lecho de la herida.
Los geles para su uso de acuerdo con algunas realizaciones de la invención también se pueden usar para tratar quemaduras. Un objetivo importante en el tratamiento de las quemaduras es la reanimación y el aumento de los niveles de líquido debido a la pérdida significativa de agua del cuerpo cuando se ve comprometida la función de barrera de la piel. Las formulaciones tópicas de óxido nítrico que mejoran la función de barrera de la piel no solo pueden restaurar esta función crítica para mantener la vitalidad del paciente, sino también prevenir la infección de los pacientes con heridas por quemadura, ya que la función de barrera comprometida también crea una ruta fácil para la contaminación y colonización microbiana.
Los geles hidrófobos en particular pueden ser ventajosos para su uso en el tratamiento de quemaduras. Los geles hidrófobos, no acuosos pueden crear un ambiente oclusivo sobre las heridas por quemadura y así prevenir la desecación y crear un ambiente húmedo para la herida. En algunas realizaciones, para el tratamiento de quemaduras, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato pueden cargarse en un gel de este tipo a diferentes concentraciones durante diferentes momentos durante el proceso de curación. Por ejemplo, para evitar infecciones, se puede aplicar un gel que tenga una carga de NO en un intervalo de 10 pmol de NO/g de gel a 1 mmol de NO/g de gel. Durante las últimas fases de la remodelación de los tejidos, por ejemplo, varias semanas después de la lesión, el óxido nítrico se puede cargar en concentraciones en un intervalo de 1 nmol de NO/g de gel a 10 pmol de NO/g de gel para facilitar la cicatrización y la remodelación de la matriz. El entorno húmedo de la herida creado por los geles hidrófobos oclusivos permite la liberación de óxido nítrico de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato que por otro lado es inesperadamente estable a temperatura ambiente en una matriz de gel no acuosa. La difusión de agua a través de la matriz del gel controla así la tasa de descomposición del diazeniodiolato iniciada por protones, favoreciendo composiciones macromoleculares de diazeniodiolato polisiloxano más rápidas, tales como aquellas que tienen vidas medias acuosas en el intervalo de 0,5 minutos a 10 minutos. Un perfil de liberación rápida de NO para matrices de gel hidrófobo puede permitir estos niveles de liberación de NO antimicrobiano. Sin embargo, para la liberación sostenida del óxido nítrico del gel de horas a días, la matriz hidrófoba junto con una macromolécula de polisiloxano funcionalizada con diazeniodiolato que se degrada lentamente puede producir una firma única de liberación de NO que presente un perfil de liberación plano.
Los geles para su uso de acuerdo con las realizaciones de la invención se pueden usar para tratar el acné. Las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato lipófilo pueden tener como objetivo la glándula pilosebácea y penetrar en el entorno rico en sebo, por ejemplo, como un tratamiento potencial para el acné vulgar. Como se ha descrito anteriormente, los geles para su uso de acuerdo con realizaciones de la invención pueden incluir otros agentes terapéuticos. En el caso del tratamiento del acné, los geles pueden incluir otros agentes antiacné como retenoides, tales como los descritos en el presente documento. Asimismo, los agentes tales como los retenoides se pueden usar junto (antes, al mismo tiempo o después) con un gel para su uso de acuerdo con una realización de la invención.
Los geles para su uso de acuerdo con las realizaciones de la invención se pueden usar para tratar otras dolencias de la piel, ya sea a través de la acción antimicrobiana, acción antiinflamatoria, o por cualquier otro mecanismo. Por ejemplo, los geles tópicos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar otras dolencias de la piel como impétigo, psoriasis, tiña de los pies, onicomicosis y similares.
Los sujetos adecuados para ser tratados con un gel de acuerdo con una realización de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, sujetos aviares y mamíferos. Los mamíferos de la presente invención incluyen, aunque no de forma limitativa, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores (por ejemplo, ratas y ratones), lagomorfos, primates, seres humanos y similares, y mamíferosin utero.Es adecuado cualquier sujeto mamífero que necesite ser tratado de acuerdo con la presente invención. Se prefieren sujetos humanos. Sujetos humanos de ambos sexos y en cualquier etapa de desarrollo (es decir, neonatal, lactante, juvenil, adolescente, adulto) pueden tratarse de acuerdo con la presente invención.
Sujetos aviares ilustrativos de acuerdo con la presente invención incluyen pollos, patos, pavos, gansos, codornices, faisanes, ratites (por ejemplo, avestruz) y aves domesticadas (por ejemplo, loros y canarios), y avesin ovo.
La invención también se puede llevar a cabo en sujetos animales, particularmente sujetos mamíferos tales como ratones, ratas, perros, gatos, ganado y caballos con fines veterinarios y/o con fines de detección y desarrollo de medicamentos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de macromoléculas liberadoras de NO
LaFIG. 1ilustra el almacenamiento covalente del óxido nítrico en el aminosilano N-metilaminopropiltrimetoxisilano como donador de NO de diazeniodiolato, seguido de condensación conjunta con un alcoxisilano principal, tetraetoxisilano, para formar la composición Nitricil™ 70. Dicha macromolécula liberadora de NO puede incorporarse en medicamentos de acuerdo con algunas realizaciones de la invención.
Ejemplo 2: Eficacia de Nitricil™ -70 contra bacterias grampositivas y gramnegativas representativas
La eficacia antimicrobiana de Nitricil™-70 Dry Powder se evaluó frente a organismos multirresistentes representativos grampositivos (HA-MRSA, ATCC 33591,SCCmecTipo III) y gramnegativos (P. aeruginosa,ATCC 15442) usando el método de prueba ASTM E 2315. Se incubaron varias concentraciones de partículas NJ070, por duplicado, conP. aeruginosa(véase laFIG.2A)o HA-MRSA (véase laFIG.2B)a 37 °C en una dilución 1:1.000 de caldo tripticasa-soja. En los puntos de tiempo indicados, se diluyó en serie una alícuota de cada cultivo y se sembró en placa para cuantificar las unidades formadoras de colonias viables (UFC/ml) restantes.
Solid Nitricil™ 70 mata a tantoP. aeruginosacomo MRSA de una manera dependiente de la dosis y el tiempo, con un 99,9 por ciento de destrucción deP. aeruginosalogrado en puntos de tiempo más tempranos y concentraciones más bajas que las requeridas para HA-MRSA. Estos datos sugieren que Nitricil™ es activo contra bacterias grampositivas y gramnegativas, pero puede ser eficaz contra bacterias gramnegativas en dosis más bajas.
Ejemplo 3: Eficacia de un gel a base de silicona Nitricil™ 70 en heridas por escisión de espesor completo en un modelo animal de rata infectada
Se formuló un gel liberador de NO hidrófobo, no acuoso usando un polímero entrecruzado de dimeticona/vinildimeticona al 75 por ciento y un codisolvente de ciclometicona al 25 por ciento como modificador de la viscosidad. Se dispersó Nitricil™-70 en un peso de 24 mg (0,1 % p/p de carga de gel final) o 240 mg (1,0 % p/p de carga de gel final) en 6 ml de ciclometicona y se sometió a sonicación para proporcionar una suspensión de partículas homogéneas basadas en la semejanza del disolvente de silicona y el exterior de las partículas de siloxano condensadas conjuntamente. Las concentraciones de los componentes se enumeran a continuación en laTABLA 1.
A continuación, la suspensión de Nitricil™ se combinó con gel de dimeticona en una proporción de 1:3 para proporcionar las composiciones terminadas para la experimentación con animales. El vehículo en blanco contenía solo codisolvente de dimeticona y ciclometicona sin ninguna macromolécula liberadora de NO.
TABLA 1
Se hicieron dos heridas por escisión de espesor completo de 2x2 cm en el lomo de ratas desnudas macho en un total de 36 animales divididos en los grupos mostrados enTABLA 2.
TABLA 2
Inmediatamente después de la herida, las heridas se expusieron a 100 μl de un inóculo de 107 deP. aeruginosay se cubrieron con apósitos bioclusivos transparentes (Johnson and Johnson)durante 24 h para hacer crecer biopelículas deP. aeruginosa.Tratamiento con 200 mg de gel en blanco, geles de silicona cargados con 0,1 por ciento en peso y 1,0 por ciento en peso de Nitricil™ comenzaron el Día 1 y se repitieron una vez al día durante la duración del estudio. Los apósitos oclusivos de película delgada también se reemplazaron después de cada tratamiento. El Día 3, dos animales de cada grupo fueron sacrificados y se realizaron biopsias con sacabocados de 8 mm del centro de cada herida, se homogeneizaron en solución salina estéril y se sembraron en placas para determinar el número de colonias por gramo de tejido. Haciendo referencia a laFIG. 3,las heridas de control sin tratar y las heridas tratadas con vehículo en blanco presentaron 2,5 x 108y 9,0 x 108 UFC/g de tejido respectivamente. Sin embargo, el gel cargado con Nitricil™ 70 al 0,1 por ciento demostró una reducción del >99 por ciento en el número deP. aeruginosapor g de tejido con un valor medio de 1,37 x 106 UFC/g de tejido en las 4 muestras tomadas. El gel al 1,0 por ciento también mostró una reducción sustancial en comparación con los controles a 6,84 x 106 UFC/g de tejido.
Se tomaron fotografías de la herida en cada aplicación de gel tópico y antes de la necropsia. Se realizaron mediciones cuantitativas del área de la herida para cada grupo de tratamiento usando la barra de escala proporcionada en cada fotografía. El área de la herida (cm2) se midió para todas las heridas disponibles y se convirtió en porcentaje de cierre de herida en comparación con el área inicial de la herida medida para cada herida individual. Los datos para el Día 3 y el Día 9 se muestran en laFIG. 4.
El Día 3, el gel de silicona cargado con 0,1 por ciento de Nitricil™ mostró una mejora espectacular, casi un 25 por ciento más de cierre de heridas en comparación con todos los demás grupos de tratamiento. Se muestra una serie de imágenes para todos los grupos de tratamiento desde el Día 0 (realización de la herida) hasta la finalización del estudio en el Día 9 en laFIG. 5.
Ejemplo 4: Otras formulaciones hidrófobas (proféticas)
A: Emulsión no acuosa a base de silicona
• Formulaciones acuosas que contienen Nitricil™ en forma de una crema que se puede aplicar en el lecho de la herida.
• Preparado mezclando la Fase A, que incluye un poliol tal como propilenglicol (67 por ciento en peso al 76 % en peso), un electrolito tal como NaCl (0,5 % en peso) y el agente activo Nitricil™ (1 % en peso al 10 % en peso) con la Fase B, que incluye un poliol a base de silicona tal como el copoliol de dimeticona (20 al 30 % en peso) y un disolvente volátil a base de silicona tal como la ciclometicona (2,5 % en peso al 10 % en peso).
• Se pueden agregar electrolitos tales como NaCl a las formulaciones para estabilizar la emulsión.
• La Fase A y la Fase B se calientan por separado a 80 °C bajo nitrógeno para conservar la estabilidad del donante de NO diazeniodiolato y se mezclan a 800 RPM usando un agitador de paletas. Se enfrían y almacenan a temperatura ambiente.
Las concentraciones de formulación, mostradas en % (p/p), se proporcionan en laTABLA 3.
TABLA 3
B: Pomada a base de silicona
• Pomada no acuosa a base de vaselina tradicional.
• Incluye un volumen de vaselina (60 % al 70 %) además de dimeticonol (Dimethicone Blend 20, 5 % al 10 %), en el que se ha mezclado Nitricil™ (1 % al 10 %); un disolvente de silicona volátil, tal como la ciclometicona, se usa para el ajuste de la viscosidad (10 % al 20 %).
• Dimethicone Blend 20 brinda facilidad de esparcimiento y también puede proporcionar una sensación suave en la piel.
• Bajo agitación continua, dispersar Nitricil™ en ciclometicona a temperatura ambiente; agregar Dimethicone Blend 20 a temperatura ambiente, seguido de la adición de vaselina calentada por separado a 75 °C.
Las concentraciones de formulación, mostradas en % (p/p), se proporcionan en laTABLA 4
TABLA 4
C: Gel no acuoso a base de ST-Elastómero
• Gel no acuoso que incluye un elastómero de silicona (70 % al 80 %) mezclado con un disolvente orgánico volátil (15 % al 20 %) que contiene Nitricil™ (1 % al 10 %).
• Puede contener miristato de isopropilo como emoliente (0,5 % al 1 %).
• Disolver el miristato de isopropilo en ciclometicona, dispersar Nitricil™, añadir ST-Elastómero 10 bajo mezcla continua.
Las concentraciones de formulación, mostradas en%(p/p), se proporcionan en laTABLA 5.
TABLA 5
D: Gel no acuoso a base de Wacker Belsil
• Gel no acuoso que contiene Nitricil™ (1 % al 10 %), elastómero de silicona, Wacker Belsil RG-100 (60 % al 80 %), mezclado con un disolvente orgánico de silicona volátil (15 % al 25 %) para el control de la viscosidad. • Contiene glicerol como emoliente (1 % al 2 %).
• Disolver el glicerol en ciclometicona, dispersar Nitricil™, añadir ST-Elastómero 10 bajo mezcla continua.
Las concentraciones de formulación, mostradas en % (p/p), se proporcionan en laTABLA 6
TABLA 6
Ejemplo 5: Actividad antimicrobiana de un gel hidrófilo a base de Nitricil™ 70 contra biopelículas de MRSA
Se formuló un gel hidrófilo, liberadora de NO usando glicerol como base. Se usó Carbopol 940 como modificador de reología. En resumen, Carbopol 940 se disolvió en glicerol a una concentración del 0,5 % (p/v) agitando durante la noche 0,1 g de Carbopol 940 en 20 ml de glicerol a 50 °C. En un recipiente aparte, se añadieron 200 μl de trietanolamina a 10 ml de glicerol, para ajustar el pH a 11,0.
Se dispersó Nitricil™-70 con un peso de 18,93 mg (1 % p/p de carga final de gel) o 189,3 mg (10 % p/p de carga final de gel) en 1 ml de glicerol a pH 11,0, usando un agitador de paletas a 500 RPM. Se añadió medio mililitro de la solución de Carbopol 940 al 0,5 % a la dispersión de Nitricil™-70 con agitación continua a 500 RPM. El gel viscoso resultante se transfirió a una jeringa de polipropileno de 3 ml. El pH del gel se midió para que fuera 7,0.
Las concentraciones de formulación, mostradas en % (p/p), se proporcionan en laTABLA 7
TABLA 7
La liberación de NO del gel se midió pesando una pequeña cantidad del gel (2,8 mg) en el analizador de óxido nítrico quimioluminiscente, como se muestra en laFIG. 6.
Las biopelículas de colonias de MRSA se cultivaron en filtros de policarbonato de 25 mm esterilizados con UV (0,22 μm) como se ha descrito anteriormente (Anderl et al. 2000, Rani et al. 2007). En resumen, un cultivo durante la noche de S.aureusATCC 33591 se diluyó a DO600 de aproximadamente 0,1. Se colocaron diez microlitros del cultivo diluido en el centro de un filtro de policarbonato que descansaba sobre una placa de agar tripticasa de soja. Las biopelículas se cultivaron durante dos días a 37 °C, con transferencia a nueva placa TSA a las 24 h. Al inicio del experimento, cada filtro se transfirió a un pocillo individual en una placa de 6 pocillos. Las formulaciones de gel (0,1 ml) se agregaron gota a gota sobre la parte superior de cada biopelícula (tres biopelículas por tratamiento) sin alterar la estructura de la biopelícula. Las placas se incubaron en el interior de una caja humidificada (37 °C, 24 h). Después de 24 h, se usó caldo Letheen (1 ml) para lavar cada pocillo y, a continuación, se añadió, junto con cada filtro, a 9 ml de caldo Letheen en un cónico de 50 ml. Los cónicos se sometieron a sonicación (1 min) y se sometieron a agitación vorticial (1 min). La suspensión bacteriana resultante se diluyó en serie y se sembró en placas para obtener recuentos de colonias. Los resultados se muestran en lasTABLAS 8 y 9.
TABLA 8: Datos sin procesar del gel hidrófilo Nitricil™ 70 frente a las biopelículas de MRSA
TABLA 9: Sumario de los datos del el hidrófilo de Nitricil™ 70 contra bio elículas de MRSA
Ejemplo 6: Otras formulaciones hidrófilas (proféticas)
A: Gel no acuoso a base de etocel
• Gel no acuoso que incluye polímeros de etilcelulosa disueltos en dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (Miglyol).
• Los polímeros de etilcelulosa se usan como excipientes farmacéuticos, aglutinantes del comprimido, etc. y el disolvente Miglyol tiene propiedades emolientes inherentes debido a su base de triglicéridos vegetales.
• Se usarán los polímeros Ethocel Std 7 FP Premium (11-16 %), Ethocel Std 10 FP Premium (11-16 %), Ethocel Std 100 FP Premium (7 al 12 %). Estas concentraciones son inferiores para 100 FP debido a su mayor longitud de cadena. Se usará disolvente Miglyol 840 (80 % al 85 %). La concentración de nitrilo variará del 1 al 10 %. Las formulaciones con varios polímeros de Ethocel se muestran en lasTABLAS 10-12.
Tabla 10: Ethocel Std 7 FP Premium
Tabla 11: Ethocel Std 10 FP Premium
Tabla 12: Ethocel Std 100 EP Premium
Ejemplo 7: Estabilidad del óxido nítrico en función de los excipientes del gel
Se formuló una serie de geles tópicos para contener partículas de sílice liberadoras de óxido nítrico en porcentajes de peso que oscilaban entre el 0,1 % y el 2,0 % p/p y el porcentaje de óxido nítrico recuperado de los prototipos de gel formulados se midió mediante quimioluminiscencia de óxido nítrico. No todas las combinaciones de excipientes pudieron mantener la estabilidad del donante de NO de diazeniodiolato(TABLA 16).De manera inesperada, se descubrió una serie de geles tópicos que contenían sílice modificada con diazeniodiolato que presentaba estabilidad a temperatura ambiente.
T l 1: l m r n n - - il m n n
T l 14:^ l ^ m r n n r l m n n
Tabla 15: Geles a base de alcohol % /
Tabla 16: % de óxido nítrico que permanece en el gel después de la formulación inicial de los excipientes
continuación
LaFigura 7muestra las curvas de liberación de NO que muestran el cambio en el perfil cinético en función de los excipientes frente al Nitricil solo. LaFigura 8muestra que la estabilidad del NO en el gel disminuye con el tiempo en función de los componentes del gel. LaFigura 9muestra el Timekill antimicrobiano de geles que muestran Nitricil frente a gel hidrófobo formulado a concentraciones equivalentes de liberación prolongada de sílice frente aP. aeruginosa.LaFigura 10muestra la eficacia de las curvas de letalidad del gel hidrófilo frente al hidrófobo contraP. aeruginosa.LaFigura 11muestra la dosis y la eficacia de las curvas de letalidad contraP. acnes.LaFigura 12muestra la dosis y la eficacia de las curvas de letalidad contraT. rubrum.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un gel tópico que comprende
macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y
una base de gel hidrófoba, no acuosa, que comprende además
aceite mineral a una concentración en un intervalo del 10 al 90 por ciento en peso;
sílice pirogénica a una concentración en un intervalo del 4 al 8 por ciento en peso; y
ciclometicona a una concentración en un intervalo del 5 al 20 por ciento en peso.
2. El gel tópico de la reivindicación 1, que comprende además
miristato de isopropilo a una concentración en un intervalo del 10 al 85 por ciento en peso.
3. El gel tópico de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende además PPG-15 esteril éter a una concentración en un intervalo del 5 al 16 por ciento.
4. El gel tópico de cualquier reivindicación anterior, que comprende además triglicérido caprílico o cáprico a una concentración en un intervalo del 25 al 55 por ciento en peso.
5. El gel tópico de cualquier reivindicación anterior, en donde la concentración de macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato está en un intervalo del 0,1 al 20% en peso.
6. El gel tópico de cualquier reivindicación anterior, en donde las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y los excipientes de gel tienen:
un coeficiente de partición octanol/agua en un intervalo de 0.1 a 7, y/o
un radio hidrodinámico en el intervalo de 1.000 nm a 10 micras o en un intervalo de 1 nm a 100 nm.
7. El gel tópico de cualquier reivindicación anterior, en donde el almacenamiento de óxido nítrico por gramo está:
en un intervalo de 0,1 pmol de NO/g a 100 nmol/g de gel, o
en un intervalo de 1 nmol de NO/g a 10 μmol/g de gel, o
en un intervalo de 10 pmol de NO/g a 1 mmol/g de gel.
8. El gel tópico de cualquier reivindicación anterior, que comprende además un retinoide, agente antimicrobiano, peróxido de benzoilo o un corticosteroide.
9. El gel tópico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso como un medicamento.
10. El gel tópico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de una herida, una quemadura o acné. que comprende aplicar dicho gel tópico a dicha herida, quemadura o acné.
11. El gel tópico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una dolencia de la piel.
12. El gel tópico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la reducción de la inflamación.
13. El gel tópico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como antimicrobiano.
14. El gel tópico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una biopelícula.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602006006432D1 (de) 2005-03-24 2009-06-04 Nolabs Ab Kosmetische behandlung mit stickoxid, vorrichtung zur durchführung dieser behandlung und herstellungsverfahren dafür
WO2006128121A2 (en) 2005-05-27 2006-11-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications
WO2008143889A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Research Foundation Of State University Of New York Induction of a physiological dispersion response in bacterial cells in a biofilm
CN102711729B (zh) 2009-08-21 2015-04-01 诺万公司 局部用凝胶
US8591876B2 (en) * 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
WO2012100174A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Novan, Inc. Temperature controlled sol-gel co-condensation
US20140086857A1 (en) * 2011-05-13 2014-03-27 Quadsil, Inc. Compositions Comprising Siloxane Polymer
WO2013006613A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same
JP6277124B2 (ja) * 2011-07-05 2018-02-07 ノヴァン，インコーポレイテッド 局所用組成物
WO2013029009A1 (en) 2011-08-24 2013-02-28 Novan, Inc. Tunable nitric oxide-releasing macromolecules having multiple nitric oxide donor structures
BR122020015748B1 (pt) * 2011-10-08 2021-06-15 Next Science IP Holdings Pty Ltd Composições antimicrobianas e métodos empregando as mesmas
US9592241B2 (en) * 2011-12-27 2017-03-14 Cmpd Licensing, Llc Silicone-based composition for skin treatment
US11077194B2 (en) 2012-03-14 2021-08-03 Novan, Inc. Nitric oxide releasing pharmaceutical compositions
US9855211B2 (en) * 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
BR112015027158A8 (pt) 2013-05-02 2018-08-14 Next Science Llc Composição antimicrobiana de alta osmolaridade contendo um ou mais solventes orgânicos
JP6513667B2 (ja) * 2013-08-08 2019-05-15 ノヴァン，インコーポレイテッド 局所用組成物およびそれを使用する方法
US10206947B2 (en) 2013-08-08 2019-02-19 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
US9226890B1 (en) 2013-12-10 2016-01-05 Englewood Lab, Llc Polysilicone base for scar treatment
WO2015110278A1 (en) * 2014-01-27 2015-07-30 Unilever Plc Composition
EP3151861B1 (en) * 2014-06-09 2022-04-06 Klox Technologies Inc. Silicone-based biophotonic compositions and uses thereof
EP3166593B1 (en) * 2014-07-11 2020-05-20 Novan, Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
US10322082B2 (en) 2014-07-11 2019-06-18 Novan, Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
WO2016010988A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Novan, Inc. Nitric oxide releasing nail coating compositions, nitric oxide releasing nail coatings, and methods of using the same
MX2018000274A (es) * 2015-07-02 2018-05-22 Aobiome Llc Bacterias oxidantes de amoniaco para el tratamiento del acne.
JP7569145B2 (ja) 2015-07-17 2024-10-17 ネクスト サイエンス アイピー ホールディングス ピーティワイ エルティーディ 内生胞子に対する効能を有する抗菌性組成物
US10849864B2 (en) 2015-07-28 2020-12-01 Novan, Inc. Combinations and methods for the treatment and/or prevention of fungal infections
CN119139479A (zh) 2015-09-16 2024-12-17 Dfb索里亚有限责任公司 包含紫杉烷类纳米颗粒的组合物及其用途
TWI607067B (zh) * 2015-09-25 2017-12-01 立得光電科技股份有限公司 抗菌、防霉的表面塗料及其製作方法
JP7090549B2 (ja) * 2016-03-02 2022-06-24 ノヴァン，インコーポレイテッド 炎症のための治療用組成物およびその治療方法
KR102426006B1 (ko) * 2016-04-13 2022-07-29 노반, 인크. 감염 치료용 조성물, 시스템, 키트, 및 방법
CN105832656B (zh) * 2016-05-25 2018-10-09 暨南大学 一种载一氧化氮的羧化壳聚糖-聚乙烯亚胺水凝胶及其制备方法和应用
WO2018170207A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Dfb Soria, Llc Topical therapy for the treatment of skin keratoses using nanoparticles of taxanes
CA3056395C (en) 2017-03-15 2022-06-28 Dfb Soria, Llc Topical therapy for the treatment of skin malignancies using nanoparticles of taxanes
JP7595459B2 (ja) * 2017-04-21 2024-12-06 ピー・エイチ・アイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド ざ瘡を治療するためのプロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）バクテリオファージを含む組成物
WO2018236803A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Novan, Inc. TOPICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
CN111601617A (zh) 2017-12-13 2020-08-28 上海岸阔医药科技有限公司 一种用于预防或治疗与egfr 被抑制相关疾病的方法
US11285171B2 (en) 2018-03-01 2022-03-29 Novan, Inc. Nitric oxide releasing suppositories and methods of use thereof
US11497726B2 (en) 2018-03-16 2022-11-15 Dfb Soria, Ll. Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes
JP7520366B2 (ja) 2018-04-16 2024-07-23 オンクオリティー ファーマシューティカルズ チャイナ リミテッド 腫瘍療法の副作用の予防または治療方法
CN112543595B (zh) 2018-05-30 2022-11-01 莫尔豪斯医学院 抗微生物组合物，其制备方法和用途
US11541105B2 (en) 2018-06-01 2023-01-03 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance
US20210386944A1 (en) * 2018-10-12 2021-12-16 Sanotize Research Development Corp. Gas-evolving compositions and container and delivery systems
AU2019414421B2 (en) * 2018-12-28 2023-08-31 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing antibacterial polymers and scaffolds fabricated therefrom and methods pertaining thereto
US11478417B2 (en) 2019-04-05 2022-10-25 Aki, Inc. Fragrance product
RU2713943C1 (ru) * 2019-10-28 2020-02-11 Александр Ливиевич Ураков Гель для кожи детей
US11654057B2 (en) 2020-04-09 2023-05-23 Bio 54, Llc Devices for bleeding reduction and methods of making and using the same
US11833239B2 (en) 2020-04-13 2023-12-05 Aki, Inc. Anhydrous silky cosmetic product
EP4404944A1 (en) * 2021-09-20 2024-07-31 University of Georgia Research Foundation, Inc. Nitric oxide releasing polysiloxanes and methods for making and using the same
US11642324B1 (en) 2022-03-01 2023-05-09 Bio 54, Llc Topical tranexamic acid compositions and methods of use thereof
WO2023220188A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing glycosaminoglycans for wound healing

Family Cites Families (489)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4396615A (en) 1981-06-24 1983-08-02 Duke University Method of treating androgen-related disorders
US4558120A (en) 1983-01-07 1985-12-10 The Dow Chemical Company Dense star polymer
US4631337A (en) 1983-01-07 1986-12-23 The Dow Chemical Company Hydrolytically-stable dense star polyamine
US4507466A (en) 1983-01-07 1985-03-26 The Dow Chemical Corporation Dense star polymers having core, core branches, terminal groups
US4737550A (en) 1983-01-07 1988-04-12 The Dow Chemical Company Bridged dense star polymers
US4568737A (en) 1983-01-07 1986-02-04 The Dow Chemical Company Dense star polymers and dendrimers
US4600001A (en) 1984-08-15 1986-07-15 The Kendall Company Combined wound dressing and delivery means composite
US4587329A (en) 1984-08-17 1986-05-06 The Dow Chemical Company Dense star polymers having two dimensional molecular diameter
US4871779A (en) 1985-12-23 1989-10-03 The Dow Chemical Company Ion exchange/chelation resins containing dense star polymers having ion exchange or chelate capabilities
US4694064A (en) 1986-02-28 1987-09-15 The Dow Chemical Company Rod-shaped dendrimer
US4713975A (en) 1986-05-30 1987-12-22 The Dow Chemical Company Dense star polymers for calibrating/characterizing sub-micron apertures
US4857599A (en) 1988-02-08 1989-08-15 The Dow Chemical Company Modified dense star polymers
US4990338A (en) 1988-05-09 1991-02-05 Dow Corning Corporation Antimicrobial superabsorbent compositions and methods
US5035892A (en) 1988-05-09 1991-07-30 Dow Corning Corporation Antimicrobial superabsorbent compositions and methods
US5045322A (en) 1988-05-09 1991-09-03 Dow Corning Corporation Antimicrobial superabsorbent sanitary napkin
US5061487A (en) 1988-05-09 1991-10-29 Dow Corning Corporation Antimicrobial superabsorbent compositions and methods
US4985023A (en) 1988-05-09 1991-01-15 Dow Corning Corporation Antimicrobial superabsorbent articles
US5079004A (en) 1990-08-06 1992-01-07 Dow Corning Corporation Antimicrobial superabsorbent compositions and method
US5380758A (en) 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US6291424B1 (en) 1991-11-14 2001-09-18 Brigham And Women's Hospital Nitrosated and nitrosylated heme proteins
EP1025853A3 (en) 1991-11-14 2000-11-08 Brigham And Women's Hospital Pharmaceutical composition containing S-nitroso-heme proteins and use thereof
GB9125712D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Skin care composition
SE468771B (sv) 1992-02-26 1993-03-15 Perstorp Ab Dendritisk makromolekyl av polyestertyp, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning daerav
US5814666A (en) 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US6200558B1 (en) 1993-09-14 2001-03-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5525357A (en) 1992-08-24 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5632981A (en) 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5650447A (en) 1992-08-24 1997-07-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing polymers to treat restenosis and related disorders
US5910316A (en) 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5691423A (en) 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5405919A (en) 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5891459A (en) 1993-06-11 1999-04-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity
US5852058A (en) 1993-06-11 1998-12-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intramural delivery of nitric oxide enhancer for inhibiting lesion formation after vascular injury
US5428070A (en) 1993-06-11 1995-06-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of vascular degenerative diseases by modulation of endogenous nitric oxide production of activity
US5861168A (en) 1993-06-11 1999-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intramural delivery of nitric oxide enhancer for inhibiting lesion formation after vascular injury
JPH09504274A (ja) 1993-09-17 1997-04-28 ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル 人工表面および血管面の血栓を予防する酸化窒素付加物の利用
US6255277B1 (en) 1993-09-17 2001-07-03 Brigham And Women's Hospital Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage
US6087479A (en) 1993-09-17 2000-07-11 Nitromed, Inc. Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage
CA2173738A1 (en) 1993-10-08 1995-04-20 James B. Mitchell Use of nitric oxide-releasing compounds as hypoxic cell radiation sensitizers
US5840759A (en) 1993-10-08 1998-11-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide releasing compounds to protect noncancerous cells from chemotherapeutic agents
CA2175467A1 (en) 1993-11-02 1995-05-11 David A. Wink, Jr. Use of nitric oxide releasing compounds as protective agents in ischemia reperfusion injury
US5786332A (en) 1995-03-06 1998-07-28 Trega Biosciences, Inc. Cytokine restraining agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels
US5726156A (en) 1995-03-06 1998-03-10 Trega Biosciences, Inc. Cytokine regulatory agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels
US6008255A (en) 1994-01-21 1999-12-28 The Picower Institute For Medical Research Guanylhydrazones and their use to treat inflammatory conditions
US5599984A (en) 1994-01-21 1997-02-04 The Picower Institute For Medical Research Guanylhydrazones and their use to treat inflammatory conditions
US6709681B2 (en) 1995-02-17 2004-03-23 Aberdeen University Acidified nitrite as an antimicrobial agent
WO1995022335A1 (en) 1994-02-21 1995-08-24 Aberdeen University Acidified nitrite as an antimicrobial agent
US5935924A (en) 1994-04-15 1999-08-10 Genentech, Inc. Treatment of congestive heart failure
US5504117A (en) 1994-05-27 1996-04-02 Neptune Pharmaceutical Corporation Pharmacologic preparation for the treatment of anal disorders
ATE374607T1 (de) 1994-05-27 2007-10-15 Strakan Int Ltd Zusammensetzung enthaltend stickstoffoxid- donatoren und methode zur behandlung analer krankheiten
US6190704B1 (en) 1994-09-23 2001-02-20 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Regulation of wound healing by nitric oxide
US6747062B2 (en) 1994-09-26 2004-06-08 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Regulation of wound healing by nitric oxide
US5519020A (en) 1994-10-28 1996-05-21 The University Of Akron Polymeric wound healing accelerators
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US5700830A (en) 1994-11-22 1997-12-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents for reducing metastasis risk
US6035225A (en) 1995-01-03 2000-03-07 Omnicorder Technologies Detection of cancerous lesions by measuring nitric oxide concentrations in tissue
US5810010A (en) 1995-01-03 1998-09-22 Anbar; Michael Detection of cancerous lesions by their effect on the periodic modulation of perfusion in the surrounding tissues
US5999843A (en) 1995-01-03 1999-12-07 Omnicorder Technologies, Inc. Detection of cancerous lesions by their effect on the spatial homogeneity of skin temperature
US5961466A (en) 1995-01-03 1999-10-05 Omnicorder Technologies, Inc. Method of detection of cancerous lesions by their effect on the spatial distribution of modulation of temperature and homogeneity of tissue
JPH10511957A (ja) 1995-01-05 1998-11-17 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン 表面改質ナノ微粒子並びにその製造及び使用方法
US5665077A (en) 1995-04-24 1997-09-09 Nitrosci Pharmaceuticals Llc Nitric oxide-releasing nitroso compositions and methods and intravascular devices for using them to prevent restenosis
US5623981A (en) 1995-08-17 1997-04-29 Service Station Products Company Safety barrier for rim holding tire changers
US6043358A (en) 1995-11-01 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
DE69637676D1 (de) 1995-11-09 2008-10-23 Univ R Verwendung von lokal verabreichten Lysine zur VERBESSERUNG DER VASKULAREN FUNKTION
US5821261A (en) 1995-12-08 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Substituted saturated aza heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
US20020061879A1 (en) 1996-02-02 2002-05-23 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
US6323211B1 (en) 1996-02-02 2001-11-27 Nitromed, Inc. Compositions and methods for treating sexual dysfunctions
US20050065161A1 (en) 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US5994294A (en) 1996-02-02 1999-11-30 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US5932538A (en) 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US20020143007A1 (en) 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US6294517B1 (en) 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
US6605447B2 (en) 1996-03-15 2003-08-12 Yale University Methods and means of detecting nitric oxide synthase
US6143037A (en) 1996-06-12 2000-11-07 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for coating medical devices
US5965553A (en) 1996-06-20 1999-10-12 Pfizer Inc. Squalene synthetase inhibitors
US5770645A (en) 1996-08-02 1998-06-23 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
US6232434B1 (en) 1996-08-02 2001-05-15 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
US20030093143A1 (en) 1999-03-01 2003-05-15 Yiju Zhao Medical device having surface depressions containing nitric oxide releasing compound
EP0946160A4 (en) 1996-08-27 2007-05-09 Univ Akron LIPOPHILIC POLYAMINESTER FOR THE SPOT-SPECIFIC DISTRIBUTION OF NITROGEN MONOXIDE IN PHARMACEUTICAL USE
US5797887A (en) 1996-08-27 1998-08-25 Novovasc Llc Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation
WO1998013358A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services O2-arylated or o2-glycosylated 1-substituted diazen-1-ium-1,2-diolates and o2-substituted 1-[(2-carboxylato)pyrrolidin-1-yl]diazen-1-ium-1,2-diolates
GB9622997D0 (en) 1996-11-05 1997-01-08 Univ St Andrews Nitric oxide donor drugs
US5958427A (en) 1996-11-08 1999-09-28 Salzman; Andrew L. Nitric oxide donor compounds and pharmaceutical compositions for pulmonary hypertension and other indications
US6372796B1 (en) 1996-11-13 2002-04-16 Cold Spring Harbor Laboratory Therapeutic uses for nitric oxide inhibitors
US5891472A (en) 1996-11-19 1999-04-06 Meri Charmyne Russell Treatment of equine laminitis
AU5620598A (en) 1996-12-31 1998-07-31 Antioxidant Pharmaceuticals Corporation Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof
US6896899B2 (en) 1996-12-31 2005-05-24 Antioxidant Pharmaceuticals Corp. Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof
WO1998031566A1 (en) 1997-01-17 1998-07-23 Cascade Engineering, Inc. Mat with integrally molded door
EP1001677A4 (en) 1997-02-04 2003-01-08 Gen Hospital Corp METHOD FOR TREATING EPIDERMAL OR DERMAL SKIN CONDITIONS
US6034752A (en) 1997-03-22 2000-03-07 Kent Displays Incorporated Display device reflecting visible and infrared radiation
IL120531A (en) 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
US5968528A (en) * 1997-05-23 1999-10-19 The Procter & Gamble Company Skin care compositions
US6171232B1 (en) 1997-06-26 2001-01-09 Cordis Corporation Method for targeting in vivo nitric oxide release
CA2293501A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing amidine-derived diazeniumdiolates, compositions and uses thereof
CA2306096A1 (en) 1997-10-15 1999-04-22 Thomas Jefferson University Nitric oxide donor compositions, methods, apparatus, and kits for preventing or alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal
US6796966B2 (en) 1997-10-15 2004-09-28 Jeffrey E. Thomas Apparatus, and kits for preventing of alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal
US5994444A (en) 1997-10-16 1999-11-30 Medtronic, Inc. Polymeric material that releases nitric oxide
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
CA2219867A1 (en) 1997-10-31 1999-04-30 Jiangping Wu The use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock
DK1510213T3 (da) 1997-11-10 2009-03-23 Strakan Int Ltd Penetrationsforbedrende og irritationsreducerende systemer omfattende testosteron
US6180082B1 (en) 1997-11-24 2001-01-30 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Method to enhance tissue accumulation of radiolabeled compounds
JP2001527072A (ja) 1997-12-23 2001-12-25 ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト 一酸化窒素を放出するキレート化剤およびその治療上の使用
GB9801398D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
IT1298338B1 (it) 1998-03-05 1999-12-20 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per l'ulcera
US6151522A (en) 1998-03-16 2000-11-21 The Research Foundation Of Cuny Method and system for examining biological materials using low power CW excitation raman spectroscopy
US6560478B1 (en) 1998-03-16 2003-05-06 The Research Foundation Of City University Of New York Method and system for examining biological materials using low power CW excitation Raman spectroscopy
US5962520A (en) 1998-04-02 1999-10-05 The University Of Akron Hydrolytically unstable, biocompatible polymer
US6103266A (en) * 1998-04-22 2000-08-15 Tapolsky; Gilles H. Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6103275A (en) 1998-06-10 2000-08-15 Nitric Oxide Solutions Systems and methods for topical treatment with nitric oxide
US6207855B1 (en) 1998-06-23 2001-03-27 Duke University Medical Center Stable no-delivering compounds
US20020068365A1 (en) 1998-07-28 2002-06-06 Eric H. Kuhrts Controlled release nitric oxide producing agents
US6379691B1 (en) 1998-09-29 2002-04-30 Medtronic/Ave, Inc. Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating
US20040043068A1 (en) 1998-09-29 2004-03-04 Eugene Tedeschi Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating
US6299980B1 (en) 1998-09-29 2001-10-09 Medtronic Ave, Inc. One step lubricious coating
DE19852681A1 (de) 1998-11-16 2000-05-18 Basf Ag Carbamatlösungen
US20070086954A1 (en) 1998-11-23 2007-04-19 Miller Christopher C Method and apparatus for treatment of respiratory infections by nitric oxide inhalation
US20070275100A1 (en) 1998-11-23 2007-11-29 Miller Christopher C Use of gaseous nitric oxide as an anti-cancer agent
CA2254645A1 (en) 1998-11-23 2000-05-23 Pulmonox Medical Corporation Method and apparatus for treatment of respiratory infections by nitric oxide inhalation
US6207664B1 (en) 1998-11-25 2001-03-27 Pfizer Inc. Squalene synthetase inhibitor agents
US6261594B1 (en) 1998-11-25 2001-07-17 The University Of Akron Chitosan-based nitric oxide donor compositions
US7179475B1 (en) 1998-12-04 2007-02-20 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Anhydrous topical skin preparations
US6238683B1 (en) 1998-12-04 2001-05-29 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Anhydrous topical skin preparations
US20050142218A1 (en) 2000-03-09 2005-06-30 Queen Mary & Westfield College Pharmaceutical composition containing nitrate source and an acidifying agent for treating skin ischaemia
GB9905425D0 (en) 1999-03-09 1999-05-05 Queen Mary & Westfield College Pharmaceutical composition
US6312663B1 (en) 1999-03-19 2001-11-06 Joseph V. Boykin, Jr. Prediction of diabetes impaired wound healing by urinary nitrate assay
US6562785B1 (en) 1999-03-23 2003-05-13 Howard M. Shapiro Method for overcoming bacterial antibiotic resistance
US7655423B2 (en) 1999-06-14 2010-02-02 Henry Ford Health System Nitric oxide donors for inducing neurogenesis
US7135498B1 (en) 1999-06-14 2006-11-14 Henry Ford Health System Nitric oxide donors for inducing neurogenesis
DE60040299D1 (de) 1999-06-14 2008-10-30 Ford Henry Health System Stickstoffmonoxid-donoren zum induzieren von neurogenese
US20010012851A1 (en) 1999-07-29 2001-08-09 Kristin M. Lundy Nitric oxide releasing oxindole prodrugs for anagesic, anti-inflammatory and disease-modifying use
US20020049157A1 (en) 1999-08-25 2002-04-25 Jiangping Wu Use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock
US7279176B1 (en) 1999-09-02 2007-10-09 Rice University Nitric oxide-producing hydrogel materials
US6479058B1 (en) 1999-09-02 2002-11-12 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of poison ivy and other forms of contact dermatitis
US7052711B2 (en) 1999-09-02 2006-05-30 Rice University Nitric oxide-producing hydrogel materials
CZ20011899A3 (cs) 1999-09-02 2001-11-14 Rice University Hydrogelové materiály produkující oxid dusnatý
EP1218425A1 (de) 1999-09-09 2002-07-03 Creavis Gesellschaft für Technologie und Innovation mbH Antimikrobielle zusatzstoffe
DE19945484A1 (de) 1999-09-22 2001-04-05 Kolb Bachofen Victoria NO-freisetzende topisch applizierbare Zusammensetzung
US6737447B1 (en) 1999-10-08 2004-05-18 The University Of Akron Nitric oxide-modified linear poly(ethylenimine) fibers and uses thereof
IL150361A0 (en) 1999-12-20 2002-12-01 Majeste La Reine Du Cheff Du C Method and composition for treatment and/or prevention of antibiotic-resistant microorganism infections
US6492405B2 (en) 1999-12-30 2002-12-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
US20020132234A1 (en) 2000-01-24 2002-09-19 Moskowitz David W. Nitric oxide synthase gene diagnostic polymorphisms
US6758214B2 (en) 2000-01-28 2004-07-06 Cyterra Corporation Simple nitric oxide generator for ambulatory and/or bedside inhaled no treatment
US6699846B2 (en) 2000-03-17 2004-03-02 Corixa Corporation Mono- and disaccharides for the treatment of nitric oxide related disorders
CA2403818A1 (en) 2000-03-20 2001-09-27 Novovascular, Inc. Matrices containing nitric oxide donors and reducing agents and their use
US20010038832A1 (en) 2000-04-11 2001-11-08 Benjamin Bonavida Nitric oxide and analogues thereof effectuate sensitization of neoplasm and immunologically undesired tissues to cytotoxicity
US20050142217A1 (en) 2000-04-26 2005-06-30 Adams Michael A. Formulations and methods of using nitric oxide mimetics against a malignant cell phenotype
ES2232613T3 (es) 2000-04-26 2005-06-01 Cellegy Pharmaceuticals, Inc Formulaciones y metodos de utilizacion de agentes mimeticos del oxido nitrico contra un fenotipo celular maligno.
US7678391B2 (en) 2000-04-26 2010-03-16 Queen's University At Kingston Formulations and methods of using nitric oxide mimetics against a malignant cell phenotype
US20010053772A1 (en) 2000-04-28 2001-12-20 Benjamin Bonavida Aza analogues of alkyl lysophospholipids exert immunomodulatory effects
US6270779B1 (en) 2000-05-10 2001-08-07 United States Of America Nitric oxide-releasing metallic medical devices
AU2001264729A1 (en) 2000-05-22 2001-12-03 Nitromed, Inc. Thromboxane inhibitors, compositions and methods of use related applications
US6623728B2 (en) 2000-06-30 2003-09-23 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Cosmetic skin care compositions and containing gum mastic
US6475500B2 (en) * 2000-07-10 2002-11-05 The Procter & Gamble Company Anhydrous cosmetic compositions
US6538033B2 (en) 2000-08-29 2003-03-25 Huntington Medical Research Institutes Nitric oxide donor compounds
GB0021317D0 (en) 2000-08-30 2000-10-18 Queen Mary & Westfield College Transdermal pharmaceutical delivery composition
JP4841066B2 (ja) 2000-09-01 2011-12-21 ライスユニバーシティ 酸化窒素生成ヒドロゲル物質
GB0022084D0 (en) 2000-09-08 2000-10-25 Univ Aberdeen Treatment of multiply antibiotic-resistant organisms
US6410622B1 (en) 2000-09-11 2002-06-25 Gregory W. Endres Method of preventing fouling organisms in marine environments and polymer-bound nitric oxide/nitric oxide-releasing compositions usable therefor
EP1333823B1 (en) 2000-10-16 2010-03-31 Duke University Therapeutic use of aerosolized s-nitrosoglutathione in cystic fibrosis
CA2425196A1 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System A method to incorporate n-(4-hydroxyphenyl) retinamide in liposomes
US6359182B1 (en) 2000-10-26 2002-03-19 Duke University C-nitroso compounds and use thereof
US7049308B2 (en) 2000-10-26 2006-05-23 Duke University C-nitroso compounds and use thereof
KR100383149B1 (ko) 2000-12-12 2003-05-12 한국생명공학연구원 디테르펜계 화합물을 염증질환, 면역질환 및 암 치료제로사용하는 신규한 용도
DE10063937A1 (de) 2000-12-20 2002-07-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Trimethylolverbindungen und Ameisensäure
US6780849B2 (en) 2000-12-21 2004-08-24 Scimed Life Systems, Inc. Lipid-based nitric oxide donors
US7329412B2 (en) 2000-12-22 2008-02-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial medical devices containing chlorhexidine free base and salt
US7122018B2 (en) 2000-12-26 2006-10-17 Sensormedics Corporation Device and method for treatment of wounds with nitric oxide
US20040009238A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Chris Miller Exogenenous nitric oxide gas (gNO) therapy in wound healing
US6432077B1 (en) 2000-12-26 2002-08-13 Sensormedics Corporation Device and method for treatment of surface infections with nitric oxide
JP2004516369A (ja) 2000-12-27 2004-06-03 ワールド・プロパティーズ・インコーポレイテッド ポリウレタンフォームとその製造方法
ES2312547T3 (es) 2001-01-16 2009-03-01 The Regents Of The University Of Michigan Generacion biocatalitica y biomimetica in situ de oxido nitrico en interfases sustrato/sangre.
US7128904B2 (en) 2001-01-16 2006-10-31 The Regents Of The University Of Michigan Material containing metal ion ligand complex producing nitric oxide in contact with blood
US7335383B2 (en) 2001-01-16 2008-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Generation of nitric oxide in vivo from nitrite, nitrate or nitrosothiols endogenous in blood
US6706274B2 (en) 2001-01-18 2004-03-16 Scimed Life Systems, Inc. Differential delivery of nitric oxide
ITMI20010426A1 (it) 2001-03-01 2002-09-01 Consiglio Nazionale Ricerche Donatori di ossido di azoto basati su centri metallici
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US20020138051A1 (en) 2001-03-26 2002-09-26 Hole Douglas R. System and method for the prevention and treatment of animal wound infections using nitric oxide
US6710037B2 (en) 2001-05-01 2004-03-23 Schering Corporation Method of treating androgen-dependent disorders
WO2002096387A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Medtronic, Inc. Implantable medical device with controllable gaseous agent release system
AU2002304816A1 (en) 2001-06-07 2002-12-16 Aarhus Universitet Modulation of steroid hormone uptake
ES2180446B1 (es) 2001-07-02 2004-01-16 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de acidos 2,5-dihidroxibencenosulfonicos en la elaboracion de un medicamento para potenciar el efecto de otros farmacos en el tratamiento de la disfuncion erectil.
WO2003006427A1 (en) 2001-07-12 2003-01-23 Johns Hopkins University Compounds that release nitric oxide at controlled rates upon photolysis
GB0119011D0 (en) 2001-08-03 2001-09-26 Univ Aberdeen Treatment of nail infections
WO2003015605A2 (en) 2001-08-20 2003-02-27 University Of Virginia Patent Foundation Use of s-nitrosothiol signaling to treat disordered control of breathing
US6841166B1 (en) 2001-08-21 2005-01-11 The Regents Of The University Of Michigan Nitric oxide-releasing polymers incorporating diazeniumdiolated silane derivatives
US7135189B2 (en) 2001-08-23 2006-11-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Compositions and techniques for localized therapy
WO2003020211A2 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Cyterra Corporation Nitric oxide generation
US6673338B1 (en) 2001-09-10 2004-01-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing imidate and thioimidate diazeniumdiolates, compositions, uses thereof and method of making same
AU2002336761A1 (en) 2001-09-26 2003-04-07 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health A Nitric oxide-releasing coated medical devices and method of preparing same
EP1300083A1 (en) 2001-10-04 2003-04-09 Societe Des Produits Nestle S.A. Milk-based snack
US6703046B2 (en) 2001-10-04 2004-03-09 Medtronic Ave Inc. Highly cross-linked, extremely hydrophobic nitric oxide-releasing polymers and methods for their manufacture and use
GB0125222D0 (en) 2001-10-19 2001-12-12 Barts & London Nhs Trust Composition for the treatment of microbial infections
US6627602B2 (en) 2001-11-13 2003-09-30 Duke University Preventing desensitization of receptors
US20040110691A1 (en) 2001-11-13 2004-06-10 Stamler Jonathan S. Thiol reactive agents as a therapeutic modality
US6472390B1 (en) 2001-11-13 2002-10-29 Duke University Use of therapeutic dosages for nitric oxide donors which do not significantly lower blood pressure or pulmonary artery pressure
WO2003047636A2 (en) 2001-12-03 2003-06-12 C.R. Bard, Inc. Microbe-resistant medical device, microbe-resistant polymeric coating and methods for producing same
EP1465615B1 (en) 2002-01-15 2012-08-01 Trustees of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
US6474508B1 (en) 2002-01-24 2002-11-05 Saint-Gobain Calmar Inc. Unit dose tube and cap assembly
CA2478172A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators
AU2003230715A1 (en) 2002-03-21 2003-10-08 The University Of Utah Research Foundation In vivo use of glutathionone s-transferase activated nitric oxide donors
US20030219854A1 (en) 2002-03-21 2003-11-27 Micrologix Biotech Inc. Methods for producing modified anti-infective peptides
AU2003228460A1 (en) 2002-04-04 2003-10-27 The University Of Akron Non-woven fiber assemblies
EP1497268A4 (en) 2002-04-05 2006-01-18 Nitromed Inc NITROGEN OXIDE DISPENSER, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
WO2003092763A1 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Duke University Carbon nanotubules for storage of nitric oxide
WO2003095398A2 (en) 2002-05-07 2003-11-20 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Polydiazeniumdiolated cyclic polyamines with polyphasic nitric oxide release and related compounds, compositions comprising same and methods of using same
JP2006515859A (ja) 2002-05-13 2006-06-08 トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ 阻害剤およびその使用法
CA2490392A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Pharmaceutical use of nitric oxide, heme oxygenase-1 and products of heme degradation
US7070798B1 (en) 2002-06-21 2006-07-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices incorporating chemically-bound polymers and oligomers of L-arginine
US6949530B2 (en) 2002-07-18 2005-09-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing amidine diazeniumdiolates, compositions and uses thereof and method of making same
WO2004009253A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 University Of North Carolina At Chapel Hill Surface-localized release of an anti-biofouling agent via micropatterning
EP1527045A1 (en) 2002-07-26 2005-05-04 Merck Frosst Canada &amp; Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
AU2003281815A1 (en) 2002-08-02 2004-02-23 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Hu Cross-linked nitric oxide-releasing polyamine coated substrates, compositions comprising same and method of making same
US20020182162A1 (en) 2002-08-07 2002-12-05 Mohsen Shahinpoor Nitric oxide (NO) donor+cGMP-PDE5 inhibitor as a topical drug for enhanced hair growth
US20040076582A1 (en) 2002-08-30 2004-04-22 Dimatteo Kristian Agent delivery particle
US20040033480A1 (en) 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
US20050080021A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
US20050080024A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
US6951902B2 (en) 2002-08-16 2005-10-04 Michigan Biotechnology Institute Two dimensional polymer that generates nitric oxide
US7674482B2 (en) 2002-08-27 2010-03-09 Targeted Medical Pharma Inc. Method and compositions for potentiating pharmaceuticals with amino acid based medical foods
US20100210745A1 (en) 2002-09-09 2010-08-19 Reactive Surfaces, Ltd. Molecular Healing of Polymeric Materials, Coatings, Plastics, Elastomers, Composites, Laminates, Adhesives, and Sealants by Active Enzymes
US20030039697A1 (en) 2002-09-12 2003-02-27 Yi-Ju Zhao Matrices containing nitric oxide donors and reducing agents and their use
CA2503063A1 (en) 2002-10-22 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20070292359A1 (en) 2002-10-25 2007-12-20 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20080206161A1 (en) 2002-10-25 2008-08-28 Dov Tamarkin Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20070292461A1 (en) 2003-08-04 2007-12-20 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US20050271596A1 (en) 2002-10-25 2005-12-08 Foamix Ltd. Vasoactive kit and composition and uses thereof
US20080317679A1 (en) 2002-10-25 2008-12-25 Foamix Ltd. Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses
US20080031907A1 (en) 2002-10-25 2008-02-07 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
GB0224986D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Smith & Nephew Apparatus
ES2477118T3 (es) 2002-11-18 2014-07-15 Polaris Group Método para inhibir la replicaci�n viral in vivo
WO2004060283A2 (en) 2002-12-16 2004-07-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
CN1742007A (zh) 2003-01-22 2006-03-01 伊莱利利公司 甾族激素核受体的吲哚衍生物调控剂
WO2004064767A2 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Kahn Nighat N Nitric oxide inducing agents
FR2850578B1 (fr) 2003-02-03 2006-07-28 Oreal Utilisation de n-arylmethylene ethylenediaminetriacetates, n-arylmethyleneiminodiacetates ou n,n'-diarylmethylene ethylenediamineacetates comme donneurs de no
EP1601644B1 (en) 2003-03-05 2009-05-27 Merck Frosst Company Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
EP1603933A2 (en) 2003-03-13 2005-12-14 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use
SE0300971D0 (sv) 2003-04-03 2003-04-03 Aga Ab Nitric oxide in treatment of inflammation
US20040254419A1 (en) 2003-04-08 2004-12-16 Xingwu Wang Therapeutic assembly
US20050079132A1 (en) 2003-04-08 2005-04-14 Xingwu Wang Medical device with low magnetic susceptibility
EP1491188A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
US7972137B2 (en) 2003-06-30 2011-07-05 Rosen Gerald M Anti-microbial dental formulations for the prevention and treatment of oral mucosal disease
US7256921B2 (en) 2003-07-01 2007-08-14 Transitions Optical, Inc. Polarizing, photochromic devices and methods of making the same
ES2645566T3 (es) 2003-07-03 2017-12-05 The University Court Of The University Of St Andrews Zeolitas para el suministro de óxido nítrico
DE10330960B4 (de) 2003-07-08 2005-09-08 Stockhausen Gmbh Wirkstoffdotierte absorbierende Polymerteilchen , Zusammensetzung beinhaltend Polykondensatmatrix und absorbierendes Polymer zur Freisetzung einer Wundheilsubstanz
US7234079B2 (en) 2003-07-11 2007-06-19 Agency For Science, Technology & Research Method and system for enabling recovery of data stored in a computer network; a method and a system for recovering data stored in a computer network
WO2005004984A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Power Paper Ltd. Device and method for the treatment of pilosebaceous disorders
US20050054714A1 (en) 2003-07-17 2005-03-10 Benito Munoz Nitric oxide releasing drugs for Alzheimer's disease
WO2005011575A2 (en) 2003-07-25 2005-02-10 The University Of Akron Stabilization and ionic triggering of nitric oxide release
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US20080069779A1 (en) 2003-08-04 2008-03-20 Foamix Ltd. Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof
US7364585B2 (en) 2003-08-11 2008-04-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices comprising drug-loaded capsules for localized drug delivery
US7314857B2 (en) 2003-08-25 2008-01-01 Kane Biotech Inc. Synergistic antimicrobial compositions and methods of inhibiting biofilm formation
EP1667643A4 (en) 2003-08-28 2008-03-05 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP1673384A4 (en) 2003-09-26 2007-02-07 Nitromed Inc NITROSED GLUTAMIC ACID COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USE
BRPI0414813A (pt) 2003-09-26 2006-11-14 David R Whitlock método para o uso de bactéria que oxidam a amÈnia
US7485324B2 (en) 2003-09-29 2009-02-03 Pulmonox Technologies Corporation Use of exogenous gaseous nitric oxide in the treatment and disinfection of biofilms
US20050074506A1 (en) 2003-10-02 2005-04-07 Brainsgate Ltd. Targeted release of nitric oxide in the CNS circulation for modulating the BBB and treating disorders
EP1691856A2 (en) 2003-10-14 2006-08-23 Cube Medical A/S Medical device with electrospun nanofibers
US20070059351A1 (en) 2003-10-17 2007-03-15 Murrell George A C Transdermal patches containing a nitric oxide-donor and a second active agent and associated methods
US20070053966A1 (en) 2003-10-17 2007-03-08 Robert Ang Medicated orthopedic support structures for treatment of damaged musculoskeletal tissue
US20060286158A1 (en) 2003-10-17 2006-12-21 Calvert Murrell George A Treatment of overuse tendinopathy using transdermal nitric oxide-generating agents
US20050171199A1 (en) 2003-10-17 2005-08-04 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Treatment of overuse tendinopathy using transdermal nitric oxide-generating agents
US20060286159A1 (en) 2003-10-17 2006-12-21 Calvert Murrell George A Treatment of persistent active tendinopathy using transdermal glyceryl trinitrate providing durability of effect
CA2549544A1 (en) 2003-12-15 2005-06-23 Nitricare Hb Device and method for administering therapeutic agents
US8703066B2 (en) 2004-01-07 2014-04-22 Noxilizer, Inc. Sterilization system and method
US8017074B2 (en) 2004-01-07 2011-09-13 Noxilizer, Inc. Sterilization system and device
EP1737502B1 (en) 2004-01-22 2014-01-15 The University of Akron Polymer no donor predrug nanofiber coating for medical devices
US20090131342A1 (en) 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
AU2005206229A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Merck Frosst Company Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2007520483A (ja) 2004-01-27 2007-07-26 メルク フロスト カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとしてのジアリール−２−（５ｈ）−フラノンの一酸化窒素放出プロドラッグ
US20050165452A1 (en) 2004-01-28 2005-07-28 Medtronic, Inc. Antithrombogenic medical device
EP1718316A4 (en) 2004-02-09 2009-05-13 Amulet Pharmaceuticals Inc STAIN OXIDE RELEASING POLYMERS
US7569559B2 (en) 2004-02-09 2009-08-04 Noxilizer, Inc. Nitric oxide-releasing molecules
WO2005077962A2 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Purdue Research Foundation Crowned dithiocarbamate metal complexes and methods for their use
WO2005081964A2 (en) 2004-02-23 2005-09-09 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of a nitric oxide donor to improve body and skin appearance
WO2005107384A2 (en) 2004-03-31 2005-11-17 Nitromed, Inc. Methods for treating blood disorders with nitric oxide donor compounds
WO2005102282A1 (en) 2004-04-19 2005-11-03 Strategic Science & Technologies, Llc Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment
JP5220406B2 (ja) 2004-04-28 2013-06-26 ブリガム・ヤング・ユニバーシティ 皮膚疾患を処置するためのエクオールの使用
WO2005115440A2 (en) 2004-04-29 2005-12-08 Kahn Nighat N Compositions and method for modulating insulin-activated nitric oxide synthase
KR20070040332A (ko) 2004-05-03 2007-04-16 네오실 인코퍼레이티드 다중양이온성 항균 치료
WO2005112954A1 (en) 2004-05-14 2005-12-01 William Marsh Rice University Nitric oxide releasing compositions and associated methods
US8791073B2 (en) 2004-05-14 2014-07-29 William Marsh Rice University Peptide-modified polyurethane compositions and associated methods
US7582623B2 (en) 2004-05-20 2009-09-01 The Regents Of The University Of California Photoactive metal nitrosyls for blood pressure regulation and cancer therapy
EP1778215B1 (en) 2004-06-10 2009-12-09 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Anticancer effect enhancer
US20060008529A1 (en) 2004-07-12 2006-01-12 Meyerhoff Mark E Use of additive sites to control nitric oxide release from nitric oxide donors contained within polymers
US20060039950A1 (en) 2004-08-23 2006-02-23 Zhengrong Zhou Multi-functional biocompatible coatings for intravascular devices
WO2006037105A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing diazeniumdiolated acrylonitrile-based polymers, and compositions, medical devices, and uses thereof
US20070154570A1 (en) 2004-09-29 2007-07-05 Miller Christopher C Use of nitric oxide in the treatment and disinfection of biofilms
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
FR2877004B1 (fr) 2004-10-21 2007-03-09 Oreal Esters et amides silaniques d'acide 2-oxothiazolidine-4- carboxylique et leurs utilisations cosmetiques.
US8388677B2 (en) 2004-10-29 2013-03-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Anti-thrombogenic and anti-restenotic vascular medical devices
CA2574535A1 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Nitromed, Inc. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
US20070166255A1 (en) * 2004-11-22 2007-07-19 Gupta Shyam K Treatment of Topical Discomforts Including Acne, Sunburn, Diaper Rash, Wound, Wrinkles and Dandruff/Hair Loss by Natural Lignans via Fatty Acid Desaturase Inhibition
EP1827332A4 (en) 2004-11-29 2010-03-17 Univ Akron TOPICAL STAINED OXIDE DONATING DEVICES AND METHOD FOR THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
EP1681068A1 (en) 2004-12-16 2006-07-19 NOLabs AB Anti-pathogen and anti-cancer filtering device and method comprising nitric oxide
WO2006064056A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Nolabs Ab Anti-pathogen and anti-cancer filtering device and method comprising nitric oxide
WO2006066362A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 The University Of Queensland Methods of treating pain
CA2596426A1 (en) 2005-01-31 2006-08-10 Mylan Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
EP1690532A1 (en) 2005-02-11 2006-08-16 NOLabs AB Device for gastric treatment and manufacturing process for the same
KR20070105331A (ko) 2005-02-11 2007-10-30 노랩스 에이비 일산화질소를 포함하는 신경병증의 치료 장치, 방법 및용도
EP1757278A1 (en) 2005-08-23 2007-02-28 NOLabs AB Device, system, and method comprising microencapsulated liquid for release of nitric oxide from a polymer
EP1700611A1 (en) 2005-02-11 2006-09-13 NOLabs AB Device for treatment of disorders in the oral cavity, and manufacturing process for the same
WO2006084910A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Nolabs Ab Device and method for treatment of dermatomycosis, and in particular onychomycosis
EP1690554A1 (en) 2005-02-11 2006-08-16 NOLabs AB Device for treatment of infections, including dermatophytosis and onychomycosis
WO2006084913A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Nolabs Ab Device for treatment of rectal disorders, and manufacturing process for the same, involving nitric oxide
EP1846009A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 NOLabs AB Improved device for application of medicaments, manufacturing method therefor, and method of treatment
EP1690558A1 (en) 2005-02-11 2006-08-16 NOLabs AB Device for treatment of diabetic disorders
EP1690557A1 (en) 2005-02-11 2006-08-16 NOLabs AB Device for treatment of rectal disorders, and manufacturing process for the same
WO2006084914A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Nolabs Ab Device for gastric treatment and manufacturing process for the same
WO2007086884A2 (en) 2005-02-16 2007-08-02 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
CA2597460A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
US8119840B2 (en) 2005-03-04 2012-02-21 The University Of Akron Ethambutol based nitric oxide donors
JP2008533031A (ja) 2005-03-09 2008-08-21 ニトロメッド インコーポレーティッド アンギオテンシンｉｉアンタゴニストの有機酸化窒素増強塩、組成物および使用法
GB0505035D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Insense Ltd Improvements relating to skin dressings
WO2006097348A1 (en) 2005-03-15 2006-09-21 L'oreal Use of agents such as nonpolymeric nitric oxide donors for making the lips full again and/or colouring the lips
WO2006100155A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Nolabs Ab Device for wound care, and manufacturing method thereof, involving the use of nitric oxide
EP1704879A1 (en) 2005-03-24 2006-09-27 NOLabs AB Intravascular, interstitial or intraorgan medical device comprising a nitric oxide eluting polymer
WO2006100156A2 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Nolabs Ab Intravascular, interstitial or intraorgan medical access device, and manufacturing method thereof, involving nitric oxide
DE602006006432D1 (de) 2005-03-24 2009-06-04 Nolabs Ab Kosmetische behandlung mit stickoxid, vorrichtung zur durchführung dieser behandlung und herstellungsverfahren dafür
EP1704876A1 (en) 2005-03-24 2006-09-27 NOLabs AB Cosmetic treatment, device for performing said treatment and manufacturing method thereof
EP1704877A1 (en) 2005-03-24 2006-09-27 NOLabs AB A wound care device comprising a nitric oxide eluting polymer
EP1893396A2 (en) 2005-05-09 2008-03-05 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
FR2885527B1 (fr) 2005-05-16 2007-06-29 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et de la vitamine d ou ses derives a l'etat solubilise
EP1885375A4 (en) 2005-05-16 2010-12-01 Univ Alberta NOVEL NSAIDS HAVING A DIAZENE-1-IUM-1,2-DIOLATE FRACTION NITRIC OXIDE DONOR
US20080312676A1 (en) 2005-05-17 2008-12-18 Jan Otto Solem Device And Kit For Treatment Of Disorders In The Heart Rhythm Regulation System
US20090048219A1 (en) 2005-05-23 2009-02-19 Nitromed Inc. Organic nitric oxide donor salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
CA2609378A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Environmental Biotechnology Crc Pty Limited Methods and compositions for regulating biofilm development
WO2006128121A2 (en) 2005-05-27 2006-11-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications
EP1888131A2 (en) 2005-06-01 2008-02-20 NOLabs AB Treatment and pre-treatment device, and manufacturing method therefor, involving nitric oxide
EP1728438A1 (en) 2005-06-01 2006-12-06 NOLabs AB Feedstuff
WO2006128743A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Nolabs Ab Feedstuff
EP1731176A1 (en) 2005-06-01 2006-12-13 NOLabs AB Pre-treatment device comprising nitric oxide
CA2820200C (en) 2005-06-09 2015-08-18 Judith Esther Anderson Compositions and methods for enhancing nitric oxide delivery
US20090118819A1 (en) 2005-06-30 2009-05-07 Mc3, Inc. Nitric Oxide Coatings for Medical Devices
US20080241208A1 (en) 2005-06-30 2008-10-02 Charles Shanley Methods, Compositions and Devices For Promoting Anglogenesis
CA2612729C (en) 2005-07-01 2018-02-27 Kane Biotech Inc. Antimicrobial compositions for inhibiting growth and proliferation of a microbial biofilm on medical devices
US20080139450A1 (en) 2005-07-01 2008-06-12 Srinivasa Madhyastha Antimicrobial Compositions and Uses Thereof
US20080152596A1 (en) 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
BRPI0503201B8 (pt) 2005-07-28 2021-05-25 Sci Tech Produtos Medicos Ltda stents revestidos com blendas poliméricas hidrofílicas, eluidoras de óxido nítrico e s-nitrosotióis
EP1915157A4 (en) 2005-08-02 2010-09-01 Nicox Sa NICKEL OXYGENIZING ANTIMICROBIAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USE PROCESSES
US8021679B2 (en) 2005-08-25 2011-09-20 Medtronic Vascular, Inc Nitric oxide-releasing biodegradable polymers useful as medical devices and coatings therefore
WO2007022991A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Nestec S.A. Compositions and methods for improving functional vascular integrity, cellular survival and reducing apoptosis in ischemia or after ischemic episode in the brain
US20070048344A1 (en) 2005-08-31 2007-03-01 Ali Yahiaoui Antimicrobial composition
US20070053952A1 (en) 2005-09-07 2007-03-08 Medtronic Vascular, Inc. Nitric oxide-releasing polymers derived from modified polymers
EP1764119A1 (en) 2005-09-09 2007-03-21 NOLabs AB Implants with improved osteointegration
US20090010989A1 (en) 2005-09-12 2009-01-08 N0Labs Ab Coating For Implants and Implants With Improved Osteointegration, and Manufacturing Method
JP2009511515A (ja) 2005-10-11 2009-03-19 バイエル・コンシューマー・ケア・アクチェンゲゼルシャフト 金属の味をマスキングする鉄および銅塩の混合物
US20070088345A1 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Ust Inc. Applications of HIFU and chemotherapy
US7531164B2 (en) 2005-10-21 2009-05-12 Duke University Preventing bacterial or viral infectivity and composition containing infection preventing additive
WO2007053578A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Amulet Pharmaceuticals, Inc. Multi-phasic nitric oxide and drug co-eluting stent coatings
EP1942942A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Polysaccharide-derived nitric oxide-releasing carbon-bound diazeniumdiolates
EP1790335A1 (en) 2005-11-14 2007-05-30 NOLabs AB Composition and its use for the manufacture of a medicament for treating, prophylactically treating, preventing cancer and/or infections in the urinary tract
EP1954685A4 (en) 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US20070116785A1 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Miller Christopher C Nitric oxide as an anti-viral agent, vaccine and vaccine adjuvant
US20070129690A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Joel Rosenblatt Catheter with polymeric coating
EP1968664B1 (en) 2005-12-02 2010-10-27 The Regents Of The University Of Michigan Polymer compositions, coatings and devices, and methods of making and using the same
US20070196327A1 (en) 2005-12-06 2007-08-23 Amulet Pharmaceuticals, Inc. Nitric oxide releasing polymers
US20070243262A1 (en) 2005-12-21 2007-10-18 Hurley Kevin P Stable S-nitrosothiol formulations
US9801902B2 (en) 2006-01-17 2017-10-31 The University Of Akron Debridement method using topical nitric oxide donor devices and compositions
EP1979487A4 (en) 2006-01-26 2010-05-05 Bebaas Inc COBALAMINE COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US20070202155A1 (en) 2006-02-03 2007-08-30 Cure Therapeutics, Inc. Low dose no donor-containing transdermal patch
KR20080097989A (ko) 2006-02-03 2008-11-06 니콕스 에스. 에이. 근위축증 치료를 위한 의약의 니트록시 유도체의 용도
EP1983975B1 (en) 2006-02-03 2015-07-29 Giulio Cossu Method of treatment for muscular dystrophy
US20070203242A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Calwood Nutritionals, Inc. Method for treating gastric reflux
US20070219208A1 (en) 2006-02-27 2007-09-20 Balaraman Kalyanaraman Methods for Treating Cancer
US7645749B2 (en) 2006-04-03 2010-01-12 Forbes Medi-Tech Inc. Sterol/stanol nitroderivatives and use thereof
US7645748B2 (en) 2006-04-03 2010-01-12 Forbes Medi-Tech Inc. Sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof
CA2650383A1 (en) 2006-04-24 2007-11-08 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary, Department Of Health & Human Services Diazeniumdiolated non-steroidal anti-inflammatory drugs, compositions thereof, and related methods
US8241619B2 (en) 2006-05-15 2012-08-14 Medtronic Vascular, Inc. Hindered amine nitric oxide donating polymers for coating medical devices
US20080171351A1 (en) 2006-05-22 2008-07-17 University Of Notre Dame Du Lac Probes for anionic cell surface detection
WO2008038140A2 (en) 2006-06-07 2008-04-03 Foamix Ltd. Foamable vehicle comprising polypropylene glycol alkyl ether and pharmaceutical compositions thereof
WO2007149437A1 (en) 2006-06-16 2007-12-27 Alltech, Inc. Reduction of antibiotic resistance in bacteria
US8333997B2 (en) * 2006-06-21 2012-12-18 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Compositions for sustained release of nitric oxide, methods of preparing same and uses thereof
WO2008110872A2 (en) * 2006-06-23 2008-09-18 Foamix Ltd. Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses
WO2008038147A2 (en) 2006-07-05 2008-04-03 Foamix Ltd. Foamable vehicle comprising dicarboxylic acid or dicarboxylic acid ester and pharmaceutical compositions thereof
EP2051935B1 (en) 2006-07-26 2016-09-07 STMicroelectronics Srl Use of nitroaniline derivatives for the production of nitric oxide
US20080025972A1 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Duke University Treating sex steriod responsive disorders
BRPI0715075B1 (pt) 2006-08-03 2021-11-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bandagem para melhorar a formação de uma cicatriz ou queloide em um local de ferimento
GB0616350D0 (en) 2006-08-17 2006-09-27 Univ St Andrews Adsorption and release of nitric oxide in metal organic frameworks
KR20090061022A (ko) 2006-08-30 2009-06-15 사우쓰이스턴 메디칼 테크놀로지스, 엘엘씨 대기압에서 변경된 압력으로 상처를 치료하는 방법, 조성물및 기구
EP1895012A1 (en) 2006-08-30 2008-03-05 Universitätsklinikum Freiburg Method for inducing tumor apoptosis by increasing nitric oxide levels
CN101563058A (zh) 2006-09-08 2009-10-21 弗米克斯有限公司 有色的或可着色的能起泡的组合物和泡沫
GB0618711D0 (en) 2006-09-22 2006-11-01 Univ Exeter Agricultural treatment
US20080076721A1 (en) 2006-09-25 2008-03-27 Sal Abraham Use of branched chain fatty acid amino acid salts and compositions thereof
US20080206155A1 (en) 2006-11-14 2008-08-28 Foamix Ltd. Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
CA2669918C (en) 2006-11-15 2020-03-10 Arthritis Relief Plus Ltd Topical formulation comprising comfrey and tannic acid, and uses thereof
GB0623531D0 (en) 2006-11-25 2007-01-03 Univ St Andrews Nitric oxide storage and production
WO2008152444A2 (en) 2006-11-29 2008-12-18 Foamix Ltd. Foamable waterless compositions with modulating agents
US7862598B2 (en) 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8642093B2 (en) 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US8221690B2 (en) 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US20090110933A1 (en) 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices related to nitric oxide releasing materials
US7975699B2 (en) 2007-10-30 2011-07-12 The Invention Science Fund I, Llc Condoms configured to facilitate release of nitric oxide
US20080292560A1 (en) 2007-01-12 2008-11-27 Dov Tamarkin Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent
US20080175881A1 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Blood-contacting medical devices for the release of nitric oxide and anti-restenotic agents
WO2008094275A1 (en) 2007-01-30 2008-08-07 New York University Peptides for treatment of conditions associated with nitric oxide
CA2677387C (en) 2007-02-05 2016-06-21 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds
US20080193385A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Todd Maibach Compositions and methods for treating neuropathy
US20080193566A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Miller Christopher C Use of high dose concentrations of gaseous nitric oxide
WO2008100591A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 The General Hospital Corporation Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature
US7811600B2 (en) 2007-03-08 2010-10-12 Medtronic Vascular, Inc. Nitric oxide donating medical devices and methods of making same
CA2680017C (en) 2007-03-09 2013-11-12 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
CA2687640A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Nolabs Ab Topical dermal delivery device for nitric oxide delivery
WO2008130567A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Duke University Stable neutral nitric oxide source
WO2008150505A1 (en) 2007-06-01 2008-12-11 Amulet Pharmaceuticals, Inc. Compounds, polymers and methods for treating gastrointestinal dysfunction
JP2010530001A (ja) 2007-06-15 2010-09-02 イカリア， インコーポレイテッド 硫化物単独または一酸化窒素との組み合わせを含む組成物およびその使用
US8273828B2 (en) 2007-07-24 2012-09-25 Medtronic Vascular, Inc. Methods for introducing reactive secondary amines pendant to polymers backbones that are useful for diazeniumdiolation
AU2008279755B2 (en) 2007-07-26 2014-01-09 Duke University Measuring amount of bound and combined nitric oxide in blood
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
GB0715556D0 (en) 2007-08-09 2007-09-19 Insense Ltd Improvements relating to skin dressings
GB0715554D0 (en) 2007-08-09 2007-09-19 Insense Ltd Improvements relating to skin dressings
CA2599082A1 (en) 2007-08-27 2009-02-27 Ping I. Lee Supramacromolecular polymer complexes providing controlled nitric oxide release for healing wounds
US20090088411A1 (en) 2007-08-31 2009-04-02 Topigen Pharmaceuticals Inc. No-donating corticosteroid with improved pharmacokinetic, anti-inflammatory and vasodilatory properties
WO2009056991A2 (en) 2007-09-04 2009-05-07 Foamix Ltd. Device for delivery of a foamable composition
AU2008301195A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Enox Biopharma, Inc. Antimicrobial gas-releasing ear drainage tubes
EP2209472A1 (en) * 2007-10-12 2010-07-28 The University of North Carolina at Chapel Hill Use of nitric oxide to enhance the efficacy of silver and other topical wound care agents
US20090112055A1 (en) 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US7846400B2 (en) 2007-10-30 2010-12-07 The Invention Science Fund I, Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US20090112193A1 (en) 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
WO2009064861A2 (en) 2007-11-13 2009-05-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing diazeniumdiolated polymers, compositions, medical devices, and uses thereof
US20090130029A1 (en) 2007-11-21 2009-05-21 Foamix Ltd. Glycerol ethers vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009073643A2 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Cleveland State University Nitric oxide release coatings incorporating nitric oxide synthase enzyme
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
BRPI0705396B1 (pt) 2007-12-12 2021-10-05 Universidade Estadual De Campinas - Unicamp Compostos derivados ftalimídicos
IE20070934A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Trinity College Dublin Efficient aspirin prodrugs
AU2008345034A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Aires Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized nitrite and nitric oxide - donating compounds and uses thereof
US20100233304A1 (en) 2008-01-04 2010-09-16 Yuanlong Pan Compositions comprising unsaturated fatty acids and nitric oxide releasing compounds and use thereof for enhancing cognitive and related functions
CA2711703A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Foamix Ltd. Sensation modifying topical composition foam
US8720436B2 (en) 2008-01-31 2014-05-13 Genosys, Inc. Nitric oxide gel apparatus and method
HUE045571T2 (hu) 2008-01-31 2020-01-28 Univ Vanderbilt Koronáriás és artériás aneurizmás szubarachnoideális vérzés kezelésére szolgáló eljárások és készítmények
US8003811B2 (en) 2008-02-07 2011-08-23 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds
US20090222088A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Medtronic Vascular, Inc. Secondary Amine Containing Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
US20090232863A1 (en) 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Biodegradable Carbon Diazeniumdiolate Based Nitric Oxide Donating Polymers
US20090232868A1 (en) 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
WO2009124379A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Enox Biopharma, Inc. Biofilm-inhibiting catheters and tubings
WO2009131931A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 3M Innovative Properties Company Nitric oxide-releasing compositions, devices and methods
US20120141384A1 (en) 2008-05-06 2012-06-07 Dov Tamarkin Antibacterial conjugated boronic acids and pharmaceutical compositions thereof
WO2009155690A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Micropharma Limited Nitric oxide compositions and devices and methods for cosmesis
US8852640B2 (en) 2008-07-03 2014-10-07 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Micelles for delivery of nitric oxide
KR101199580B1 (ko) 2008-08-06 2013-11-27 (주)에델프라우 국소 투여용 나노에멀젼
US20100040703A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Chris Miller Use of nitric oxide
EP2331606B1 (en) 2008-09-19 2016-11-02 Northwestern University Biodegradable nitric oxide generating polymers and related biomedical devices
US7807716B2 (en) 2008-09-24 2010-10-05 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide amino acid ester compound, compositions for increasing nitric oxide levels and method of use
US20100086530A1 (en) 2008-10-06 2010-04-08 Martinov Norman P Cancer-tumor necrosis by artery nutrient-oxygen blocking
CA2740421C (en) 2008-10-15 2018-08-28 The University Of Memphis Research Foundation Method and device for detection of bioavailable drug concentration in a fluid sample
US20100099766A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Novartis Ag Topical NSAID compositions having sensate component
US20100098733A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Novan, Inc. Nitric oxide releasing particles for oral care applications
CA2740135A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Chris Miller Wound dressings comprising a nitric oxide gas producing component and an oxygen releasing component
WO2010051378A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Noxilizer, Inc. Powder sterilization
US8158187B2 (en) 2008-12-19 2012-04-17 Medtronic Vascular, Inc. Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices
US20100197702A1 (en) 2009-02-04 2010-08-05 Hellberg Mark R Ophthalmic composition with nitric oxide donor compound and method of forming and using same
EP2398761A4 (en) 2009-02-18 2015-11-04 Bezwada Biomedical Llc CONTROLLED RELEASE OF NITRIC OXIDE AND MEDICINES FROM FUNCTIONALIZED MACROMERS AND OLIGOMERS
US8062653B2 (en) 2009-02-18 2011-11-22 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers
US9278113B2 (en) 2009-03-30 2016-03-08 The Board Of Regents, The University Of Texas System Titanium dioxide nanotubes for production and delivery of nitric oxide and methods for production thereof
US8236341B2 (en) 2009-04-02 2012-08-07 Medtronic Vascular, Inc. Poly(tetrafluoroethylene) polymer with nitric oxide donating surface
US8709465B2 (en) 2009-04-13 2014-04-29 Medtronic Vascular, Inc. Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release
US20100286272A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkene Compositions In Dermatologic Applications
EP2445508B1 (en) 2009-06-22 2018-11-14 VERO Biotech LLC Nitric oxide therapies
CA2766120C (en) 2009-07-07 2018-08-14 Convatec Technologies Inc. Amphiphilic silicone copolymers for pressure sensitive adhesive applications
US9919072B2 (en) * 2009-08-21 2018-03-20 Novan, Inc. Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same
CN102711729B (zh) 2009-08-21 2015-04-01 诺万公司 局部用凝胶
US20110059189A1 (en) 2009-09-08 2011-03-10 Cisne Enterprises Inc. Method and composition for treating cancer, effecting apoptosis and treating retroviral infections
BR112012008508A2 (pt) 2009-10-13 2017-06-13 Novan Inc revestimento de sol-gel, substrato, método para produzir um revestimento de sol-gel
JP2013511570A (ja) 2009-11-23 2013-04-04 シプラ・リミテッド 局所用泡沫組成物
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
WO2012100174A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Novan, Inc. Temperature controlled sol-gel co-condensation
EP2681286B1 (en) 2011-02-28 2018-08-15 Novan, Inc. Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same
WO2012153331A2 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Topical Therapeutic Agent (Tta) Ltd. Nitric oxide-sequestering topical formulations
WO2013006613A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same
JP6277124B2 (ja) 2011-07-05 2018-02-07 ノヴァン，インコーポレイテッド 局所用組成物
WO2013029009A1 (en) 2011-08-24 2013-02-28 Novan, Inc. Tunable nitric oxide-releasing macromolecules having multiple nitric oxide donor structures
US9669041B2 (en) 2011-10-27 2017-06-06 Novan, Inc. Nitric oxide releasing bath compositions and methods of using the same
US20150111973A1 (en) 2012-03-13 2015-04-23 Novan, Inc. Methods of modulating steroid hormone activity
US11077194B2 (en) 2012-03-14 2021-08-03 Novan, Inc. Nitric oxide releasing pharmaceutical compositions
EP2885323B1 (en) 2012-08-17 2023-08-30 The University of North Carolina At Chapel Hill Water soluble nitric oxide-releasing polyglucosamines and uses thereof
US9187501B2 (en) 2012-08-28 2015-11-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing nanorods and their methods of use
US9855211B2 (en) 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same

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