ES2312547T3 - Generacion biocatalitica y biomimetica in situ de oxido nitrico en interfases sustrato/sangre. - Google Patents
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Abstract
Un material que comprende a) un polímero; y b) un complejo de ligando de ión metálico de Cu(II) inmovilizado o disponible en una superficie de dicho material, y que tiene actividad nitrito reductasa o nitrosotiol reductasa que convierte el nitrito/nitrato o los nitrosotioles en óxido nítrico cuando se pone en contacto con sangre; en el que el ligando se selecciona entre el grupo constituido por: dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetrafenil-1,4,7,10-tetraazaciclododeca-1,3,7,9-tetraeno, dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetrametil-1,4,7,10-tetraazaciclododeca-1,3,7,9-tetraeno; y dibenzo [e,k]-2,3,8,9-tetraetil-1,4,7,10-tetraazaciclododeca-1,3,7,9-tetraeno.
Description
Generación biocatalítica y biomimética in
situ de óxido nítrico en interfases sustrato/sangre.
Esta invención se llevó a cabo bajo contrato
otorgado por el National Institutes of Health, Número de Contrato
F-002881. El gobierno de los Estados Unidos tiene
algunos derechos sobre la invención.
Esta solicitud es una continuación en parte del
documento estadounidense con Nº de Serie 60/262.014 presentado el 16
de Enero de 2001, y reivindica los beneficios del mismo.
Esta invención se refiere, en general, a
materiales biocompatibles, tales como polímeros o metales. Y, más
concretamente, a materiales biocompatibles que tienen superficies de
interfase con sangre que son capaces de generación biocatalítica o
biomimética de óxido nítrico in situ cuando se ponen en
contacto con nitrito/nitrato o nitrosotioles endógenos en
sangre.
Aunque los dispositivos médicos tales como
circuitos extracorpóreos y tubos de hemodiálisis se usan ampliamente
en ambientes hospitalarios, los polímeros normalmente usados para
fabricar dichos dispositivos (PVC, poliuretano, caucho de silicona,
etc.) siguen estando sometidos a la agregación y adhesión
plaquetaria sobre la superficie de estos materiales. De esta
manera, a menudo se proporcionan a los pacientes agentes
anticoagulantes (es decir, heparina) con el fin de reducir
la trombosis sobre la superficie de estos dispositivos.
Similarmente, los dispositivos implantados fabricados de acero
inoxidable u otras aleaciones, o incluso carbono, pueden producir
formación de trombo cuando están en contacto directo con la sangre.
Hay, por tanto, una necesidad de materiales que simulen más
estrechamente las propiedades antitrombogénicas de las células
endoteliales que revisten los vasos sanguíneos con el fin de
eliminar la necesidad de administrar anticoagulantes.
El óxido nítrico (NO) es una importante molécula
mensajero intra e intercelular que juega un importante papel
fisiológico en la antiactivación plaquetaria, relajación vascular,
neurotransmisión, y respuesta inmune. Se ha propuesto que los
materiales sintéticos que liberan niveles bajos de NO podrían, por
tanto, simular más estrechamente la actividad natural de las
células endoteliales, y por tanto, podrían tener biocompatibilidad
mejorada.
Diversas clases de materiales que liberan NO
están actualmente bajo investigación en todo el mundo. Estos
incluyen donadores de NO (es decir, diazeniodiolatos,
nitrosotioles) que son relativamente complicados de sintetizar y
requieren condiciones de almacenamiento restrictivas. Por tanto, hay
una necesidad de materiales mejorados que sean más fáciles de
fabricar y almacenar.
Actualmente, la generación de NO se determina
mediante la captación de agua (tal como en el caso de los
diazeniodiolatos) o la intensidad de la luz (tal como con los
nitrosilos de hierro). Sin embargo, la sangre ya contiene numerosas
especies que están derivadas o fisiológicamente generadas in
vivo que se pueden reducir a NO. Estas especies incluyen,
nitritos, nitratos y un conjunto de nitrosotioles (por ejemplo,
nitrosoglutatión, nitrosoalbúmina, etc.). Esto aumenta la
posibilidad de reciclar estas especies a óxido nítrico. Hay, por
tanto, una necesidad de materiales que puedan reducir estas
especies localmente a óxido nítrico en la interfase
sustrato/sangre.
Es un objeto de esta invención proporcionar
materiales mejorados para aplicaciones biomédicas que sean capaces
de liberar NO desde materiales superficiales que entran en contacto
con la sangre, de tal manera que eviten la activación y la adhesión
plaquetaria sobre estas superficies, disminuyendo por tanto la
formación de trombo y otras complicaciones asociadas con las
interacciones entre la sangre y los materiales anteriores.
Es un objeto adicional de esta invención
proporcionar materiales mejorados para aplicaciones biomédicas que
sean relativamente baratos de fabricar y que tengan
biocompatibilidad mejorada.
Es además un objeto adicional de esta invención
proporcionar materiales para aplicaciones biomédicas que sean
capaces de liberar NO desde materiales superficiales que entran en
contacto con la sangre en respuesta a los nitritos/nitratos y
nitrosotioles en la sangre.
Los anteriores y otros objetos se consiguen
mediante esta invención que proporciona una solución novedosa para
mejorar la biocompatibilidad de los materiales del tipo adecuado
para el implante en un cuerpo humano o animal y/o para el contacto
prolongado con el cuerpo o la sangre. De acuerdo con un aspecto
amplio de la invención, se han desarrollado materiales que tienen
una superficie catalítica que es capaz de generar, en la interfase
de superficie catalítica/sangre, cantidades fisiológicamente
significativas de NO cuando se pone en contacto con la sangre. Un
agente catalítico, que tiene actividad nitrito reductasa y/o
actividad similar a la de nitrito reductasa, o una actividad
nitrosotiol reductasa, se inmoviliza, adsorbe, adhiere o está
disponible de otra manera en una superficie del material.
El agente catalítico es un agente catalítico
biomimético. Tal como se usa en el presente documento, el término
"agente catalítico biomimético" se refiere a especies que
poseen actividad similar a nitrito reductasa, o la capacidad de
reducir nitrosotioles que convierten el nitrito/nitrato o los
nitrosotioles endógenos o exógenos en NO cuando entran en contacto
con la sangre.
El agente catalítico biomimético es un complejo
de ligando de ión metálico en el que el ión metálico es capaz de
reducir uno o más de nitrito, nitrato, nitrosotioles, y otras
especies en la sangre a óxido nítrico.
El complejo de ligando de ión metálico es un
complejo de Cu(II). Son adecuados para la práctica de la
invención los ligandos de tipo vehículo neutro que tienen elevada
afinidad por el enlace metálico, concretamente por el cobre, y
preferiblemente, geometría planar de tipo cuadrado que proporciona
una cantidad mínima de impedimento estérico a la solución de la
fuente de electrones (por ejemplo, ascorbato o NADH) al metal
central del complejo con el fin de que el ión de cobre pueda
reducirse fácilmente de Cu(II) a Cu(I).
El catalizador biomimético es un complejo de
ligando de ión metálico de Cu(II) que se selecciona entre el
grupo constituido por
dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetrafenil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododeca-1,3,7,9-tetraeno;
dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetrametil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododeca-1,3,7,9-tetraeno;
y
dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetraetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododeca-1,3,7,9-tetraeno.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "material", cuando se refiere al material que se
proporciona con la superficie catalítica, puede ser cualquier
material, y preferiblemente un material de un tipo que se adecuado
para el contacto con el cuerpo y/o los fluidos corporales,
concretamente la sangre, de un ser vivo, por ejemplo, que sea
fisiológicamente aceptable, y no tóxico. En algunas formas de
realización, el material debería ser adecuado para el contacto a
largo plazo, o en uso interno. De manera amplia, dichos materiales
abarcan los polímeros.
Muchos materiales poliméricos son adecuados para
la práctica de la invención, y la siguiente relación ilustrativa de
polímeros que se han usado para aplicaciones biomédicas es
ilustrativa, y no se pretende que sea limitante de ninguna manera.
Los ejemplos incluyen polímeros sintéticos tales como poliuretano,
polidimetilsiloxano, acetato de etilenvinilo, nylons,
poliacrílicos, metacrilato de polimetilo, poliamida, policarbonato,
poliéster, polietileno, polipropileno, poliestireno, cloruro de
polivinilo, politetrafluoroetileno, y acetato de celulosa.
En las formas de realización preferidas
específicas, un material de acuerdo con la invención comprende un
sustrato de polímero hidrofóbico, tal como cloruro de
poli(vinilo), poliuretano, y caucho de silicona, y una capa
de un agente catalítico que tiene actividad nitrito reductasa y/o
similar a nitrito reductasa, o una actividad nitrosotiol reductasa
unida a una superficie del sustrato de polímero hidrofóbico. La
unión puede ser mediante adsorción, enlace covalente, y similar. El
sustrato de polímero puede, en algunas formas de realización,
incluir sales lipofílicas de nitrito/nitrato o nitrosotioles en el
interior de su matriz para crear un depósito de nitrito/nitrato o
nitrosotiol que se puede liberar continuamente en la superficie
catalítica.
El polímero que libera NO se puede formar, o
colar, o conformarse de otra manera para comprender un dispositivo
monolítico, tal como un dispositivo implantable tal como un depósito
de fármaco o dispositivos de uso interno, tales como catéteres o
conjuntos de conducciones extracorpóreas (que incluyen diálisis de
riñón o equipos corazón-pulmón para cirugía a
corazón abierto). El polímero puede también aplicarse como una
película sobre otro sustrato que puede ser un polímero, u otra
superficie, tal como la superficie de un dispositivo metálico.
Los metales adecuados incluyen, pero no se
limitan a, acero inoxidable, níquel, titanio, aluminio, cobre, oro,
plata, platino y las combinaciones de los mismos. El material
metálico puede comprender dispositivos médicos, y los siguientes
tipos de dispositivos, provistos de un agente catalítico de acuerdo
con los principios de la invención, son ejemplos que se consideran
ilustrativos, pero no limitantes, endoprótesis arteriales, alambres
guía, catéteres, placas y tornillos para hueso, recubrimientos
protectores, implantes de cadera y articulación, aplicaciones para
la columna vertebral, cables eléctricos, biosensores y sondas.
Tal como se ha definido anteriormente, el agente
catalítico biomimético es un complejo de ligando de ión metálico
que es capaz de reducir uno o más de nitrito, nitrato, nitrosotioles
y otras especies en sangre de óxido nítrico. El agente catalizador
biomimético es un complejo de ligando de ión metálico de
Cu(II).
En algunas formas de realización preferidas, se
proporciona una fuente exógena de nitrito/nitrato o nitrosotioles
en la matriz polimérica para crear un depósito de nitrito/nitrato o
nitrosotiol que pueda liberar continuamente en la superficie
catalítica del material. En estas formas de realización, la fuente
exógena, ilustrativamente, sales lipofílicas de nitrito/nitrato o
nitrosotioles, se dispersa en el interior de un material de matriz
polimérica. En algunas formas de realización, el material polimérico
que contiene la fuente exógena de nitrito/nitrato o nitrosotiol se
aplica a una superficie catalítica como un recubrimiento. La fuente
ilustrativa de nitrito/nitrato o nitrosotiol, incluye, sin
limitación, sales de amonio cuaternario tales como nitrito de
tridodecilmetilamonio (TDMA^{+} + NO_{2}^{-}/NO_{3}^{-});
trimetilfenil amonio; dimetildioctadecil amonio; etc. Adicionalmente
a las sales de amonio cuaternario, se pueden usar sales de fosfonio
cuaternario o sales de arsonio cuaternario en la práctica de la
invención.
Los procedimientos para fabricar la invención
incluyen hinchar un polímero, tal como cloruro de polivinilo (PVC)
o silicona, en presencia de un disolvente orgánico que contiene una
sal apropiada de nitrito/nitrato para formar un polímero que
contiene una sal de nitrito/nitrato.
En otras formas de realización del
procedimiento, se puede conseguir adicionalmente la generación
biomimética de NO inmovilizando los complejos de ligando de ión
metálico, sobre la superficie del material, o dispersando estos
ligandos en el interior del material, que es un polímero. En algunas
formas de realización, se añades sales lipofílicas adicionales de
nitrito/nitrato, o nitrosotioles a un material de matriz polimérica
subyacente o se proporcionan como un recubrimiento sobre el
material, o como una capa adicional.
La comprensión de la invención se facilita por
la lectura de la siguiente descripción detallada, en conjunción con
los dibujos que se anexan, en los que:
La Fig. 1 es un esquema de ilustración de la
generación de NO en solución mediante la actividad nitrito reductasa
desde la superficie catalítica de un polímero cargado con sal de
nitrito;
La Fig. 2 es una representación gráfica del
perfil de liberación de NO desde películas poliméricas dopadas con
un par iónico de nitrito que tienen XO inmovilizado sobre la
superficie en presencia de sangre de oveja;
La Fig. 3 es una representación esquemática de
la generación de NO de una matriz polimérica que se ha cargado con
una sal de nitrato y un complejo de ligando de Cu(II) de
acuerdo con la invención;
La Fig. 4 es una representación esquemática de
un material, de acuerdo con la invención, en el que un complejo de
ligando de Cu(II) se une covalentemente a la superficie;
La Fig. 5 es una representación gráfica de la
generación de NO en la superficie de una película polimérica que
contiene complejo de ligando de Cu(II) en una solución
volumétrica que contiene nitrito y ascorbato;
La Fig. 6 muestra tres ejemplos de complejos
ilustrativos de ligando metálico; y
La Fig. 7 es una representación gráfica de la
generación de NO de un complejo de par iónico de
nitrito/Cu(II), específicamente el complejo designado L2 en
la Fig. 6.
En una forma de realización del procedimiento
para fabricar un polímero mejorado de liberación de NO, el polímero
deseado puede hincharse en una solución orgánica que contiene la sal
lipofílica de nitrito/nitrato. En otras formas de realización,
puede añadirse la sal durante la etapa de procesamiento cuando los
productos finales deseados se moldean o cuelan a partir del
material polimérico nativo. En otras formas de realización
adicionales, por ejemplo, la superficie del material polimérico que
se expondrá a la sangre, puede recubrirse la superficie externa de
un catéter o la superficie interna de las conducciones del tipo
usado en circuitos extracorpóreos tanto mediante recubrimiento en
baño como mediante otro procedimiento con un catalizador biomimético
capaz de reducir el nitrato a NO o el nitrito a NO, o los
nitrosotioles a NO. Los catalizadores biomiméticos pueden unirse
también covalentemente a la superficie del material.
En una ilustración específica (no un ejemplo de
la invención), se usa xantina oxidasa de mamíferos (XO) como
catalizador superficial para la reducción del nitrito a NO. En
presencia de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH), u otros
equivalentes de reducción en sangre, el catalizador superficial
generará NO a medida que los iones nitrito vayan desde el interior
del material hasta esta capa superficial mediante el intercambio por
cloruro y bicarbonato de la sangre. En la Fig. 1 se ilustra una
representación esquemática. En referencia a la Fig. 1, una matriz
polimérica 11 que se ha cargado con una sal lipofílica de
nitrito/nitrato de tridodecilmetilamonio 12 (R^{+}NO_{2}^{-})
proporciona una fuente de iones nitrito (NO_{2}^{-}). Un
recubrimiento 13 de xantina oxidasa 13 (XO).
Se han llevado a cabo estudios de factibilidad
preliminares para demostrar el concepto básico de esta invención.
Usando xantina oxidasa como enzima modelo para la actividad de la
nitrito reductasa. Se doparon películas de polímero de PVC con
TDMA^{+}NO_{2}^{-} y a continuación se recubrieron con una
capa de XO inmovilizado.
Ilustrativamente, se preparó la película
polimérica de PVC, o la membrana, mediante un procedimiento de
colada con una solución cocktail tal como se describe, por ejemplo,
en Mathison, y col., Anal. Chem., Vol. 71, páginas
4614-4621 (1999) o cualquiera de las patentes a las
que se hace referencia en el presente documento. La solución
cocktail se preparó disolviendo las cantidades apropiadas de
componentes de membrana (polímero, plastificantes y, en algunos
casos, un intercambiador iónico) en un disolvente, ilustrativamente
tetrahidrofurano (THF). Las membranas se cuelan en un molde hasta un
espesor final de aproximadamente 150 \mum.
A continuación se recubrió la película de
polímero con XO inmovilizado preparado mediante entrecruzamiento de
XO con albúmina de suero bovino (BSA) en presencia de
glutaraldehído. El producto entrecruzado forma un hidrogel que se
recubre en baño sobre el sustrato polimérico de PVC.
Se usó un sensor electroquímico para sondear las
concentraciones superficiales de NO generadas cuando se colocó la
película recubierta en una solución tamponada que contenía NADH a pH
fisiológico. Se generaron niveles significativos de NO en la
superficie de la película bajo estas condiciones. La generación de
NO próxima a la superficie de la película polimérica continuó
durante algunas horas ya que el nitrito en la película se
intercambió por aniones en la fase tampón.
En este estudio concreto, el sensor de NO
electroquímico usado fue de estilo similar al sensor de oxígeno de
tipo Clark convencional. El alambre de platino (Pt) recubierto de
vidrio sirvió como ánodo y el alambre de Ag/AgCl (0,25 mm de
diámetro) se usó como cátodo. La solución de relleno interno estuvo
compuesta por HCl 0,3 mM y NaCl 30 mM, pH 3,5. Se colocó una
membrana permeable a gases externos (Goretex, politetrafluoroetileno
con un 50% de porosidad y un tamaño de poro de 0,2 \mum) entre la
solución de relleno interno y la solución muestra. Se llevaron a
cabo medidas amperométricas de NO usando un analizador
electroquímico.
La Fig. 2 ilustra gráficamente que, cuando se
expuso una película similar recubierta con XO a sangre de oveja
completa, sin añadir ningún equivalente de reducción en forma de
NADH, se generaron niveles mensurables de NO en la superficie de la
película tal como se detectó mediante el sensor de NO electroquímico
anteriormente mencionado. Estos datos sugieren que existen especies
reductoras equivalentes endógenas adecuadas en la sangre que sirven
como fuente de electrones para la reacción biocatalítica en la
superficie de un polímero preparado tal como se describe en el
presente documento.
En una forma de realización ilustrativa, los
catalizadores biomiméticos tales como los complejos de
ligando-Cu(II), por ejemplo,
dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetrafenil-1,4,7,10-tetraazaciclodeca-1,3,7,9-tetraeno,
en el que bien se incorpora en o se une a un polímero u otro
material superficial, tal como un metal. Se muestran en las Figs. 3
y 4 los ejemplos de esta forma de realización.
La Fig. 3 es una representación esquemática de
una matriz polimérica 31, ilustrativamente PVC, que se ha cargado
con un complejo de ligando de Cu(II) lipofílico 32 así como
con una sal lipofílica de nitrito/nitrato de tridodecilmetilamonio
33 (N^{+}NO_{2}^{-}) que proporciona una fuente de iones
nitrito (NO_{2}^{-}) en el polímero. Cuando el polímero se
expone a una solución acuosa que contiene ascorbato (ASC) o ácido
ascórbico, el ácido ascórbico reduce el Cu(II) del complejo
de ligando a Cu(I). El Cu(I) a su vez reduce los
nitritos de la película a NO.
La Fig. 4 es una representación esquemática de
un material 40 que tiene una superficie catalítica 41 creada
mediante la unión de un complejo de ligando de Cu(II) 42 a la
superficie. Cuando la superficie catalítica se expone a una
solución acuosa, que puede ser sangre, que contiene ácido ascórbico,
el ácido ascórbico reduce el Cu(II) del ligando a
Cu(I). El Cu(I) vuelve a Cu(II) convirtiendo
por tanto los nitritos y el nitrosotiol (RSNO), por ejemplo, en la
solución de NO.
La Fig. 5 es una representación gráfica de la
generación superficial de NO de una película polimérica que
contiene complejo de ligando de Cu(II) en una solución
volumétrica que contiene nitrito y ascorbato. Los datos se
representan gráficamente como concentración de NO en partes por
billón (ppb) como función del tiempo en segundos.
Se prepararon tres películas que tenían la
siguiente formulación de acuerdo con el procedimiento que se muestra
anteriormente: 66,7% en peso de polímero de PVC (132 mg); 33,3% en
peso de plastificante, ilustrativamente nitrofeniloctil éter (NPOE;
66 mg) y complejo de ligando de Cu(II), CuL_{x}Cl_{2} (2
mg), siendo L_{x} los ligandos L1-L3 tal como se
muestra en la Fig.6. Los ejemplos de ligandos metálicos
ilustrativos, específicamente los complejos de ligando de
Cu(II) que se muestran en la Fig. 6 son
dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetrafenil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododeca-1,3,7,9-tetraeno
marcado L1;
dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetrametil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododeca-1,3,7,9-tetraeno
marcado L2; y marcado L3.
Aunque se muestran estos complejos como sales de
cloruro, debe entenderse que son apropiados otros contraiones. Se
evaluaron otros iones metálicos para la actividad, es decir,
la capacidad para mediar la reducción del nitrito a NO por el
ascorbato, incluyendo Co(II), Ni(II), Zn(II),
Mn(II), Al(II) y Fe(III). De estos iones,
únicamente el Fe(III) da como resultado un nivel detectable
de NO, pero este fue muy inferior al observado con Cu(II)
bajo condiciones idénticas. Se ha sugerido también que otros
metales, tales como V(III), Cr(III), y Ti(III)
son capaces de reducir el nitrito a NO. Sin embargo, a diferencia de
Cu(II) (o Fe), estos metales no están presentes en niveles
apreciables in vivo, tanto en el interior de los fluidos
fisiológicos, como en el interior de vesículas celulares
especializadas. Por tanto, Cu(II) es actualmente el ión
metálico preferido para la práctica de la invención.
De nuevo en referencia a la Fig. 5, las trazas
61, 62, y 63 son los ligandos L1-L3,
respectivamente. En este experimento concreto, la solución
volumétrica fue solución salina tamponada con fosfato desoxigenado
(PBS) que tiene un pH de 7,4. En el tiempo t = 0 se añadieron
nitrito 1 mM y ascorbato 1 nM a la solución de PBS y se midió la
generación de NO con un detector de quimioluminiscencia. Los
resultados demuestran que las películas de acuerdo con la presente
invención son capaces de la generación de NO en la interfase cuando
los nitritos y ascorbatos están en la solución volumétrica, tal
como ocurriría cuando se colocaron las películas en contacto con
sangre en una situación in vivo.
La Fig. 7 es una representación gráfica de la
generación de No de un complejo de par iónico de
nitrito/Cu(II), específicamente el complejo designado L2 en
la Fig. 5A, dopado en una película polimérica. Los datos se
representaron gráficamente como concentración de NO en partes por
billón (ppb) como función del tiempo en minutos tras la
introducción de ascorbato 1 mM en una solución de PBS desoxigenado
que tiene pH 7,4.
Las composiciones de película polimérica usadas
en este experimento son las siguientes:
Película 1:
66 mg de PVC; 132 mg de NPOE; 4 mg de complejo
de Cu(II); y 20 mg de par iónico o
TMDA^{+}NO_{2}^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Película 2:
100 mg de PVC; 100 mg de NPOE; 4 mg de complejo
de Cu(II) y 20 mg de par iónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Película 3:
132 mg de PVC; 66 mg de NPOE; 4 mg de complejo
de Cu(II); y 20 mg de par iónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran la generación de NO
por la película polimérica que es particularmente buena para las
formas de realización muy plastificadas.
La ventaja principal de esta tecnología sobre
los procedimientos anteriores para generar NO localmente en la
superficie de los polímeros es la simplicidad potencial del
recubrimiento en baño sencillo del material con una capa catalítica
biomimética. La capa catalítica puede tener un catalizador único o
la mezcla de actividades reductasa. Este puede ser un complejo de
ligando de ión metálico que remeda la función del enzima. Incluso
en aquellas formas de realización en las que se requiere, o desea
añadir TDMA^{+} NO_{2}^{-}/NO_{3}^{-} o alguna otra sal
de nitrito/nitrato, o un nitrosotiol, tal como nitroso cisteína, en
el interior del polímero, la estabilidad de dichas especies es
probable que exceda con mucho a la estabilidad de los
diazeniodiolatos u otros donadores de NO usados hasta la fecha.
En una situación clínica, debería señalarse que,
incluso si la cantidad de especies reductoras equivalentes en la
sangre fuera a variar de sujeto de ensayo a sujeto de ensayo, es
posible añadir equivalentes de reducción de un donador de
electrones alternativo en la sangre, ilustrativamente en la forma de
ácido ascórbico, administrando dosis bajas de Vitamina C al
paciente. Esto asegura la presencia de niveles adecuados de
equivalentes de reducción.
Aunque se ha descrito la invención en términos
de las formas de realización y aplicaciones específicas, las
personas expertas en la técnica pueden, a la luz de esta enseñanza,
generar formas de realización adicionales sin exceder el alcance o
apartarse del espíritu de la invención descrita en el presente
documento. De acuerdo con esto, debe entenderse que los dibujos y
la descripción en esta descripción se ofrecen para facilitar la
comprensión de la invención, y no deberían construirse para limitar
el alcance de la misma.
Claims (7)
1. Un material que comprende a) un polímero; y
b) un complejo de ligando de ión metálico de Cu(II)
inmovilizado o disponible en una superficie de dicho material, y que
tiene actividad nitrito reductasa o nitrosotiol reductasa que
convierte el nitrito/nitrato o los nitrosotioles en óxido nítrico
cuando se pone en contacto con sangre;
en el que el ligando se selecciona entre el
grupo constituido por:
dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetrafenil-1,4,7,10-tetraazaciclododeca-1,3,7,9-tetraeno,
dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetrametil-1,4,7,10-tetraazaciclododeca-1,3,7,9-tetraeno;
y
dibenzo[e,k]-2,3,8,9-tetraetil-1,4,7,10-tetraazaciclododeca-1,3,7,9-tetraeno.
2. El material de la reivindicación 1, en el que
el polímero se selecciona entre el grupo de cloruro de poli
(vinilo), poliuretano, y caucho de silicona.
3. El material de la reivindicación 1, en el que
el polímero incluye adicionalmente sales lipofílicas de
nitrito/nitrato o nitrosotioles en el interior de la matriz
polimérica para crear un depósito de nitrito/nitrato o nitrosotiol
que se puede liberar continuamente en la superficie catalítica.
4. El material de la reivindicación 3, en el que
la sal lipofílica de nitrito/nitrato es nitrito de
tridodecilmetilamonio (TDMA^{+}NO_{2}^{-}/NO_{3}^{-}).
5. Un dispositivo médico que comprende el
material de la reivindicación 1.
6. El dispositivo de la reivindicación 6, en el
que dicho dispositivo comprende un metal recubierto con el material
de la reivindicación 1.
7. El dispositivo médico de la reivindicación 6,
en el que el dispositivo médico se selecciona entre el grupo
constituido por endoprótesis arteriales, alambres guía, catéteres,
placas y tornillos para hueso, recubrimientos protectores, implantes
de cadera y articulación, aplicaciones para la columna vertebral,
cables eléctricos, biosensores y sondas.
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